CN116710103A - 用于静脉血栓形成的血管周围抗炎疗法 - Google Patents

Abstract

本文公开了用于减少经历过静脉血栓形成的个体的炎症和血栓形成后综合征(PTS)的进展率的方法、装置、系统和试剂盒。本文提供了用于局部递送治疗剂以减少炎症和溶解肢体的受累静脉中凝块的方法。导管被定位在受累静脉内，并且包含一种或者多种治疗剂的组合物通过静脉的壁注射到静脉周围的组织中。注射的穿刺可以通过导管远端的扩张气囊来实现。

Description

用于静脉血栓形成的血管周围抗炎疗法

交叉引用

本申请要求2020年10月1日提交的美国临时申请号63/086,228的权益，该申请通过引用并入本文。

本申请的主题与2020年9月1日提交的美国申请号16/977,355的主题相关，该申请是2019年3月13日提交的国际申请号PCT/US19/22054的进入国家阶段，该申请要求2018年3月14日提交的美国临时申请号62/642,743的优先权，该申请通过引用并入本文。

背景技术

具有深静脉血栓形成(DVT)或者血管中的血凝块的个体可能经历血栓形成后综合征(PTS)。PTS与局部静脉炎症和炎性因子水平的变化有关。即使在加压疗法、药物治疗、溶栓或者介入性或者开放性外科手术以治疗DVT后，患有DVT的个体可能经历PTS。PTS的症状可能包括腿部沉重、拉扯或者疲劳的感觉、腿部疼痛和肢体肿胀。因此，局部递送靶向炎性应答的药剂可能会减轻PTS的症状，并且为PTS提供有用的治疗。

发明内容

本文公开了用于治疗个体的血栓形成后综合征(PTS)的装置、方法和试剂盒。本文提供了用于治疗由个体的深静脉血栓形成(DVT)或者血管中的血凝块引起的症状的装置、方法和试剂盒。本文描述了减少或者消退伴有PTS和/或静脉血栓栓塞症的炎症的装置、方法和试剂盒，该静脉血栓栓塞症包括但不限于DVT和肺栓塞(PE)。

本文提供了减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：(a)识别当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)的影响和/或有进展为PTS风险的所述对象的静脉；(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中，其中所述治疗组合物包括抗炎剂，并且所述抗炎剂的治疗剂量范围为从每cm所述血栓形成段约0.1mg至每cm所述血栓形成段约10mg。在一些实施方案中，所述抗炎剂包括糖皮质激素。在一些实施方案中，所述糖皮质激素包括地塞米松(dexamethasone)。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术(catheter-directed thrombolysis)或者血栓切除术(CDT)。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过血管内手术，其中所述血管内手术包括静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉支架术中的一种或者多种。在一些实施方案中，递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的总剂量范围为约1mg至约100mg之间。在一些实施方案中，递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的总剂量范围为约0.1mg至约10mg之间。在一些实施方案中，递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的体积为每cm所述血栓形成静脉约0.01ml至每cm所述血栓形成静脉约100ml之间。在一些实施方案中，所述治疗组合物进一步包括纤维蛋白溶解剂。在一些实施方案中，所述纤维蛋白溶解剂包括组织纤溶酶原激活物(tPA)、血管性血友病因子(vWF)抑制剂、G-CSF、P-选择素抑制剂、E-选择素抑制剂、消散素、保护素、MMP-9抑制剂、低分子量肝素、替奈普酶、瑞替普酶、阿替普酶、链激酶和尿激酶中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述纤维蛋白溶解剂包括组织纤溶酶原激活物(tPA)。在一些实施方案中，将所述纤维蛋白溶解剂直接递送到急性血栓或者机化血栓(organizing thrombus)中。在一些实施方案中，所述纤维蛋白溶解剂的所述递送导致所述血栓形成段中血栓的溶解。在一些实施方案中，所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。在一些实施方案中，所述纤维蛋白溶解剂的所述递送导致所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低。在一些实施方案中，所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。在一些实施方案中，从来自全血、血浆、血清或者血管周围组织的样品中测量一种或者多种炎性生物标志物的所述水平。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种抗炎生物标志物的水平增加。在一些实施方案中，所述一种或者多种抗炎生物标志物包括IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1-Ra)中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段中的血栓再形成的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，血栓再形成的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量血栓再形成的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过Villalta评分或者VCSS评分的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)来识别当前或者先前受DVT影响的所述静脉和/或有进展为PTS的风险的所述静脉。在一些实施方案中，通过所述血管周围组织的FDG-PET扫描来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，所述FDG-PET检测所述血管周围组织中的局部代谢活性水平。在一些实施方案中，所述局部代谢活性水平指示局部炎症。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的增加指示PTS的进展。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的降低指示PTS的进展的减少。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。在一些实施方案中，所述治疗组合物在所述血管周围组织中延长释放、缓释或者控制释放。在一些实施方案中，所述治疗递送导管从腘静脉进入受DVT影响的所述静脉。在一些实施方案中，所述治疗递送导管包括针头注射导管。

本文描述了减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：(a)识别当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)的影响的所述对象的静脉；(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中，其中所述治疗组合物包括单核干细胞或者干细胞样细胞。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低。在一些实施方案中，所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。在一些实施方案中，从来自全血、血浆、血清或者血管周围组织的样品中测量一种或者多种炎性生物标志物的所述水平。在一些实施方案中，通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量通静脉回流的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，所述治疗递送导管包括针头注射导管。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过血管内手术，其中所述血管内手术包括静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉支架术中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。在一些实施方案中，所述治疗组合物的所述递送导致所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种抗炎生物标志物的水平增加。在一些实施方案中，所述一种或者多种抗炎生物标志物包括IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1-Ra)中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段中的血栓再形成的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，血栓再形成的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量血栓再形成的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过Villalta评分或者VCSS评分的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)来识别当前或者先前受DVT影响的所述静脉和/或有进展为PTS的风险的所述静脉。在一些实施方案中，通过所述血管周围组织的FDG-PET扫描来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，所述FDG-PET检测所述血管周围组织中的局部代谢活性水平。在一些实施方案中，所述局部代谢活性水平指示局部炎症。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的增加指示PTS的进展。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的降低指示PTS的进展的减少。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。在一些实施方案中，所述治疗组合物在所述血管周围组织中延长释放、缓释或者控制释放。

本文提供了通过减少在受深静脉血栓形成(DVT)影响的静脉周围的血管周围组织中的MMP-9水平，来减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：(a)识别当前或者先前受DVT影响和/或有进展为PTS风险的所述对象的静脉；(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中，其中所述治疗组合物包括皮质类固醇、MMP-9抑制剂和能够降低MMP-9或者另一MMP的水平的药剂中的一种或者多种。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。在一些实施方案中，所述治疗组合物的所述递送导致所述血栓形成段中血栓的溶解。在一些实施方案中，所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低，其中所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述治疗递送导管包括针头注射导管。在一些实施方案中，通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，所述治疗递送导管包括针头注射导管。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，将所述治疗组合物递送到多个血栓形成段。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过血管内手术，其中所述血管内手术包括静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉支架术中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。在一些实施方案中，所述治疗组合物的所述递送导致血栓形成段的通畅性的维持或者增加。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种抗炎生物标志物的水平增加。在一些实施方案中，所述一种或者多种抗炎生物标志物包括IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1-Ra)中的一种或者多种。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过所述血栓形成段中的血栓再形成的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，血栓再形成的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。在一些实施方案中，通过超声来测量血栓再形成的所述降低或者所述增加不足。在一些实施方案中，通过Villalta评分或者VCSS评分的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)来识别当前或者先前受DVT影响的所述静脉和/或有进展为PTS的风险的所述静脉。在一些实施方案中，通过所述血管周围组织的FDG-PET扫描来评估PTS的进展的所述减少。在一些实施方案中，所述FDG-PET检测所述血管周围组织中的局部代谢活性水平。在一些实施方案中，所述局部代谢活性水平指示局部炎症。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的增加指示PTS的进展。在一些实施方案中，通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的降低指示PTS的进展的减少。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。在一些实施方案中，所述治疗组合物在所述血管周围组织中延长释放、缓释或者控制释放。在一些实施方案中，所述治疗递送导管从腘静脉进入受DVT影响的所述静脉。

本文提供了用于减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的系统，所述系统包括：包含抗炎剂的治疗组合物；导管，所述导管被配置为放置在所述对象中受深静脉血栓形成(DVT)影响的静脉内；在所述导管的远端处的可膨胀元件，其中所述可膨胀元件可从内卷收缩构型充涨(inflatable)；以及耦合到所述可膨胀元件的注射针头，其中扩张所述可膨胀元件使所述注射针头在横向于所述导管的纵轴的方向上前进，以在所述静脉的血栓形成段或其附近刺穿所述静脉的壁，并且其中，当所述针头刺穿所述静脉的所述壁时，所述针头将一定量的所述治疗组合物递送到所述静脉的血栓形成段或其附近的血管周围组织中，所述量是治疗性的以减少PTS的进展。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括纤维蛋白溶解剂。在一些实施方案中，所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。在一些实施方案中，受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。在一些实施方案中，所述可膨胀元件可膨胀为圆周以填充所述静脉的管腔，其中所述圆周大于2mm。

本文描述了用于在减少血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法中使用的包括抗炎剂的组合物，其中：所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或其附近的血管周围组织中；并且所述组合物包括剂量为从每cm所述血栓形成段约0.1mg至每cm所述血栓形成段约10mg的所述抗炎剂。在一些实施方案中，所述抗炎剂：包括糖皮质激素，优选地塞米松；并且/或者进一步包括纤维蛋白溶解剂。

本文提供了用于在减少血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法中使用的包括单核细胞或者干细胞样细胞的组合物，其中所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或其附近的血管周围组织中。

本文提供了用于在减少血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法中使用的组合物，其中：所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或其附近的血管周围组织中；并且所述组合物包括皮质类固醇、MMP-9抑制剂和能够降低MMP-9或者另一MMP的水平的药剂中的一种或者多种。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

附图说明

通过参考以下详细描述和附图，将获得对本公开的特征和优点的一些理解，这些详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施方案，在这些附图中：

图1显示了细胞因子、趋化因子、黏附分子、MMP、细胞和凝血激活在血栓形成的病理生理学中的相互作用的示意图。

图2显示了经历血栓形成后综合征(PTS)的患者在血栓切除术和支架植入术后的静脉的示意图。

图3显示了从DVT进展到PTS所涉及的途径的假设的示意图。

图4显示了在地塞米松注射前后的MMP-9血浆浓度随时间变化的实验结果的图。

图5显示了将射线照相标尺放置在大腿上以允许度量和索引的示意图。

图6显示了具有包裹微针的气囊的针头注射导管的实例的图解。

图7显示了将治疗组合物递送到受DVT影响的静脉的血管周围的空间中的针头注射导管的实例的图解。

图8是根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的医疗器械的示意性透视图。

图9显示了图8的A部分的放大视图。

图10A显示了根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的医疗器械，其中组织穿透构件尚未展开。

图10B是沿图10A的线A-A的截面视图。

图11A显示了根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的示例性医疗器械，其中可充涨主体处于部分充涨构型。

图11B是沿图11A的线B-B的截面视图，显示了向可充涨主体的部分充涨构型的过渡构型。

图11C是沿图11A的线B-B的截面视图，显示了可充涨主体的部分充涨构型。

图12A显示了根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的医疗器械，其中可充涨主体处于完全充涨构型并且组织穿透构件被展开。

图12B是沿图12A的线C-C的截面视图。

图13A是根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的医疗器械在被插入患者的体腔中时的示意性透视图。

图13B是根据本公开的一些实施方案的当组织穿透构件在患者的体腔中被展开时用于局部药物递送的医疗器械的透视性示意图。

图13C是根据本公开的一些实施方案的当组织穿透构件穿透到患者体腔的管腔壁中时用于局部药物递送的医疗器械的示意性透视图。

图14A是根据本公开的一些实施方案的通过使用弹性体涂层和气相聚合物沉积而创建的三腔导管管道与三个流体路径之间的连接处的截面视图。

图14B是沿图14A的线D-D的截面视图。

图14C是用于产生图14A中的连接处的可溶解模具元件的截面视图。

图14D是由用于创建图14A中的连接处的可溶解模具元件和管道组成的组件。

图15显示了根据本公开的一些实施方案的用于将药物递送给患者的方法的流程图。

图16显示了在体内小鼠研究中炎症小组的RNA分析结果图。

图17显示了在体内小鼠研究中纤维化相关基因小组的RNA分析结果图。

图18显示了在体内小鼠研究中IVC和DVT的代表性组织学图像。

图19显示了显示在体内小鼠研究中由机化血栓占据的血栓面积的百分比的图。地塞米松治疗组的机化血栓面积显著小于对照组(p＝0.024)。

图20显示了描绘在体内小鼠研究中在整体血栓中炎症的半定量评估的图。与地塞米松治疗组相比，对照组观察到更严重的炎症。在血栓中炎症的分布方面没有显著差异。

图21显示了描绘在猪体内研究中，用Bullfrog微输注装置确认向颈动脉外膜递送3ml体积的1mg地塞米松磷酸钠后1、4和7天在猪颈动脉1中测量的地塞米松水平的图。在每种情况下，递送在第3段中进行。每条线代表一条动脉。

图22显示了与没有DVT的腿部相比，具有DVT的腿部的FDG-PET扫描图。

图23显示了指示与对侧的非-DVT静脉相比，或者与无DVT患者的正常肢体相比，具有DVT的静脉中由于局部炎症引起的局部代谢活性的数据(SUVmax)。

具体实施方式

本文公开了用于减少个体的血栓形成后综合征(PTS)的症状以及用于治疗个体的血栓形成后综合征(PTS)的装置、方法和试剂盒。通常，PTS可能是由个体的深静脉血栓形成(DVT)或者静脉中的血凝块引起的。本文提供了减少或者消退在包括但不限于DVT和/或肺栓塞(PE)的静脉血栓形成期间或者静脉血栓形成的治疗后存在的炎症的装置、方法和试剂盒。

通常，患有PTS的个体具有升高的或者改变的炎症水平。在一些情况下，炎症可能在血凝块形成之前出现，并且可能通过血栓的机化加剧。在一些情况下，在机械的、外科的和/或血管内的手术以去除血凝块后，炎症可能增加。在一些情况下，局部炎症可能是由血栓形成和血栓切除术引起的。在一些情况下，炎症可能是短期升高的急性炎症。在一些情况下，炎症可能是亚急性炎症或者持续2周以上的慢性炎症。在患有的PTS个体中发现的减少各种炎症原因的局部递送治疗可能有助于治疗PTS并且减少PTS的症状。

在一些情况下，类固醇、皮质类固醇、糖皮质激素或者具有抗炎特性的其他药剂可能用来减少在PTS位点或其附近的局部炎症。有时，递送糖皮质激素、地塞米松、地塞米松磷酸钠或者等效剂量的其他糖皮质激素可能有助于炎症的消退。通常，将这些药物直接递送到血栓形成静脉或者动脉周围的血管周围组织中，可以通过降低与炎症相关的几种因子的水平来减少局部炎症，这些因子包括但不限于MCP-1、IL-6、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素。在一些情况下，地塞米松和其他糖皮质激素可能增加抗炎细胞因子的表达，该抗炎细胞因子包括但不限于IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1-Ra)。

通常，因子和细胞因子的全身水平可能从血液样本中测量。在一些情况下，血液样本可能是全血样本、血清或者血浆。通常，注射地塞米松、糖皮质激素、皮质类固醇或者具有抗炎特性的其他药物可能导致因子和细胞因子水平可测量的变化。在一些情况下，可测量的变化是血液样本中因子和细胞因子的全身水平。

在一些情况下，当糖皮质激素与组织纤溶酶原激活物(tPA)通过直接注射被一起递送到机化血栓中时，可以对糖皮质激素增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的反应起平衡作用。在一些情况下，可以通过将糖皮质激素递送到血管壁外部并且将血管内的tPA递送到机化血栓内部来实现平衡。在一些情况下，可以通过将糖皮质激素递送到血管壁中的第一位点并且将tPA递送到第一位点附近的第二位点来实现平衡。

在一些情况下，各种细胞因子、黏附分子和基质金属蛋白酶可能用作静脉血栓形成、DVT、PE或者PTS的诱发、诊断或者预后因子。表1-3提供了这些分子及其活性的非限制性列表。表1显示了作为静脉血栓形成的诱发因子、诊断标志物和预后标志物的细胞因子的非限制性列表。表2显示了作为静脉血栓形成的诱发因子、诊断标志物和预后标志物的黏附分子的非限制性列表。表3显示了作为静脉血栓形成的诱发因子、诊断标志物和预后标志物的基质金属蛋白酶的非限制性列表。Mosevoll等人在2018年的出版物(Mosevoll KA,Johansen S,WendelboNepstad I,Bruserud/>Reikvam H.Cytokines,AdhesionMolecules,and Matrix Metalloproteases as Predisposing,Diagnostic,andPrognostic Factors in Venous Thrombosis.Front Med(Lausanne).2018May 22；5:147.)中描述了额外因子，其通过引用并入本文。

在一些情况下，氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)可用于检测体内高水平的代谢活性，其指示局部炎症，并且可以用作静脉血栓形成、DVT、PE或者PTS(如Rondina MT,Lam UT,Pendleton RC,Kraiss LW,Wanner N,Zimmerman GA,Hoffman JM,Hanrahan C,Boucher K,Christian PE,Butterfield RI,Morton KA.(18)F-FDG PET inthe evaluation of acuity of deep vein thrombosis.Clin Nucl Med.2012Dec；37(12):1139-45.doi:10.1097/RLU.0b013e3182638934.PMID:23154470；PMCID:PMC3564643.中所进一步描述的)的诱发、诊断或者预后因子。在一些情况下，可使用MRI、CT、FDG-PET、超声或者其他非侵袭性成像形式来评估血管周围水肿或者组织成分流体。

通常，减少受DVT影响的静脉段的局部炎症的方法可能会减少在去除血栓后的静脉再闭塞和PTS的进展。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的局部血管周围递送可能改善髂股和股腘DVT的长期临床结果。在一些实施方案中，本文所提供的减少PTS的进展和缓解PTS的症状的局部药物疗法的目的是(1)治疗或者消退凝块，该凝块可能是急性或者机化的，以及(2)消退和防止可能导致静脉壁纤维化和随后的PTS的进一步炎性信号传导。在一些实施方案中，减少静脉段的局部炎症的方法可能会减少去除血栓后PTS的进展。在一些实施方案中，减少静脉段的局部炎症的方法可能减少静脉支架中的支架血栓形成。在一些实施方案中，直接递送到耐药性(机化)血栓中的局部纤维蛋白溶解疗法可能有助于凝块的溶解。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的局部血管周围递送可能改善髂股和股腘DVT的长期临床结果。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的此类局部血管周围的递送可能与组织纤溶酶原激活物(tPA)的血栓内注射搭配，以帮助凝块溶解。

本文所述的方法、治疗用途、装置、系统和试剂盒在治疗患有PTS的患者中存在的炎症方面具有许多优点。本文所述的方法、治疗用途、装置、系统和试剂盒提供了治疗组合物向经历来自PTS的炎症的受影响位点的局部递送，该治疗组合物包括类固醇、皮质类固醇、糖皮质激素和具有抗炎特性的其他药剂中的一种或者多种。在一些情况下，所提供的方法、治疗用途、设备、系统和试剂盒使用大型气囊，以允许在静脉中更准确地进入和递送，静脉的管腔比动脉大。在一些情况下，治疗组合物包括纤维蛋白溶解剂。在一些情况下，治疗组合物包括单核干细胞或者干细胞样细胞。在一些情况下，将治疗组合物局部递送到血栓形成段的目的可能是减少炎症并且扩大静脉通畅性。在一些情况下，当不存在厚的、黏附性凝块时，可以通过四处移动装置并且将针头靶向以用于在不同的静脉段中递送来治疗整段静脉。在一些情况下，当存在厚的、黏附性凝块或者机化血栓时，可以将纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂或者抗凝血剂，如tPA，与抗炎剂联合直接递送到机化组织中，其有助于血栓的溶解。虽然各种纤维蛋白溶解剂和抗炎剂是市售的，但包括这些药物的治疗组合物的局部递送尚未用于治疗有PTS风险的对象的受影响静脉。全身皮质类固醇疗法尚未用作DVT的治疗方法，可能因为长期的全身皮质类固醇疗法与血栓栓塞事件有关；然而，皮质类固醇疗法的短期爆发局部施用与凝血事件尚未有类似的联系。因此，与全身施用或者长期治疗持续时间相比，皮质类固醇疗法的短持续时间局部施用可能提供显著优势，以减少PTS的进展率和PTS相关症状。在一些实施方案中，此类短持续时间的局部施用治疗可能减少全身副作用，允许递送比全身施用更低的量，同时实现治疗效果，并且/或者使治疗药物在递送位点或其附近的组织中的停留时间更长。在一些实施方案中，由于实现治疗效果的局部施用所需要直接递送的量比全身施用更低，短持续时间的局部施用治疗可能减少全身副作用。在一些实施方案中，由于直接递送的量更低，局部施用允许减少全身毒性和副作用。在一些实施方案中，将治疗药物直接、局部注射到血管周围组织中允许治疗药物在注射位点或其附近的组织中的停留时间比全身递送更长。在一些实施方案中，与相同量的治疗药物的全身施用相比，通过直接、局部注射的治疗药物在组织中的停留时间长至少3天、7天、14天、21天、28天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或者6个月。

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血栓形成后综合征(PTS)

血栓形成后综合征(PTS)是一种慢性疾病，其可能发生于已经具有腿部深静脉血栓形成(DVT)的对象。通常，PTS可能在DVT后的几周或者几个月内发展。DVT是阻塞静脉的阻塞物或者凝块，并且可以导致静脉的瓣膜和壁受损。通常，静脉在管腔内有小的静脉瓣，以确保血液正确地流回心脏。在患有DVT的一些患者中，这些脆弱的静脉瓣膜可能很容易受损，这可能导致回流或者血液流向错误方向。在一些情况下，回流可能会导致静脉中的压力增加，尤其是在腿部下部，并且导致肿胀和疼痛。患有DVT的患者的静脉壁可能受损并且诱使静脉壁纤维化。此类瘢痕性静脉壁可能由于瘢痕而缺乏如正常静脉壁的扩张能力。当由于身体活动导致流向腿部的血液增加时，这可能会导致腿部的肿胀(水肿)和疼痛。在严重情况下，静脉可能会受损，从而阻止流向腿部的任何重要血液。

通常，PTS可能由多种因素的相互作用演变而来：纤维化静脉壁硬化导致静脉高压，凝块和静脉壁增厚导致静脉流出的持续阻塞，以及功能失调或者受损的静脉瓣膜导致回流。在一些实施方案中，这些结果可能与静脉炎症有关。在一些实施方案中，炎症可能是DVT后患者进展为PTS的关键，并且具有抗炎特性的药物可能具有预防PTS的能力。在一些实施方案中，在DVT治疗后进展为PTS的患者中循环的高水平炎性细胞因子可能是进一步静脉壁损伤的结果和诱因，指示这可能是药物靶点。在一些实施方案中，PTS可能具有局限于静脉的血栓形成段内的炎性静脉纤维化的特征，并且可能与潜在的DVT的严重性相称。在一些实施方案中，与对侧肢体中的未患病组织或者身体中其他未受影响的静脉组织中相比，可以通过局部组织的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层(FDG-PET)扫描来检测局部静脉炎症。此外，使用FDG-PET可能类似地检测到局部静脉炎症的减少。在一些实施方案中，可以使用MRI、CT、FDG-PET、超声或者其他非侵袭性成像形式来评估血管周围水肿或者组织成分流体。在一些实施方案中，血管周围水肿可能指示脉管系统周围的组织中存在局部炎症。

图1，来自Mosevoll等人，2018，显示了细胞因子、趋化因子、黏附分子、MMP、细胞和凝血激活之间在静脉100的管腔中血栓形成的病理生理学中的相互作用的示意图，该静脉100具有沿血管壁的内皮细胞102。通常，细胞因子108可能是炎症104的早期引发剂，并且活化的白细胞110、106、112和内皮细胞102可能表达促进白细胞附着116、122到内皮102的黏附分子114。细胞因子释放108可能导致凝血激活112、120。MMP 124可能参与静脉壁128的纤维化调节，并且可能在炎症期间参与细胞因子和黏附分子118、126的调节。图2显示了具有血栓形成后综合征(PTS)的静脉200的示意图，其具有潜在的炎症和支架210中的低流量区，可能导致再阻塞、静脉壁增厚208、纤维化的发展206、静脉壁硬化202以及静脉瓣膜功能的丧失和回流204。图3，来自Roumen-Klappe等人，2009(Roumen-Klappe EM,Janssen MC,VanRossum J,Holewijn S,Van Bokhoven MM,Kaasjager K,Wollersheim H,Den HeijerM.Inflammation in deep vein thrombosis and the development of post-thromboticsyndrome:a prospective study.JThromb Haemost.2009Apr；7(4):582-7.doi:10.1111/j.1538-7836.2009.03286.x.Epub 2009Jan 19.PMID:19175493.)，其显示了PTS 314发展中涉及的途径的假设的示意图，其中DVT 302启动炎性应答304，炎性应答304导致不完全的血栓清除308，以及静脉壁变化和纤维化306，从而导致静脉流出阻力(VOR)310升高。对瓣膜的直接机械损伤可能导致静脉回流312。持续的阻塞310和静脉回流312可能导致静脉高压和PTS 314。

在一些情况下，PTS的症状包括但不限于腿部沉重感；腿部瘙痒、刺痛或者痉挛；腿部疼痛，在站立后加重，而在休息或者抬起腿后好转；腿部静脉加宽；腿部肿胀以及腿部周围皮肤变暗或者红肿。在一些情况下，PTS可能由于腿部创伤导致腿部溃疡。在一些情况下，PTS导致轻微的症状。在一些情况下，PTS的症状可能是严重的。

PTS可能具有各种原因，包括增加患有DVT几率的各种状况。患有DVT的几率随各种事件而增加，包括但不限于最近的手术，该手术降低对象的活动性，并且增加体内的炎症，其可以导致凝血；限制对象的活动性的医疗状况，如损伤或中风；限制对象的活动性的长期旅行；深静脉损伤；增加凝血的遗传性血液病症；怀孕；和癌症治疗。患有PTS的风险可能随各种因素而增加，包括但不限于超重、具有导致DVT的症状、在膝盖上方(近端，尤其是累及髂静脉或者股总静脉)而不是在其下方(远端，如小腿)有血栓形成、患有超过一个DVT、腿部静脉的压力增加以及在患有DVT后不服用血液稀释剂。

虽然没有金标准生物标志物、成像或者生理测试来确定PTS的诊断，一般通过检查受影响的腿部、超声来评估腿部静脉瓣膜的任何问题，以及血液测试来评估患者血液的任何凝血问题来诊断PTS。通常，Villalta评分会评价PTS的症状的严重性(疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常)和PTS的体征(水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿、小腿压迫期间疼痛)，其中评分>15指示严重的PTS。在一些情况下，使用其他诊断或者分类尺度来评估PTS，包括CEAP分类、Ginsberg测量和静脉临床严重性评分(VCSS)。

PTS可能通过生活方式、药物和/或侵袭性或者微创干预中的一种或者多种来治疗。在一些情况下，PTS的症状可能通过锻炼和行走以增加腿部肌肉力量、抬高受影响的腿、在受影响的腿上使用压力袜或者压迫装置来减轻。在一些情况下，PTS的症状可能通过服用血液稀释药物，如华法林(warfarin)或者肝素，或者影响血管过滤、通透性或者参与凝血的细胞因子水平的静脉活性药物来减轻。在一些情况下，PTS可能通过置管溶栓术(CDT)、药理机械CDT或者血管内手术中的一种或者多种来治疗，血管内手术如机械取栓术、静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉支架术。

PTS是在近端DVT的治疗后约30％至50％的患者中出现的一种慢性并发症。在一些情况下，如果DVT延伸到静脉的髂股段，PTS可能更频繁地被观察到。在一些情况下，在DVT治疗的2年内，在股腘DVT后有30％至40％的比率可能观察到PTS，而在髂股DVT后有50％至70％的比率可能观察到PTS。在一些情况下，有或者没有置管溶栓术(CDT)或者药物机械置管静脉溶栓术(PCDT)的情况下，有约为40％至50％的比率发生PTS(基于ATTRACT、CaVenT和CAVA试验)。在一些情况下，溶栓手术期间血栓的完全清除似乎没有提高PTS的进展率，尽管PTS的严重性可能会由于残余血栓的减少而降低。在一些情况下，与单独对照抗凝作用相比，PCDT可能不会在24个月内减少PTS的发病率。在一些情况下，PCDT可能会减少髂股DVT中的中度至重度PTS，并且在症状发作8天后施用PCDT时没有益处。总的来说，除选择性PCDT之外，在减少PTS的症状的疗法方面，仍有明显未满足的需求。本文所提供的方法和治疗用途可能用于受DVT影响的静脉，其先前已经经历CDT和/或血管内的手术(本文描述了其实施例)。

虽然与亚急性DVT治疗后的通畅性相关的已发表数据有限，但急性和慢性病例的数据可能用作参考。在一些情况下，对于急性DVT，58名接受CDT治疗的患者在6个月时的髂股通畅率为65.9％，45名单独接受标准抗凝疗法的患者的髂股畅通率为47.4％。在这些对象中，50％至59％患有股骨DVT，指示股腘段受累。在一些情况下，慢性DVT患者可能需要在手术前口服抗凝剂至少3个月。在EKOS导管溶栓治疗后，与基线相比，6个月时的闭塞段的总数在CIV中相对减少了100％，在EIV中减少了89％，在CFV中减少了91％，在近端FV中减少了87％，在远端FV中减少了86％，在腘静脉中减少了90％。本试验中的数据没有报告对象的总体通畅性，因此尚不清楚对象是否在所有段具有通畅性，或者在个别段失去通畅性的对象之间是否存在重叠。

平均，美国每年有200000和700000之间的DVT新病例，由于漏报的可能性，估计值差别很大。约30％至50％的DVT患者发展为病态PTS。进一步认识到，伴随COVID-19的DVT风险增加。在一些情况下，患有COVID-19的个体还可能出现血栓形成并发症，如PTS。

PTS相关炎症

在一些实施方案中，炎症可能在促进PTS的发展中发挥作用。在一些实施方案中，PTS可能由于延迟的血栓溶解和促进瓣膜回流的静脉壁纤维化而发展。在一些实施方案中，PTS与炎症的联系可能比与再阻塞的联系更紧密。在一些实施方案中，在DVT治疗后进展为PTS的患者中已经检测到高水平的炎性细胞因子，并且血栓和静脉壁之间的信号传导通路可能介导导致进一步静脉壁损伤的炎性因子的释放。在一些情况下，PTS可能以纤维损伤反应为特征，由于局限于血栓形成段的炎症，纤维损伤反应导致静脉壁增厚和不柔顺，并且可能与潜在血栓形成的严重性相称。在一些实施方案中，增强血栓溶解可以减少PTS的进展和PTS的症状。在一些实施方案中，减少或者抑制凝血瀑布(cascade)中的一种或者多种细胞因子可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些实施方案中，减少炎性细胞因子的表达或者释放可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些实施方案中，减少静脉壁中的纤维化可能减少PTS的进展和PTS的症状。

在一些情况下，包括但不限于C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和组织坏死因子α(TNFα)的一种或者多种炎性因子在静脉血栓栓塞症(VTE)、DVT子群的风险增加的对象中可能升高。在一些情况下，炎性因子的升高可以是血栓形成的原因。在一些情况下，炎性因子的升高可能是VTE的结果，并且可能导致血栓溶解不良，导致静脉壁增厚和硬化，最终导致进展为PTS。在一些情况下，降低包括但不限于CRP、IL-6、IL-8和TNFα的一种或者多种炎性因子的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。

在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种炎性生物标志物的水平可能发生改变。在一些情况下，PTS患者中血栓形成位点或其附近的一种或者多种炎性生物标志物的局部水平可能升高。在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种炎性生物标志物的全身水平可能升高。在一些情况下，一种或者多种生物标志物可能包括但不限于IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素。在一些情况下，降低一种或者多种炎性生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。

在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种生物标志物水平可能改变。在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种生物标志物可能升高。在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种生物标志物可能降低。在一些情况下，PTS患者中的一种或者多种生物标志物可能降低，而其他生物标志物升高。在一些实施方案中，临床前研究已经表明，基质金属蛋白酶(MMP)，特别是MMP-9，可能是血栓溶解中的关键调节细胞因子。在一些情况下，MMP-9的表达可能在血栓溶解期间增加。在一些情况下，MMP-9的长期升高可以增加静脉壁胶原蛋白，使静脉壁增厚和硬化。在一些情况下，在晚期升高的MMP-9水平可能指示PTS的形成，MMP-1和MMP-8的升高也是如此。在一些情况下，降低一种或者多种生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低MMP-9的水平可能减轻PTS的症状和进展为PTS。在一些情况下，施用MMP-9抑制剂可能减轻PTS的症状和PTS的进展。

在一些情况下，在患者经历DVT的静脉段周围可能检测到局部代谢活性，通过FDG-PET检测到的残余增加的局部代谢活性可能与PTS的发展有关。在一些情况下，降低在经历过DVT的静脉周围可通过FDG-PET检测到的代谢活性水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。

在一些实施方案中，静脉支架术后可能有约20％至30％的支架血栓形成风险。虽然许多因素可能导致静脉支架术后的血栓形成，但是基于可能在支架局部的炎性细胞因子瀑布，炎症可能是极有可能的促成因素。在一些实施方案中，由于通过早期血栓中存在的炎性细胞触发的纤溶酶和其他蛋白水解瀑布诱导的自发性血栓形成，可能更容易发生再闭塞。

在一些情况下，虽然VTE的病因可能尚未很好地阐明，但全身用药可能会导致负面效果。在一些情况下，使用一种或者多种非选择性、非甾体抗炎药(NSAID)和环氧合酶-2-选择性(COX-2)抑制剂可能导致更大的VTE风险。在一些情况下，使用全身性、长期的皮质类固醇可能导致更大的VTE风险。这种结果至少有一部分可能通过药物的全身使用而不是局部施用来解释。

PTS-相关的凝血

在一些实施方案中，PTS可能由对象的凝血异常引起。在一些实施方案中，PTS可能导致对象异常凝血。在一些实施方案中，糖皮质激素(GC)的使用与动脉和静脉的循环中的凝血有关。在一些实施方案中，凝块的形成可能由促凝血因子、抗凝血因子和纤维蛋白溶解因子之间的具体失衡引起。在一些实施方案中，GC可能影响促凝血因子、抗凝血因子和纤维蛋白溶解因子，其方式可能导致非炎症患者或者全身递送时凝血。然而，GC的局部递送与血栓无关。在一些实施方案中，GC的长期使用可能增加血管性血友病因子(vWF)(一种促凝血因子)的水平。在一些实施方案中，GC的短期施用并未显示vWF水平的类似增加。在一些实施方案中，在外科手术中，已证明全身GC的使用降低组织纤溶酶原激活物(tPA)(一种抗凝血因子)并且增加纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)(一种纤维蛋白溶解抑制剂)。

在一些实施方案中，地塞米松可能影响参与炎性应答的细胞因子和标志物的水平。在一些实施方案中，高剂量的地塞米松(1mg/kg每日两次x 2天)在健康男性中诱导P-选择素水平升高。在一些实施方案中，低剂量的地塞米松(0.04mg/kg每日两次x 2天)不诱导P-选择素水平升高。在一些实施方案中，vWF在地塞米松治疗的24小时和48小时升高。在一些实施方案中，P-选择素仅在地塞米松治疗的48小时升高。

在一些实施方案中，在患有PTS的对象中，在存在纤维蛋白溶解细胞因子的情况下，单核细胞和巨噬细胞可能迁移到静脉中的凝块中并且将其溶解。然而，在一些实施方案中，单核细胞和巨噬细胞的过度活跃应答可能导致静脉壁和瓣膜的局部炎症、增厚和硬化。在一些实施方案中，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和重组人G-CSF(rhG-CSF)可能在凝块溶解中发挥作用。在一些实施方案中，凝块溶解经由增加骨髓单核细胞的释放来进行。在一些实施方案中，单核细胞和巨噬细胞(Mo/MΦ)可能在凝块的溶解中发挥作用。在一些实施方案中，通过单核细胞和巨噬细胞溶解凝块可能从具有静脉血栓的动物的组织学和在凝块溶解期间MCP-1表达水平的增加中明显看出。在一些实施方案中，从循环血液、骨髓或者脂肪组织中获取的或者选择的单核细胞、干细胞或者干细胞样细胞可能用于通过将单核细胞局部递送到可将其用于凝块溶解的凝块区域中来减少凝块。

在一些实施方案中，当局部递送到受影响的静脉段或其附近时，影响凝血瀑布的各种药剂可能减少静脉段中的炎症和/或PTS的进展。在一些实施方案中，被设计用于敲除凝血瀑布的一部分并且可以局部递送以治疗PTS的药剂包括但不限于P-选择素或者E-选择素抑制剂、消散素、保护素、MMP-9抑制剂、纤溶酶原激活物、vWF抑制剂、低分子肝素。在一些情况下，纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂或者抗凝血剂包括但不限于替奈普酶、瑞替普酶、阿替普酶、链激酶和尿激酶。在一些情况下，施用减少凝血瀑布活性的一种或者多种药物可能减少PTS的进展和PTS的症状。

用于减少PTS的进展和症状的治疗

通常，在没有接受DVT治疗的对象中，他们的症状会恶化并且导致衰弱PTS。通常，DVT干预后减少血栓再形成和进展为PTS的可能性可能有助于减轻PTS的症状。本发明的方法和治疗用途可用于治疗受DVT影响的静脉，其包括一个血栓形成段或者多个血栓形成段，例如2个、3个、4个、5个或者更多个血栓形成段。治疗组合物可在单个血栓形成段或其附近递送(例如，如果待治疗的静脉包括单个血栓形成段)，或者在多个血栓形成段或其附近递送。在一些实施方案中，在待治疗的静脉包括多个血栓形成段的情况下，治疗组合物可在多个血栓形成段中的每一个或其附近递送。在一些情况下，患有急性DVT的对象伴有急性炎症。在一些情况下，患有急性DVT的对象已经在患肢出现急性DVT症状14天或者更短的时间。在一些情况下，患有亚急性DVT的对象伴有亚急性炎症。在一些情况下，患有慢性DVT的对象伴有慢性炎症。在一些情况下，患有慢性DVT的对象与患有急性DVT的对象具有不同的炎性生物标志物特征。在一些情况下，DVT和炎症可能是由受影响静脉的外源性损伤引起的，包括但不限于手术、创伤、事故和损伤。在一些情况下，DVT和炎症可能是由内在原因引起的，包括但不限于妊娠或者水肿。在一些情况下，DVT和炎症可能由医源性原因引起，包括但不限于癌症治疗。

在DVT的治疗中，开放式-静脉假说提出，早期主动去除血栓将改善深静脉流动，减少静脉回流，并且降低PTS的风险。然而，急性DVT试验已经证明，通过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)可能不会抑制PTS的进展。另一种基于静脉炎症的假说已经出现。在一些情况下，开放式静脉可能不足以预防PTS，并且静脉壁和瓣膜的残余的炎症和纤维化可能需要治疗关注。因此，用于减少血栓形成处和其附近炎症的治疗可能有利于减少PTS的进展率和PTS的症状。由于DVT和VTE被认为是具有局部炎症的局部疾病，为了减少这些药物可能引起的全身伤害的可能性，与全身治疗相比，局部治疗可能是有利的。

在一些实施方案中，用于治疗DVT的局部药物疗法的目的可能包括(1)治疗或者溶解凝块，其可能是急性的或者机化的，以及(2)溶解和预防可能导致静脉壁纤维化和随后PTS的进一步炎性信号传导。在一些实施方案中，用于减少受影响静脉段中的局部炎症的方法可能减少血栓移除后PTS的进展。在一些实施方案中，用于减少静脉段的局部炎症的方法可能减少静脉支架中的支架血栓形成。在一些实施方案中，直接递送到耐药性(机化的)血栓中的局部纤维蛋白溶解疗法可能有助于凝块的溶解。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的局部的、血管周围的递送可能改善DVT的长期临床结果。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的局部的、血管周围的递送可能改善髂股的和股腘的DVT的长期临床结果。在一些实施方案中，抗炎剂如地塞米松的此类局部血管周围的递送可能与血栓-内注射的组织纤溶酶原激活物(tPA)搭配，以帮助凝块溶解。

在一些情况下，降低一种或者多种炎性生物标志物的水平可能会减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低血栓形成位点或其附近的一种或者多种炎性生物标志物的局部水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低一种或者多种炎性生物标志物的全身水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低一种或者多种生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状，该一种或者多种生物标志物包括但不限于IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、hsCRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素。在一些情况下，一种或者多种生物标志物可能包括但不限于MMP-1、MMP-2、MMP-8和MMP-9。在一些情况下，一种或者多种生物标志物可能包括但不限于IL-10和/或IL-1Ra。在一些情况下，降低包括但不限于MMP-1、MMP-2、MMP-8和MMP-9的一种或者多种生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些实施方案中，类固醇、皮质类固醇、糖皮质激素或者具有抗炎特性的其他药剂可能用于降低PTS位点或其附近的一种或者多种炎性生物标志物的水平。有时，糖皮质激素、地塞米松、地塞米松磷酸钠或者等剂量的其他糖皮质激素的递送可能有助于降低炎性生物标志物的水平。

在一些情况下，施用减少凝血瀑布活性的一种或者多种药剂可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低涉及凝血级瀑布的一种或者多种生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低在血栓形成位点或其附近涉及凝血瀑布的一种或者多种生物标志物的局部水平可能会减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低涉及凝血瀑布的一种或者多种生物标志物的全身水平可能减少PTS的进展和PTS的症状。在一些情况下，降低涉及凝血瀑布的一种或者多种生物标志物的水平可能减少PTS的进展和PTS的症状，该一种或者多种生物标志物包括但不限于vWF抑制剂、组织纤溶酶原激活物(tPA)、抗血小板剂或者抗凝血剂，包括低分子量肝素和G-CSF。

在一些实施方案中，局部施用包括使用经皮递送的装置，该装置将药剂注射到围绕静脉的组织中。在一些实施方案中，该装置可能能够将药物递送到血管周围的间质组织，以将所递送的药剂淋洒于静脉中。

在一些实施方案中，用于减少PTS的进展和/或PTS的症状的治疗包括局部施用一种或者多种抗炎剂。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂包括糖皮质激素。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂包括地塞米松。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂包括地塞米松、氢化可的松、可的松(cortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、醋酸氟化可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛甾酮和倍氯米松(beclomethasone)中的至少一种。在一些实施方案中，用于减少PTS的进展和/或PTS的症状的治疗包括局部施用减少血栓并且消退由于局部血栓而发生的炎症的一种或者多种药剂。在一些实施方案中，局部糖皮质激素施用可能减少血栓并且消退由于局部血栓而发生的炎症。在一些实施方案中，用于减少PTS的进展和/或PTS的症状的治疗包括局部施用减少患肢中局部炎症的一种或者多种药剂。

在一些实施方案中，用于减少PTS的进展和/或PTS的症状的治疗包括局部施用一种或者多种抗炎剂和一种或者多种纤维蛋白溶解剂。在一些实施方案中，用于减少PTS的进展和/或PTS的症状的治疗包括局部施用减少局部炎症的一种或者多种药剂和用于减少凝块形成或者改善凝块的溶解的一种或者多种药剂。在一些实施方案中，一种或者多种纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂或者抗凝血剂包括组织纤溶酶原激活物(tPA)、vWF抑制剂、低分子量肝素和G-CSF中的至少一种。在一些实施方案中，一种或者多种纤维蛋白溶解剂包括tPA。因此，抗炎剂和纤维蛋白溶解剂的特别优选的组合可能是地塞米松和tPA。在一些实施方案中，一种或者多种纤维蛋白溶解剂可能在急性血栓或者机化血栓或其附近施用，或者直接施用到急性血栓或者机化血栓中。纤维蛋白溶解剂的递送可能导致血栓形成段的通畅性的维持或者增加。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂和一种或者多种纤维蛋白溶解剂的组合的局部施用可能在患肢的静脉中的机化血栓或其附近施用。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂和一种或者多种纤维蛋白溶解剂的组合的局部施用可能直接施用到机化血栓中以溶解血栓。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂和一种或者多种纤维蛋白溶解剂的组合的局部施用可能减少局部炎性反应并且溶解血栓，这两者均有助于PTS的进展。在一些实施方案中，一种或者多种抗炎剂和一种或者多种纤维蛋白溶解剂的组合的局部施用提供了溶解血栓和减少炎症的双管齐下的进攻，其可能减少静脉壁增厚(瘢痕)，保护静脉瓣膜，并且减少从DVT到PTS的进展。

抗炎剂

通常，将糖皮质激素(GC)用作免疫抑制和抗炎剂。在一些情况下，GC的作用之一可能是发挥抗增殖和凋亡(即，程序性细胞死亡)作用。在一些情况下，GC通过与细胞内GC受体结合来介导其作用，细胞内GC受体可以进入细胞核，二聚化，并且与特定的DNA序列和GC应答元件结合，从而激活靶基因的转录。在一些情况下，GC的抗炎和免疫抑制作用可能通过抑制而不是激活靶基因的表达来实现。在一些情况下，许多参与炎性应答的下调基因的启动子中可能不含有GC应答元件。在一些情况下，它们可能被不同的机制下调，即，转录因子比如NF-kB。NF-kB通过I-kB调节，并且GC如地塞米松是经由增强I-kB基因转录激活NF-kB的强效抑制剂。

在一些实施方案中，通过导管微创地将糖皮质激素递送到经历DVT并且随后再通的静脉周围的外膜和血管周围组织中可能降低炎症，炎症可能会导致血栓再形成、静脉壁和瓣膜纤维化和硬化以及伴随的静脉回流和高血压。在一些实施方案中，这些结果中的一个或者多个通常伴随慢性PTS。在一些实施方案中，糖皮质激素递送可能改善静脉的通畅性并且减少PTS的进展率。

地塞米松是一种通用的抗炎类固醇化合物，其可能是天然存在的糖皮质激素、可的松和氢化可的松的合成类似物。在一些情况下，在等剂量的抗炎剂下，地塞米松可能缺乏氢化可的松和氢化可的松的密切相关衍生物的保钠特性。在一些情况下，地塞米松的化学名称可以指定为9-氟-11(β),17,21-三羟基-16(α)-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。地塞米松的实验式为C₂₂H₂₉FO₅。

在一些情况下，地塞米松可能减少一种或者多种炎性细胞因子的表达。在一些情况下，地塞米松可能减少包括但不限于MMP-9、MCP-1、TNFα、CRP、IL-1β和IL-6的一种或者多种炎性细胞因子的表达。在一些情况下，地塞米松可能增加包括但不限于IL-10的一种或者多种抗炎细胞因子的表达，其同时减少MCP-1的表达。在一些情况下，一种或者多种炎性细胞因子MCP-1、CRP、MMP-9和TNFα的升高与血栓形成和PTS直接相关，所以地塞米松对其的下调可能减少血栓再形成和PTS发生率。在一些情况下，地塞米松可能具有下调单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的强效作用。在一些情况下，在胆固醇喂养的兔子中，MCP-1的减少已被证明降低动脉粥样硬化病变中存在的巨噬细胞，并且抑制气囊血管成形术后的巨噬细胞的积聚。在一些情况下，鉴于大量的巨噬细胞存在于人类动脉粥样硬化病变、动静脉移植物和瘘管狭窄中，地塞米松的抗巨噬细胞作用可能支持其在血管疾病中的应用。在一些情况下，地塞米松可能作用于各种化学和分子信号。在一些情况下，在10nM至1μM的地塞米松水平下，地塞米松可能对MCP-1mRNA(单核细胞趋化蛋白-1的信使RNA)的降解起作用。在一些情况下，在50nM的地塞米松水平下，地塞米松可能导致炎性蛋白MCP-1的表达降低。在一些情况下，10nM至1μM的地塞米松水平可能降低TNFα水平。在一些情况下，10nM至1μM的地塞米松水平可能增加MCP-1，并且降低细胞中地塞米松结合位点的数量和结合亲和力，导致炎症增加。在一些情况下，在1nM至100nM的地塞米松水平下，地塞米松可能增加IL-10水平，其有助于降低MCP-1水平，并且有助于增加细胞内地塞米松的结合位点数量和结合亲和力。在一些情况下，在1μM的地塞米松水平下，地塞米松可能改善内皮细胞的迁移，导致血管的愈合更快。在一些情况下，这可能与经历DVT的静脉内皮表面血栓形成的溶解特别相关。

通常，地塞米松可能以许多种制剂提供，包括但不限于片剂、酏剂、眼用软膏、悬浮液、溶液以及用于静脉内施用的注射剂。在一些情况下，地塞米松可能用于多种临床病况，包括哮喘、脑水肿、关节炎、眼部和皮肤病况的治疗。在一些情况下，地塞米松可能通过具有最小副作用的软组织浸润、关节内注射、眼内注射和病灶内(皮肤)注射来实现局部效果。地塞米松可能用于关节内或者软组织注射以及通过病灶内注射。地塞米松已被批准用于各种适应症，包括内分泌病症、风湿性病症、胶原蛋白疾病、皮肤病、过敏状态、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、肿瘤性疾病、水肿状态、结核性脑膜炎、伴有神经或者心肌受累的毛线虫病和肾上腺皮质功能亢进的诊断测试。在一些情况下，地塞米松可能通过关节内或者软组织注射施用以用于治疗骨关节炎的滑膜炎、类风湿性关节炎、急性和亚急性滑液囊炎、急性痛风性关节炎、上髁炎、急性非特异性腱鞘炎和创伤后骨关节炎。在一些情况下，地塞米松可能通过病灶内注射施用：瘢痕疙瘩；扁平苔藓、银屑病斑块、环状肉芽肿和慢性单纯性苔藓(神经性皮炎)的局部肥大性、浸润性、炎性病变；盘状红斑狼疮、糖尿病脂性渐进坏死、斑秃，并且还可能用于腱膜或者肌腱(神经节)的囊性肿瘤。

在一些实施方案中，通过导管将地塞米松微创地递送到经历DVT并且随后再通的静脉周围的外膜和血管周围组织中可能降低炎症，炎症可能会导致血栓再形成、静脉壁和瓣膜纤维化和硬化以及伴随的静脉回流和高血压。在一些实施方案中，这些结果中的一个或者多个通常伴随慢性PTS。在一些实施方案中，地塞米松递送可能改善静脉通畅性并且减少PTS的进展率。在一些情况下，地塞米松可能用于减少受DVT或者PTS影响的血栓形成静脉段的血管周围水肿或者血管周围炎症的迹象。

试剂的剂量和配制

在一些情况下，地塞米松可能是市售的地塞米松磷酸钠注射液，USP，4mg/mL。在一些情况下，地塞米松可能是市售的注射用地塞米松3.3mg/mL溶液或者注射用地塞米松磷酸盐4mg/mL溶液。在一些情况下，地塞米松磷酸钠注射液，USP，4mg/mL包括4.37mg/mL的地塞米松磷酸钠，其可能相当于4mg/mL地塞米松磷酸盐。

在一些情况下，用于各位点注射地塞米松磷酸钠的推荐总剂量如

表4所提供。

在一些实施方案中，用于治疗PTS的局部施用的药剂可能与用于软组织浸润的剂量相似。在一些实施方案中，用于治疗PTS的地塞米松的局部施用可能与用于软组织浸润的剂量相似。在一些实施方案中，注射用地塞米松磷酸钠USP，4mg/mL，可能指示2-6mg的剂量用于软组织浸润，其类似于围绕血管的结缔组织。

在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量的范围为从每cm血栓形成静脉约0.1mg至每cm血栓形成静脉约10mg、每cm血栓形成静脉约0.5mg至每cm血栓形成静脉约5mg、每cm血栓形成静脉约1mg至每cm血栓形成静脉约5mg或者每cm血栓形成静脉约1mg至每cm血栓形成静脉约3mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为每cm血栓形成静脉1.28mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为每3cm的血栓形成静脉3.84mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为每cm血栓形成静脉至少约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或者10mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为每cm血栓形成静脉不超过约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或者50mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的总治疗有效剂量为至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或者100mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的总治疗有效剂量为不超过约0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或者100mg。在一些实施方式中，所递送的药剂减少炎症。在一些实施方案中，所递送的药剂减少凝血和血栓形成。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括地塞米松。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括tPA。

在一些实施方案中，通过治疗有效剂量治疗的血栓形成静脉段长度范围为从约1cm至约80cm、约5cm至约50cm、约1cm至约40cm、约1cm至约30cm、约1cm至约20cm、约1cm至约10cm、约10cm至约20cm、约10cm至约80cm或者约20cm至约80cm。在一些实施方案中，通过治疗有效剂量治疗的血栓形成静脉段长度为至少约0.5cm、1cm、5cm、10cm、15cm、20cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、50cm、55cm、60cm、65cm、70cm、75cm或者80cm。在一些实施方案中，通过治疗有效剂量治疗的血栓形成静脉段长度为不超过约5cm、10cm、15cm、20cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、50cm、55cm、60cm、65cm、70cm、75cm或者80cm。在一些实施方案中，通过治疗有效剂量治疗的最大血栓形成静脉段长度为50cm，并且以每cm血栓形成静脉1.28mg的规定剂量递送的地塞米松的最大剂量为约64mg。在一些实施方案中，通过治疗有效剂量治疗的最大血栓形成静脉段长度为80cm，并且以每cm血栓形成静脉1.25mg的规定剂量递送的地塞米松的最大剂量为约100mg。在一些实施方案中，所递送的药剂减少炎症。在一些实施方案中，所递送的药剂减少凝血和血栓形成。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括地塞米松。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括tPA。

在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的糖皮质激素的治疗有效浓度范围可能为从约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.01至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.5mg/ml至约5mg/ml或者约1mg/ml至约10mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的糖皮质激素的治疗有效浓度可能为至少约0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/m,1.0mg/ml或者5mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的糖皮质激素的治疗有效浓度可能为不超过0.1mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或者100mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的糖皮质激素的治疗有效浓度范围可能为从约0.1mg/ml至约10mg/ml。

在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度范围可能为从约0.01mg/ml至约100mg/ml、约0.01至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.5mg/ml至约5mg/ml或者约1mg/ml至约10mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为至少约0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml或者5mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为不超过0.1mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或者100mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度范围可能为从约0.1mg/ml至约10mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约3.2mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约3mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约2mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约1.6mg/ml。递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约8mg/ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的地塞米松的治疗有效浓度可能为约10mg/ml。

在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的治疗剂的体积范围可能为从每cm血栓形成静脉约0.01ml至每cm血栓形成静脉约100ml、每cm血栓形成静脉约0.01至约50ml、每cm血栓形成静脉约0.1ml至约50ml、每cm血栓形成静脉约0.1ml至约10ml、每cm血栓形成静脉约0.5ml至约5ml或者每cm血栓形成静脉约1ml至约10ml。在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的治疗剂的体积可能为每cm血栓形成静脉至少约0.01ml、0.02ml、0.03ml、0.04ml、0.05ml、0.06ml、0.07ml、0.08ml、0.09ml、0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9mg/ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或者10ml。在一些实施方案中，在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的治疗剂的体积可能为每cm血栓形成静脉不超过约0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9mg/ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml或者25ml。在一些实施方案中，在一些实施方案中，递送到静脉周围的组织中的治疗剂的体积范围可能为每cm血栓形成静脉约0.5ml至每cm血栓形成静脉约3ml。在一些实施方案中，所递送的治疗剂减少炎症。在一些实施方案中，所递送的治疗剂减少凝血和血栓形成。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括地塞米松。在一些实施方案中，所递送的治疗剂包括tPA。

在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的一种或者多种药剂的治疗有效剂量范围为每cm受影响组织从约0.1至10mL体积。在一些实施方案中，约1至约10mg/mL地塞米松可能以每cm靶静脉长度0.5至3mL体积的剂量递送。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为每cm血栓形成静脉1.28mg。在一些实施方案中，用于治疗血栓形成静脉段的治疗有效剂量为3cm血栓形成段3.84mg。在一些实施方案中，当不存在厚的、黏附性凝块时，可以通过四处移动递送装置并且将针头靶向以用于在不同的静脉段中递送来治疗整段静脉。在一些实施方案中，当可能存在厚的、黏附性凝块或者机化血栓时，可以将tPA或者其他纤维蛋白溶解疗法直接递送到机化组织中。在一些实施方案中，直接递送纤维蛋白溶解剂可能有助于血栓的溶解。

通常可能需要多次注射来治疗长度超过几厘米的静脉段。在一些实施方案中，可能用造影剂来跟踪注射，以确认靶静脉段附近的分布。在一些实施方案中，注射的体积可能不超过8mL，但是在沿静脉长度移动到下一个注射位点之前通常在1-3mL范围内。在一些实施方案中，可以基于分布模式来选择注射位点，以便提供对治疗位点的最佳覆盖。在一些实施方案中，一次施用可能包括至少1次注射、2次注射、3次注射、4次注射、5次注射、6次注射、7次注射、8次注射、9次注射、10次注射、15次注射、20次注射或者25次注射。在一些实施方案中，一次施用可能包括不超过5次注射、6次注射、7次注射、8次注射、9次注射、10次注射、15次注射、20次注射或者25次注射。在一些实施方案中，一次注射与另一次注射沿静脉间隔至少1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或者10cm。

在一些实施方案中，治疗有效浓度是指具有以下一种或者多种效果的浓度：减少血栓形成处或其附近的局部炎症，降低一种或者多种炎症生物标志物的局部组织水平，降低一种或者多种炎症生物标记物的全身水平，降低一种或者多种血栓形成生物标志物的局部组织水平，降低一种或者多种血栓形成生物标志物的全身水平，减少PTS指标，降低DVT指标。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使血栓形成处或其附近的局部炎症减少至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使一种或者多种炎症生物标志物的局部组织水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使一种或者多种炎症生物标志物的全身水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使一种或者多种血栓形成生物标志物的局部组织水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使一种或者多种血栓形成生物标志物的全身水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使PTS的指标减少至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。在一些实施方案中，治疗有效浓度是指使DVT的指标减少至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或者50％的浓度。

在一些实施方案中，本文所公开的组合物可能减少PTS的指标。在一些实施方案中，可能评估的PTS的指标包括但不限于疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛。在一些实施方案中，PTS的指标可能通过Villalta评分或者VCSS评分来评估。在一些实施方案中，PTS的指标可能包括在将治疗组合物递送到血栓形成段处或其附近的血管周围组织之后，一种或者多种炎性生物标志物的测量水平。在一些实施方案中，一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。在一些实施方案中，PTS的指标可能包括评估血栓形成段的通畅性、血栓形成段中血栓再形成的降低或者增加不足、静脉回流的降低或者增加不足、和/或受DVT影响的静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足。本文所公开的组合物可能维持或者增加血栓形成段的通畅性至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或者更久。备选地或者组合地，本发明的组合物可能导致血栓再形成的降低或者增加不足至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或者更久。备选地或者组合地，本发明的组合物可能导致静脉回流的降低或者增加不足至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或者更久。再次，备选地或者组合地，本发明的组合物可能导致静脉的壁和/或瓣膜的纤维化和硬度降低或者增加不足至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月者更久。如本文所述，可能通过超声测量血栓再形成、静脉回流和/或壁和/或瓣膜的纤维化和硬度(或者其不足)在一些实施方案中，可以使用MRI、CT、FDG-PET、超声或者其他非侵袭性成像方式来评估血管周围水肿或者组织成分流体。

在一些实施方案中，可能用每ml具有至少300mg游离碘的造影剂将4mg/mL地塞米松储备溶液稀释至3.2mg/mL。在一些实施方案中，基于实验数据，每输注0.4mL的3.2mg/mL的地塞米松浓度可能治疗靶血管中的1cm血管段。在一些实施方案中，每毫升地塞米松储备溶液具有4.37mg地塞米松磷酸钠，相当于4mg地塞米松磷酸盐或者3.33mg地塞米松。在一些实施方案中，可以在施用前将地塞米松的储备溶液用造影介质稀释20％，以增强X射线透视下注射区域的可视化。在一些实施方案中，地塞米松的稀释溶液可能具有每毫升溶液3.2mg地塞米松磷酸盐(3.5mg地塞米松磷酸钠或者2.67mg地塞米松)的最终浓度。在一些实施方案中，3.2mg/mL浓度的地塞米松可能导致每厘米血栓形成静脉递送0.4ml。在一些实施方案中，由于组成结构、分布模式和血管内诊断损失的可变性，可能为每个手术提供额外25％(16mg)的分配，总剂量为80mg或者20mL的地塞米松磷酸钠注射液USP(4mg/mL)与5mL造影剂组合。在一些实施方案中，预期剂量可能限制为64mg(20mL，3.2mg/mL)，其远远低于地塞米松的批准全身暴露量(50kg个体中300mg)。在一些实施方案中，地塞米松磷酸钠注射液USP，4mg/mL的标签可能指示用于治疗休克的不超过6mg/kg静脉推注的全身给药。在一些实施方案中，可能需要多个剂量来治疗较长的患病区域。在一些实施方案中，地塞米松溶液可能用盐水或者注射用水稀释，以便提供较低浓度但每cm靶血管较大输注体积的溶液。在一些实施方案中，该溶液可能包括至少1mg/mL地塞米松、任选地每mL具有至少200mg游离碘的约20％的造影介质和余量的盐水或者其他可注射介质，并且预期剂量可能为每cm靶血管至少0.5mg地塞米松，每cm靶血管长度至少0.5mL的递送体积。

在一些实施方案中，地塞米松已经使用基于局部-导管注射到血管中来安全施用。在一些实施方案中，在临床前猪的研究中观察到动静脉移植物吻合处每3cm治疗位点10mg的剂量没有毒性作用。在一些实施方案中，通过在血运重建的股动脉和腘动脉附近的血管周围注射，安全递送每cm病变1.6mg地塞米松的剂量。在一些实施方案中，此类递送为每单位长度的该剂量提供了安全的程序，并且与类似患者的历史数据相比，通畅性良好。

在一些情况下，如果MMP-9存在较长时间，它可能是对于PTS进展的指标之一。在一些情况下，MMP-9水平可能作为与PTS相关的慢性炎症的指标。在一些情况下，在血栓溶解的早期过程中，MMP-9可能通过介导巨噬细胞和溶解血栓的胶原蛋白成分来帮助分解凝块。然而，在一些情况下，如果MMP-9保持高浓度，这可能导致细胞外基质和胶原-弹性蛋白纤维的硬度增加，静脉壁的硬度增加，并且导致PTS。在一些情况下，地塞米松的直接、血管周围施用可能通过保持高短期MMP-9水平但是通过对组织的直接或者旁分泌作用来降低长期MMP-9水平来抵消MMP-9的作用。图4显示了在地塞米松注射前后MMP-9血浆浓度随时间变化的实验结果。在一些情况下，在临床试验期间，在血管重建手术期间，向股浅动脉和腘动脉注射3.2mg/mL并且每cm受影响血管长度0.5mL剂量的地塞米松，测量循环血液中的MMP-9水平。在一些情况下，当MMP-9水平与一系列未接受地塞米松注射的对照对象相比时，对照组和局部地塞米松治疗对象的MMP-9水平从基线(手术前)到手术后24小时均具有统计学上显著(p<0.05)且大幅度的增加，但是只有局部地塞米松治疗的对象(DANCE粥样斑块切除术)患者的MMP-9在24小时至4周之间有静态显著且大幅度的下降，几乎恢复到基线水平。在一些情况下，地塞米松的局部施用可能阻止患有静脉血栓形成的患者的PTS的进展。

药剂的改良释放

在一些实施方案中，本文所描述的用于局部递送到静脉周围的组织中的一种或者多种药剂可能被配制用于改良释放。在一些实施方案中，本文所描述的用于局部递送到静脉周围的组织中的一种或者多种药剂可能被配制为缓释剂量。在一些实施方案中，缓释剂量形式或者控释剂量形式可能被设计为在有最小副作用的情况下以预定的速率释放一种或者多种药剂，并且在特定时间段内维持恒定浓度。在一些实施方案中，制剂允许维持药物释放持续一段时间，但是不以恒定的速率。在一些实施方案中，制剂允许以几乎恒定的速率在持续时间段内维持药物释放。

在一些实施方案中，改良释放，如延长释放、缓释或者控制释放，可能通过各种制剂实现，包括但不限于脂质体、药物-聚合物偶联物、微粒、药物的分子聚合和纳米颗粒。在一些实施方案中，本文所描述的一种或者多种药剂可能配制为聚合物载体。在一些实施方案中，本文所描述的一种或者多种药剂可能嵌入聚合物中。在一些实施方案中，通过本文所提供的方法和装置来局部施用的组合物可能包括进入组织的液体、凝胶或者半固体。在一些实施方案中，凝胶包括水凝胶。在一些实施方案中，长效注射剂可能包括但不限于基于油的注射剂、可注射药物悬浮液、可注射微球和可注射原位系统、用于储库型注射的药物和聚合物、储库型注射、基于聚合物的微球和基于聚合物的原位形式以及可注射缓释药物递送。在一些实施方案中，基于油的可注射溶液和可注射药物悬浮液可能控制释放数周。在一些实施方案中，基于聚合物的微球和原位凝胶可以控制释放数月。

在一些实施方案中，聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚葡糖酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚醚氨酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-壳聚糖聚合物、PEG共聚物、PLGA共聚物和PPG共聚物中的一种或者多种。在一些情况下，聚合物是可生物降解的。在一些情况下，聚合物是生物可吸收的。

在一些实施方案中，组合物包括颗粒悬浮液。在一些实施方案中，颗粒的大小小于1微米。在其他实施方案中，颗粒的大小在1微米和100微米之间。在其他实施方案中，颗粒大于100微米。在一些实施方案中，颗粒是球体。在一些实施方案中，颗粒是椭圆体、杆状、盘状或者其他形状。在一些实施方案中，所有颗粒的大小近似相同，或者是单分散的。在一些实施方案中，颗粒具有一定范围的大小或者是多分散性的。一般而言，可能选择颗粒的大小、形状和物理性质，以优化最终产品所需的性质，包括可注射性、扩散性、物理稳定性、生物分布性、对组合物的反应和易于制造性。关于可注射性，相对较小的颗粒可能更适合通过针头注射。

在一些实施方案中，药剂在注射位点的缓释可能持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或者6个月。在一些实施方案中，药剂在注射位点的缓释可能持续不超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或者6个月。

在一些实施方案中，与常规制剂的相同药剂或者全身施用的相同药剂相比，局部组织注射位点的长效可注射制剂可能提供许多优势。在一些实施方案中，优点包括但不限于：在每次注射后的限定时间段内可预测的药物释放特征；更好的患者依从性；易于应用；通过避免首过代谢提高全身可用性；减少给药频率(即，更少的注射次数)而不损害治疗的有效性；降低副作用的发生率；以及降低医疗护理的总成本。

用于局部施用的系统和方法

本文提供了用于将药物局部递送到患者的组织的医疗器械和医疗方法。该医疗器械可以包括至少具有注射腔和充涨腔的导管轴组件、位于导管轴组件的远端并且与充涨腔流体连通的可充涨组件(例如，气囊)、耦合到可充涨组件并且与注射腔流体连通的组织穿透构件(例如，针头)、导管轴组件和可充涨组件之间以及导管轴组件与组织穿透构件之间的流体工艺路线路径、以及接近组织穿透构件的耦合到可膨胀组件的至少一个保护元件。当可充涨组件处于收缩构型时，导管轴组件可以插入患者的体腔中并且在患者的体腔内通过导丝前进到体腔内的预定位置。然后可充涨组件可以通过的液压流体(液压流体通过充涨腔供应)充涨至膨胀构型，使得组织穿透构件暴露。与药物管腔流体连通的组织穿透构件可以穿透体腔并且将药物递送到患者的组织中。可充涨组件可以在药物递送完成时放气，使得导管轴组件可以进一步在体腔中前进或者从体腔中缩回。使用导管轴组件和可充涨组件之间的流体工艺路线技术，可膨胀组件和从注射腔到组织穿透元件的流体连通线路可以保持彼此分离和密封。体腔可以包括患者的静脉。用于将药物局部递送到患者的组织的示例性医疗器械和医疗方法如在2020年9月1日提交的美国专利申请号16/977,355中所描述，其通过引用并入本文。

图8是根据本公开的一些实施方案的用于局部药物递送的医疗器械1000的示意性透视图。医疗器械1000可以包括导管轴组件1009和耦合到导管轴组件1009近端的轮毂1017。可以提供标签1001给医疗器械以显示用于医疗器械的特定信息，如医疗器械可以治疗的患者体腔的工作直径。可以提供标签1001于医疗器械的任何适当位置，例如在轮毂处或者轮毂和导管轴组件的连接处。

导管轴组件1009可以以微加工的管腔内导管形式提供。导管轴组件可以包括导管主体管道。在一些实施方案中，导管主体管道可以设有1mm至3mm的直径以及50cm至180cm的长度。导管主体管道内可以容纳一个或者多个管腔(例如，流体传输通道)，其中一个或者多个管腔各自具有平行于导管主体管道纵轴的纵轴。一个或者多个管腔可以包括注射腔、充涨腔或者导丝腔中的至少一个。可以提供注射腔来传输要递送至患者的药物或者药剂。可以提供充涨腔以传输流体以使可充涨组件(例如，气囊)充涨。可以提供导丝腔，导丝可以通过导丝腔延伸。在导管轴组件内未设有导丝腔的一些实施方案中，可以提供硬化元件1024于导管轴组件的远端处。

在一些实施方案中，导管轴组件可以额外包括转矩传输管道1003，其轴线平行于导管主体管道的轴线。可以提供转矩传输管以将转矩从导管轴组件的近端(例如，用户端)传输到导管轴组件的远端(例如，工作端)。转矩传输管道可能由不锈钢皮下注射管道组成，其以允许转矩传输的同时去除管道的弯曲刚度的模式被切割。示例性切割模式是如美国专利号7,708,704中所描述的螺旋切割或者断裂的螺旋切割，其全部公开通过引用并入本文。

轮毂1017可以耦合到导管轴组件1009的近端，并且包括一个或者多个接口/端口，该接口/端口与导管主体管道的一个或多个管腔流体连通。一个或者多个接口/端口可以经由诸如管道1008的管道耦合到导管主体管道的一个或者多个管腔。在一些实施方案中，轮毂可以包括耦合到注射腔的注射端口1021、耦合到充涨腔的充涨端口1023以及耦合到导管主体管道的导丝腔的导丝端口1020。在医疗器械具有兼容镜的构造的实例中，可以提供注射端口1021和充涨端口1023。在另一个实例中，在医疗器械具有兼容导丝的构造的情况下，可以额外提供导丝端口1020。例如，一个或者多个管可以通过黏合剂黏合、灌封、热熔接或者包覆成型来与导管主体管道耦合。轮毂的一个或多个接口/端口可以是Luer接口或手柄，用户可以利用该Luer接口或手柄与医疗器械相互作用以将液压流体、导丝和药物提供到医疗器械中或从医疗器械移除。例如，可以使用注射器将液压流体经由充涨腔供应到可充涨组件中。在一些实施方案中，轮毂的一个或者多个接口/端口可以各自设有压力阀，以调节经由接口/端口传输的流体的压力。例如，可以提供压力阀1022给充涨端口1023。压力阀1022可以是压力释放阀，其具有抵靠阀座的弹簧加载的硅树脂止动件。可以将压力阀1022配置为调节供应给可充涨组件的液压流体的压力。

可以提供可充涨组件于导管轴组件的远端。图9显示图8的A部分的放大图，其中可充涨组件被定位。在一些实施方案中，可充涨组件可以包括可充涨主体2012和提供于可充涨主体2012处的保护元件2015。可充涨主体2012可以通过诸如黏合剂2007的各种耦合构件耦合到充涨腔。可以提供保护元件2015以防止充涨期间对可充涨主体造成任何损伤。

可充涨主体2012可以是液压致动气囊，当将液压流体提供到液压致动气囊中时，液压致动气囊是可充涨的。例如，液压致动气囊可以由弹性材料制成。液压流体可以是压缩的空气或者液体。在一些实施方案中，可充涨主体2012可以包括依次和/或连续地充涨和展开的第一部分和第二部分。例如，可充涨主体的第一部分可以在第一压力下充涨和/或展开，而可充涨主体的第二部分可以在高于第一压力的第二压力下充涨或者展开。在第一部分的充涨期间，第二部分可能不充涨。在第二部分的充涨期间，第一部分可能不进一步充涨。在一些情况下，第一压力和第二压力可以是连续的充涨压力。顺序充涨可以通过提供具有不同弹性的第一部分和第二部分来实现。在美国专利申请号11/858,797(USPN7691080)、12/711,141(USPN 8016786)、13/222,977(USPN 8721590)、14/063,604(USPN9789276)和15/691,138中描述了具有多层的类似可充涨主体和制造此类层的方法，其内容通过引用全部并入本文。

一旦充涨压力施加于可充涨主体，可充涨主体2012的材料可以使可充涨主体从较低的轮廓充涨/转换为较大的轮廓，从而可以增加可充涨主体的大小。可充涨主体可以由薄的、半柔性的但是相对不可膨胀的材料制成，如聚合物，例如，聚对二甲苯(C、D、F或者N型)、聚硅氧烷、聚氨酯、尼龙、聚醚酰胺或者聚酰亚胺。当移除液压流体时，可充涨主体可以基本上恢复到其原始构型和方向(例如，未致动/未充涨构型)。可充涨主体可以在施加液压流体时能够承受不超过约300psi的压力。

如图10A和图10B所示，至少一个组织穿透构件2004可以在横向于导管轴组件1009的纵轴的方向上耦合到可充涨主体2012。组织穿透构件2004可以是针头，其被配置用于穿透管腔壁并且/或者将药物递送到管腔壁中。组织穿透构件2004可以是另一种结构，举几个例子，如粥样斑块切除术刀片、用于递送激光能量的光纤、机械磨损或者钻孔组件。在一些实施方案中，组织穿透构件可以包括至少一个针头或微针。

组织穿透构件可以与柔性药物管线管道2005流体连通。柔性药物管线管道2005可以是单独的管道，其在导管轴组件1009的注射腔中被接收并且与在轮毂处的注射端口流体连通，使得药剂或者诊断剂可以沿柔性药物管线管道2005从注射端口1021传输到组织穿透构件。备选地或者组合地，柔性药物管线管道2005的近端可以耦合到导管轴组件1009的注射腔的出口。柔性药物管线管道2005可以由表现出柔性或者形状记忆特性的适当的材料制成。柔性药物管线管道2005的靠近组织穿透构件竖直弯曲的位置的远端可以与组织穿透构件流体连通，并且可以固定到可充涨主体2012的外表面。柔性药物管线管道的远端可以通过诸如氰基丙烯酸酯的黏合剂固定到可充涨主体2012的外表面。

在一些情况下，柔性药物管线管道可以穿过涂覆聚对二甲苯的弹性体材料的连接处，穿过可充涨主体的壁。柔性药物管线管道可以设置在可充涨主体内，并且在柔性药物管线管道的远端处穿过可充涨主体。可以提供涂覆聚对二甲苯的弹性体材料的连接处于可充涨主体中，其中柔性药物管线管道从可充涨主体的内部通向可充涨主体外部，使得柔性药物管线管道在连接处紧靠可充涨主体密封。

图10A所示的医疗器械具有内卷收缩构型，其中组织穿透构件(例如，针头)是未展开/暴露的。在使用中，导管轴组件可以插入患者的体腔中并且沿患者的体腔以这种内卷收缩构型前进，直到其达到体腔内的靶区域。图10B是沿图10A的线A-A的截面视图。如图10B所示，可充涨主体2012可以包括第一部分3013和第二部分2014。在一些实施方案中，第一部分3013可以是具有第一弹性的弹性膜，并且第二部分2014可以是具有小于第一弹性的第二弹性的刚性聚合物(例如，聚对二甲苯)，使得第一部分和第二部分可以连续充涨。这里，参数弹性意为主体抵抗扭曲影响的能力，以及当去除这种影响或者力时恢复到其原始大小和形状的能力。具有较小弹性的物体可以更刚性，并且可以在更大的压力下充涨。备选地，具有较小弹性的物体可以比具有较大弹性的物体更有伸展性，但是具有更大弹性的物体(例如，第一部分3013)可能经受弯曲应力，以在没有进一步拉伸的情况下将可膨胀构件从内卷构型打开，而具有较小弹性的物体(例如，第二部分2014)可能在可膨胀腔形成大致圆形的横截面形状之后进行二次拉伸，从而随着压力的增加而使受压组件的直径膨胀。

在图10A和10B所示的内卷收缩构型中，可充涨主体2012可以具有基本上U形的横截面。诸如针头的组织穿透构件2004可以在横向于导管轴组件的纵向轴线的方向上耦合到可充涨主体2012的第二部分3013。组织穿透构件2004可以进一步经由柔性药物管线管道2005耦合到导管轴组件的注射腔。在内卷收缩构型中，针头可以耦合到可充涨组件的第二部分，其中针尖指向可充涨部件外部并且封闭在可充涨组件壁内。如图10B所示，针头可以从可充涨主体的第二部分的外表面近似垂直地延伸。因此，一旦致动，针头可以基本上垂直于导管轴组件和/或柔性药物管线管道耦合到其中的注射腔的纵向轴线移动，以允许管腔壁的直接刺穿或者破裂。

针头可以包括锋利的针尖和针杆。针尖可以提供插入边缘或者插入点。针杆可以是中空的并且与柔性药物管线管道的远端流体连通。针尖可以具有出口，允许将药剂或者药物注射到患者体内。然而，针头可能不需要是中空的，因为它可以是像神经探针或者电极的配置，以完成其他任务。针头可以是27号(gauge)或者更小的钢针。针头的穿透长度可以在0.4mm和4mm之间。

至少一个保护元件2015可以在接近组织穿透构件(例如，针头)的位置耦合到可充涨主体2012的第二部分。至少一个保护元件2015可以被配置为使得至少当可充涨主体是内卷收缩构型时，至少针头的尖端可以被至少一个防护元件2015环绕。如图10B的截面视图所示，可以于针头的每个横向侧提供至少一个保护元件2015，使得当可充涨主体是内卷收缩构型时，针头被保护元件包覆和保护。例如，可以将保护元件放置以围绕锋利的针尖，并且起到保护可充涨主体在医疗器械进出体腔的期间不被针尖刺穿或者损坏的作用。

保护元件2015可以集成到可充涨主体2012的第二部分的外壁中。如图10B的截面视图所示，保护元件可以被例如聚对二甲苯封装，并且可以额外被诸如聚硅氧烷的软黏合剂3018覆盖。在一些实施方案中，通过用聚硅氧烷黏合剂涂覆保护元件、将保护元件黏附到可溶解基底、用聚对二甲苯涂覆基底以及溶解基底，可以将保护元件直接构建到可充涨主体2012的外壁中。通过这种方式，保护元件和周围的聚硅氧烷可以与聚对二甲苯涂层集成在一起，并且可充涨主体的外壁保持永久完整。

保护元件可以由硬质聚合物或者金属组成。保护元件可以由例如不锈钢、铂合金、铱、钨、金等制成。保护元件可以是不透射线的，以提供对导管轴组件的X射线成像的反馈。保护元件可以设有特定的图案/形状，以提供关于可充涨主体的充涨构型的指示。例如，如图10A所示，当可充涨主体是内卷收缩构型时，保护元件可以被设置为具有等腰三角形形状，其顶点指向下方。在X射线成像的帮助下，当保护元件处于顶点向下的等腰三角形的特定形状时，医疗器械的操作者可以确定可充涨主体处于内卷收缩构型和/或另一特定构型(例如，部分充涨构型，如下所述)。当保护元件的形状改变时(例如，完全充涨构型)，医疗器械的操作者可以以其他方式确定可充涨主体处于不同的构型。

图11A显示了用于局部药物递送的医疗器械，其中可充涨主体处于部分充涨构型。图11B是沿图11A的线B-B的截面视图，显示了向可充涨主体的部分充涨构型的过渡构型。图11C是沿图11A的线B-B的截面视图，显示了可充涨主体的部分充涨构型。图12A显示了用于局部药物递送的医疗器械，其中可充涨主体处于完全充涨构型并且组织穿透构件被展开。图12B是沿图12A的线C-C的截面视图。

图11A和11C所示的可充涨主体2012具有第一膨胀构型，其中可充涨主体通过在可充涨主体中形成的液压而部分充涨。液压可以由通过充涨腔供应到可充涨主体中的充涨/液压流体产生。在一些实施方案中，可充涨主体2012的第一部分3013可以是铰链状结构，其在较低的激活压力下展开和翻转，导致充涨装置在较低激活压力下的横截面呈圆形，如图11C所示。如图12B所示，然后随着激活压力的增加，第二部分2014延伸以扩大可充涨主体2012的大小。换言之，可充涨主体2012的第一部分3013可以在由弹性膜组件组成的第二部分2014充涨之前充涨。第一部分3013展开的压力可以例如在1psi和20psi之间，而第二部分2014延伸的压力可以是例如从5psi至200psi的范围内。在一个示例性实施方案中，第一部分3013可以在5psi至10psi下完全展开，导致可充涨主体2012的总直径为3毫米，例如，虽然第二元件2014的膨胀在增加10psi之前甚小，但是从10psi到40psi急剧增加并且导致直径从3mm增加至20mm。

如图11C所示，在第一膨胀构型中，可充涨主体2012的第一部分3013已达到其圆形，而第二部分2014未开始充涨或者延伸。在可充涨主体从图10B中所示的构型转换到图11B中所述的过渡构型，然后到图11C所示的第一膨胀构型期间，组织穿透构件2004可以被保护元件包覆和保护。第一膨胀构型中的保护元件2015的图案/形状可以相对于内卷收缩构型中的保护元件的图案/形状而改变。

图12A和12B所示的可充涨主体2012具有第二膨胀构型，其中可充涨主体通过在可充涨主体中增加液压而完全充涨。由于可充涨主体2012的第一部分3013和第二部分2014都达到了它们的完全形状，第二膨胀构型中的可充涨主体2012可以具有比第一膨胀构型更大的轮廓。由于柔性药物管线管道2005的柔性，可以保持组织穿透构件2004和可充涨主体2012的第一部分3013的外表面之间的耦合。换言之，柔性药物管线管道2005可以变形以符合第一部分3013的膨胀的外表面。在该第二膨胀构型中，组织穿透构件2004可以经由柔性药物管线管道2005与导管轴组件的注射腔保持流体连通，使得治疗剂或者诊断剂可以通过组织穿透构件递送到患者的靶区域。

图13A显示了被插入到患者的体腔中的用于局部药物递送的医疗器械。医疗器械的导管轴组件1009可以通过身体中的开口(例如，用于支气管或者鼻窦治疗)或者通过患者的经皮穿刺位点(例如，用于动脉或者静脉治疗)插入，并且在患者的体腔6001内移动，直到到达靶区域6010。导管轴组件可以在内卷收缩构型中插入体腔并且在体腔中移动，其中可充涨主体具有最小轮廓并且组织穿透构件(例如针头)未展开。

靶区域6010可以是体腔组织6002所在的区域，体腔组织6001可以是治疗剂或者诊断剂要递送到的组织。靶区域6010可以是组织炎症的位点，或者更常见可以与通常在100mm或者更小范围内的位点相邻，以允许治疗剂或者诊断剂的迁移。导管轴组件可以跟随先前已经插入患者体内的导丝6020。任选地，导管轴组件也可以跟随先前插入的引导导管(未示出)的路径，该引导导管包括导丝。

当导管轴组件被引导到患者体内时，可充涨主体2012可以保持放气，并且针头可以被保持在U形可充涨主体内，从而不会对体腔壁造成创伤。在操纵导管轴组件期间，成像技术可以用于对导管轴组件成像，并且有助于将可充涨主体和组织穿透构件定位在靶区域。成像技术可以包括荧光透视、X射线或者磁共振成像(MRI)中的至少一种。例如，保护元件2015可以是不透射线的，以提供对组织穿透构件和/或可充涨主体的X射线成像的反馈。保护元件2015可以具有特定的图案/形状，如顶点指向下方的等腰三角形。例如，医疗器械的操作者可以根据X射线成像上顶点指向下方的这种特定的等腰三角形形状来确定可充涨主体未完全充涨(例如，在内卷收缩构型或者第一膨胀构型中)。

图13B显示了用于局部药物递送的医疗器械，作为在患者体腔中部分充涨的可充涨组件。在被定位在靶区域之后，导管轴组件的移动可以终止，并且液压流体可以被供应到可充涨主体中，导致可充涨主体充涨到第一膨胀构型，在第一膨胀构型中，可充涨主体的第一部分3013充涨/膨胀，而可充涨主体第二部分2014保持放气。如图所示，在第一膨胀构型中，可充涨主体2012的第一部分3013已经达到其完全形状，而第二部分2014未开始有意义地膨胀或者延伸。充涨的第一部分3013可以接触与体腔组织6002相对的管腔壁，并且可以朝向体腔组织6001升高/移动可充涨主体。可充涨主体2014的第二部分可以在第一膨胀构型中不膨胀。这在较小的血管中特别有用，其中充涨体2012的第二部分2014不需要膨胀以穿过血管壁穿透组织穿透构件。在较大的血管中，额外的压力可能导致可充涨主体2012的第二部分2014延伸，并且可充涨主体2012可能达到较大的直径以将穿透构件安置在血管壁中并且穿过血管壁。

图13C显示了用于局部药物递送的医疗器械，其中可充涨主体被完全充涨并且组织穿透构件被展开以穿透管腔壁。由于来自充涨腔的液压流体的连续补充，可充涨主体中的液压增加，可充涨主体可以从第一膨胀构型转换为第二膨胀构型。在第二膨胀构型中，可充涨主体可以被完全充涨，其中可充涨主体的第一部分3013和第二部分2014都达到其完全膨胀的形状。可充涨主体的第一部分3013的倒置可以使组织穿透构件2004在基本上垂直于导管轴组件的轴线的方向上移动，以刺穿体腔6001的壁并且前进到体腔组织6002以及围绕体腔的外膜、中膜或者内膜中。例如，组织穿透构件可以通过可充涨主体的第二部分移动超过血管的外部弹性层(EEL)。可充涨主体的充涨的第二部分3013可以允许在组织穿透构件刺穿体腔组织期间接触/紧靠与体腔组织6002相对的腔壁，使得组织穿透构件的穿透深度可以由于来自充涨的第一部分的支撑而最大化。

如图13C所示，保护元件2015的图案/形状可以相对于图13A和图13B所示的图案/形状而改变。医疗器械的操作者可以根据保护元件的图案/形状的这种改变来确定可充涨主体的充涨构型和/或组织穿透构件的展开构型已经改变。在可充涨部件的X射线成像上保护元件的图案/形状的这种改变可以用作组织穿透构件已经完全展开的指示。

在致动组织穿透构件(例如，针头)并且通过组织穿透构件将药物/药剂递送到靶区域后，液压流体可以从可充涨主体中排出，导致可充涨主体恢复到其原始的、内卷收缩构型。组织穿透构件在被撤回时可以再次被保护元件包覆。一旦可充涨主体被放气并且组织穿透构件被撤回，导管轴组件可以被重新定位以用于进一步药物递送，或者从患者的体腔中撤回。

可用于致动充涨主体的液压通常在0.1个大气压至20个大气压的范围内，更通常在0.5个大气压至20个大压力的范围内，并且经常在1个大气压至10个大气压之间。组织穿透构件从其卷起构型移动到其展开构型可能只需要大约100毫秒至5秒之间。

图14A显示了用于将流体从多腔导管管道7001运送到单独的管腔7002和7003以及可膨胀空腔2012中的实施方案。图14B是沿图14A的线D-D的截面视图。空腔可以被由壁7005限定的可膨胀元件的壁束缚，例如，如图10B中的气囊，其中壁7005可以形成由壁3013和2014限定的结构。在从多腔导管管道7001的运送流体时，如果管道需要穿过像空腔2012的加压元件，则在密封管道方面出现制造挑战。在本公开中提供了多种实施方案。在第一示例性实施方案中，如图14A所示，多腔导管管道7001的开放腔可以被引导到的管道7002中，管道7002穿过空腔2012的壁7005。这可以通过首先用弹性体黏合剂(如RTV聚硅氧烷或者其他热塑性弹性体)涂覆管道7002外部的一部分，并且使其与呈空腔2012的壁7005的形状的可溶解模具接触来实现。可溶解模具7008如图14C和图14D中所示。

在图14C中，管道7002已经被加入，并且弹性体黏合剂7004已经被涂覆在管道7002和可溶解模具7008的出口连接处附近。在用材料涂覆以形成图14A中的壁7005时(此类材料可以是诸如聚对二甲苯的气相沉积聚合物，或者可以是诸如聚酰亚胺的浸涂聚合物等)，可以完全形成7002周围的密封。在通过常见的聚合物溶解方法去除可溶解模具后，可以留下通过壁7005、管7002和弹性体材料7004形成的结构。返回图14A，这种结构可能在每个管道连接处(7002与7001、7003与7001、7003与7005和7005与7001)处用黏合剂2007结合到多腔导管管道中，以完全形成空腔2012，其与管道7002和7003的内部流体隔离。在将聚对二甲苯气相沉积施加到RTV黏合剂上的示例性实例中，由于沉积期间形成的化学键，可以获得强的材料键。在该示例性实例中，管道7002和7003可以由聚酰亚胺、pebax、PEEK或者其他常见的医用塑料制成。黏合剂2007可以是氰基丙烯酸烷基酯、光固化黏合剂或其他医用黏合剂。导管管道可以由pebax、聚氨酯、尼龙或者其他医用导管材料组成。导管7001的直径可以是约0.5mm至4mm，管道7002和7003的直径可以是约0.1mm至2mm。

图15显示了根据本公开的一些实施方案的用于将药物递送给患者的方法8000。可以使用本公开中提供的用于局部药物递送的医疗器械来执行该方法以将药物或者诊断剂递送到患者的体腔。在步骤8010中，可以提供如参考本公开的图8至图14所描述的医疗器械。医疗器械可以包括导管轴组件和耦合到导管轴组件的近端的轮毂。导管轴组件可以包括具有一个或者多个管腔的导管主体管道，该一个或者多个管腔如注射腔、充涨腔和导丝腔。医疗器械可以包括提供于导管轴组件的远端处的可充涨组件。可充涨组件可以包括可充涨主体和提供于可充涨主体处的至少一个保护元件。随着可充涨主体内部的液压逐渐增加，可充涨主体可以从原始的内卷收缩构型膨胀到第一膨胀构型，然后膨胀到第二膨胀构型。至少一个组织穿透构件(例如，针头)可以在横向于导管轴组件的纵向轴线的方向上联耦合到可充涨主体。至少一个保护元件可以在接近组织穿透构件的位置处耦合到可充涨主体。例如，保护元件可以被放置为围绕组织穿透构件的锋利针尖，并且在医疗器械进出体腔期间起到保护可充涨主体免受针尖穿透或者损伤的作用。

在步骤8020中，当充涨组件处于内卷收缩构型时，医疗器械可以通过导丝推进到患者体腔内的预定位置。医疗器械的导管轴组件可以通过身体中的开口或者通过患者的经皮穿刺位点插入，并且在患者的体腔内移动，直至到达靶区域。导管轴组件可以在可充涨主体具有最小轮廓的内卷收缩构型下插入体腔并且在体腔中移动。在导管轴组件的递送期间，可以使用诸如X射线或者磁共振成像(MRI)的成像技术来帮助将可充涨主体和组织穿透构件定位在靶区域。例如，保护元件可以是不透射线的，以提供对组织穿透构件尖端/可充涨主体的X射线成像的反馈。

在步骤8030中，当导管轴组件位于体腔中的预定位置时，可充涨组件可以被充涨至第二膨胀构型。当导管轴组件定位在靶区域时，液压流体可以被供应到可充涨主体中，导致可充涨主体充涨到第一膨胀构型，其中仅可充涨主体的第一部分被充涨，并且然后进入第二膨胀构型，其中可充涨主体的第一部分和第二部分都被充涨以填充体腔。在第二膨胀构型中，可以将可充涨主体完全充涨，并且可将组织穿透构件沿与导管轴组件的轴线基本上垂直的方向移动，以刺穿体腔壁并且进入体腔组织。在一些实施方案中，用于将药物递送给患者的方法可以进一步包括观察至少一个保护元件的方向改变，以在对可充涨主体充涨改变至少一个保护元件的方向时，确认可充涨主体的充涨。

在步骤8040中，药物可以通过与注射腔流体连通的组织穿透构件递送给患者。组织穿透构件可以经由柔性药物管线管道耦合到注射腔。例如，靠近组织穿透构件竖直弯曲的位置的柔性药物管线管道的远端可以固定到可充涨主体的外表面上，并且组织穿透构件的轴端可以耦合到柔性药物管线的远端。由于柔性药物管线管道的柔性，在可充涨主体充涨期间，柔性药物管线管道的远端可以固定在可充涨体的外表面上，因此在可充涨主体充涨期间，组织穿透构件相对于可充涨主体的外表面保持竖直。一旦药物递送完成，液压流体可以从可充涨主体中排出，导致可充涨主体恢复到其原始的、内卷收缩构型。然后组织穿透构件可以被重新定位以用于进一步药物递送，或者从患者的体腔中撤回。

尽管上述步骤显示了根据许多实施方案的方法8000，本领域普通技术人员将认识到基于本文所描述的教导的许多变化。这些步骤可能以不同的顺序完成。步骤可能被添加或者删除。一些步骤可能包括子步骤。许多步骤可能尽可能频繁地重复。

Bullfrog装置是一种用于将药物递送到身体的动脉和静脉周围的血管周围组织的导管，这些动脉和静脉位于Bullfrog标签上打印的直径范围内。Bullfrog具有一个铰接式微针，当Bullfrog气囊充涨时，微针从内部压过血管壁。当放气时，Bullfrog气囊会在导管操作和放置期间保护针头不刮伤血管壁。在一些情况下，用于静脉中的气囊可能比用于动脉中的气囊大，因为静脉通常具有比动脉管腔更大直径和更大周长的管腔。

Bullfrog微输注装置是一种CE认证和FDA 510(k)-批准的装置，用于将药物递送到外围血管的血管周围的空间。地塞米松被指示用于软组织注射以减少炎症。在一些情况下，已知血栓形成和随后的静脉纤维化是由于静脉壁的局部炎症引起的。在一些情况下，将地塞米松递送到静脉周围的组织可能会降低与通畅性的减少有关的早期炎症。在临床前研究和临床研究中，使用Bullfrog微输注装置以每cm动脉1.6mg剂量递送市售的地塞米松的是安全的，并且指示该研究人群中患者的风险没有显著增加。未观察到剂量限制毒性。图6显示了具有包覆微针604的气囊602的针头注射导管600的实例。符合标准的气囊602允许治疗大范围的血管直径，包括较大的静脉直径，并且微针从管腔606穿透静脉壁，用于将药物递送到血管周围组织608中。图7显示了具有可膨胀气囊602和注射针头604的针头注射导管600的实例，该针头注射导管600将治疗组合物620递送到血栓形成段702处的受DVT影响的静脉700的血管周围的空间中。

在一些实施方案中，本文所提供的方法、装置和系统使用针头注射导管。如图5所示，标尺可以放置在靶肢体的皮肤上，从腹股沟褶皱向下延伸并且位于腿的内侧。在静脉内干预之前，如图5所示，可能在皮肤上沿大腿的前外侧或者后外侧表面放置不透射线的标尺，并且使0-cm标记对准腹股沟褶皱。在一些实施方案中，用于静脉内干预的各个点可能包括腘静脉(PV)1、股远端静脉(FV-d)2、股近端静脉(FV-p)3、股深静脉(DFV)4、股总静脉(CFV)5、髂外静脉(EIV)6、髂内静脉(IIV)7、髂总静脉(CIV)8、肾下下腔静脉(IVC-i)9和肾上下腔静脉(IV C-s)10。

在一些实施方案中，治疗递送导管可能从各种进入位点进入血栓形成静脉段。在一些实施方案中，治疗递送导管的鞘可能从腘静脉、胫骨静脉、股静脉或者髂静脉中的一个或者多个进入对象的脉管系统。在一些实施方案中，治疗递送导管可能从膝盖后面进入血栓形成静脉段。在一些实施方案中，治疗递送导管可能从腘静脉进入血栓形成静脉段。在一些实施方案中，腘静脉通路在腘下静脉处。在一些实施方案中，治疗递送导管可能从胫骨静脉进入血栓形成静脉段。在一些实施方案中，治疗递送导管可以从股静脉进入血栓形成静脉段。

在一些实施方案中，可能在将治疗组合物递送到受血栓形成影响的静脉周围的血管周围组织之前对血栓形成进行治疗。在一些实施方案中，可能进行深静脉血栓形成的静脉造影和导丝通过(wire crossing)。在一些实施方案中，可能进行再通以去除非黏附性凝块。在一些实施方案中，可以根据需要进行静脉成形术和支架植入术以恢复静脉通畅性。在一些实施方案中，可能使用针头注射导管将治疗组合物递送到受血栓形成影响的静脉周围的血管周围组织。

在一些实施方案中，可能在治疗前和治疗后捕获受血栓影响的静脉段的血管造影图像。在一些实施方案中，可能捕获受血栓影响的静脉段的血管造影图像，以识别要治疗的静脉和血栓形成段。在一些实施方案中，可能在没有管腔造影剂输注的情况下，在血管周围输注后捕获受血栓影响的静脉段的血管造影图像。

评估和终点测量

可能测量多个终点，以确定本文所提供的用于治疗PTS的症状和减少PTS的进展的治疗剂的静脉周围局部递送的有效性和安全性。可能测量各个终点，以确定本文所提供的用于减少炎症和溶解受影响静脉中血栓形成的治疗剂的静脉周围局部递送的有效性和安全性。在一些情况下，患有DVT的个体在血栓切除术后数月可能确定临床相关的初级静脉通畅性丧失率。在一些情况下，在髂股或者股腘DVT并且延伸至腹股沟韧带以下的血栓切除术后6个月可能确定临床相关的初级静脉通畅性丧失率。在一些情况下，选择终点测量以减少研究者的偏见。在一些情况下，可能测量终点以确定治疗剂的静脉周围局部递送的有效性和安全性，并且可能包括但不限于如通过FDT-PET检测到的静脉周围的代谢活性的水平所证明的血管炎症的减少、全身循环炎性生物标志物的水平、6个月时通过多普勒超声确定的血管通畅性延展、或者6个月和更长时间点直至2年时血栓形成后综合征的进展的减少。

在一些情况下，可能测量临床相关的初级通畅性丧失率，以确定治疗的有效性。血栓再形成率的减少代表对患者有明显的临床益处，必须权衡基于导管输注地塞米松的风险。减少在6个月时临床相关(症状性)闭塞的比率会提供显著的临床益处。临床相关的初级通畅丧失可能发生在(a)DVT的症状恶化或者未消退和(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。在一些情况下，可能用多普勒超声技术进行闭塞的度量。

在一些情况下，血栓再形成可能是发生在发炎的静脉中的一种事件，该静脉继续募集细胞，导致血栓聚集。在血栓再形成的情况下，存在多种治疗/干预的可能性，所有这些都有非常确实的并发症发生率。在一些情况下，患者可能首先进行携带各种风险(例如，出血并发症、造影剂并发症)的干预性手术。在一些情况下，可能已经发生血栓形成，需要干预(置管药物溶栓术或者机械血栓切除术)来清除血栓。在一些情况下，根据血栓再形成的程度，导管导向疗法的替代方案可能是口服抗凝剂对患者进行医疗管理。在一些情况下，在不存在血栓形成的情况下，其中纤维组织已经形成并且阻塞了静脉，可能尝试使用或者不使用支架进行静脉成形术。在一些情况下，最初或者随后，患者可能会经历长期和慢性并发症，包括受影响的腿部的疼痛、肿胀、红肿和溃疡。在6周时避免血栓再形成将代表与当前最先进的治疗干预措施相比有巨大的改善，并且会为患者提供明显的临床益处。

在一些情况下，可能通过测量整体和每个段(CIV、EIV、CFV、PFV、FV、POP)的临床相关的初级通畅率来评估维持靶静脉段的临床相关的初级通畅性的治疗效果。在一些情况下，可能观察到临床相关的初级通畅性的丧失，(a)DVT症状恶化或者未消退，(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。在一些情况下，可能在出院和一个或者多个后续时间点进行度量。在一些情况下，初级通畅性可能通过没有再干预的未闭塞靶静脉段定义。

在一些情况下，为了评估治疗对于维持靶静脉段的初级通畅性的有效性，可能测量总体和每个段(CIV、EIV、CFV、PFV、FV、POP)的初级通畅率。在一些情况下，通过超声或者静脉造影检测治疗的fem-pop段的完全闭塞或者治疗段的临床驱动再干预，观察初级通畅性的丧失。在一些情况下，可能在出院和一个或者多个后续时间点进行度量。

在一些情况下，为了评估治疗对于维持靶静脉段的初级辅助通畅性的有效性，可能测量初级辅助通畅率。在一些情况下，如通过超声或静脉造影所检测到的，在靶静脉中的无支架或者支架段第一次完全闭塞时，可能发生初级辅助通畅性的丧失。在一些情况下，可能在出院和一个或者多个后续时间点进行度量。在一些情况下，初级辅助通畅性可能描述静脉保持功能的情况，即使需要干预来保持其开放。

在一些情况下，为了评估治疗对于维持靶静脉段的二次通畅性的有效性，测量二次通畅率。在一些情况下，如通过超声或者静脉造影所检测到的，在靶静脉中无支架或者支架段永久闭塞时，发生二次通畅性的丧失。在一些情况下，二次通畅性描述了即使在初次干预后静脉被闭塞，静脉可以恢复功能状态的情况。这还一般被称为累积通畅率。在一些情况下，可能在出院和一个或者多个后续时间点进行度量。

在一些情况下，为了评估治疗对于限制临床驱动的靶静脉再干预的需要的有效性，可能记录首次临床驱动的再干预的时间。在一些情况下，减少再干预率对于提高患者的生活质量可能很重要。在一些情况下，再干预的必要性可能与更糟糕的晚期结果有关。

在一些情况下，为了评估治疗对于限制静脉回流率的有效性，可能采用超声波测量静脉回流率(截止时间1000ms)。在一些情况下，静脉回流可能指示瓣膜功能失调，其是PTS的一个关键特征。

在一些情况下，为了评估对PTS的进展的限制，可能通过Villalta评分和VCSS评分的PTS进度来评估PTS进度。Villalta和VCSS评分系统通常用于确定PTS的进展和严重性。在一些情况下，Villalta评分≥5或者VCSS评分≥4指示进展为PTS。为了评估治疗对于PTS总体严重性的限制，可能在施用后的多个时间点进行PTS进度的Villalta和VCSS评分。轻度PTS具有5-9的Villalta评分，中度PTS的Villalta的评分为10-14，重度PTS的Villalta评分为15或者更高。轻度至中度PTS患者的VCSS评分为4-7，重度PTS患者的VCSS评分≥8。在一些情况下，为了评估Villalta和VCSS评分与基线相比减少的维持情况，可能在3、6、12、18和24个月时对Villalta评分和VCSS评分的改变进行随访。Villalta或者VCSS评分改善的证据可以用于证明该治疗的临床显著益处。

在一些情况下，限制腿部疼痛的治疗有效性可能通过使用Likert7-point疼痛量表从基线到每次随访的变化来测量。在一些情况下，减少腿部疼痛可能是提高参与者生活质量的关键组成部分。

在一些情况下，为了评估治疗对于限制腿部最小周径指标的有效性，如通过从基线的变化所测量的，可能在施用后测量在靶腿胫骨结节下方10cm处测量的最小靶腿部的周径。腿部周径指标有助于确定患者正在经历的水肿程度。

在一些情况下，为了评估治疗对于改善生活质量结果的有效性，可能在基线和一次或者多次随访时进行VEINES问卷调查(25个问题的VEINES-POL和10个问题的VE INES-Sym)。VEINES问卷在DVT领域内通常被接受，以确定参与者的生活质量。

在一些情况下，为了评估治疗的有效性，可能通过FDG-PET来测量靶静脉周围的代谢活性的水平。图20显示了FDG-PET在三个DVT对象中的结果，其中可能基于围绕发炎静脉增加的代谢活性对炎症进行成像，其中代谢活性的增加是可经由FDG-PET信号检测的。在图21中，该信号强度表现为代谢活性(SUVmax)，其中血栓形成段具有的代谢活性是DVT患者中非-血栓形成静脉段或者非-血栓形成患者中对照段的两倍以上。在一些情况下，在靶静脉附近递送抗炎药物可能将代谢活性从正常水平的2到4倍的水平减少，如存在于对侧非病变段中。在一些情况下，与非病变段相比，代谢活性水平可能减少不超过25％、不超过50％或者恢复到大致正常。

在一些情况下，为了评估治疗的有效性，可能测量循环炎性生物标志物的水平和与基线相比的变化，以确定全身可检测的炎症变化。在一些情况下，可能针对以下一种或多种生物标志物来评估循环炎性生物标志物的水平以及其从基线到随访的变化：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、hsCRP、D-二聚体和纤维蛋白原。在一些情况下，测量循环生物标志物可能提供重要数据，以确定哪些炎性分子正在减少，而哪些没有减少。炎性生物标志物水平可能与PTS的进展有关。

在一些情况下，为了评估治疗的安全性，在治疗后的前30天内评估治疗限制严重不良事件发生率的能力。此外，可能评估治疗限制不良事件(分为重大、严重、不严重、意外、血管重建手术相关、装置相关和药物相关)的能力。

在一些情况下，为了评估治疗的技术成功率，可能通过输注等级和手术期间血管造影术的覆盖％来评估药物在靶静脉段附近的完整纵向和周向分布。在一些情况下，在外膜和血管周围药物递送期间实现的分布模式可以用于潜在地将药物分布模式与积极结果相关联。

可能在每次列出的就诊中确定VCSS评分。通过将以下表5中的10个类别的列表中的分数相加来确定分数，总分范围在0到30之间。

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在一些情况下，靶腿部检查可能用于检查靶腿部是否有静脉疾病的临床体征，并且通过CEAP分类模式进行表征。该方案包括：临床：C0–无临床体征，C1–小静脉曲张，C2–大静脉曲张，C3–水肿，C4–无溃疡的皮肤变化，C5–溃疡愈合的皮肤变化，C6–活动性溃疡的皮肤变化；病因：EC–先天性，EP–原发性，ES–继发性(通常由于既往DVT)；解剖学：AS–浅静脉，AD–深静脉，AP–穿孔静脉；病理生理学：PR–回流，PO–阻塞。在一些情况下，作为靶腿部检查的一部分，可能测量脚踝、小腿和大腿的三个周径。

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他技术和科学术语或者专有名词应具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含的此类定义不一定被解释为表示与本领域中通常理解的内容的实质性差异。

遍及本申请，各种实施方案可能以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本公开的范围的不灵活的限制。因此，对范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如从1至6的范围的描述应被认为已经具体公开了诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等的子范围，以及该范围内的各个数字，例如，1、2、3、4、5和6。无论范围有多广，这都适用。

如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。例如，术语“样品”包括多个样品，包括它们的混合物。

术语“确定”、“测量”、“评定”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中经常可互换使用，以指代测量的形式，并且包括确定元素是否存在(例如，检测)。这些术语可以包括定量、定性或者定量和定性的测定。评估要么是相对的，要么是绝对的。“检测……的存在”包括确定存在的某物的量，以及确定它是否存在。

术语“对象”、“个体”或者“患者”在本文中经常可互换使用。“对象”可以是包含表达的遗传物质的生物实体。生物实体可以是植物、动物或者微生物，包括，例如，细菌、病毒、真菌和原生动物。对象可以是体内获得或者体外培养的生物实体的组织、细胞及其后代。对象可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人。对象可能被诊断或者怀疑患有某种疾病的高风险。该疾病可以是子宫内膜异位症。在一些情况下，对象不一定被诊断或者怀疑患有该疾病的高风险。

术语“体内”用于描述发生在对象体内的事件。

术语“离体”用于描述发生在对象体外的事件。不能对对象进行“离体”测定。相反，“离体”测定是在与对象分离的样本上进行的。对样品进行“离体”测定的一个实例是“体外”测定。

术语“体外”用于描述一种事件，该事件发生在容纳实验室试剂的容器中，使其与从中获得材料的活体生物源生物体分离。体外测定可以包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或者死细胞。体外测定还可以包括不使用完整细胞的无细胞测定。

如本文所用，术语“约”一个数字是指该数字加上或者减去该数字的10％。术语“约”一个范围是指该范围减去其最低值的10％，并且加上其最大值的10％。

如本文所用，术语“治疗”是指用于在受体中获得有益或者期望结果的药物或者其他干预方案。有益的或者期望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以指正在治疗的潜在病症的症状的根除或者改善。此外，可以通过根除或者改善与潜在病症相关的一种或者多种生理症状使得在该对象中观察到改善来实现治疗益处，尽管该对象可能仍患有该潜在病症。预防效果包括延缓、预防或者消除疾病或者病况的出现，延缓或者消除疾病和病况的症状的发作，减缓、阻止或者逆转疾病或者病况的进展，或者它们的任何组合。为了预防益处，有患上特定疾病风险的对象，或者报告疾病的一种或者多种生理症状的对象，可以接受治疗，即使可能尚未诊断出这种疾病。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不得解释为限制所述主题。

实施例

以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。

实施例1：小鼠体内研究

本文提供了一项临床前研究，旨在检查在通过下腔静脉(IVC)结扎诱导的深静脉血栓形成(DVT)小鼠模型中，将治疗地塞米松局部递送至静脉血栓的血管周围组织的可行性。本研究共对30只小鼠进行了评价。第0天，在肾下IVC中诱发深静脉血栓(DVT)。在第2天，向小鼠的IVC周围的血管周围组织中注射对照(10个对象接受注射含1％亚甲蓝溶液的PBS(最终浓度为0.2％的亚甲蓝))或者低剂量的地塞米松(10个对象接受注射含1％的亚甲蓝溶液的4mg/mL的地塞米松磷酸钠(最终浓度为3.2mg/mL的地塞米松，最终浓度为0.5％的亚甲蓝))或者高剂量的地塞米松(10个对象接受含2.5％的亚甲蓝溶液的10mg/mL的地塞米松磷酸钠(最终浓度为8mg/mL的地塞米松，最终浓度为0.5％的亚甲蓝)。在第8天处死小鼠，并且进行RNA分析(通过从样品中提取的RNA进行的PCR阵列分析(即，炎性/纤维化标志物))或者组织学分析(每组n＝5)。组织学分析包括血管面积、管腔面积、静脉壁面积＝血管面积-管腔面积、静脉壁面积％＝静脉壁面积/血管面积、静脉厚度、血栓面积、机化血栓面积、以及机化面积％＝机化面积/血栓面积的测量。通过半定量估计评估IVC壁和血栓外四分之一层内的炎症。

三组的血栓重量相似(p＝0.42)。从DVT中提取RNA，评估炎性和纤维化相关基因组。RNA分析显示，与对照组相比，地塞米松低剂量组和高剂量组中的炎性基因如Ccl2、Cxcl11、Cxcr3、IL-1b、IL-2、IL-6、IL-18、Nfkb1、Nfkb2均被显著抑制，如图16所示。炎性面板的一部分的RNA分析热图显示如图16所示的TaqMan小鼠免疫应答阵列板中涉及的基因的微阵列RT-PCR的结果。炎症相关基因在对照组中高表达，而地塞米松低剂量组和高剂量组的炎症基因表达均受到抑制。这与先前关于糖皮质激素调节这些促炎基因的报道一致。此外，如图17所示，地塞米松组中存在抑制几种纤维化相关基因(Acta2、Col1a2、Col3a1、MMP2、MMP13、MMP14、Tgfb2、Tgfb3、Timp1)的趋势。然而，其他纤维化相关基因(例如，Itgb、Smad6、Timp2、Thbs1、Thbs2、Vegfa)的表达在三组之间相似。地塞米松低剂量组显示出与高剂量组相同程度的炎性基因表达减少。

如图18所示，组织学评价显示，三组之间的血栓面积、IVC静脉壁厚度和静脉壁面积相似。尽管动物数量有限，但地塞米松治疗组的机化血栓面积小于对照组。然而，低剂量和高剂量地塞米松组之间没有显著差异。通过半定量分析，地塞米松治疗组的血栓炎症程度低于对照组。图18显示IVC和DVT的代表性组织学图像，其中面板A、D、G、J：对照组的组织学图像。A、D、G为来自对照组的低倍放大区域，J显示了G中方格的高倍放大图像。血栓的边缘显示出高度机化且黏附于IVC壁。观察到血管壁和血栓中有炎性细胞浸润。B、E、H、K：地塞米松低剂量组的组织学图像的地塞米松低倍放大(B、E、H)和高倍放大(K)区域。C、F、I、L：地塞米松高剂量组的组织学图像。与对照组相比，地塞米松治疗组的血栓内的炎性细胞浸润相对较少。在地塞米松治疗的病例中观察到较少的血栓组织。(A-C：苏木精和伊红染色，D-F：Movat Pentachrome染色，G-I：马休猩红蓝(Martius Scarlet Blue)染色。)

在体内小鼠研究中，各组机化血栓所占血栓面积的百分比相似。图19显示地塞米松治疗组的血栓组织面积明显小于对照组(p＝0.024)。图20显示整个血栓炎症的半定量评估。在小鼠体内研究中。与地塞米松治疗组相比，对照组观察到更严重的炎症。血栓中的静脉壁厚度或者炎症分布没有显著差异。

实施例2：猪的体内研究

本文提供了猪的体内研究，以检查地塞米松静脉周围局部递送的药代动力学。在利用Bullfrog微输注装置向猪颈动脉外膜组织递送地塞米松的研究中，已经证明了地塞米松在组织中的摄取和持久性。在这项研究中，在输注1mg后1、4和7天，观察到10-100nM范围内的持续水平。

图21显示了在用来自猪体内研究的Bullfrog微输注装置确认向颈动脉外膜递送3ml体积的1mg地塞米松磷酸钠后1、4和7天，在猪颈动脉中测量的地塞米松水平。在每种情况下，递送都在第3段中进行。每条线代表一条动脉。

实施例3：猪的体内研究

本文提供了猪的体内研究，以检查地塞米松静脉周围局部递送的毒性。

第一项研究旨在比较高剂量的地塞米松(10mg等效剂量的地塞米松磷酸盐)以3ml体积递送至猪的AV移植物(6mm环状PTFE)的血管周围组织，该移植物植入股动脉和股静脉对之间，双侧。移植物植入14天后，在每个移植物的两个位点进行经皮腔内血管成形术(PTA)(7mm气囊，16个大气压的充涨压力)：跨过移植物-静脉吻合处(GVA)和在近端静脉(PV)中。PTA手术后施用地塞米松(6个移植物)或者安慰剂(2个移植物)的血管周围输注。在每只动物的2个移植物之间，3ml的输注总是一致的。在治疗程序后14天对动物实施安乐死，并且通过组织病理学和组织形态学分析移植物-静脉吻合处和近端静脉，以确定高剂量地塞米松的不良反应。这项研究不是为了确定狭窄的差异，而是为了确定地塞米松的局部毒性。

该研究的组织病理学结果表明，与血管形成术和血管周围安慰剂治疗的GVA相比，通过Bullfrog微输注导管进行血管形成术治疗和血管周围高剂量地塞米松治疗的股骨GVA没有表现出差异。

第二项研究旨在评估通过Bullfrog微输注装置在猪模型中施用地塞米松的局部毒性。本研究达到了以下目的：在四个对象中的每一个对象中，确认了向4条外周动脉中的每一条外周动脉的外膜和血管周围组织递送不超过16mg的地塞米松并且向3条冠状动脉中的每一条冠状动脉的外膜或者血管周围组织(3.2mg/mL，20％的造影剂)递送6.4mg地塞米松的安全性，在28±3天时通过临床病理学和组织病理学检查与两个未治疗对象的正常未治疗组织进行比较。测量基线时、每次输注后以及最终剂量施用后5分钟、1小时、24小时、7天和28±3天的地塞米松血浆浓度，以确认地塞米松在体循环中的清除。在四个对象中的每一个对象中，分别向三条冠状动脉中的每条冠状动脉给药6.4mg以及向四条外周动脉中的每条外周动脉给药16mg后28±3天，测量地塞米松组织浓度(每个治疗节段的个体剂量，每个对象总计不超过83.2mg的地塞米松)。

所有动物均成功接受试验样品(通过Bullfrog装置递送地塞米松)，无并发症。没有动物经历过导致早期死亡的术后不良事件。肉眼尸检显示治疗区域没有受伤的迹象。此外，外周器官未发现任何可能与施用试验样品有关的异常。

用Bullfrog微输注装置施用地塞米松并且在28±3天时实施安乐死或者作为未治疗的对照并且在第0天实施安乐死的6头猪的组织的显微镜评估显示：没有证据表明用Mercator MedSystems微输注装置注射地塞米松会对治疗的血管产生局部毒性，也没有证据表明会对局部血管产生刺激。注射过程罕有造成最小的壁损伤，对血管愈合或者通畅性没有影响；即没有血栓形成或者狭窄的迹象。治疗后的血管完全愈合，一般表现为正常的血管壁，并且偶尔表现为轻微至轻度的血管周围或者外膜纤维化，以及被认为没有病理意义的低严重性非特异性和局部壁炎。在接受治疗的冠状动脉中有孤立的中膜夹层病例，也有一例壁损伤增加。这些事件被认为是程序性的，与地塞米松的注射无关。

该研究得出结论，根据对使用Mercator MedSystems微输注装置进行地塞米松治疗或者作为未治疗的对照的六头猪的组织的评估，治疗后的血管中没有出现不良或者有毒理学意义的变化。有轻微到偶尔轻微的手术损伤，在研究结束时完全愈合，对治疗血管的通畅性或者愈合没有产生不良影响。

实施例4：静脉周围地塞米松疗法：检查血栓清除后炎症的减少，以对亚急性和慢 性髂股静脉DVT产生益处(DEXTERITY-SCI)

本文提供了一项研究，旨在检查患有髂股DVT的个体的亚急性和慢性炎症中静脉周围局部递送地塞米松对血栓清除后炎症水平的影响。在一些情况下，该个体还具有PTS的症状。

本研究是一项干预性、多点位、两阶段试验，旨在检查微输注装置静脉周围注射浓度为3.2mg/mL，剂量为1.28mg/cm的地塞米松磷酸钠注射液(USP)的效果，以改善症状性髂股DVT伴腹股沟下扩张和晚期表现(症状发作后14-60天)的血栓切除术和支架植入术后6个月的血管通畅性。在试验的第一阶段(引入(Lead-in)阶段)，20名参与者加入，并且所有参与者都接受地塞米松治疗。根据第一阶段6周的数据确认了安全性，试验的第二阶段(RCT阶段)有40名参与者按1:1随机分组，接受地塞米松(治疗)或者假盐水(对照)注射。

研究干预描述：DVT再通完成后(包括新发DVT的基线再通和一年内对靶静脉的任何再干预)，参与者有资格参加研究，并且接受研究药物(含有80％的4.0mg/mL的地塞米松磷酸钠注射液USP和20％的造影介质的溶液，该造影介质中每mL含有>300mg未结合碘)或者假手术(80％的生理盐水和20％的造影介质，该造影介质中每mL含有>300mg未结合碘)的治疗。研究药物或者安慰剂通过Bullfrog微输注装置递送到靶静脉段周围的外膜和血管周围组织中。剂量以每cm靶静脉长度0.4mL(1.28mg)的体积递送，靶静脉长度不超过50cm，地塞米松总体积不超过20mL，总剂量不超过64mg。

在引入阶段或者RCT阶段接受地塞米松治疗的患者在基线干预时接受地塞米松血管周围治疗，然后在每次DVT再干预其靶静脉时再次接受地塞米松血管周围治疗，为期一年。类似地，在RCT阶段被分配到对照组的患者在基线接受假盐水注射，然后在每次DVT再干预其靶静脉时再次注射，为期一年。

研究假设：在这项研究中，假设包括血栓形成后综合征(PTS)在内的负面结果是由血栓形成后静脉壁的炎症引起的，最终导致静脉壁瘢痕形成、血栓再形成、瓣膜功能丧失、静脉通畅性丧失和炎症引起的静脉纤维化。在一些情况下，地塞米松的血管周围递送旨在减少与深静脉血栓形成相关的炎症，同时消除血栓负担，减轻症状，降低血栓再形成和静脉壁纤维化的可能性，从而限制通畅性的丧失以及由此导致的血栓再形成的进展和/或血栓形成后综合征的发生或者恶化。

目的和终点：测量了许多终点，以确定静脉周围局部递送地塞米松治疗DVT和PTS引起的亚慢性和慢性炎症的有效性和安全性。

测量临床相关的初级通畅性丧失率，以确定治疗的有效性。在6个月时减少临床相关的(症状性)闭塞的发生率会提供显著的临床益处。临床相关的初级通畅性丧失发生在(a)DVT的症状恶化或者未消退，(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。评估时间为手术后6个月左右。闭塞的测量可能用多普勒超声技术进行。

为了确定治疗的安全性，并且限制股腘段阻塞治疗后30天复合主要不良事件(MAE)的发生率，对治疗后30天后的各种度量进行测量，包括死亡、临床显著的肺栓塞(即，症状性，经CT肺血管造影确认)，大(BARC 3b或者更大)出血、通过核心实验室评估的成像确认的靶血管血栓形成、治疗或者插入位点的感染以及治疗位点的AV瘘管。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的临床相关的初级通畅性的有效性，对整体和每个段(CIV、EIV、CFV、PFV、FV、POP)的临床相关的初级通畅率进行评估。在一些情况下，可能观察到临床相关的初级通畅性的丧失，(a)DVT症状恶化或者未消退，(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。在出院、5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行度量。初级通畅性可能通过无需再干预的未闭塞靶静脉段来定义。记录那些有症状的闭塞会提高对临床意义的理解。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的初级通畅性的有效性，可能测量整体和每个静脉段(CIV、EIV、CFV、PFV、FV、POP)的初级通畅率。在一些情况下，通过超声或者静脉造影检测治疗的fem-pop段的完全闭塞或者治疗段的临床驱动再干预，观察初级通畅性性的丧失。在出院、5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行度量。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的初级辅助通畅性的有效性，测量初级辅助通畅率。如通过超声或者静脉造影所检测到的，在靶静脉中的无支架或者支架段第一次完全闭塞时，可能发生初级辅助通畅性的丧失。在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行度量。初级辅助通畅性可能描述静脉保持功能的情况，即使需要干预来保持其开放。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的二次通畅性的有效性，测量二次通畅率。如通过超声或者静脉造影所检测到的，在靶静脉中无支架或者支架段永久闭塞时，发生二次通畅性的丧失。在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行度量。二次通畅描述了即使在初次干预后静脉被闭塞，还可以恢复功能状态的情况。这还通常被称为累积通畅率。

为了评估治疗对于限制临床驱动的靶静脉再干预的需要的有效性，记录在5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月或者不定期记录初次临床驱动的再干预的时间。记录入选后第一年的临床驱动的再干预的次数，以及24个月内的临床驱动的再干预率(每年临床驱动的再干预次数)。在一些情况下，降低再干预率对于提高患者的生活质量可能很重要。在一些情况下，再干预的必要性可能与更糟糕的晚期结果有关。

为了评估治疗对于限制静脉回流率的有效性，在6个月和12个月时通过超声测量静脉回流率(截止时间1000ms)。在一些情况下，静脉回流可能指示瓣膜功能失调，这是PTS的一个关键特征。

为了评估对PTS的进展的限制，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时，通过Villalta评分≥5并且VCSS评分≥4对PTS发生率进行评估。Villalta评分和VCSS评分系统通常用于确定PTS的进展和严重性。

为了评估治疗对PTS的总体严重性的限制，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行PTS进度的Villata评分和VCSS评分。轻度PTS具有5-9的Villalta评分，中度PTS的Villalta的评分为10-14，重度PTS的Villalta评分为15或者更高。轻度至中度PTS患者的VCSS评分为4-7，重度PTS患者的VCSS评分≥8。

为了评估Villalta评分和VCSS评分与基线相比减少的维持情况，可能在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时对Villalta评分和VCSS评分的改变进行随访。Villalta评分或者VCSS评分改善的证据可以用于证明该治疗的临床显著益处。

为了评估治疗对于限制腿部疼痛(Likert-7-point量表)的有效性，如通过从基线到每次随访的变化所测量的，患者在5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时通过Likert疼痛量表进行评估。在一些情况下，减少腿部疼痛可能是提高参与者生活质量的关键组成部分。

为了评估治疗对于限制腿最小周径指标的有效性，如通过从基线的变化所测量的，在10天和5周时测量靶腿胫骨结节下方10cm处的最小靶腿周径。腿周径指标有助于确定患者正在经历的水肿程度。

为了评估治疗对于改善生活质量结果的有效性，在基线和每次随访时进行了VEINES问卷调查(25个问题的VEINES-POL和10个问题的VEINES-Sym)。在10天、5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时进行VEINES-POL评分和VEINES-Sym评分，将随访与基线进行比较。VEINES问卷在DVT领域内通常被接受，以确定参与者的生活质量。

为了评估治疗的有效性，测量循环炎性生物标志物的水平和与基线相比的变化，以确定系统可检测的炎症变化。针对以下一种或者多种生物标志物来评估循环炎性生物标志物的水平及其从基线到10天、5周、3个月随访的变化：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、hsCRP、D-二聚体和纤维蛋白原。在一些情况下，测量循环生物标志物将提供重要数据，以确定哪些炎性分子正在减少，而哪些没有减少。炎性生物标志物水平可能与PTS的进展有关。

为了评估治疗的安全性，在治疗后的前30天内评估限制严重不良事件发生率的能力。此外，在5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时，对治疗限制不良事件(分为重大、严重、不严重、意外、血管重建手术相关、器械相关和药物相关)的能力进行了不超过24个月的评估。

为了评估治疗的技术成功率，通过输注等级和手术期间血管造影术的覆盖％来评估药物在靶静脉段附近的完整纵向和周向分布。在一些情况下，在外膜和血管周围药物递送期间实现的分布模式可以用于潜在地将药物分布模式与积极效果相关联。

实施例5：静脉周围地塞米松疗法：检查血栓清除后炎症的减少，以对急性股腘部 DVT产生益处(DEXTERITY-AFP)

本文提供了一项研究，旨在检查静脉周围局部递送地塞米松对患有股腘窝DVT急性炎症的个体在血栓切除后炎症水平的影响。在一些情况下，该个体还具有PTS的症状。

这是一项干预性、多部位、两阶段试验，旨在检查微输注装置静脉周围注射浓度为3.2mg/mL且剂量为1.28mg/cm地塞米松磷酸钠注射液USP的效果，以在症状性股腘深静脉血栓形成伴有或者不伴有近端延伸至髂股段的静脉血栓切除术后6个月改善通畅性。在试验的第一阶段(引入阶段)，将招募20名参与者，所有参与者都将接受地塞米松治疗。在根据引入阶段的6周数据确认安全性后，试验的第二阶段(RCT阶段)将招募60名参与者，以1:1的随机化方式接受地塞米松(治疗)或者假盐水(对照)注射。

本研究的目的是确定在股腘部DVT(无论是否向髂股段近端延伸)血栓切除术后6个月，临床相关的初级通畅性丧失率。通常，在经历类似症状并且接受金标准溶栓疗法的对象中，通畅性损失在6周时可能为近似60％，在6个月时为近似50％。在一些情况下，机械血栓切除术可能使通畅率提高15-20％，但是仍有超过35％的患者在6个月内患有其它闭塞。

研究干预描述：患者接受了置管溶栓术/血栓切除术，以缓解股腘深静脉血栓形成(无论是否伴有髂静脉受累)的症状。DVT再通完成后，参与者有资格参加研究，并且接受研究药物治疗(含有80％的4.0mg/mL的地塞米松磷酸钠注射液USP和20％的造影介质的溶液，该造影介质中每mL含有>300mg未结合碘)。研究药物通过Bullfrog微输注装置递送到靶静脉段附近的外膜和血管周围组织。剂量以每cm靶静脉长度0.4mL(1.28mg)的体积递送，靶静脉长度不超过50cm，地塞米松总体积不超过20mL，总剂量不超过64mg。

研究假设：该研究的假设是，包括血栓形成后综合征在内的负面效果由急性血栓形成后静脉壁的炎症引起，最终导致静脉壁瘢痕形成、血栓再形成、瓣膜功能丧失、静脉通畅性丧失和静脉炎症。地塞米松的血管周围递送可能减少与深静脉血栓形成相关的炎症，同时消除血栓负担，缓解症状，降低血栓再形成和静脉壁纤维化的可能性，从而限制血栓再形成和/或血栓形成后综合征的进展。引入阶段最初评估安全性，随后在RCT阶段提供治疗效果信息，用于设计关键研究。

目标和终点：本实施例的目标和终点在许多方面与实施例4相似。

本研究的主要目的和终点是研究治疗对于限制手术后6个月fem-pop段的临床相关的初级通畅性丧失率的有效性。在6个月时测量临床相关的初级通畅性丧失率。临床相关的初级通畅性丧失发生在(a)DVT症状恶化或者未消退，(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。在一些情况下，使用多普勒超声技术可能直接测量闭塞。在6个月时减少临床相关(症状性)闭塞的发生率将提供显著的临床益处。

治疗的安全性是通过其限制股腘段阻塞治疗后30天复合主要不良事件(MAE)发生率的能力来评估的，如通过以下一个或者多个事件所测量的：全因死亡、临床显著(即，症状性，经CT肺动脉造影确认)肺栓塞，大(BARC 3b或者更大)出血、通过核心实验室评估的成像来确认的靶血管血栓形成、治疗或者插入位点的感染或者治疗位点的AV瘘管。干预性药物不应导致超出当前金标准技术的安全性风险增加。时间点是30天，因为所递送的药物在围手术期内应该具有主要的安全性作用，并且在注射后几天内全身水平预计忽略不计。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的临床相关初级通畅性的有效性，在出院、5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时测量总体和每个节段(CIV、EIV、CFV、PFV、FV、POP)的临床相关的初级通畅率。临床相关的初级通畅性丧失发生在(a)DVT症状恶化或者未消退，(b)(i)治疗段再干预或者(ii)超声或者血管造影检测到治疗段的血栓再形成，导致无支架静脉的闭塞或者支架静脉的狭窄≥50％。初级通畅性是静脉血栓形成研究的常见结果。初级畅通性定义为无需再干预的未闭塞靶静脉段。记录那些有症状的闭塞可能提高对临床意义的理解。

为了评估治疗对于维持靶静脉段的初级通畅性的有效性，在出院、5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时测量初级通畅率。超声或者静脉造影检测到治疗的fem-pop节段完全闭塞或者治疗段的临床驱动再干预时，出现初级通畅性丧失。

为了评估治疗对于限制临床驱动的靶静脉再干预的需要的有效性，在5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时评估再干预率。降低再干预率可能是提高患者生活质量的一个重要因素。再干预的必要性可能与更糟糕的晚期结果有关。

为了评估治疗对于限制静脉不可压迫率的有效性，测量出院、5周、6个月和12个月时超声检查的静脉不可压迫率。在一些情况下，在一个月时静脉不可压迫性与PTS的进展有关。

为了评估治疗对于限制残余血栓的有效性，如通过压迫下的残余静脉直径所检测的，在出院、5周、6个月和12个月时测量通过压迫超声测量的残余血栓厚度，单位为mm。在一些情况下，残留血栓的量指示血栓是否正在清除或者在静脉中重新积聚。

为了评估治疗对于限制静脉回流率的有效性，在6个月和12个月时评估超声测量的静脉回流率(截止时间1000ms)。在一些情况下，静脉回流指示瓣膜功能失调，这是PTS的一个关键特征。

为了评估治疗对于限制PTS进展的有效性，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时，通过Villalta评分≥5和VCSS评分≥4对PTS发生率进行评估。Villalta评分和VCSS评分系统通常用于确定PTS的进展和严重性。

为了评估治疗对于限制PTS总体严重程度的有效性，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时评估进度，轻度PTS的Villalta评分为5-9、中度PTS的Villalta评分为10-14，重度PTS的Villalta评分≥15。此外，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时评估进度，轻度至中度PTS的VCSS评分为4-7，重度PTS的VCSS评分≥8。除了降低PTS的进展速度外，通过逐步降低PTS严重程度，参与者可能会有更好的生活质量。

为了评估治疗对于维持Villalta评分和VCSS评分与基线相比减少的有效性，在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时评估Villalta评分和VCSS评分从基线到随访的变化。在一些情况下，Villalta评分或者VCSS评分改善的迹象可以有助于证明临床显著的益处。

为了评估治疗对于限制腿部疼痛的有效性，评估了Likert疼痛量表(Likert-7-point量表)从基线到5周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月的每次随访的变化。在一些情况下，腿部疼痛可能是提高参与者生活质量的关键因素。

为了评估治疗对于限制腿部最小周径指标的有效性，如通过从基线的变化所测量的，在第10天、5周时测量靶腿胫骨结节下方10cm处的最小靶腿周径。在一些情况下，腿部周径指标有助于确定患者正在经历的水肿程度。

为了评估治疗对于改善生活质量结果的有效性，获取VEINES问卷(25个问题的VEINES-POL和10个问题的VEINES-Sym)评分从基线到第10天、第5周、第3个月、第6个月、第12个月、第18个月和第24个月的每次随访的变化。VEINES问卷在DVT领域内通常被接受，以确定参与者的生活质量。

为了评估治疗的有效性，测量了循环炎性生物标志物的水平以及从基线到10天、5周、3个月随访的变化，以确定全身可检测的炎症变化。生物标志物包括以下一种或者多种：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、hsCRP、D-二聚体和纤维蛋白原。

为了评估治疗的安全性，在治疗后的前30天内观察严重不良事件发生率。此外，任何不良事件(分为重大、严重、不严重、意外、血管重建手术相关、器械相关和药物相关)均观察到24个月。

为了评估治疗的技术成功率，通过输注等级和手术期间血管造影术的覆盖％来评估药物在靶静脉段附近的完整纵向和圆周分布。在一些情况下，在外膜和血管周围药物递送期间实现的分布模式可以用于潜在地将药物分布模式与积极效果相关联。

实施例6：人体内临床研究

本文提供了使用Bullfrog微输注装置局部递送地塞米松的人体内临床试验的实施例。Bullfrog微输注装置成功用于股浅动脉和腘浅动脉中的DANCE(股腘动脉血管重建术后，地塞米松应用于外膜以提高临床疗效)-Pilot点研究和DANCE试验。

在DANCE-Pilot研究中，20个对象入选，并且使用Bullfrog装置递送地塞米松磷酸钠进行治疗。在DANCE试验中，283条肢体被纳入研究，并且使用Bullfrog装置递送地塞米松磷酸钠进行治疗。在参加DANCE的3.3％的对象中，在外膜和血管周围组织中没有检测到造影介质分布。在DANCE-Pilot的一个对象和DANCE的一个对象中，报告了一例短暂性高血糖事件，并且通过胰岛素疗法进行了治疗和控制。研究中未报告其他意外的不良器械事件或者疑似意外的严重不良反应。

单-臂DANCE(股腘动脉血管重建术后，地塞米松应用于外膜以提高临床疗效)试验招募了262个患有症状性外周动脉疾病(Rutherford分类2至4)的对象(283条肢体)，这些对象接受经皮腔内血管成形术(PTA)(n＝124)或者动脉粥样硬化切除术(ATX)(n＝159)治疗长度≤15cm的股腘病变。将地塞米松/造影介质的混合物(80％/20％)递送到所有对象的靶病变周围的外膜和血管周围组织。30天的评估包括重大肢体不良事件(MALE)和术后死亡。12个月的评估包括初级通畅性、无临床驱动的靶病变血管重建(CD-TRR)、Rutherford评分和行走障碍问卷。在12个月时，DANCE-ATX和-PTA每方案的组群的初级通畅率分别为78.4％(74.8％有意治疗[IIT])和75.5％(74.3％ITT)。DANCE-ATX和-PTA对象的CD-TRR发生率分别为10.0％(13.1％ITT)和11.0％(13.7％ITT)。30天时，没有MALE或术后死亡事件；12个月时，也没有与装置或者药物相关的死亡或者MALE。在初步分析中，ATX和PTA DANCE组(ITT)均优于52.5％的历史表现目标(P<0.001)。在二次分析中，无论是检查PP(分别为P＜0.001和P＜0.004)还是ITT(分别为P＜0.002和P＜0.005)人群，ATX和PTA DANCE组均不低于72.3％的历史表现目标。

尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过实例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将发生许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可能采用本文所描述的本发明的实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

参考文献

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Claims (84)

1.一种减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：

(a)识别当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)的影响和/或有进展为PTS风险的所述对象的静脉；

(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及

(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或者其附近的血管周围组织中，

其中所述治疗组合物包括抗炎剂，并且所述抗炎剂的治疗剂量范围为从每cm所述血栓形成段约0.1mg至每cm所述血栓形成段约10mg。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗炎剂包括糖皮质激素。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述糖皮质激素包括地塞米松。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。

5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉先前经历过血管内手术，其中所述血管内手术包括静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉支架术中的一种或者多种。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的总剂量范围为约1mg至约100mg之间。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的治疗浓度范围为约0.1mg/ml至约10mg/ml之间。

10.根据权利要求9所述的方法，其中递送到受DVT影响的所述静脉中的所述抗炎剂的体积范围为每cm所述血栓形成静脉约0.01ml至每cm所述血栓形成静脉约100ml。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物进一步包括纤维蛋白溶解剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述纤维蛋白溶解剂包括组织纤溶酶原激活物(tPA)、血管性血友病因子(vWF)抑制剂、G-CSF、P-选择素抑制剂、E-选择素抑制剂、消散素、保护素、MMP-9抑制剂、低分子量肝素、替奈普酶、瑞替普酶、阿替普酶、链激酶和尿激酶的一种或者多种。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述纤维蛋白溶解剂包括组织纤溶酶原激活物(tPA)。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中将所述纤维蛋白溶解剂直接递送到急性血栓或者机化血栓中。

15.根据权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述纤维蛋白溶解剂的所述递送导致所述血栓形成段中血栓的溶解。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。

17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述纤维蛋白溶解剂的所述递送导致所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加。

18.根据权利要求17所述的方法，其中通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。

21.根据权利要求19或者20所述的方法，其中从来自全血、血浆、血清或者血管周围组织的样品中测量一种或者多种炎性生物标志物的所述水平。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种抗炎生物标志物的水平增加。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或者多种抗炎生物标志物包括IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1-Ra)中的一种或者多种。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中通过所述血栓形成段的通畅性的维持或者增加来评估PTS的进展的所述减少。

25.根据权利要求24所述的方法，其中通畅性的所述维持或者所述增加持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中通过所述血栓形成段中的血栓再形成的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

27.根据权利要求26所述的方法，其中血栓再形成的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

28.根据权利要求26或者27所述的方法，其中通过超声来测量血栓再形成的所述降低或者所述增加不足。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

30.根据权利要求29所述的方法，其中静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

31.根据权利要求29或者30所述的方法，其中通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

33.根据权利要求32所述的方法，其中通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。

35.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中通过Villalta评分或者VCSS评分的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)来识别当前或者先前受DVT影响的所述静脉和/或有进展为PTS的风险的所述静脉。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中通过所述血管周围组织的FDG-PET扫描来评估PTS的进展的所述减少。

38.根据权利要求36-37所述的方法，其中所述FDG-PET检测所述血管周围组织中的局部代谢活性水平。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述局部代谢活性水平指示局部炎症。

40.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的增加指示PTS的进展。

41.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中通过FDG-PET检测到的残余局部代谢活性的降低指示PTS的进展的减少。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述治疗组合物在所述血管周围组织中延长释放、缓释或者控制释放。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述治疗递送导管从腘静脉进入受DVT影响的所述静脉。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述治疗递送导管包括针头注射导管。

46.一种减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：

(a)识别当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)的影响的所述对象的静脉；

(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及

(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或者其附近的血管周围组织中，

其中所述治疗组合物包括单核干细胞或者干细胞样细胞。

47.根据权利要求46所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。

48.根据权利要求47所述的方法，其中将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。

49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。

50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。

52.根据权利要求50或者51所述的方法，其中从来自全血、血浆、血清或者血管周围组织的样品中测量一种或者多种炎性生物标志物的所述水平。

53.根据权利要求46-52中任一项所述的方法，其中通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。

54.根据权利要求46-53中任一项所述的方法，其中通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

55.根据权利要求54所述的方法，其中静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

56.根据权利要求54或者55所述的方法，其中通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。

57.根据权利要求46-56中任一项所述的方法，其中通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

58.根据权利要求57所述的方法，其中通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。

59.根据权利要求46-58中任一项所述的方法，其中所述治疗递送导管包括针头注射导管。

60.一种通过减少在受深静脉血栓形成(DVT)影响的静脉周围的血管周围组织中的MMP-9水平，来减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法，所述方法包括：

(a)识别当前或者先前受DVT影响和/或有进展为PTS风险的所述对象的静脉；

(b)在受DVT影响的所述静脉的管腔内将治疗递送导管推进到所述静脉的血栓形成段或其附近；以及

(c)使用所述治疗递送导管将治疗组合物递送到所述血栓形成段或者其附近的血管周围组织中，

其中所述治疗组合物包括皮质类固醇、MMP-9抑制剂和能够降低MMP-9或者另一MMP的水平的药剂中的一种或者多种。

61.根据权利要求60所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。

62.根据权利要求61所述的方法，其中将所述治疗组合物递送到所述多个血栓形成段。

63.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。

64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。

65.根据权利要求60-64中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物的所述递送导致所述血栓形成段中血栓的溶解。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述血栓的所述溶解需要至少1天、3天、7天或者14天。

67.根据权利要求60-66中任一项所述的方法，其中在所述将治疗组合物递送到所述血栓形成段或其附近的血管周围组织中后，一种或者多种炎性生物标志物的水平降低，其中所述一种或者多种炎性生物标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IFN-γ、ICAM-1、TNF-α、CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、MCP-1、IL-1Ra、IL-1α、MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP、ICAM-1、VCAM-1和可溶性P-选择素中的一种或者多种。

68.根据权利要求60-67中任一项所述的方法，其中通过静脉回流的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

69.根据权利要求68所述的方法，其中静脉回流的所述降低或者所述增加不足持续至少5周、3个月、6个月、12个月、18个月或者24个月。

70.根据权利要求68或者69所述的方法，其中通过超声来测量静脉回流的所述降低或者所述增加不足。

71.根据权利要求60-70中任一项所述的方法，其中通过受DVT影响的所述静脉的壁和瓣膜的纤维化和硬度的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少。

72.根据权利要求71所述的方法，其中通过超声来测量壁和瓣膜的纤维化和硬度的所述降低或者所述增加不足。

73.根据权利要求60-72中任一项所述的方法，其中通过PTS的症状的降低或者增加不足来评估PTS的进展的所述减少，其中PTS的所述症状包括疼痛、痉挛、沉重、瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬结、色素沉着过度、静脉扩张、红肿和小腿压迫期间的疼痛中的一种或者多种。

74.根据权利要求60-73中任一项所述的方法，其中所述治疗递送导管包括针头注射导管。

75.一种用于减少对象的血栓形成后综合征(PTS)的进展的系统，所述系统包括：

包含抗炎剂的治疗组合物；

导管，所述导管被配置为放置在所述对象中受深静脉血栓形成(DVT)影响的静脉内；

在所述导管的远端处的可膨胀元件，其中所述可膨胀元件可从内卷收缩构型充涨；以及

耦合到所述可膨胀元件的注射针头，

其中扩张所述可膨胀元件使所述注射针头在横向于所述导管的纵轴的方向上前进，以在所述静脉的血栓形成段或者其附近刺穿所述静脉的壁，以及

其中，当所述针头刺穿所述静脉的所述壁时，所述针头将一定量的所述治疗组合物递送到所述静脉的血栓形成段或者其附近的血管周围组织，所述量是治疗性的以减少PTS的进展。

76.根据权利要求75所述的系统，其中所述治疗组合物包括纤维蛋白溶解剂。

77.根据权利要求75或者76所述的系统，其中所述治疗组合物包括用于延长释放、缓释或者控制释放的一种或者多种组分。

78.根据权利要求75-77中任一项所述的系统，其中受DVT影响的所述静脉先前经历过置管溶栓术或者血栓切除术(CDT)。

79.根据权利要求75-78中任一项所述的系统，其中受DVT影响的所述静脉包括多个血栓形成段。

80.根据权利要求75-79中任一项所述的系统，其中所述可膨胀元件可膨胀为圆周以填充所述静脉的管腔，其中所述圆周大于2mm。

81.一种用于在减少血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法中使用的包括抗炎剂的组合物，其中：

所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或者其附近的血管周围组织中；以及

所述组合物包括剂量为从每cm所述血栓形成段约0.1mg至每cm所述血栓形成段约10mg的所述抗炎剂。

82.根据权利要求81所使用的所述组合物，其中所述抗炎剂：

(a)包括糖皮质激素，优选地塞米松；并且/或者

(b)进一步包括纤维蛋白溶解剂。

83.一种用于在减少血栓形成后综合征(PTS)的进展的方法中使用的包括单核细胞或者干细胞样细胞的组合物，其中所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或者其附近的血管周围组织中。

84.一种用于在减少血栓形成后综合征(PTS)进展的方法中使用的组合物，其中：

所述方法包括将所述组合物递送到当前或者先前受深静脉血栓形成(DVT)影响和/或有进展为PTS的风险的静脉的血栓形成区段或者其附近的血管周围组织中；以及

所述组合物包括皮质类固醇、MMP-9抑制剂和能够降低MMP-9或者另一MMP的水平的药剂中的一种或者多种。