CN116715575A - 一种甲酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种甲酸酯类化合物的制备方法 Download PDF

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CN116715575A CN202310695586.7A CN202310695586A CN116715575A CN 116715575 A CN116715575 A CN 116715575A CN 202310695586 A CN202310695586 A CN 202310695586A CN 116715575 A CN116715575 A CN 116715575A
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Abstract

本发明提供一种甲酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在碱的作用下，在乙腈溶剂中利用式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物反应得到式(Ⅲ)所示的甲酸酯类化合物。本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。

Description

一种甲酸酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种甲酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
酯基是一系列药物、农药、天然产物和生物活性分子的基本结构特征，在合成复杂有机分子时，酯基也常常被作为稳定的保护基团用以保护羧基或者羟基。其中，由于甲酸酯具有酸稳定性，并且可以在其他官能团存在的条件下进行水解，因此可以很好的起到保护羟基的作用。因为甲酸酯类化合物很容易进行水解，所以在有机合成中被用作甲酰基转移试剂和苯氧碳基源。
目前已经报道了一些甲酸酯化合物的合成方法，传统上合成甲酸酯是使用费歇尔酯化反应制备简单酯，即羧酸和醇或酚在酸性催化剂的催化下生成对应的酯。因为该反应是一个平衡反应，往往需要使用Dean-Stark装置进行除水或者增加反应物的量来提高产率。更复杂的酯通常通过醇与活化羧酸衍生物如酰卤、酸酐或活化酰基供体的反应制备。然而，酰氯和酸酐的O-甲酰化反应通常是放热的，通常产生与酸敏感官能团不相容的酸性副产物。此外，使用Vilsmeier试剂也可以实现O-甲酰化。其中，Vilsmeier试剂是具有[(CH3)2NCHCl]Cl结构的有机化合物，一般可以通过三氯氧磷(POCl3)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)反应获得。但是POCl3在潮湿空气中会剧烈发烟，且伴随着刺激性臭味。综上所述，已有的合成甲酸酯的方法，要么会使用有毒、有害的试剂，要么就是使用一些酸性催化剂会对设备造成腐蚀。因此，开发一种绿色、高效、安全和方便的甲酸酯合成方法是非常重要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种甲酸酯类化合物的制备方法。本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种甲酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在碱的作用下，在乙腈溶剂中利用式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物反应得到式(Ⅲ)所示的甲酸酯类化合物；
其中，M选自钠或钾；R′选自氯、溴或碘；R选自取代或未取代的芳基或者与所在苯环形成环。
在本发明中，利用二氟卡宾前体(式(I)化合物)在反应过程中原位生成二氟卡宾，然后与酚类化合物反应，一步绿色安全地制备得到甲酸酯类化合物。
在本发明中，所述取代的芳基中取代基选自卤素(氟、氯、溴或碘)、C1-C10烷氧基、腈基、乙酰氨基、苯基、苯基羰基中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述R与所在苯环形成环时，所成的环可以为芳环也可以为除了共用键之外的其他键均为饱和键的烷烃环。
优选地，所述芳基包括苯基、萘基或联苯基。
优选地，所述二氟甲基源选自二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾或二氟溴乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选二氟氯乙酸钠。所述二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾和二氟溴乙酸钠相应化学结构式如下所示：
优选地，所述式(Ⅱ)所示的酚类化合物选自如下化合物中的任意一种：
其中X表示卤素，OMe表示甲氧基，n-Octyl表示正辛基。
优选地，所述式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～3:1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1或3:1。
优选地，所述碱包括有机碱和/或无机碱。
优选地，所述碱包括碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺(Et3N)、碳酸氢钠(NaHCO3)中的任意一种或至少两种的组合，优选碳酸钠。
优选地，所述碱与式(Ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
优选地，所述反应的温度为80～120℃，例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃或120℃，优选90～110℃。
优选地，所述反应的时间为8～18h，例如8h、10h、12h、14h、16h或18h。
优选地，所述反应在氮气保护下进行。
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤中，先将式(I)所示的二氟甲基源和碱加入反应管中，抽真空、充氮气，在氮气保护下用注射器注入溶剂，反应半个小时后，随后用注射器注入苯酚和溶剂。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤中，当底物是雌酚酮时，将式(I)所示的二氟甲基源、雌酚酮和碱加入反应管中，抽真空、充氮气，在氮气保护下用注射器注入溶剂。在本发明中，这样的一次性加料更简便，雌酚酮这样加料既方便且产率更高，但是大部分其它的底物这样一次性加入得到的产率不如分步加的好。
在本发明中，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，随后进行过滤、水洗、萃取，取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得到目标产物甲酸酯类化合物。
本发明所使用的各反应原料、碱和溶剂均为工业化商品，简单易得，来源广泛，价格便宜，无毒安全，并且性能非常稳定，不需要特殊保存和操作条件。本发明方法无需引入有毒物质，还能获得较高产率目标物、具有成本低、工艺简单、污染少等特点，非常有望进行大规模工业化生产。
另一方面，本发明提供了如上所述的制备方法在材料和医药产品合成中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将对羟基联苯1a(34mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得白色固体产物3a(产率84％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3a的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.2,149.2,140.1,139.6,128.8,128.4,127.5,127.1,121.4。
实施例2：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将4-氟-4'-羟基联苯1b(38mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得白色固体产物3b(产率73％)
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3b的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(t,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7(d,J＝246.9Hz),159.2(s),149.2(s),138.6(s),136.2(d,J＝3.2Hz),128.7(d,J＝8.1Hz),128.3(s),121.5(s),115.7(d,J＝21.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.1。
实施例3：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-甲腈1c(39mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得白色固体产物3c(产率57％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3c的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.9,150.2,144.5,137.4,132.7,128.5,127.7,121.9,116.0,111.2。
实施例4：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将邻苄基苯酚1d(37mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得黄色液体产物3d(产率93％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3d的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.35–7.29(m,3H),7.28–7.24(m,3H),7.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),3.99(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,148.2,139.4,132.8,131.2,128.8,128.5,127.6,126.6,126.3,121.9,36.1。
实施例5：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将6-甲氧基-2-萘酚1e(35mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得白色固体产物3e(产率75％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3e的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.25–7.12(m,3H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,157.8,145.9,132.8,129.0,128.9,128.4,120.7,119.8,118.1,105.8,55.3。
实施例6：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将对碘苯酚1f(44mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得黄色液体产物3f(产率50％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3f的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.6,149.6,138.7,123.3,90.4。
实施例7：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)和雌酚酮1g(55mg，0.2mmol)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将3mL MeCN加入到反应管中，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得白色固体产物3g(产率87％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3g的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.86(s,1H),2.92(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H),2.51(dd,J＝18.8,8.6Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.34–2.24(m,1H),9 2.20–1.93(m,4H),1.70–1.40(m,6H),0.91(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ220.5,159.5,147.8,138.4,138.0,126.6,121.1,118.2,77.0,50.4,47.8,44.1,37.9,35.8,31.5,29.3,26.2,25.7,21.5,13.8。
实施例8：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将4-乙酰氨基酚1h(31mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得黄色液体产物3h(产率52％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3h的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(br s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),2.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,159.3,146.0,136.1,121.6,121.0,24.5。
实施例9：一种用苯酚合成甲酸酯类化合物的方法，采用以下工艺步骤：
在干燥洁净的25mL史莱克反应管中加入搅拌子后，再加入二氟氯乙酸钠2(0.6mmol，91mg)、Na2CO3(0.4mmol，40mg)，用橡胶塞和封口膜密封管口，再进行三次重复的抽真空和氮气填充。在氮气环境下，用注射器将1mL MeCN加入到反应管中反应半个小时。半个小时后，将紫外线吸收剂UV-531 1i(66mg，0.2mmol)与2mL MeCN混合后用注射器缓慢加入反应管，在100℃的油浴锅中搅拌反应18h。反应结束后，将反应管温度降至室温，然后对混合溶液进行后处理。首先加入适量的二氯甲烷对反应液进行稀释、过滤，将滤液转移到分液漏斗中进行水洗、盐洗和萃取，再取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得黄色液体产物3i(产率48％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
产物3i的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.75(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),6.84(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(t,J＝6.5Hz,2H),1.86–1.77(m,2H),1.52–1.43(m,2H),1.41–1.23(m,8H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.7,162.6,158.7,149.8,138.0,132.7,129.8,128.3,123.4,111.9,109.3,68.7,31.8,29.3,29.2,29.0,25.9,22.6,14.1。
实施例10：反应条件的优化
参照实施例1，替换不同的反应条件，得到相应的产物。具体反应过程如下所示：
具体结果见表1。
表1.条件优化表格a
a反应条件：1a(0.2mmol)，2(3.0当量)，碱(1.0当量)在溶剂(3mL)中，在氮气环境下，油浴温度为100℃反应18小时；b 3a的独立产率通过柱层析技术获得；c碳酸钠为两个当量。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
在碱的作用下，在溶剂中利用式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物反应得到式(Ⅲ)所示的甲酸酯类化合物；
其中，M选自钠或钾；R′选自氯、溴或碘；R选自取代或未取代的芳基或者与所在苯环形成环。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的芳基中取代基选自卤素、C1-C10烷氧基、腈基、乙酰氨基、苯基、苯基羰基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述芳基包括苯基、萘基或联苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述二氟甲基源选自二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾或二氟溴乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选二氟氯乙酸钠。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示的酚类化合物选自如下化合物中的任意一种：
其中X表示卤素，OMe表示甲氧基，n-Octyl表示正辛基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～3:1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括有机碱和/或无机碱；
优选地，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合，优选碳酸钠。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱与式(Ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～2:1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯乙烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，优选乙腈；
优选地，所述反应的温度为80～120℃，优选90～110℃；
优选地，所述反应的时间为8～18h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在氮气保护下进行。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法在材料和医药产品合成中的应用。
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