JP2023544733A - 静脈血栓症の血管周囲抗炎症療法 - Google Patents

静脈血栓症の血管周囲抗炎症療法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、静脈血栓症を経験した個体における炎症、および血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行の割合を低減させるための方法、デバイス、システム、およびキットが開示される。本明細書では、脚の罹患静脈の炎症を低減させかつ凝血を消散させる治療剤の、局所送達のための手法が提供される。カテーテルは、罹患静脈内に位置決めされ、１種または複数の治療剤を含む組成物が、静脈周囲組織内へと、静脈の壁を通り抜けるように注射される。注射するための穿刺は、カテーテルの遠位端でバルーンを拡張させることによって実現され得る。

Description

相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２０２０年１０月１日に出願された米国仮出願第６３／０８６，２２８号に基づく利益を主張する。
本出願の主題は、参照により本明細書に組み込まれる２０１８年３月１４日に出願された米国仮出願第６２／６４２，７４３号の優先権を主張する２０１９年３月１３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／２２０５４の国内段階移行である、２０２０年９月１日に出願された米国出願第１６／９７７，３５５号の主題に関する。
背景
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の、または血管内に血餅を有する個体は、血栓後症候群（ＰＴＳ）を経験し得る。ＰＴＳは、局所静脈炎に関係付けられており、炎症因子のレベルを変化させる。ＤＶＴを有する個体は、ＤＶＴを処置するための圧迫療法、医薬品処置、または血栓溶解、または介入的もしくは観血的手順の後であっても、ＰＴＳを経験し得る。ＰＴＳの症状には、脚の重さ、引張り、または疲労の感覚、脚の疼痛、および下肢のむくみが含まれ得る。したがって、炎症応答を標的とする薬剤の局所送達は、ＰＴＳの症状を低減させ、かつＰＴＳの有用な処置を提供し得る。
要旨
本明細書では、個体の血栓後症候群（ＰＴＳ）を処置するためのデバイス、方法、およびキットが開示される。本明細書では、個体の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）または血管内の血餅から得られる症状を処置するための、デバイス、方法、およびキットが提供される。本明細書では、ＤＶＴおよび肺塞栓症（ＰＥ）を含むがこれらに限定することのない、ＰＴＳおよび／または静脈血栓塞栓症と共に存在する炎症を、低減させるまたは消散させるデバイス、方法、およびキットが記載される。
本明細書では、対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法であって、（ａ）現在もしくは以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患したおよび／またはＰＴＳへの進行のリスクがある対象の静脈を特定すること；（ｂ）ＤＶＴに罹患した静脈の管腔内部で治療物質送達カテーテルを、静脈の血栓化区域にまたはその近傍に進行させること；および（ｃ）治療組成物を、治療物質送達カテーテルを使用して血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織に送達することを含み、治療組成物が抗炎症剤を含み、抗炎症剤の治療投薬量が、血栓化区域１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから血栓化区域１ｃｍ当たり約１０ｍｇに及ぶ、方法が提供される。一部の実施形態では、抗炎症剤がグルココルチコイドを含む。一部の実施形態では、グルココルチコイドはデキサメタゾンを含む。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、複数の血栓化区域に送達される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、血管内手術を既に受けており、この血管内手術は、静脈弁修復、静脈バイパス、および静脈ステントの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈内に送達される抗炎症剤の全投薬量は、約１ｍｇから約１００ｍｇの間に及ぶ。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈内に送達される抗炎症剤の治療濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの間に及ぶ。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈内に送達される抗炎症剤の体積は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．０１ｍｌから血栓化静脈１ｃｍ当たり約１００ｍｌの間に及ぶ。一部の実施形態では、治療組成物はさらに、線維素溶解剤を含む。一部の実施形態では、線維素溶解剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ、Ｐ－セレクチン阻害剤、Ｅ－選択阻害剤、レゾルビン、プロテクチン、ＭＭＰ－９阻害剤、低分子量ヘパリン、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼの１種または複数を含む。一部の実施形態では、線維素溶解剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を含む。一部の実施形態では、線維素溶解剤は、急性または組織化している血栓内に直接送達される。一部の実施形態では、線維素溶解剤の送達は、血栓化区域での血栓の消散をもたらす。一部の実施形態では、血栓の消散は、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する。一部の実施形態では、線維素溶解剤の送達は、血栓化区域の開存性の維持または増大をもたらす。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に低下する。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルは、全血、血漿、血清、または血管周囲組織からの試料から測定される。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に、上昇する。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１０およびＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ Ｒａ）の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域の開存性の維持または増大によって評価される。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域での再血栓の減少、または増大の欠如によって、評価される。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、静脈逆流の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＤＶＴに罹患した静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＰＴＳの症状の減少、または増大の欠如によって評価され、そのＰＴＳの症状には、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の、１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＶｉｌｌａｌｔａスコアまたはＶＣＳＳスコアの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、現在もしくは以前、ＤＶＴに罹患した静脈、および／またはＰＴＳに進行するリスクがある静脈は、フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）によって特定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血管周囲組織のＦＤＧ－ＰＥＴ走査によって評価される。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、血管周囲組織における局所代謝活性のレベルを検出する。一部の実施形態では、局所代謝活性のレベルは、局在化した炎症を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の増大は、ＰＴＳへの進行を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の減少は、ＰＴＳへの進行の低減を示す。一部の実施形態では、治療組成物は、長期放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、血管周囲組織において長期放出され、持続放出され、または制御放出される。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、膝窩静脈からのＤＶＴに影響を受けた静脈に接触する。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、針注入カテーテルを含む。
本明細書では、対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法であって、（ａ）現在または以前、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患している対象の静脈を特定すること；（ｂ）治療物質送達カテーテルを、ＤＶＴに罹患している静脈の管腔内で進行させて、静脈の血栓化区域にまたはその近傍にまで至らせること；および（ｃ）治療組成物を、治療物質送達カテーテルを使用して、血栓化区域のまたはその近傍の周囲血管組織内に送達することを含み、この治療組成物が、単核幹細胞または幹様細胞を含むものである方法について記載する。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、複数の血栓化区域に送達される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に低下する。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルは、全血、血漿、血清、または血管周囲組織からの試料から測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＰＴＳの症状の減少、または増大の欠如によって評価され、そのＰＴＳの症状には、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の、１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、静脈逆流の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＤＶＴに罹患した静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、針注入カテーテルを含む。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、複数の血栓化区域に送達される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は血管内手術を既に受けており、この血管内手術は、静脈弁修復、静脈バイパス、および静脈ステントの１つまたは複数を含むものである。一部の実施形態では、血栓の消散は、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する。一部の実施形態では、治療組成物の送達は、血栓化区域の開存性の維持または増大をもたらす。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に、増大する。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１０およびＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ Ｒａ）の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域の開存性の維持または増大によって評価される。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域での再血栓の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＶｉｌｌａｌｔａスコアまたはＶＣＳＳスコアの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、現在もしくは以前、ＤＶＴに罹患した静脈、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある静脈は、フルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）によって特定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血管周囲組織のＦＤＧ－ＰＥＴ走査によって評価される。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、血管周囲組織における局所代謝活性のレベルを検出する。一部の実施形態では、局所代謝活性のレベルは、局在化した炎症を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の増大は、ＰＴＳへの進行を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の減少は、ＰＴＳへの進行の低減を示す。一部の実施形態では、治療組成物は、長期放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、血管周囲組織において長期放出され、持続放出され、または制御放出される。
本明細書では、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患している静脈の周りの血管周囲組織のＭＭＰ－９レベルを低減させることによって、対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させるための方法であって、（ａ）現在もしくは以前、ＤＶＴに罹患した対象の静脈、および／またはＰＴＳに進行するリスクのある対象の静脈を、特定すること；（ｂ）治療物質送達カテーテルを、ＤＶＴに罹患した静脈の管腔内で進行させて、静脈の血栓化区域にまたはその近傍に至らせること；および（ｃ）治療組成物を、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内に、治療物質送達カテーテルを使用して送達することを含み、この治療組成物が、コルチコステロイド、ＭＭＰ－９阻害剤、およびＭＭＰ－９または別のＭＭＰのレベルを低減させることが可能な薬剤の１種または複数を含むものである方法が提供される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、複数の血栓化区域に送達される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている。一部の実施形態では、治療組成物は、長期放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む。一部の実施形態では、治療組成物の送達は、血栓化区域での血栓の消散をもたらす。一部の実施形態では、血栓の消散は、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に減少し、１種または複数の炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、静脈逆流の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＤＶＴに罹患した静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＰＴＳの症状の減少、または増大の欠如によって評価され、このＰＴＳの症状には、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の、１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、針注入カテーテルを含む。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＰＴＳの症状の減少、または増大の欠如によって評価され、このＰＴＳの症状には、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の、１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、静脈逆流の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、静脈逆流の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＤＶＴに罹患した静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、壁および弁の線維化および硬さの減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、針注入カテーテルを含む。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、複数の血栓化区域に送達される。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、血管内手術を既に受けており、この血管内手術は、静脈弁修復、静脈バイパス、および静脈ステントの１つまたは複数を含むものである。一部の実施形態では、血栓の消散は、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する。一部の実施形態では、治療組成物の送達は、血栓化区域の開存性の維持または増大をもたらす。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーのレベルは、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に、増大する。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１０およびＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ Ｒａ）の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域の開存性の維持または増大によって評価される。一部の実施形態では、開存性の維持または増大は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血栓化区域での再血栓の減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く。一部の実施形態では、再血栓の減少、または増大の欠如は、超音波によって測定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、ＶｉｌｌａｌｔａスコアまたはＶＣＳＳスコアの減少、または増大の欠如によって評価される。一部の実施形態では、現在もしくは以前、ＤＶＴに罹患した静脈、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある静脈は、フルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）により特定される。一部の実施形態では、ＰＴＳへの進行の低減は、血管周囲組織のＦＤＧ－ＰＥＴ走査によって評価される。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、血管周囲組織での局所代謝活性のレベルを検出する。一部の実施形態では、局所代謝活性のレベルは、局在化した炎症を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出される残留局所代謝活性の増大は、ＰＴＳへの進行を示す。一部の実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出される残留局所代謝活性の減少は、ＰＴＳへの進行の低減を示す。一部の実施形態では、治療組成物は、長期放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、血管周囲組織で長期放出され、持続放出され、または制御放出される。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、膝窩静脈からのＤＶＴに罹患した静脈に接触する。
本明細書では、対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させるのに使用されるシステムであって、抗炎症剤を含む治療組成物；対象における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈内に留置されるよう構成されたカテーテル；渦巻き状に収縮された構成から膨張可能である、カテーテルの遠位端にある拡張型要素；および拡張型要素に連結された注射針を含み、拡張型要素を拡張させることで、カテーテルの長軸を横断する方向に注射針を進行させて、静脈の血栓化区域でまたはその近傍で静脈の壁を穿刺し、針が静脈の壁を穿刺したとき、針は、ある量の治療組成物を、静脈の血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織に送達し、その量は、ＰＴＳへの進行を低減させるよう治療するものである、システムが提供される。一部の実施形態では、治療組成物は、線維素溶解剤を含む。一部の実施形態では、治療組成物は、長期放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている。一部の実施形態では、ＤＶＴに罹患した静脈は、複数の血栓化区域を含む。一部の実施形態では、拡張型要素は、静脈の管腔を満たすように、２ｍｍよりも大きい周辺まで拡張可能である。
本明細書では：血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される抗炎症剤を含む組成物について記載され、前記方法は、現在もしくは以前、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある静脈の、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への前記組成物の送達を含み；組成物は、血栓化区域１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから、血栓化区域のｃｍあたり約１０ｍｇの用量の抗炎症剤を含む。一部の実施形態では、抗炎症剤は：グルココルチコイド、好ましくはデキサメタゾンを含み；および／または線維素溶解剤をさらに含む。
本明細書では、血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される単核細胞または幹様細胞を含む組成物が提供され、前記方法は、現在もしくは以前、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある静脈の、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への前記組成物の送達を含む。
本明細書では、血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される組成物が提供され、前記方法は、現在もしくは以前、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある静脈の、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織への前記組成物の送達を含み；組成物は、コルチコステロイド、ＭＭＰ－９阻害剤、およびＭＭＰ－９または別のＭＭＰのレベルを低減させることが可能な薬剤の、１種または複数を含む。
参照による組込み
本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的におよび個々に示されるかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の特徴および利点のいくらかの理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態について述べる以下の詳細な説明と、添付図面とを参照することによって得られることになる。
図１は、血栓形成の病態生理学における、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、ＭＭＰ、細胞、および凝集活性化の間の相互作用の概略図を示す。
図２は、血栓後症候群（ＰＴＳ）を経験した患者における血栓摘出術およびステント留置後の静脈の概略図を示す。
図３は、ＤＶＴからＰＴＳへの進行に関わる経路の仮説の概略図を示す。
図４は、デキサメタゾン注射前後の経時的なＭＭＰ－９血漿濃度の実験結果のグラフを示す。
図５は、測定および指標付けを可能にする、大腿上でのＸ線定規の配置の概略図を示す。
図６は、マイクロニードルを被覆するバルーンを有する針注入カテーテルの図式的な例を示す。
図７は、ＤＶＴに罹患した静脈の血管周囲空間内に治療組成物を送達する針注入カテーテルの図式的な例を示す。
図８は、本開示の一部の実施形態による、局在化された薬物送達のための医療機器の概略的斜視図である。
図９は、図８の部分Ａを示す拡大図である。
図１０Ａは、本開示の一部の実施形態による組織貫通部材がまだデプロイされていない状態の局在化した薬物送達のための医療機器を示す。
図１０Ｂは、図１０Ａの線Ａ－Ａに沿った断面図である。
図１１Ａは、本開示の一部の実施形態による、膨張性本体が部分的に膨張した構成にある、局在化した薬物送達のための例示的な医療機器を示す。
図１１Ｂは、膨張性本体の部分的に膨張した構成に向かう、過渡的構成を示す、図１１Ａの線Ｂ－Ｂに沿った断面図である。
図１１Ｃは、膨張性本体の部分的に膨張した構成を示す、図１１Ａの線Ｂ－Ｂに沿った断面図である。
図１２Ａは、本開示の一部の実施形態による、膨張性本体が完全に膨張した構成にありかつ組織貫通部材がデプロイされた、局在化した薬物送達のための医療機器を示す。
図１２Ｂは、図１２Ａの線Ｃ－Ｃに沿った断面図である。
図１３Ａは、本開示の一部の実施形態による、患者の体管腔内に挿入されたときの局在化した薬物送達のための医療機器の、概略的斜視図である。
図１３Ｂは、本開示の一部の実施形態による、組織貫通部材が患者の体管腔内にデプロイされたときの、局在化した薬物送達のための医療機器の、概略的斜視図である。
図１３Ｃは、本開示の一部の実施形態による、組織貫通部材が患者の体管腔の管腔壁内に貫通したときの、局在化した薬物送達のための医療機器の、概略的斜視図である。
図１４Ａは、本開示の一部の実施形態による、エラストマーコーティングおよび蒸気ポリマー堆積を使用することによって創出される、スリールーメンカテーテルのチューブと３つの流路との間の接合部の断面図である。
図１４Ｂは、図１４Ａの線Ｄ－Ｄに沿った断面図である。
図１４Ｃは、図１４Ａの接合部を創出するのに使用される溶解性金型要素の断面図である。
図１４Ｄは、図１４Ａの接合部を創出するのに使用される溶解性金型要素およびチューブからなるアセンブリである。
図１５は、本開示の一部の実施形態による、薬物を患者に送達するための方法のフローチャートを示す。
図１６は、ｉｎ ｖｉｖｏネズミ研究での炎症パネルのＲＮＡ分析結果のグラフを示す。
図１７は、ｉｎ ｖｉｖｏネズミ研究における線維症関連遺伝子パネルのＲＮＡ分析結果のグラフを示す。
図１８は、ｉｎ ｖｉｖｏネズミ研究におけるＩＶＣおよびＤＶＴの代表的な組織学画像を示す。
図１９は、ｉｎ ｖｉｖｏマウス研究で、組織化する血栓により占有された血栓面積のパーセンテージを示すグラフを示す。デキサメタゾンで処置された群における、組織化する血栓の面積は、対照群の場合よりも著しく小さかった（ｐ＝０．０２４）。
図２０は、ｉｎ ｖｉｖｏマウス研究における、血栓全体での炎症の半定量的評価を示すグラフを示す。より深刻な炎症は、デキサメタゾンで処置した群と比較して、対照群で観察された。血栓における炎症の分布に関して有意差はなかった。
図２１は、ｉｎ ｖｉｖｏブタ研究における、Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスによる頸動脈外膜への、３ｍｌ体積中１ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムで確認された送達の、１、４、および７日後にブタ頸動脈で測定されたデキサメタゾンのレベルを示すグラフを示す。送達は、それぞれの場合に区域３で行われた。各ラインは単一の動脈を表す。
図２２は、ＤＶＴを持たない脚と比較した、ＤＶＴを有する脚のＦＤＧ－ＰＥＴ走査を示す。
図２３は、反対側の非ＤＶＴ静脈と比較した、またはＤＶＴを持たない患者の正常な手足と比較した、ＤＶＴを有する静脈での局在化した炎症に起因した局所代謝活性を示すデータ（ＳＵＶｍａｘ）を示す。
詳細な説明
本明細書では、個体における血栓後症候群（ＰＴＳ）の症状を低減させるためのデバイス、方法、およびキットと、処置が開示される。しばしば、ＰＴＳは、個体の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）または静脈内の血餅をもたらし得る。本明細書では、ＤＶＴおよび／または肺塞栓症（ＰＥ）を含むがこれらに限定することのない静脈血栓症中に存在する、あるいは静脈血栓症の処置後に存在する炎症を低減させるまたは消散させるデバイス、方法、およびキットが提供される。
しばしば、ＰＴＳを有する個体は、高いまたは変化したレベルの炎症を有する。ある場合には、炎症は、凝血形成前に生じる可能性があり、血栓の組織化により悪化する可能性がある。ある場合には、炎症は、凝結を除去するための機械的、外科的、および／または血管内手術の後に増大し得る。ある場合には、局所炎症は、血栓症および血栓摘出術によって引き起こされた可能性がある。ある場合には、炎症は、短時間で上昇する急性炎症である可能性がある。ある場合には、炎症は、２週間よりも長く続く亜急性炎症または慢性炎症である可能性がある。ＰＴＳを有する個体に見出される炎症の様々な原因を低減させるために局所的に送達された処置物質は、ＰＴＳを処置しＰＴＳの症状を低減させるのを助ける可能性がある。
ある場合には、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイド、または抗炎症特性を有するその他の薬剤を使用して、ＰＴＳの部位のまたはその近傍の局所炎症を低下させてもよい。ある場合には、グルココルチコイド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、または等しい効力を有する用量のその他のグルココルチコイドの送達は、炎症の消散を助け得る。通常、血栓が生じている静脈または動脈の周りの血管周囲組織内へのこれらの薬剤の直接の送達は、ＭＣＰ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＴＮＦ－α、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンを含むがこれらに限定されない炎症に関連するいくつかの因子のレベルを低減させることによって、局所炎症を低減させることができる。ある場合には、デキサメタゾンおよびその他のグルココルチコイドは、ＩＬ－１０およびＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ Ｒａ）を含むがこれらに限定されない抗炎症性サイトカインの発現を増加させ得る。
通常、因子およびサイトカインの全身レベルは、血液試料から測定可能になり得る。ある場合には、血液試料は、全血試料、血清、または血漿であってもよい。しばしば、抗炎症特性を有するデキサメタゾン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、またはその他の薬剤の注射は、因子およびサイトカインのレベルの測定可能な変化をもたらし得る。ある場合には、測定可能な変化は、血液試料からの因子およびサイトカインの全身レベルである。
ある場合には、組織化された血栓内への直接注射によって組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）と一緒にグルココルチコイドが送達されたとき、プラスミノーゲン活性化阻害剤－１を増加させるためのグルココルチコイドの反応は、相殺される可能性がある。ある場合には、相殺は、グルココルチコイドを血管壁の外側に送達し、血管内のｔＰＡを組織化血栓内に送達することによって実現され得る。ある場合には、相殺は、グルココルチコイドを血管壁の第１の部位に送達し、ｔＰＡを第１の部位近傍の第２の部位に送達することによって実現され得る。
ある場合には、様々なサイトカイン、接着分子、およびマトリックスメタロプロテイナーゼを、静脈血栓症、ＤＶＴ、ＰＥ、またはＰＴＳの素因、診断、または予後因子として使用してもよい。表１～３は、これら分子およびそれらの活性の非限定的なリストを提供する。表１は、静脈血栓症に関する素因、診断マーカー、および予後マーカーとしての、サイトカインの非限定的なリストを示す。表２は、静脈血栓症に関する素因、診断マーカー、および予後マーカーとしての、接着分子の非限定的なリストを示す。表３は、静脈血栓症に関する素因、診断マーカー、および予後マーカーとしての、マトリックスメタロプロテアーゼの非限定的なリストを示す。追加の因子は、参照により組み込まれるMosevoll et al, 2018 (Mosevoll KA, Johansen S, Wendelbo O, Nepstad I, Bruserud O, Reikvam H. Cytokines, Adhesion Molecules, and Matrix Metalloproteases as Predisposing, Diagnostic, and Prognostic Factors in Venous Thrombosis. Front Med (Lausanne). 2018 May 22;5:147.)による刊行物に記載されている。
ある場合には、フルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）は、局在化した炎症を示しかつ静脈血栓症、ＤＶＴ、ＰＥ、またはＰＴＳの素因、診断、または予後因子として使用することができる、体内での高レベルの代謝活性を検出するのに使用されてもよい（Rondina MT, Lam UT, Pendleton RC, Kraiss LW, Wanner N, Zimmerman GA, Hoffman JM, Hanrahan C, Boucher K, Christian PE, Butterfield RI, Morton KA. (18)F-FDG PET、the evaluation of acuity of deep vein thrombosis. Clin Nucl Med. 2012 Dec;37(12):1139-45. doi: 10.1097/RLU.0b013e3182638934. PMID: 23154470; PMCID: PMC3564643にさらに記載されるように）。ある場合には、血管周囲浮腫または組織構成流体は、ＭＲＩ、ＣＴ、ＦＤＧ－ＰＥＴ、超音波、またはその他の非侵襲的撮像様式を使用して評価され得る。
しばしば、ＤＶＴに罹患した静脈区域の局所炎症を低減させる方法は、血栓の除去後に静脈の再閉塞およびＰＴＳへの進行をおそらくは低減させ得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤の局所血管周囲送達は、腸骨大腿骨および大腿膝窩ＤＶＴにおける長期臨床転帰を改善し得る。一部の実施形態では、本明細書で提供されるＰＴＳへの進行を低減させるおよびＰＴＳの症状を緩和させる局在化薬物療法の目的は、（１）急性のまたは組織化され得る血餅を処置または消散させること、および（２）静脈壁の線維化および後続のＰＴＳをもたらし得るさらなる炎症のシグナル伝達を消散および予防することである。一部の実施形態では、静脈区域の局所炎症を低減させる方法は、血栓の除去後にＰＴＳへの進行をおそらくは低減させ得る。一部の実施形態では、静脈区域の局所炎症を低減させる方法は、静脈ステント内のステント血栓症を低減させ得る。一部の実施形態では、耐性（組織化）血栓内に直接送達された局所線血栓溶解療法は、血餅の消散を援助し得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤の局所的な血管周囲送達は、腸骨大腿骨および大腿膝窩ＤＶＴの長期臨床転帰を改善し得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤のそのような局所的な血管周囲送達は、血餅消散を助けるために組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の血栓内注射と対になり得る。
本明細書に記載される方法、治療使用、デバイス、システム、およびキットには、ＰＴＳを有する患者に存在する炎症を処置する際に多くの利点がある。本明細書に記載される方法、治療使用、デバイス、システム、およびキットは、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイド、およびＰＴＳからの炎症を経験する罹患部位に対して抗炎症特性を有するその他の薬剤の１種または複数を含む治療組成物の局所送達を提供する。ある場合には、提供される方法、治療使用、デバイス、システム、およびキットは、静脈内でのより正確な接触および送達を可能にするために大型バルーンを使用し、これは動脈よりも大きい管腔を有するものである。ある場合には、治療組成物は、線維素溶解剤を含む。ある場合には、治療組成物は、単核幹細胞または幹様細胞を含む。ある場合には、血栓化区域内への治療組成物の局所送達の目標は、炎症を低減させかつ静脈開存性を拡張することであってもよい。ある場合には、静脈の全区域は、デバイスを回転させながら動かし、厚く接着した血餅が存在しない種々の区域に送達するように針の狙いを定めることによって、処置することができる。ある場合には、厚く接着した血餅または組織化した血栓が存在するとき、線維素溶解、抗血小板、または抗凝固剤、例えばｔＰＡを、血栓の消散を助ける抗炎症剤と組み合わせて、組織化された組織内に直接送達してもよい。様々な線維素溶解剤および抗炎症剤が市販されているが、これらの薬剤を含む治療組成物の局所送達は、ＰＴＳのリスクがある対象の罹患した静脈を処置する際に使用されてきていない。全身コルチコステロイド療法は、おそらくは長期全身コルチコステロイド療法が血栓塞栓事象に結び付けられてきたのでＤＶＴの治療として使用されておらず；しかしながら、コルチコステロイド療法の短期バーストの局在化された投与は同様に凝血事象に結び付けられてきていない。したがって短期持続期間にわたるコルチコステロイド療法の局所投与は、ＰＴＳへの進行の速度を低減させるのに、およびＰＴＳに関連した症状を低減させるのに、全身投与またはより長い期間の処置持続時間よりも有意な利点を提供し得る。一部の実施形態では、短期持続時間にわたる治療物質のそのような局所投与は、全身副作用を低減させることができ、全身投与よりも低い量の送達を可能にし、それと共に治療有効性、および／または送達部位またはその近傍の組織における治療物質のより長い滞留時間を実現する。一部の実施形態では、短期持続時間にわたる治療物質の局所投与は、治療有効性を実現するために、全身投与よりも直接的な局所投与のために送達されることを必要とする、より低い量に起因して、全身副作用を低減させ得る。一部の実施形態では、直接的な局所投与による、より低い量は、低減した全身毒性および副作用を可能にする。一部の実施形態では、血管周囲組織内への治療物質の直接的な局所注射は、全身送達よりも、注射部位のまたはその近傍での組織における治療物質のより長い滞留時間を可能にする。一部の実施形態では、直接的な局所注射による、組織における治療物質のより長い滞留時間は、同じ量の治療物質の全身投与と比較して、少なくとも３日、７日、１４日、２１日、２８日、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月である。
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血栓後症候群（ＰＴＳ）
血栓後症候群（ＰＴＳ）は、脚の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を有していた対象に生じ得る慢性状態である。しばしば、ＰＴＳは、ＤＶＴの何週間または何カ月後に発症し得る。ＤＶＴは、静脈を閉塞させる遮断または凝固であり、静脈の弁および壁の損傷に至る可能性がある。典型的には、静脈は、管腔内に小さい静脈弁を有し、血流が心臓に向かって正しく戻るのを確実にする。ＤＶＴを有する一部の患者では、これらの脆弱な静脈弁は容易に損傷される可能性があり、その結果、血液は逆流しまたは悪い方向に流れる可能性がある。ある場合には、逆流は、静脈内に、特に脚の下部に圧力の蓄積をもたらす可能性があり、腫れおよび疼痛をもたらす可能性がある。静脈の壁は、ＤＶＴを有する患者において損傷しかつ静脈壁の線維化を誘発させるようになる可能性がある。そのような傷が付いた静脈壁は、その瘢痕に起因して、正常な静脈壁のように拡張する能力に欠ける可能性がある。このことは、身体活動に起因して脚への血流が増大したときに、脚に腫れ（浮腫）および疼痛をもたらし得る。深刻な症例では、静脈は、脚へのいかなる有意な血流も遮断するように損傷し得る。
通常、ＰＴＳは、多数の因子：静脈高血圧をもたらす線維性静脈壁の硬化、凝固および厚くなった静脈壁に起因した静脈流出の継続閉塞、および逆流をもたらす機能不全のまたは損傷した静脈弁の、相互作用から発生し得る。一部の実施形態では、これらの結果は静脈炎症に結び付けられる可能性がある。一部の実施形態では、炎症は、ＤＶＴ後の患者のＰＴＳへの進行において重要になり得、抗炎症特性を有する薬物は、ＰＴＳを予防する能力を有する可能性がある。一部の実施形態では、さらなる静脈壁損傷からもたらされると共にそのような損傷に至る可能性がある、ＤＶＴ処置後にＰＴＳに進行する患者内を循環する高レベルの炎症性サイトカインは、これは薬物標的であり得ることを示す。一部の実施形態では、ＰＴＳは、静脈の血栓化区域内に局在化した炎症性静脈線維症により特徴付けられてもよく、おそらくは基礎ＤＶＴの重症度に比例する可能性がある。一部の実施形態では、局在化静脈炎症は、反対側の脚の非疾患組織または身体のその他の非罹患静脈組織と比較して、局所組織のフルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）走査によって検出可能であってもよい。さらに、局在化静脈炎症の低減は同様に、ＦＤＧ－ＰＥＴの使用により検出され得る。一部の実施形態では、血管周囲浮腫または組織構成流体は、ＭＲＩ、ＣＴ、ＦＤＧ－ＰＥＴ、超音波、またはその他の非侵襲的撮像様式を使用して評価され得る。一部の実施形態では、血管周囲浮腫は、脈管構造の周囲の組織での局所炎症の存在を示し得る。
Mosevoll et al, 2018による図１は、血管壁１０２に沿って内皮細胞を有する静脈１００の管腔内の、血栓形成の病態生理学におけるサイトカイン、ケモカイン、接着分子、ＭＭＰ、細胞、および凝集活性化の間の相互作用の概略図を示す。しばしばサイトカイン１０８は、炎症１０４の早期開始剤であってもよく、活性化白血球１１０、１０６、１１２、および内皮細胞１０２は、内皮１０２への白血球取着１１６、１２２を促進させる接着分子１１４を発現し得る。サイトカイン放出１０８は、凝集活性化１１２、１２０をもたらし得る。ＭＭＰ １２４は、静脈壁１２８の線維化のモジュレーションに関与する可能性があり、炎症中のサイトカインおよび接着分子１１８、１２６のモジュレーションで作用し得る。図２は、血栓後症候群（ＰＴＳ）を有する静脈２００の概略図を示し、基礎炎症およびステント２１０内の低流域があり、これらは再閉塞、静脈壁肥厚２０８、線維症の発症２０６、静脈壁硬化２０２、ならびに静脈弁機能の損失および逆流２０４を引き起こし得るものである。Roumen-Klappe et al, 2009 (Roumen-Klappe EM, Janssen MC, Van Rossum J, Holewijn S, Van Bokhoven MM, Kaasjager K, Wollersheim H, Den Heijer M. Inflammation in deep vein thrombosis and the development of post-thrombotic syndrome: a prospective study. J Thromb Haemost. 2009 Apr;7(4):582-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03286.x. Epub 2009 Jan 19. PMID: 19175493.)による図３は、ＰＴＳ ３１４の発症に関わる経路に関する仮説の概略図を示し、ＤＶＴ ３０２は、不完全な血栓クリアランス３０８ならびに静脈壁変化および線維症３０６に寄与する炎症応答３０４を開始し、高い静脈流出耐性（ＶＯＲ）３１０をもたらす。弁に対する直接的な機械的損傷は、静脈逆流３１２に寄与し得る。永続的閉塞３１０および静脈逆流３１２は、静脈高血圧およびＰＴＳ ３１４をもたらし得る。
ある場合には、ＰＴＳの症状には、限定するものではないが脚の重さの感覚；脚の痒み、ちくちく感、または痙攣；立つことによって悪化する脚の疼痛および脚を休めまたは持ち上げた後に良くなること；脚の静脈の拡がり；脚の腫れ、および脚の周りの皮膚の暗色化または発赤が含まれる。ある場合には、ＰＴＳは、脚の外傷に起因した脚の潰瘍をもたらし得る。ある場合には、ＰＴＳは、軽い症状をもたらす。ある場合には、ＰＴＳの症状は、重症になり得る。
ＰＴＳは、ＤＶＴを有する機会を増大させる様々な状態を含む、様々な原因を有し得る。ＤＶＴを有する機会は、対象の可動性を低下させ体内の炎症を増大させる最近の外科手術であって、凝血をもたらす可能性があるもの；損傷または卒中など、対象の可動性を制限する医学的状態；対象の可動性を制限する長期間の旅行；深部静脈の損傷；凝血を増大させる遺伝性の血液障害；妊娠；およびがん処置を含むがこれらに限定されない様々な事象と共に増大する。ＰＴＳを有するリスクは、非常に太り過ぎであること、症状を引き起こすＤＶＴを有すること、膝の下方（遠位、脹脛など）の代わりに膝の上方（近位、特に腸骨または総大腿静脈の合併症がある）で血栓症になること、２つ以上のＤＶＴを有すること、脚の静脈に増大した圧力を有すること、およびＤＶＴを有した後に血液がより薄くならないことを含むがこれらに限定されない様々な因子により増大し得る。
ＰＴＳの診断を確立するゴールドスタンダードのバイオマーカー、撮像、または生理学的試験はないが、ＰＴＳは通常、罹患した脚の検査、脚の静脈弁の任意の問題を評価する超音波、および患者の血液の任意の凝血問題を評価する血液検査によって診断される。しばしば、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアは、その症状（疼痛、痙攣、重苦しさ、掻痒、感覚異常）およびＰＴＳの徴候（浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張症、発赤、脹脛圧迫中の疼痛）の重症度を格付け、スコアが＞１５の場合は重症のＰＴＳを示す。ある場合には、ＣＥＡＰ分類、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ尺度、および静脈臨床重症度スコア（ＶＣＳＳ）を含む、ＰＴＳを評価するその他の診断または分類スケールが使用される。
ＰＴＳは、ライフスタイル、医薬品、および／または侵襲的もしくは低侵襲的介入の１つまたは複数によって処置され得る。ある場合には、ＰＴＳの症状は、脚の筋肉の強さを増大させる運動およびウォーキング、罹患した脚を上に挙げること、圧迫ストッキングまたは圧迫デバイスを罹患した脚に使用することによって緩和され得る。ある場合には、ＰＴＳの症状は、ワーファリンもしくはヘパリンなどの抗凝血投薬、血管浸潤、透過性、もしくは凝血に関わるサイトカインのレベルに影響を及ぼす静脈活性化投薬を採用することによって緩和され得る。ある場合には、ＰＴＳは、カテーテル誘導型血栓溶解（ＣＤＴ）、薬力学的ＣＤＴ、または機械的血栓摘出術、静脈弁修復、静脈バイパス、および静脈ステントなどの血管内手術の、１つまたは複数によって処置され得る。
ＰＴＳは、近位ＤＶＴの処置後に患者の約３０～５０％に生じる慢性合併症である。ある場合には、ＰＴＳは、ＤＶＴが静脈の腸骨大腿区域内まで拡張した場合に、より頻繁に観察され得る。ある場合には、ＰＴＳは、大腿膝窩ＤＶＴ後に３０～４０％の率で、および腸骨大腿ＤＶＴ後の５０～７０％の率で、ＤＶＴの処置の２年以内に観察され得る。ある場合には、カテーテル誘導型血栓摘出術（ＣＤＴ）または薬力学的カテーテル誘導型静脈血栓溶解（ＰＣＤＴ）により、またはこれらがない状態で、約４０～５０％の率でＰＴＳがある（ＡＴＴＲＡＣＴ、ＣａＶｅｎＴ、およびＣＡＶＡ試験に基づく）。ある場合には、血栓溶解手順中の血栓の完全なクリアランスは、ＰＴＳへの進行の率を改善するようには見えないが、ＰＴＳの重症度は、減少した残留血栓に起因して低減され得る。ある場合には、ＰＣＤＴは、対照抗凝固のみと比較して、２４カ月間にわたりＰＴＳの出現率を低減させない可能性がある。ある場合には、ＰＣＤＴは、腸骨大腿ＤＶＴにおいて、低減した中～重度のＰＴＳを与える可能性があり、症状発症後、８日後にＰＣＤＴが投与されたときは利益はない。全体として、ＰＴＳの症状の低減に際し、選択的ＰＣＤＴを超える治療に対してまだ満たされていない明らかなニーズが依然としてある。本明細書で提供される方法および治療使用は、ＤＶＴに罹患した静脈がＣＤＴおよび／または血管内手術（その例は、本明細書に記載される）を既に受けている場合に使用されてもよい。
亜急性ＤＶＴの処置後の開存性に関する、限られた公開データがあるが、急性および慢性症例に関するデータは、評価基準として使用されてもよい。ある場合には、急性ＤＶＴに関し、腸骨大腿開存率が、ＣＤＴで処置された５８名の患者の中で６カ月で６５．９％であり、標準的な抗凝固療法のみ受けた４５名の患者の中で４７．４％であった。これらの対象において、５０～５９％は、大腿ＤＶＴを有し、大腿膝窩区域の関与を示した。ある場合には、慢性ＤＶＴの患者は、術前の少なくとも３カ月間、経口抗凝固剤を摂取することを必要とし得る。ＥＫＯＳカテーテル血栓溶解による処置後、ベースラインに対して６カ月で閉塞した区域の総数は、ＣＩＶにおいて相対的に１００％、ＥＩＶにおいて８９％、ＣＦＶにおいて９１％、近位ＦＶにおいて８７％、遠位ＦＶにおいて８６％、および膝窩静脈において９０％低減した。この試験のデータは、対象の総開存性を報告せず、したがって対象が全ての区域で開存性を有したか否か、または個々の区域で開存性を失った者の間に重なりがあるか否かわからない。
平均すると、米国は、２００，０００から７００，０００の間の新しいＤＶＴの症例を毎年経験し、その推定は、過少報告されている可能性に起因して広く様々になる。ＤＶＴ患者の約３０％～５０％は、病的なＰＴＳを発症する。随伴するＣＯＶＩＤ－１９によるＤＶＴに関しては増大したリスクがあることがさらに認識される。ある場合には、ＣＯＶＩＤ－１９を有するような個体においてＰＴＳなどの血栓性合併症の可能性もあり得る。
ＰＴＳ関連の炎症
一部の実施形態では、炎症は、ＰＴＳの発症を促進させる役割を演じる可能性がある。一部の実施形態では、ＰＴＳは、遅延した血栓消散および静脈壁線維化に起因して発症する可能性があり、それが弁口逆流を促進させる。一部の実施形態では、ＰＴＳは、再閉塞よりも炎症に、より密接に連結され得る。一部の実施形態では、炎症性サイトカインは、ＤＶＴ処置後にＰＴＳに進行している患者において高レベルで検出されてきており、血栓と静脈壁との間のシグナル伝達経路は、さらなる静脈壁損傷をもたらす炎症因子の放出を媒介し得る。ある場合には、ＰＴＳは、静脈の血栓化区域内で局在化した炎症に起因して肥厚化しかつ非順応性の静脈壁をもたらす線維性損傷応答により特徴付けられてもよく、おそらくは基礎血栓症の重症度に比例し得る。一部の実施形態では、血栓消散を高めることは、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。一部の実施形態では、凝血カスケードにおける１種または複数のサイトカインの低減または阻害は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。一部の実施形態では、炎症性サイトカインの発現または放出の低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。一部の実施形態では、静脈壁の線維化の低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減し得る。
ある場合には、Ｃ－反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、および組織壊死因子－アルファ（ＴＮＦα）を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の炎症因子は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、ＤＶＴサブグループに関して増大したリスクを有する対象において高くなる可能性がある。ある場合には、炎症因子の上昇は、血栓形成の原因である可能性がある。ある場合には、炎症因子の上昇は、ＶＴＥの結果である可能性があり、血栓の不十分な消散をもたらす可能性があり、その結果、静脈壁の肥厚および硬化がもたらされ、最終的にはＰＴＳへの進行を引き起こす。ある場合には、ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＴＮＦαを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の炎症因子のレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。
ある場合には、１つまたは複数の炎症バイオマーカーは、ＰＴＳを有する患者において変化したレベルを有していてもよい。ある場合には、血栓症の部位またはその近傍での１つまたは複数の炎症バイオマーカーの局所レベルは、ＰＴＳの患者において上昇し得る。ある場合には、１つまたは複数の炎症バイオマーカーの全身レベルは、ＰＴＳの患者で上昇し得る。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、限定するものではないがＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンを含み得る。ある場合には、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減し得る。
ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＰＴＳの患者において変化したレベルを有していてもよい。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＰＴＳの患者で上昇してもよい。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＰＴＳの患者で減少してもよい。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、その他のバイオマーカーがＰＴＳの患者で上昇する間、減少してもよい。一部の実施形態では、前臨床研究は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、特にＭＭＰ－９が、血栓消散における重要な制御性サイトカインであり得ることを示している。ある場合には、ＭＭＰ－９の発現は、血栓消散中に増大し得る。ある場合には、ＭＭＰ－９の長期上昇は、静脈壁コラーゲンを増大させ、静脈壁を肥厚および硬化する可能性がある。ある場合には、後期での高いＭＭＰ－９レベルは、ＭＭＰ－１およびＭＭＰ－８の上昇のようにＰＴＳの形成を示し得る。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減し得る。ある場合には、ＭＭＰ－９のレベルの低減は、ＰＴＳの症状およびＰＴＳへの進行を緩和し得る。ある場合には、ＭＭＰ－９の阻害剤の投与は、ＰＴＳの症状およびＰＴＳへの進行を緩和し得る。
ある場合には、局在化した代謝活性は、患者のＤＶＴを経験する静脈区域の周囲で検出される可能性があり、ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された、残留する増大した局所代謝活性は、ＰＴＳの発症に相関し得る。ある場合には、ＤＶＴを経験した静脈の周囲でＦＤＧ－ＰＥＴにより検出可能な代謝活性のレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減し得る。
一部の実施形態では、静脈ステント留置後に、ステント血栓症の約２０～３０％のリスクがあり得る。多くの因子が、静脈ステント留置後の血栓症に寄与し得るが、炎症は、ステントに固有となり得る炎症性サイトカインカスケードに基づいた高度に可能性ある寄与因子であり得る。一部の実施形態では、再閉塞は、早期血栓中に存在する炎症性細胞により引き起こされるプラスミンおよびその他のタンパク質分解カスケードにより誘発される自発的血栓症に起因して、さらに生じ易くなり得る。
ある場合には、ＶＴＥの病因は十分解明できていないが、全身性薬物の使用は、負の転帰に寄与し得る。ある場合には、非選択的、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ－２－選択的（ＣＯＸ－２）阻害剤の１種または複数の使用は、ＶＴＥのより大きいリスクをもたらし得る。ある場合には、全身性長期コルチコステロイドの使用は、ＶＴＥのより大きいリスクをもたらし得る。この転帰の少なくとも一部は、医薬の局所投与ではなくその全身使用によって説明され得る。
ＰＴＳ関連の凝血
一部の実施形態では、ＰＴＳは、対象における凝血の異常から得られる可能性がある。一部の実施形態では、ＰＴＳは、対象における異常な凝血をもたらし得る。一部の実施形態では、グルココルチコイド（ＧＣ）の使用は、動脈および静脈循環における凝血に結び付けられてきた。一部の実施形態では、凝血形成は、プロコアグラント、抗凝血剤、および線維素溶解因子の間の特異的な不均衡から得られる可能性がある。一部の実施形態では、ＧＣは、他の点では炎症を起こしていない患者においてまたは全身に送達されたときに凝血を引き起こし得る手法で、プロコアグラント、抗凝血剤、および線維素溶解因子に影響を及ぼし得る。しかしながらＧＣの局所送達は、血栓に結び付けられていなかった。一部の実施形態では、ＧＣの長期使用は、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ｖＷＦ）、プロコアグラント因子のレベルを増大し得る。一部の実施形態では、ＧＣの短期投与は、ｖＷＦレベルの類似の増大を示していない。一部の実施形態では、外科手術において、全身ＧＣの使用は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、抗凝固因子を低下させ、プラスミノーゲン活栓化因子阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、線維素溶解の阻害剤を増加させることを示してきた。
一部の実施形態では、デキサメタゾンは、炎症応答に関わるサイトカインおよびマーカーのレベルに影響を及ぼし得る。一部の実施形態では、高用量のデキサメタゾン（１ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ×２日）は、健康な男性において高いＰ－セレクチンレベルを誘発した。一部の実施形態では、低用量のデキサメタゾン（０．０４ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ×２日）は、高いＰ－セレクチンレベルを誘発させなかった。一部の実施形態では、ｖＷＦは、デキサメタゾン処置により２４時間および４８時間で上昇した。一部の実施形態では、Ｐ－セレクチンは、デキサメタゾン処置により４８時間でのみ上昇した。
一部の実施形態では、単球およびマクロファージは、ＰＴＳの対象における線維素溶解性サイトカインの存在下、静脈内の凝血に移行しかつ消散し得る。しかしながら一部の実施形態では、単球およびマクロファージの過活動応答は、局所炎症、静脈壁および弁の肥厚および硬化をもたらし得る。一部の実施形態では、顆粒球コロニー形成刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）および組換えヒトＧ－ＣＳＦ（ｒｈＧ－ＣＳＦ）は、凝血消散において役割を演じる可能性がある。一部の実施形態では、凝血消散は、骨髄単核細胞の増大した放出を介する、骨髄単核細胞の増大した放出を介して生じる。一部の実施形態では、単球およびマクロファージ（Ｍｏ／ＭΦ）は、凝血の消散において役割を演じてもよい。一部の実施形態では、単球およびマクロファージによる凝血の消散は、静脈血栓を有する動物の組織学からおよび凝血消散中のＭＣＰ－１発現の増大したレベルから、明らかにされ得る。一部の実施形態では、循環血液、骨髄、または脂肪組織から収集されたまたは選択された単核幹細胞または幹様細胞は、単球を凝血領域内に局所的に送達することによって、凝血を低減させるのに使用されてもよく、それらは凝血消散に有用なものである。
一部の実施形態では、凝血カスケードに影響を及ぼす様々な薬剤は、罹患した静脈区域にまたはその近傍に局所的に送達されたとき、静脈区域でのＰＴＳの炎症および／または進行を低減させ得る。一部の実施形態では、凝血カスケードの部分をノックアウトするように調整された、およびＰＴＳを処置するのに局所的に送達することができる薬剤は、限定するものではないがＰ－セレクチンまたはＥ－セレクチン阻害剤、レゾルビン、プロテクチン、ＭＭＰ－９阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子、ｖＷＦ阻害剤、低分子ヘパリンを含む。ある場合には、線維素溶解、抗血小板、または抗凝血剤には、限定するものではないがテネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼが含まれる。ある場合には、凝血カスケードの活性を低減させる１種または複数の薬剤の投与は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。
ＰＴＳへの進行およびその症状を低減させる処置
しばしば、ＤＶＴに関する処置がない対象では、その症状は悪化し、消耗性ＰＴＳをもたらす可能性がある。通常、ＤＶＴ介入後に再血栓化およびＰＴＳへの進行の可能性を低減させる可能性は、ＰＴＳの症状を緩和するのを助けることができる。本発明の方法および治療使用は、１つの血栓化区域または複数の血栓化区域、例えば２、３、４、５、またはそれよりも多くの血栓化区域を含む、ＤＶＴに罹患した静脈を処置するのに使用され得る。治療組成物は、単一血栓化区域にもしくはその近傍に（例えば、処置がなされる静脈が単一の血栓化区域を含む場合）、または複数の血栓化区域にもしくはその近傍に送達されてもよい。一部の実施形態では、処置がなされる静脈が複数の血栓化区域を含むとき、治療組成物は、複数の血栓化区域のそれぞれにまたはその近傍に送達されてもよい。ある場合には、対象は、急性炎症を伴う急性ＤＶＴを有する。ある場合には、急性ＤＶＴの対象は、罹患した脚に、１４日間またはそれよりも短い期間にわたり急性ＤＶＴ症状を有していた。ある場合には、対象は、亜急性炎症を伴う亜急性ＤＶＴを有する。ある場合には、対象は、慢性炎症を伴う慢性ＤＶＴを有する。ある場合には、慢性ＤＶＴを有する対象は、急性ＤＶＴを有する対象とは異なる炎症バイオマーカープロファイルを有する。ある場合には、ＤＶＴおよび炎症は、外科手術、外傷、事故、および損傷を含むがこれらに限定されない、罹患した静脈への外因性損傷からもたらされる可能性がある。ある場合には、ＤＶＴおよび炎症は、妊娠または浮腫を含むがこれらに限定されない内因的原因からもたらされる可能性がある。ある場合には、ＤＶＴおよび炎症は、がん処置を含むがこれに限定されない医原的原因からもたらされる可能性がある。
ＤＶＴの処置において、開放静脈仮説（the open-vein hypothesis）は、血栓の早期の能動的な除去が深部静脈流を改善し、静脈逆流を低減し、ＰＴＳのリスクを減少させることを提案する。しかしながら急性ＤＶＴ試験は、ＰＴＳへの進行を、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）により阻害できないことを実証した。静脈炎症に基づく代替の仮説が生じている。ある場合には、開放静脈は、ＰＴＳを予防するのに十分とすることができず、静脈壁および弁の残留炎症および線維症は、治療上の注意を必要とする可能性がある。したがって、血栓症のおよびその近傍の炎症を低減させる処置は、ＰＴＳへの進行速度およびＰＴＳの症状を低減させるのに有益になり得る。ＤＶＴおよびＶＴＥは、局在化した炎症を伴う局在化疾患と見なされるので、これらの投薬により引き起こされる可能性のある全身への害の可能性を低減させるために、全身療法と比較して局在化療法が有利になり得る。
一部の実施形態では、ＤＶＴを処置するための局在化薬物療法の目的は、（１）急性または組織化され得る凝血の処置または消散と、（２）静脈壁の線維症およびその後に続きＰＴＳをもたらし得る、さらなる炎症シグナル伝達の消散および予防を含んでいてもよい。一部の実施形態では、罹患した静脈区域の局所炎症を低減させる方法は、血栓の除去後にＰＴＳへの進行を低減させ得る。一部の実施形態では、静脈区域の局所炎症を低減させる方法は、静脈ステントのステント血栓症を低減させ得る。一部の実施形態では、耐性（組織化）血栓内に直接送達された局所線血栓溶解療法は、凝血の消散を助け得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤の局所、血管周囲送達は、ＤＶＴにおける長期臨床転帰を改善し得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤の局所、血管周囲送達は、腸骨大腿および大腿膝窩ＤＶＴの長期臨床転帰を改善し得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンなどの抗炎症剤のそのような局所、血管周囲送達は、凝血消散を助けるために組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の血栓内注射と対になり得る。
ある場合には、１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、血栓部位のまたはその近傍の１つまたは複数の炎症バイオマーカーの局所レベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、１つまたは複数の炎症バイオマーカーの全身レベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンを含むがこれらに限定されない１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、限定するものではないがＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、およびＭＭＰ－９を含んでいてもよい。ある場合には、１つまたは複数のバイオマーカーは、限定するものではないがＩＬ－１０および／またはＩＬ－１Ｒａを含んでいてもよい。ある場合には、限定するものではないがＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、およびＭＭＰ－９を含む１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させてもよい。一部の実施形態では、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイド、または抗炎症特性を有するその他の薬剤は、ＰＴＳの部位でまたはその近傍で１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルを低減させるのに使用されてもよい。時々、グルココルチコイド、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、または等効力の用量のその他のグルココルチコイドの送達は、炎症バイオマーカーのレベルの低減を助け得る。
ある場合には、凝血カスケードの活性を低減させる１種または複数の薬剤の投与は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、凝血カスケードに関わる１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、血栓部位のまたはその近傍の凝血カスケードに関わる１つまたは複数のバイオマーカーの局所レベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、凝血カスケードに関わる１つまたは複数のバイオマーカーの全身レベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。ある場合には、限定するものではないがｖＷＦ阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、抗血小板または抗凝血剤であって低分子量ヘパリンを含むもの、およびＧ－ＣＳＦを含む、凝血カスケードに関わる１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、ＰＴＳの進行およびＰＴＳの症状を低減させ得る。
一部の実施形態では、局所投与は、薬剤を、静脈を取り囲む組織内に注入する、経皮送達デバイスを使用することを含む。一部の実施形態では、デバイスは、薬物を血管周囲間質組織に送達して、送達された薬剤に静脈を浸すことができると考えられる。
一部の実施形態では、ＰＴＳの進行および／またはＰＴＳの症状を低減させる処置は、１種または複数の抗炎症剤の局所投与を含む。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤は、グルココルチコイドを含む。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤は、デキサメタゾンを含む。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、およびベクロメタゾンの少なくとも１種を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳの進行および／またはＰＴＳの症状を低減させる処置は、血栓を低減させかつ局在化した血栓に起因して生じる炎症を消散させる、１種または複数の薬剤の局所投与を含む。一部の実施形態では、局在化グルココルチコイド投与は、血栓を低減させかつ局在化した血栓に起因して生じる炎症を消散させ得る。一部の実施形態では、ＰＴＳの進行および／またはＰＴＳの症状を低減させる処置は、罹患した脚の局所炎症を低減させる１種または複数の薬剤の局所投与を含む。
一部の実施形態では、ＰＴＳの進行および／またはＰＴＳの症状を低減させる処置は、１種または複数の抗炎症剤と１種または複数の線維素溶解剤の局所投与を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳの進行および／またはＰＴＳの症状を低減させる処置は、局所炎症を低減させる１種または複数の薬剤と、凝血形成を低減させるまたは凝血の消散を改善する１種または複数の薬剤の、局所投与を含む。一部の実施形態では、１種または複数の線維素溶解、抗血小板、または抗凝血剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ｖＷＦ阻害剤、低分子量ヘパリン、およびＧ－ＣＳＦの少なくとも１種を含む。一部の実施形態では、１種または複数の線維素溶解剤はｔＰＡを含む。したがって、抗炎症剤と線維素溶解剤との特に好ましい組合せは、デキサメタゾンとｔＰＡであり得る。一部の実施形態では、１種または複数の線維素溶解剤は、急性または組織化する血栓にもしくはその近傍に、またはその内部に直接投与されてもよい。線維素溶解剤の送達は、血栓化区域の開存性の維持または増大をもたらし得る。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤と１種または複数の線維素溶解剤との組合せの局所投与は、罹患した脚の静脈の組織化された血栓にまたはその近傍に投与されてもよい。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤と１種または複数の線維素溶解剤との組合せの局所投与は、血栓を消散させるために、組織化された血栓内に直接投与されてもよい。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤と１種または複数の線維素溶解剤との組合せの局所投与は、共にＰＴＳへの進行に寄与する局在化した炎症反応の低減および血栓の消散が可能になる。一部の実施形態では、１種または複数の抗炎症剤と１種または複数の線維素溶解剤との組合せの局所投与は、血栓の消散および炎症の低減の２面攻撃をもたらし、静脈壁の肥厚（瘢痕化）を低減し、静脈弁を保存し、ＤＶＴからＰＴＳへの進行を低減させ得る。
抗炎症剤
しばしば、グルココルチコイド（ＧＣ）は、免疫抑制および抗炎症剤として利用される。ある場合には、ＧＣの効果の１つは、抗増殖およびアポトーシス（即ち、プログラムされた細胞死）作用を発揮することと考えられる。ある場合には、ＧＣは、細胞内ＧＣ受容体との結合によってその効果を媒介し、このＧＣ受容体は、細胞の核に進入し、ダイマー化し、特定のＤＮＡ配列およびＧＣ応答要素に結合し、それによって標的遺伝子の転写を活性化することができるものである。ある場合には、ＧＣの抗炎症および免疫抑制効果は、標的遺伝子発現の活性化によるのではなく、阻害によって達成され得る。ある場合には、炎症応答に関わる多くの下方制御された遺伝子は、それらのプロモーター内にＧＣ応答要素を含有しない可能性がある。ある場合には、それらは種々のメカニズムによって、即ちＮＦ－ｋＢなどの転写因子によって下方制御され得る。ＮＦ－ｋＢはＩ－ｋＢに制御され、デキサメタゾンなどのＧＣは、強化されたＩ－ｋＢ遺伝子転写を介したＮＦ－ｋＢ活性化の強力な阻害剤である。
一部の実施形態では、ＤＶＴを経験しかつその後に再疎通されている静脈の周りの外膜および血管周囲組織内にカテーテルによって低侵襲的に送達されたグルココルチコイドは、再血栓、静脈壁および弁の線維化および硬化、ならびに付随する静脈逆流および高血圧をもたらす可能性のある炎症を減少し得る。一部の実施形態では、これらの転帰の１つまたは複数は、典型的には慢性ＰＴＳを伴う。一部の実施形態では、グルココルチコイド送達は、静脈開存性を改善しかつＰＴＳへの進行速度を低減し得る。
デキサメタゾンは、天然に生ずるグルココルチコイドコルチゾンおよびヒドロコルチゾンの合成類似体であってもよい、ジェネリック抗炎症ステロイド化合物である。ある場合には、等効力抗炎症用量で、デキサメタゾンはヒドロコルチゾンおよび密接に関係するヒドロコルチゾンの誘導体のナトリウム保持特性に欠ける可能性がある。ある場合には、デキサメタゾンは、９－フルオロ－１１（ベータ），１７，２１－トリヒドロキシ－１６（アルファ）－メチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンと化学的に指名され得る。デキサメタゾンの実験式はＣ２２Ｈ２９ＦＯ５である。
ある場合には、デキサメタゾンは、１種または複数の炎症性サイトカインの発現を低減させ得る。ある場合には、デキサメタゾンは、限定するものではないがＭＭＰ－９、ＭＣＰ－１、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ－１β、およびＩＬ－６を含む１種または複数の炎症性サイトカインの発現を低減させ得る。ある場合には、デキサメタゾンは、ＭＣＰ－１の発現を同時に低減させる、ＩＬ－１０を含むがこれらに限定されない１種または複数の抗炎症性サイトカインの発現を増大させ得る。ある場合には、炎症性サイトカインＭＣＰ－１、ＣＲＰ、ＭＭＰ－９、およびＴＮＦαの１種または複数の上昇は、血栓症およびＰＴＳに直接相関しており、したがってそれらのデキサメタゾンによる下方制御は再血栓化およびＰＴＳの速度を低減させ得る。ある場合には、デキサメタゾンは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）の発現を下方制御する強力な効果を有し得る。ある場合には、ＭＣＰ－１の低減は、コレステロールを与えたウサギにおけるバルーン血管形成術の後、アテローム性動脈硬化症の病変に存在するマクロファージを減少させかつマクロファージの蓄積を阻害することが示されてきた。ある場合には、デキサメタゾンの抗マクロファージ効果は、ヒトアテローム性動脈硬化症の病変ならびに動静脈グラフトおよび瘻孔狭窄に存在する多数のマクロファージに鑑み、血管疾患におけるその使用を支持し得る。ある場合には、デキサメタゾンは、様々な化学および分子シグナルに対して作用し得る。ある場合には、デキサメタゾンは、１０ｎＭから１μＭのデキサメタゾンレベルで、ＭＣＰ－１ ｍＲＮＡ（単球走化性タンパク質－１に関するメッセンジャーＲＮＡ）の分解に作用し得る。ある場合には、デキサメタゾンは、５０ｎＭのデキサメタゾンレベルで、炎症性タンパク質ＭＣＰ－１発現の減少をもたらし得る。ある場合には、１０ｎＭから１μＭのデキサメタゾンレベルは、ＴＮＦαレベルを低下させ得る。ある場合には、１０ｎＭから１μＭのデキサメタゾンレベルは、ＭＣＰ－１を増大させ、デキサメタゾン結合部位の数および細胞内の結合親和性を低下させ、増大した炎症をもたらし得る。ある場合には、デキサメタゾンは、１ｎＭから１００ｎＭのデキサメタゾンレベルでＩＬ－１０レベルを増大させることができ、それがＭＣＰ－１レベルの減少を助け、細胞内のデキサメタゾンの結合部位の数および結合親和性を増大させる。ある場合には、デキサメタゾンは、内皮細胞の移行を改善することができ、その結果、１μＭでのデキサメタゾンレベルで血管のより素早い治癒がもたらされる。ある場合には、このことは、ＤＶＴを経験する静脈の内皮表面での血栓症の消散に特に関係があると考えられる。
通常、デキサメタゾンは、錠剤、エリキシル、眼科用軟膏、懸濁液、溶液を含むがこれらに限定されない数多くの製剤で、および静脈投与用の注射物質として供給され得る。ある場合には、デキサメタゾンは、喘息、脳浮腫、関節炎、眼科および皮膚科状態の処置を含む様々な臨床状態に関して使用されてもよい。ある場合には、デキサメタゾンは、副作用が最小限に抑えられた状態で、軟質組織浸潤、関節内注射、眼内注射、および病巣内（皮膚）注射によって局在化した効果を達成するように送達されてもよい。デキサメタゾンは、関節内または軟組織注射のために、および病巣内注射によって、使用されてもよい。デキサメタゾンは、内分泌障害、リウマチ様障害、コラーゲン疾患、皮膚科疾患、アレルギー状態、眼科疾患、胃腸疾患、呼吸器疾患、血液障害、新生物疾患、浮腫状態、結核性髄膜炎、神経または心筋関与の旋毛虫病、および副腎皮質機能亢進の診断試験を含む様々な適応に承認されてきた。ある場合には、デキサメタゾンは、変形性関節症の滑膜炎、リウマチ様関節炎、急性および亜急性滑液包炎、急性痛風、上顆炎、急性非特異的腱鞘炎、および外傷後変形性関節症のための、関節内または軟組織注射により投与されてもよい。ある場合には、デキサメタゾンは、病巣内注射によって投与されてもよく：ケロイド、局在化した異常肥大の、浸潤した、炎症性病変であって、扁平苔癬、乾癬性プラーク、環状肉芽腫、および慢性単純性苔癬（神経皮膚炎）、円板製エリテマトーデス、糖尿病性類壊死リポイド、円形脱毛症の炎症性病変であり、腱膜または腱（神経節）の嚢胞腫瘍で役立てることもできる。
一部の実施形態では、ＤＶＴを経験し、その後に再疎通された静脈の周りの外膜および血管周囲組織内にカテーテルによって低侵襲的に送達されたデキサメタゾンは、再血栓化、静脈壁および弁の線維化および硬化と、それに伴う静脈逆流および高血圧をもたらす可能性のある炎症を減少させ得る。一部の実施形態では、これらの転帰の１つまたは複数が、典型的には慢性ＰＴＳを伴う。一部の実施形態では、デキサメタゾン送達は、静脈開存性を改善しかつＰＴＳへの進行速度を低減し得る。ある場合には、デキサメタゾンは、ＤＶＴまたはＰＴＳに罹患した静脈の血栓化区域の血管周囲浮腫または血管周囲炎症の徴候を低減するのに使用されてもよい。
薬剤の投薬量および製剤化
ある場合には、デキサメタゾンは、デキサメタゾンリン酸ナトリウム注射物質、ＵＳＰ、４ｍｇ／ｍＬとして市販されていてもよい。ある場合には、デキサメタゾンは、注射用のデキサメタゾン３．３ｍｇ／ｍＬ溶液または注射用のリン酸デキサメタゾン４ｍｇ／ｍＬ溶液として市販されてもよい。ある場合には、デキサメタゾンリン酸ナトリウム注射、ＵＳＰ、４ｍｇ／ｍＬは、４．３７ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウムを含み、これは４ｍｇ／ｍＬのリン酸デキサメタゾンに等しくなり得る。
ある場合には、様々な部位に関して注射されるデキサメタゾンリン酸ナトリウムの推奨される全投薬量は、表４に提示されるものである。
Figure 2023544733000007
一部の実施形態では、ＰＴＳを処置するための薬剤の局所投与は、軟組織浸潤に使用される場合に類似した投薬量であってもよい。一部の実施形態では、ＰＴＳを処置するためのデキサメタゾンの局所投与は、軟組織浸潤に使用される場合に類似した投薬量にあってもよい。一部の実施形態では、注射用デキサメタゾンリン酸ナトリウム ＵＳＰ、４ｍｇ／ｍＬは、軟組織浸潤に関しては２～６ｍｇの用量と指示されてもよく、これは血管を取り囲む結合組織に類似している。
一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから血栓化静脈１ｃｍ当たり約１０ｍｇ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．５ｍｇから血栓化静脈１ｃｍ当たり約５ｍｇ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約１ｍｇから血栓化静脈１ｃｍ当たり約５ｍｇ、または血栓化静脈１ｃｍ当たり約１ｍｇから血栓化静脈１ｃｍ当たり約３ｍｇに及ぶ。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈１ｃｍ当たり１．２８ｍｇである。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効量は、血栓化静脈３ｃｍに関して３．８４ｍｇである。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈１ｃｍ当たり少なくとも約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇである。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇ以下である。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための全治療有効用量は、少なくとも約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇである。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための全治療有効用量は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇ以下である。一部の実施形態では、送達された薬剤は炎症を低減させる。一部の実施形態では、送達された薬剤は凝血および血栓症を低減させる。一部の実施形態では、送達された治療剤はデキサメタゾンを含む。一部の実施形態では、送達された治療剤はｔＰＡを含む。
一部の実施形態では、治療有効用量により処置された血栓化静脈区域の長さは、約１ｃｍから約８０ｃｍ、約５ｃｍから約５０ｃｍ、約１ｃｍから約４０ｃｍ、約１ｃｍから約３０ｃｍ、約１ｃｍから約２０ｃｍ、約１ｃｍから約１０ｃｍ、約１０ｃｍから約２０ｃｍ、約１０ｃｍから約８０ｃｍ、または約２０ｃｍから約８０ｃｍに及ぶ。一部の実施形態では、治療有効用量により処置された血栓化静脈区域の長さは、少なくとも約０．５ｃｍ、１ｃｍ、５ｃｍ、１０ｃｍ、１５ｃｍ、２０ｃｍ、２５ｃｍ、３０ｃｍ、３５ｃｍ、４０ｃｍ、４５ｃｍ、５０ｃｍ、５５ｃｍ、６０ｃｍ、６５ｃｍ、７０ｃｍ、７５ｃｍ、または８０ｃｍである。一部の実施形態では、治療有効用量により処置された血栓化静脈区域の長さは、約５ｃｍ、１０ｃｍ、１５ｃｍ、２０ｃｍ、２５ｃｍ、３０ｃｍ、３５ｃｍ、４０ｃｍ、４５ｃｍ、５０ｃｍ、５５ｃｍ、６０ｃｍ、６５ｃｍ、７０ｃｍ、７５ｃｍ、または８０ｃｍ以下である。一部の実施形態では、治療有効用量により処置された最大血栓化静脈区域の長さは５０ｃｍであり、送達されるデキサメタゾンの最大用量は、処方投薬量が１．２８ｍｇ／ｃｍ血栓化静脈で約６４ｍｇである。一部の実施形態では、治療有効用量により処置された最大血栓化静脈区域の長さは８０ｃｍであり、送達されるデキサメタゾンの最大用量は、処方投薬量が１．２５ｍｇ／ｃｍの血栓化静脈で、約１００ｍｇである。一部の実施形態では、送達された薬剤は炎症を低減させる。一部の実施形態では、送達された薬剤は、凝血および血栓症を低減させる。一部の実施形態では、送達された治療剤はデキサメタゾンを含む。一部の実施形態では、送達された治療剤はｔＰＡを含む。
一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるグルココルチコイドの治療有効濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌに及んでもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるグルココルチコイドの治療有効濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０７ｍｇ／ｍｌ、０．０８ｍｇ／ｍｌ、０．０９ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、または５ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるグルココルチコイドの治療有効濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、または１００ｍｇ／ｍｌ以下であってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるグルココルチコイドの治療有効濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌに及んでもよい。
一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌに及んでもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０７ｍｇ／ｍｌ、０．０８ｍｇ／ｍｌ、０．０９ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、または５ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、または１００ｍｇ／ｍｌ以下であってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌに及んでもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約３．２ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約３ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約２ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約１．６ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約８ｍｇ／ｍｌであってもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達されるデキサメタゾンの治療有効濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達される治療剤の体積は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．０１ｍｌから血栓化静脈１ｃｍ当たり約１００ｍｌ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．０１から約５０ｍｌ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．１ｍｌから約５０ｍｌ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．１ｍｌから約１０ｍｌ、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．５ｍｌから約５ｍｌ、または血栓化静脈１ｃｍ当たり約１ｍｌから約１０ｍｌに及んでもよい。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達される治療剤の体積は、血栓化静脈１ｃｍ当たり少なくとも約０．０１ｍｌ、０．０２ｍｌ、０．０３ｍｌ、０．０４ｍｌ、０．０５ｍｌ、０．０６ｍｌ、０．０７ｍｌ、０．０８ｍｌ、０．０９ｍｌ、０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．８ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、または１０ｍｌである。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達される治療剤の体積は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．８ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、または２５ｍｌ以下である。一部の実施形態では、静脈周囲組織内に送達される治療剤の体積は、血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．５ｍｌから血栓化静脈１ｃｍ当たり約３ｍｌに及んでもよい。一部の実施形態では、送達された治療剤は炎症を低減させる。一部の実施形態では、送達された治療剤は凝血および血栓症を低減させる。一部の実施形態では、送達された治療剤はデキサメタゾンを含む。一部の実施形態では、送達された治療剤はｔＰＡを含む。
一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための１種または複数の薬剤の治療有効投薬量は、罹患組織１ｃｍ当たり約０．１から１０ｍＬの体積に及ぶ。一部の実施形態では、約１から約１０ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンは、標的静脈長さ１ｃｍ当たり０．５から３ｍＬの体積の用量で送達されてもよい。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈１ｃｍ当たり１．２８ｍｇである。一部の実施形態では、血栓化静脈区域を処置するための治療有効用量は、血栓化静脈３ｃｍに関して３．８４ｍｇである。一部の実施形態では、静脈の全区域は、送達デバイスを、回転させながら動かし、肥厚した接着凝血が存在しない種々の区域の静脈壁を通り抜けて送達するように針の狙いを定めることによって、処置することができる。一部の実施形態では、肥厚した接着凝血または組織化された血栓が存在し得る場合、ｔＰＡまたはその他の線血栓溶解療法が、組織化された組織内に直接送達されてもよい。一部の実施形態では、線維素溶解剤の直接送達は、血栓の消散を助けてもよい。
多数の注射は、数センチメートルよりも長い静脈の区域を処置するのに、典型的には必要とされ得る。一部の実施形態では、注射は、標的静脈区域の周りの分布を確認するため、造影剤で追跡されてもよい。一部の実施形態では、注射は、最大８ｍＬの体積であってもよいが、典型的には、静脈の長さに沿って次の注射部位に移動させる前は１～３ｍＬの範囲になる。一部の実施形態では、注射部位は、処置部位の最適なカバーを提供するために、分布パターンに基づいて選択することができる。一部の実施形態では、１回の投与は、少なくとも１回の注射、２回の注射、３回の注射、４回の注射、５回の注射、６回の注射、７回の注射、８回の注射、９回の注射、１０回の注射、１５回の注射、２０回の注射、または２５回の注射を含んでいてもよい。一部の実施形態では、１回の投与は、５回以下の注射、６回以下の注射、７回以下の注射、８回以下の注射、９回以下の注射、１０回以下の注射、１５回以下の注射、２０回以下の注射、または２５回以下の注射を含んでいてもよい。一部の実施形態では、１回の注射は、別の注射から、静脈に沿って少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、または１０ｃｍ離れている。
一部の実施形態では、治療有効濃度は、下記の効果の１つまたは複数を有する濃度を指す：血栓症のまたはその近傍での局所炎症を低減させる、炎症の１つまたは複数のバイオマーカーの局所組織レベルを低減させる、炎症の１つまたは複数のバイオマーカーの全身レベルを低減させる、血栓症の１つまたは複数のバイオマーカーの局所組織レベルを低減させる、血栓症の１つまたは複数のバイオマーカーの全身レベルを低減させる、ＰＴＳの指標を低減させる、ＤＶＴの指標を低減させる。一部の実施形態では、治療有効濃度は、血栓症のまたはその近傍での局所炎症を、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、炎症の１つまたは複数のバイオマーカーの局所組織レベルを、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、炎症の１つまたは複数のバイオマーカーの全身レベルを、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、血栓症の１つまたは複数のバイオマーカーの局所組織レベルを、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、血栓症の１つまたは複数のバイオマーカーの全身レベルを、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、ＰＴＳの指標を少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。一部の実施形態では、治療有効濃度は、ＤＶＴの指標を少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減させる濃度を指す。
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ＰＴＳの指標を低減させてもよい。一部の実施形態では、評価され得るＰＴＳの指標は、限定するものではないが疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳの指標は、ＶｉｌｌａｌｔａスコアまたはＶＣＳＳスコアによって評価され得る。一部の実施形態では、ＰＴＳの指標は、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に１つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の炎症バイオマーカーは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む。一部の実施形態では、ＰＴＳの指標は、血栓化区域の開存性、血栓化区域での再血栓化の減少または増加の欠如、静脈逆流の減少または増加の欠如、および／またはＤＶＴに罹患した静脈の壁および弁の線維化および硬化の減少または増加の欠如を評価することを含んでいてもよい。本明細書に開示される組成物は、血栓化区域の開存性を少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれよりも長く維持または増大させてもよい。あるいは、または組み合わせて、本発明の組成物は、再血栓化の減少、または増大の欠如を少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれよりも長くもたらしてもよい。あるいは、または組み合わせて、本発明の組成物は、静脈逆流の減少、または増大の欠如を少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれよりも長くもたらしてもよい。再びあるいはまたは組み合わせて、本発明の組成物は、静脈の壁および／または弁の線維化および硬化の減少、または増大の欠如を少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれよりも長くもたらしてもよい。再血栓化、静脈逆流、および／または壁および／または弁の線維化および硬化（またはその欠如）は、本明細書に記載されるように超音波によって測定されてもよい。一部の実施形態では、血管周囲浮腫または組織構成流体は、ＭＲＩ、ＣＴ、ＦＤＧ－ＰＥＴ、超音波、またはその他の非侵襲的撮像様式を使用して評価されてもよい。
一部の実施形態では、デキサメタゾンの４ｍｇ／ｍＬのストック溶液を、ｍｌ当たり少なくとも３００ｍｇの非結合ヨウ素を有する造影剤で３．２ｍｇ／ｍＬに希釈してもよい。一部の実施形態では、各０．４ｍｌの輸液は、実験データに基づいたときに３．２ｍｇ／ｍｌのデキサメタゾン濃度で、標的血管の１ｃｍの血管区域を処置し得る。一部の実施形態では、デキサメタゾンの各ミリリットルのストック溶液は、４ｍｇのリン酸デキサメタゾンまたは３．３３ｍｇのデキサメタゾンと等価の４．３７ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムを有する。一部の実施形態では、デキサメタゾンのストック溶液は、Ｘ線蛍光分光法の下で注射域の視覚化を高めるため、造影剤の投与前に２０％希釈されてもよい。一部の実施形態では、デキサメタゾンの希釈溶液は、溶液の各ミリリットル中にリン酸デキサメタゾンが３．２ｍｇ（３．５ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウム、または２．６７ｍｇのデキサメタゾン）の最終濃度を有していてもよい。一部の実施形態では、３．２ｍｇ／ｍＬの濃度のデキサメタゾンは、血栓化静脈のセンチメートル当たり送達される０．４ｍｌをもたらし得る。一部の実施形態では、解剖学的構造の多様性、分布パターン、および血管内診断の損失に起因してさらに２５％（１６ｍｇ）を与えることにより、全用量である８０ｍｇまたは２０ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射剤、ＵＳＰ（４ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬの造影剤と合わせたものを、各手順ごとに提供してもよい。一部の実施形態では、意図される投薬量は６４ｍｇ（２０ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬで）に限定される可能性があり、これはデキサメタゾンに関して承認された全身曝露（５０ｋｇの個体において３００ｍｇ）よりも十分低い量である。一部の実施形態では、デキサメタゾンリン酸ナトリウム注射剤ＵＳＰ、４ｍｇ／ｍＬ標識は、ショックの処置のために最大６ｍｇ／ｋｇ ＩＶボーラスの全身投薬を示し得る。一部の実施形態では、より長い疾患領域を処置するのに多数の用量が必要になり得る。一部の実施形態では、デキサメタゾン溶液は、より低い濃度を有するが標的血管１ｃｍ当たりさらに大きい輸液体積を有する溶液を提供するために、注射のために生理食塩液または水で希釈されてもよい。一部の実施形態では、溶液は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾン、必要に応じて、ｍＬ当たり少なくとも２００ｍｇの非結合ヨウ素を有する２０％程度の造影剤、および残分としての生理食塩溶液またはその他の注射可能媒体を含んでいてもよく、意図される投薬は、標的血管１ｃｍ当たり少なくとも０．５ｍｇのデキサメタゾンであってもよく、標的血管の長さ１ｃｍ当たり少なくとも０．５ｍＬの体積で送達される。
一部の実施形態では、デキサメタゾンは、血管内への局所カテーテルをベースにした注射を使用して安全に投与されてきている。一部の実施形態では、動静脈グラフト吻合での３ｃｍの処置部位当たり１０ｍｇの投薬量が、前臨床ブタ研究で有毒作用がないことが観察された。一部の実施形態では、病変１ｃｍ当たり１．６ｍｇのデキサメタゾンの投薬量が、血行再建された大腿骨および膝窩動脈の周りの血管周囲注射によって安全に送達された。一部の実施形態では、そのような送達は、単位長当たりのこの投薬量で安全な手順と、類似の患者における履歴データと比較して好ましい開存性を提供する。
ある場合には、ＭＭＰ－９は、より長い時間枠で存在する場合、ＰＴＳへの進行の指標の１つであってもよい。ある場合には、ＭＭＰ－９レベルは、ＰＴＳに関連した慢性炎症の指標として働き得る。ある場合には、血栓消散の早期過程中、ＭＭＰ－９は、消散血栓のマクロファージおよびコラーゲン分の投薬を通して凝血の破壊を助け得る。しかしながら、ある場合には、ＭＭＰ－９が高濃度のままである場合、細胞外基質およびコラーゲンエラスチン線維の増大した硬さ、静脈壁の硬化をもたらし、ＰＴＳに至る可能性がある。ある場合には、デキサメタゾンの直接的な血管周囲投与は、高い短期ＭＭＰ－９レベルを保つが組織に対して直接または傍分泌効果を通して長期ＭＭＰ－９レベルを低下させることにより、ＭＭＰ－９の効果を相殺する可能性がある。図４は、デキサメタゾン注射前後の経時的なＭＭＰ－９血漿濃度の実験結果を示す。ある場合には、３．２ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンと、罹患した血管の長さ１ｃｍ当たり０．５ｍＬの用量を、血行再建手順中に浅大腿および膝窩動脈内に注射する臨床試験中、ＭＭＰ－９レベルが循環血中で測定された。ある場合には、ＭＭＰ－９レベルを、デキサメタゾン注射を受けなかった一連の対照対象と比較したとき、対照と局所デキサメタゾンで処置した対象との両方は、ベースライン（手順前）から手順後の２４時間までで、統計的有意性（ｐ＜０．０５）とＭＭＰ－９レベルの実質的な増大を有したが、局所デキサメタゾンで処置した対象（ＤＡＮＣＥアテレクトミー）患者のみが、２４時間から４週間の間で統計的有意性とＭＭＰ－９の実質的な減少を有し、ほぼベースラインレベルに戻った。ある場合には、デキサメタゾンの局所投与は、静脈血栓を有する患者のＰＴＳへの進行を予防し得る。
薬剤の調節放出
一部の実施形態では、本明細書に記載される静脈周囲組織内への局所送達のための１種または複数の薬剤は、調節放出のために製剤化され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される静脈周囲組織内への局所送達のための１種または複数の薬剤は、製剤化された持続放出投薬であってもよい。一部の実施形態では、持続放出剤形または制御放出剤形は、１種または複数の薬剤を所定速度で放出するように、および特定の期間にわたり最小限に抑えられた副作用で一定濃度を維持するように設計されてもよい。一部の実施形態では、製剤は、持続期間にわたって薬物放出の維持を可能にするが、一定速度ではない。一部の実施形態では、製剤は、持続期間にわたってほぼ一定速度での薬物放出の維持を可能にする。
一部の実施形態では、延長放出、持続放出、または制御放出などの調節放出は、リポソーム、薬物－ポリマーコンジュゲート、微粒子、薬物の分子重合、およびナノ粒子を含むがこれらに限定されない様々な製剤によって実現され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または複数の薬剤は、ポリマー担体に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または複数の薬剤は、ポリマー内に埋め込まれてもよい。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法およびデバイスによる局所投与のための組成物は、組織内に液体、ゲル、または半固体を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ゲルは、ヒドロゲルを含む。一部の実施形態では、長期作用型注射物質は、限定するものではないが油ベース注射物質、注射可能な薬物懸濁液、注射可能な微小球、および注射可能なｉｎ ｓｉｔｕ系、デポー注射用の薬物およびポリマー、デポー注射物質、ポリマーベースの微小球、およびポリマーベースのｉｎ－ｓｉｔｕ形成、および注射可能な持続放出薬物送達を含んでいてもよい。一部の実施形態では、油ベースの注射可能溶液および注射可能薬物懸濁液は、何週間にもわたって放出を制御し得る。一部の実施形態では、ポリマーベースの微小球およびｉｎ－ｓｉｔｕゲルは、何カ月にもわたって放出を制御し得る。
一部の実施形態では、ポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリグリコネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステルウレタン）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＥＧ－キトサンポリマー、ＰＥＧコポリマー、ＰＬＧＡコポリマー、およびＰＰＧコポリマーの１種または複数を含む。ある場合には、ポリマーは生分解性である。ある場合には、ポリマーは生体吸収性である。
一部の実施形態では、組成物は粒子懸濁液を含む。一部の実施形態では、粒子は、サイズが１ミクロン未満である。他の実施形態では、粒子は、サイズが１から１００ミクロンの間である。他の実施形態では、粒子は１００ミクロンよりも大きい。一部の実施形態では、粒子が球状である。一部の実施形態では、粒子が楕円形、棒状、ディスク状、またはその他の形状である。一部の実施形態では、粒子の全てがほぼ同じサイズでありまたは単分散性である。一部の実施形態では、粒子は、ある範囲のサイズ、または多分散性である。一般に、粒子のサイズ、形状、および物理的性質は、注射可能性、拡散、物理的安定性、生体分布、組成物に対する応答、および製造の容易さを含む、最終生成物の所望の性質を最適化するように選択されてもよい。注射可能性に関し、比較的小さい粒子が、針を通した注射にはさらに望ましいと考えられ得る。
一部の実施形態では、注射部位での薬剤の持続放出は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月間続いてもよい。一部の実施形態では、注射部位での薬剤の持続放出は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月以下続いてもよい。
一部の実施形態では、局所組織注射部位への長期作用注射可能製剤は、同じ薬剤の従来の製剤または同じ薬剤の全身投与と比較したとき、多くの利点を提供し得る。一部の実施形態では、利点は、限定するものではないが、各注射後の定められた期間中の予測可能な薬物放出プロファイル；より良好な患者のコンプライアンス；施用の容易さ；初回通過代謝の回避によって改善された全身利用可能性；処置の有効性を損なわずに低減された投薬頻度（即ち、より少ない注射回数）；減少した副作用の出現率；および医療ケアの全体的なコスト削減を含む。
局在化投与のためのシステムおよび方法
本明細書では、患者の組織への薬物送達を局在化させるための医療機器および医学的方法が提供される。医療機器は、少なくとも注射管腔および膨張管腔を有するカテーテルシャフトアセンブリ、カテーテルシャフトアセンブリの遠位端にありかつ膨張管腔に流体連通する膨張性部品（例えば、バルーン）、膨張性部品に連結されかつ注射管腔に流体連通する組織貫通部材（例えば、針）、カテーテルシャフトアセンブリと膨張性部品との間およびカテーテルシャフトアセンブリと組織貫通部材との間の流体ルーティング経路、ならびに組織貫通部材の近位で膨張性部品に連結された少なくとも１つの保護要素を含むことができる。カテーテルシャフトアセンブリは、膨張性部品が収縮構成にあるときに、体管腔内の所定位置までガイドワイヤー上を患者の体管腔内に挿入し進行させることができる。次いで膨張性部品は、膨張管腔を経て供給される水力学的流体によって、組織貫通部材が露出するように拡張構成まで膨張させることができる。薬物管腔と流体連通する組織貫通部材は、体管腔を貫通し、薬物を患者の組織内に送達することができる。膨張性部品は、薬物送達完了後に萎み、したがってカテーテルシャフトアセンブリはさらに体管腔内に前進しまたは体管腔から引き込むことができるようになる。膨張性部品、および注射管腔から組織貫通要素までの流体連通ラインは、カテーテルシャフトアセンブリと膨張部品との間で流体ルーティング技法を使用して、別々に保持し、互いに封じ込めることができる。体管腔は、患者の静脈を含むことができる。患者の組織への局在化薬物送達のための例示的な医療機器および医学的方法は、参照により本明細書に組み込まれる２０２０年９月１日に出願された米国特許出願第１６／９７７，３５５号に記載される。
図８は、本開示の一部の実施形態による、局在化薬物送達のための医療機器１０００の概略的な斜視図である。医療機器１０００は、カテーテルシャフトアセンブリ１００９、およびカテーテルシャフトアセンブリ１００９の近位端に連結されたハブ１０１７を含むことができる。標識１００１は、医療機器が、医療機器が処置できる患者の体管腔の作動直径など、医療機器に関する特定の情報を示すように設けることができる。標識１００１は、医療機器の任意の適切な位置、例えばハブ、またはハブとカテーテルシャフトアセンブリとの接合部に設けることができる。
カテーテルシャフトアセンブリ１００９は、微細加工された管腔内部カテーテルとして提供することができる。カテーテルシャフトアセンブリは、カテーテル本体チューブを含むことができる。一部の実施形態では、カテーテル本体チューブは、直径１ｍｍから３ｍｍおよび長さ５０ｃｍから１８０ｃｍで提供することができる。１つまたは複数の管腔（例えば、流体伝達チャネル）は、カテーテル本体チューブ内に順応することができ、その１つまたは複数の管腔のそれぞれは、カテーテル本体チューブの長軸と平行な長軸を有するものである。１つまたは複数の管腔は、注射管腔、膨張管腔、またはガイドワイヤー管腔の少なくとも１つを含むことができる。注射管腔は、患者に送達されることになる薬物または薬剤を伝達するよう設けることができる。膨張管腔は、膨張性部品（例えば、バルーン）を膨張させるよう流体を伝達するために設けることができる。ガイドワイヤー管腔は、その内部をガイドワイヤーが延びることができるものを提供することができる。ガイドワイヤー管腔がカテーテルシャフトアセンブリ内に設けられていない一部の実施形態では、補強要素１０２４をカテーテルシャフトアセンブリの遠位端に設けることができる。
一部の実施形態では、カテーテルシャフトアセンブリは、カテーテル本体チューブの軸に平行な軸を有するトルク伝達チューブ１００３をさらに含むことができる。トルク伝達チューブは、トルクをカテーテルシャフトアセンブリの近位端（例えば、ユーザー端）からカテーテルシャフトアセンブリの遠位端（例えば、作動端）まで伝達するように設けることができる。トルク伝達チューブは、チューブの曲げ剛性を除去しながらトルクの伝達を可能にするパターンにカットされた、ステンレス鋼皮下チューブから構成されてもよい。例示的なカットパターンは、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，７０８，７０４号に記載される螺旋カットまたは破壊螺旋カットである。
ハブ１０１７は、カテーテルシャフトアセンブリ１００９の近位端に連結することができ、カテーテル本体チューブの１つまたは複数の管腔と流体連通する１つまたは複数のインターフェース／ポートを含むことができる。１つまたは複数の界面／ポートは、チューブ１００８などのチューブを介してカテーテル本体チューブの１つまたは複数の管腔に連結することができる。一部の実施形態では、ハブは、注射管腔に連結された注射ポート１０２１、膨張管腔に連結された膨張ポート１０２３、およびカテーテル本体チューブのガイドワイヤー管腔に連結されたガイドワイヤーポート１０２０を含むことができる。医療機器が視野適合構成を有する実施例では、注射ポート１０２１および膨張ポート１０２３を設けることができる。別の実施例では、医療機器がガイドワイヤー適合構成を有する場合、ガイドワイヤーポート１０２０をさらに設けることができる。１つまたは複数のチューブは、例えば接着剤結合、ポッティング、熱融着、またはオーバーモールドによって、カテーテル本体チューブと連結することができる。ハブの１つまたは複数のインターフェース／ポートは、ルアーインターフェースまたはハンドルとすることができ、それによってユーザーは、医療機器と相互に作用して水力学的流体、ガイドワイヤー、および薬物（複数可）を医療機器に提供しまたは医療機器から取り出すことができる。例えば水力学的流体は、注射器を使用して、膨張管腔を介して膨張性部品内に供給することができる。一部の実施形態では、ハブの１つまたは複数のインターフェース／ポートにそれぞれ、インターフェース／ポートを介して伝達される流体の圧力を規制する調圧器を設けることができる。例えば、調圧器１０２２は、膨張ポート１０２３に設けることができる。調圧器１０２２は、弁座に対してばねで負荷されたシリコーンストッパーを有する、圧力逃し弁とすることができる。調圧器１０２２は、膨張性部品に供給される水力学的流体の圧力を規制するように構成することができる。
膨張性部品は、カテーテルシャフトアセンブリの遠位端に設けることができる。図９は、膨張性部品が位置決めされている、図８の部分Ａを示す拡大図である。一部の実施形態では、膨張性部品は、膨張性本体２０１２と、膨張性本体２０１２に設けられた保護要素２０１５とを含むことができる。膨張性本体２０１２は、接着剤２００７などの様々な連結部材によって、膨張管腔に連結することができる。保護要素２０１５は、膨張プロセス中の膨張性本体のいかなる損傷も防止するように設けることができる。
膨張性本体２０１２は、水力学的作動バルーンであって、この水力学的作動バルーン内に水力学的流体が提供されたときに膨張可能なものとすることができる。例えば、水力学的作動バルーンは、弾性材料から作製することができる。水力学的流体は、圧縮空気または液体とすることができる。一部の実施形態では、膨張性本体２０１２は、順次および／または連続して膨張およびデプロイされる第１のセクションおよび第２のセクションを含むことができる。例えば、膨張性本体の第１のセクションは、第１の圧力で膨張および／またはデプロイすることができ、次いで膨張性本体の第２のセクションは、第１の圧力よりも高い第２の圧力で膨張および／またはデプロイすることができる。第２のセクションは、第１のセクションの膨張中に膨張しなくてもよい。第１のセクションは、第２のセクションの膨張中にさらに膨張しなくてもよい。ある場合には、第１の圧力および第２の圧力は、連続膨張圧力とすることができる。順次膨張は、第１のセクションおよび第２のセクションに異なる弾性を与えることによって行うことができる。多数の層を有する類似の膨張性本体およびそのような層を製造するための方法は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／８５８，７９７号（ＵＳＰＮ ７６９１０８０）、第１２／７１１，１４１号（ＵＳＰＮ ８０１６７８６）、第１３／２２２，９７７号（ＵＳＰＮ ８７２１５９０）、第１４／０６３，６０４号（ＵＳＰＮ ９７８９２７６）、および第１５／６９１，１３８号に記載されている。
膨張性本体２０１２の材料は、膨張性本体のサイズを増大させることができるように、膨張圧力が膨張性本体に加えられると、膨張性本体をより低いプロファイルからより大きいプロファイルまで膨張／変換可能にすることができる。膨張性本体は、ポリマーなどの薄い半柔軟性であるが比較的非伸長性ではない材料、例えばパリレン（Ｃ、Ｄ、Ｆ、またはＮ型）、シリコーン、ポリウレタン、ナイロン、Ｐｅｂａｘまたはポリイミドで作製することができる。膨張性本体は、水力学的流体が除去されたとき、その当初の構成および向き（例えば、非作動型／非膨張型の状態）に実質的に戻すことができる。膨張性本体は、水力学的流体を加えた後、約３００ｐｓｉまでの圧力に耐えることが可能とすることができる。
図１０Ａおよび図１０Ｂに示されるように、少なくとも１つの組織貫通部材２００４は、カテーテルシャフトアセンブリ１００９の長軸を横断する向きに、膨張性本体２０１２に連結することができる。組織貫通部材２００４は、管腔壁を貫通するようにおよび／または薬物を管腔壁内に送達するように構成された針とすることができる。組織貫通部材２００４は、いくつか例を挙げるとアテローム切除用ブレード、レーザーエネルギーを送達するための光ファイバー、機械的アブレーション、またはドリル部品など、別の構造にすることができる。一部の実施形態では、組織貫通部材は、少なくとも１本の針または極細針を含むことができる。
組織貫通部材は、柔軟性薬物ラインチューブ２００５に流体連通することができる。柔軟性薬物ラインチューブ２００５は、カテーテルシャフトアセンブリ１００９の注射管腔に受容されかつハブの注射ポートに流体連通する個別のチューブ片とすることができ、したがって医薬剤または診断剤は、柔軟性薬物ラインチューブ２００５に沿って注射ポート１０２１から組織貫通部材に伝達することができる。あるいは、または組み合わせて、柔軟性薬物ラインチューブ２００５の近位端を、カテーテルシャフトアセンブリ１００９の注射管腔の出口に連結することができる。柔軟性薬物ラインチューブ２００５は、柔軟性または形状記憶特性を示す適切な材料で作製することができる。組織貫通部材が上向きに曲がる場所に近い柔軟性薬物ラインチューブ２００５の遠位端は、組織貫通部材に流体連通することができ、膨張性本体２０１２の外面に添着することができる。柔軟性薬物ラインチューブの遠位端は、シアノアクリレートなどの接着剤によって膨張性本体２０１２の外面に添着することができる。
ある場合には、柔軟性薬物ラインチューブは、パリレンでコーティングされたエラストマー材料の接合部を通過することにより、膨張性本体の壁を通して経路をとることができる。柔軟性薬物ラインチューブは、膨張性本体内に設けることができ、柔軟性薬物ラインチューブの遠位端で膨張性本体を経て経路をとることができる。パリレンでコーティングされたエラストマー材料の接合部は、膨張性本体に設けることができ、柔軟性薬物ラインチューブは膨張性本体の内部から膨張性本体の外部を通り、したがって柔軟性薬物ラインチューブは接合部で膨張性本体に対して封止されるようになる。
図１０Ａに示される医療機器は、渦巻き状に収縮した構成を有し、組織貫通部材（例えば、針）はデプロイ／露出されない。カテーテルシャフトアセンブリは使用中、体管腔内の標的領域に到達するまで、この渦巻き状に収縮した構成で患者の体管腔に沿って挿入し前進させることができる。図１０Ｂは、図１０Ａの線Ａ－Ａに沿った断面図である。図１０Ｂに示されるように、膨張性本体２０１２は、第１のセクション３０１３および第２のセクション２０１４を含むことができる。一部の実施形態では、第１のセクション３０１３は、第１の弾性を有する弾性部材とすることができ、第２のセクション２０１４は、第１の弾性よりも低い第２の弾性を有する剛性ポリマー（例えば、パリレン）とすることができ、したがって第１のセクションおよび第２のセクションは連続して膨張することができるようになる。ここでパラメーターである弾性は、本体が歪みの影響に抵抗しかつその影響または力が除去されたときにその当初のサイズおよび形状に戻る能力を意味する。より小さい弾性を有する物体は、より硬質にすることができ、より大きい圧力下で膨張することができる。あるいは、より小さい弾性を有する物体は、より大きい弾性を有する物体よりも伸張性があってもよく、より大きい弾性を有する物体（例えば、第１のセクション３０１３）は、さらなる伸張なしに渦巻き状の構成から拡張性部材を開放するために、曲げ応力を受けてもよく、一方、低い弾性を有する物体（例えば、第２のセクション２０１４）は、拡張性空洞がほぼ円形の断面形状を形成した後に二次的に伸張されてもよく、したがって圧力が増大するにつれて、加圧された部品の直径は拡張する。
図１０Ａおよび１０Ｂに示される渦巻き状の収縮構成では、膨張性本体２０１２は実質的にＵ字形の断面を有することができる。針などの組織貫通部材２００４は、カテーテルシャフトアセンブリの長軸を横断する向きで膨張性本体２０１２の第２のセクション３０１３に連結することができる。組織貫通部材２００４は、柔軟性薬物ラインチューブ２００５を介してカテーテルシャフトアセンブリの注射管腔にさらに連結することができる。渦巻き状の収縮された構成では、針は、針のチップが膨張性部品から外側に向かうようにかつ膨張性部品の壁の内部に包封されるように、膨張性部品の第２のセクションに連結することができる。図１０Ｂに示されるように、針は、膨張性本体の第２のセクションの外面からほぼ垂直に延びることができる。したがって作動すると、針は、カテーテルシャフトアセンブリおよび／またはその内部に柔軟性薬物ラインチューブが連結される注射管腔の長軸に実質的に垂直に移動することができ、その結果、直接的な穿刺または管腔壁を破ることが可能になる。
針は、鋭い針のチップおよび針のシャフトを含むことができる。針のチップは、挿入エッジまたはポイントを提供することができる。針のシャフトは、中空にすることができ、かつ柔軟性薬物ラインチューブの遠位端と流体連通することができる。針のチップは、出口ポートを有することができ、患者への医薬品または薬物の注射を可能にする。しかしながら針は、その他のタスクを実現するための神経プローブまたは電極のように構成され得るので、中空である必要はなくてもよい。針は、２７ゲージまたはそれよりも小さい鋼製針とすることができる。針は、０．４ｍｍから４ｍｍの間の貫通長さを有することができる。
少なくとも１つの保護要素２０１５は、膨張性本体２０１２の第２のセクションに、組織貫通部材（例えば、針）の近位の位置で連結することができる。少なくとも１つの保護要素２０１５は、少なくとも膨張性本体が渦巻き状の収縮構成にあるときに、針の少なくともチップ端との境界を少なくとも１つの保護要素２０１５が定めることができるように構成することができる。図１０Ｂの断面図に示されるように、少なくとも１つの保護要素２０１５は、針の各側面に設けることができ、したがって針は、膨張性本体が渦巻き状の収縮構成にあるときに、シースで覆われかつ保護要素によって保護されるようになる。例えば、保護要素は、鋭い針のチップを取り囲むように、かつ体管腔の内部および外部に医療機器が移動する間に膨張性本体を針のチップの貫通または損傷から保護するよう機能するように、配置することができる。
保護要素２０１５は、膨張性本体２０１２の第２のセクションの外壁と一体化することができる。保護要素は、例えばパリレンによって包封することができ、さらに、図１０Ｂの断面図に示されるようにシリコーンなどの軟質接着剤３０１８によって覆うことができる。一部の実施形態では、保護要素は、膨張性本体２０１２の外壁内に、それらをシリコーン接着剤でコーティングし、それらを溶解性基材に接着し、基材をパリレンでコーティングし、かつ基材を溶解することによって直接構築することができる。このように、保護要素および周囲のシリコーンは、パリレンコーティングと一体化し、膨張性本体の外壁を永続的に無傷のままにすることができる。
保護要素は、硬質ポリマーまたは金属から構成することができる。保護要素は、例えば、ステンレス鋼、白金合金、イリジウム、タングステン、金、または同様のもので作製することができる。保護要素は、カテーテルシャフトアセンブリのＸ線撮像でフィードバックを提供するために放射線不透過性とすることができる。保護要素には、膨張性本体の膨張の状態の指標を提供するために特定のパターン／形状を設けることができる。例えば、図１０Ａに示されるように、保護要素は、膨張本体が渦巻き状の収縮構成にあるときに、頂点が下を向く二等辺三角形の形状を有するように設けることができる。Ｘ線撮像の助けを借りて、医療機器のオペレーターは、保護要素が頂点を下に向けた二等辺三角形の特定の形状にあるときに、膨張性本体が渦巻き状の収縮構成にあるおよび／または別の特定の構成（例えば、以下に論じられるように、部分的に膨張した構成）にあるか決定することができる。医療機器のオペレーターは、その他に関しては、保護要素の形状が変わったときに（例えば、完全に膨張した構成）膨張性本体が異なる構成にあるのを決定することができる。
図１１Ａは、局在化薬物送達のための医療機器を示し、膨張性本体が部分的に膨張した構成にある。図１１Ｂは、図１１Ａの線Ｂ－Ｂに沿った断面図であり、膨張性本体の部分的に膨張した構成に移行する過渡的構成を示す。図１１Ｃは、図１１Ａの線Ｂ－Ｂに沿った断面図であり、膨張性本対の部分的に膨張した構成を示す。図１２Ａは、局在化薬物送達のための医療機器を示し、膨張性本体は完全に膨張した構成にあり、組織貫通部材はデプロイされている。図１２Ｂは、図１２Ａの線Ｃ－Ｃに沿った断面図である。
図１１Ａおよび１１Ｃに示される膨張性本体２０１２は、第１の拡張構成を有し、この膨張性本体は、膨張性本体内で蓄積される水力学的圧力によって部分的に膨張する。水力学的圧力は、膨張管腔を通して膨張性本体内に供給される膨張／水力学的流体によって発生させることができる。一部の実施形態では、膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３は、より低い活性化圧力で曲がらず反転するヒンジ様構造とすることができ、図１１Ｃに示されるように、より低い活性化圧力で膨張したデバイスの丸い断面がもたらされる。次いで活性化圧力が増大するにつれ、第２のセクション２０１４は伸張して、図１２Ｂに示されるように膨張性本体２０１２のサイズを拡張させる。言い換えれば、膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３は、エラストマー膜部品から構成される第２のセクション２０１４の膨張の前に膨張することができる。第１のセクション３０１３が展開する圧力は、例えば１から２０ｐｓｉの間であってもよく、一方、第２のセクション２０１４が伸張する圧力は、例えば５から２００ｐｓｉの間であってもよい。例示的な実施形態では、第１のセクション３０１３は、５から１０ｐｓｉで完全に展開してもよく、例えば、膨張性本体２０１２の全直径が３ミリメートルになり、一方、第２の要素２０１４の拡張は、１０ｐｓｉを加える前は最小限に抑えられるが、１０ｐｓｉから４０ｐｓｉで急激に増大し、３から２０ｍｍまでの直径の成長をもたらす。
図１１Ｃに示されるように、第１の拡張構成では、膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３は、その丸みを帯びた形状に到達したが、第２のセクション２０１４は、膨張または伸張を開始しない。組織貫通部材２００４はシースで覆われ、膨張性本体が図１０Ｂに示される構成から図１１Ｂに示される過渡的構成に移行する間は保護要素で保護することができ、次いで図１１Ｃに示される第１の拡張構成になる。第１の拡張構成をとる保護要素２０１５のパターン／形状は、渦巻き状の収縮構成における保護要素のパターン／形状に対して変化することができる。
図１２Ａおよび１２Ｂに示される膨張性本体２０１２は、膨張性本体での増大した水力学的圧力により膨張性本体が完全に膨張した第２の拡張構成を有する。第２の拡張構成にある膨張性本体２０１２は、膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３および第２のセクション２０１４が共にそれらの丸みを帯びた形状に達したので、第１の拡張構成よりも大きいプロファイルを有することができる。組織貫通部材２００４と膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３の外面との間の連結は、柔軟性薬物ラインチューブ２００５の柔軟性に起因して維持することができる。言い換えれば、柔軟性薬物ラインチューブ２００５は、第１のセクション３０１３の拡張外面に適合するように変形することができる。組織貫通部材２００４は、第２の拡張構成にある柔軟性薬物ラインチューブ２００５を介してカテーテルシャフトアセンブリの注射管腔と流体連通したままにすることができ、したがって治療または診断剤は、組織貫通部材を通して患者の標的領域に送達することができる。
図１３Ａは、患者の体管腔内部に挿入されるときの局在化薬物送達のための医療機器を示す。医療機器のカテーテルシャフトアセンブリ１００９は、体内の開口を通して（例えば、気管支または副鼻腔の処置に関して）または患者の経皮穿刺部位を通して（例えば、動脈または静脈の処置に関して）挿入することができ、標的領域６０１０に到達するまで患者の体管腔６００１内を移動することができる。カテーテルシャフトアセンブリは、体管腔に挿入し、渦巻き状の収縮構成で移動させることができ、この膨張性本体は最小限のプロファイルを有しかつ組織貫通部材（例えば、針）はデプロイされていない。
標的領域６０１０は、体管腔組織６００２が位置決めされた領域とすることができ、体管腔組織６００２は、治療または診断剤が送達されることになる組織とすることができる。標的領域６０１０は、組織炎症の部位とすることができ、またはより通常では、治療または診断剤の移行が可能になるように、典型的には１００ｍｍまたはそれよりも少ない範囲内の部位に隣接することができる。カテーテルシャフトアセンブリは、患者内に既に挿入されているガイドワイヤー６０２０に従うことができる。必要に応じて、カテーテルシャフトアセンブリは、ガイドワイヤーを包含する既に挿入されたガイドカテーテル（図示せず）の経路を辿ることもできる。
カテーテルシャフトアセンブリは患者の体内に案内されるので、膨張性本体２０１２は萎んだままにすることができ、針は、Ｕ字形に膨張した本体内に保持することができ、したがって体管腔壁に外傷は生じない。カテーテルシャフトアセンブリを誘導する間、撮像技法を使用してカテーテルシャフトアセンブリを撮像し、標的領域での膨張性本体および組織貫通部材の位置決めを支援することができる。撮像技法は、蛍光分光法、Ｘ線、または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）の少なくとも１つを含むことができる。例えば保護要素２０１５は、組織貫通部材および／または膨張性本体のＸ線撮像でフィードバックが得られるように、放射線不透過とすることができる。保護要素２０１５には、頂点が下を向いている二等辺三角形の形状など、特定のパターン／形状を設けることができる。例えば、医療機器のオペレーターは、Ｘ線撮像において頂点が下を向いているこの特定の二等辺三角形の形状から、膨張性本体が完全には膨張していないこと（例えば、渦巻き状の収縮構成または第１の拡張構成）を決定することができる。
図１３Ｂは、患者の体管腔で膨張性部品が部分的に膨張したときの、局在化薬物送達のための医療機器示す。標的領域に位置決めされた後、カテーテルシャフトアセンブリの移動を停止させることができ、水力学的流体を膨張性本体内に供給することができ、膨張性本体を第１の拡張構成に膨張させ、膨張性本体の第１のセクション３０１３を膨張／拡張し、それと共に膨張性本体の第２のセクション２０１４は萎んだままで維持する。図示されるように、第１の拡張構成では、膨張性本体２０１２の第１のセクション３０１３がその丸みを帯びた形状に到達しており、一方、第２のセクション２０１４は、著しくは膨張も伸張も開始しない。膨張した第１のセクション３０１３は、体管腔組織６００２とは反対側の管腔壁に接触することができ、膨張性本体を体管腔組織６００２に向かって持ち上げ／移動させることができる。膨張性本体２０１４の第２のセクションは、第１の拡張構成に拡張しなくてもよい。これは特に、血管壁を通り抜けるように組織貫通要素を貫通させるために膨張性本体２０１２の第２のセクション２０１４を拡張させる必要がない、より小さい血管で有用である。より大きい血管では、追加の圧力が、膨張性本体２０１２の第２のセクション２０１４を伸張させてもよく、膨張性本体２０１２は、より大きい直径に到達して、血管壁の内に入り込む、または血管壁を通り抜けるように貫通要素を据えてもよい。
図１３Ｃは、膨張性本体が完全に膨張しかつ組織貫通部材がデプロイされて管腔壁内に貫通する、局在化薬物送達のための医療機器を示す。膨張性本体を、膨張管腔からの水力学的流体の連続補給の結果、膨張性本体の水力学的圧力が増大するにつれて第１の拡張構成から第２の拡張構成に変換することができる。第２の拡張構成では、膨張性本体は完全に膨張することができ、膨張性本体の第１のセクション３０１３および第２のセクション２０１４の両方が、それらの完全に拡張した形状に到達する。膨張性本体の第１のセクション３０１３の反転は、カテーテルシャフトアセンブリの軸に実質的に垂直の方向で組織貫通部材２００４を、体管腔６００１の壁を穿刺し、体管腔組織６００２ならびに体管腔を取り囲む外膜、中膜、または内膜内へと進行するように移動させることができる。例えば、組織貫通部材は、膨張性本体の第２のセクションによって、血管の外弾性板（ＥＥＬ）を超えて移動することができる。膨張性本体の膨張した第２のセクション３０１３は、組織貫通部材が体管腔組織を穿刺する間、体管腔組織６００２の反対側の管腔壁に対する接触／隣接を可能にすることができ、したがって組織貫通部材の貫通深さは、膨張した第１のセクションからの支持の結果、最大限にすることができる。
図１３Ｃに示されるように、保護要素２０１５のパターン／形状は、図１３Ａおよび図１３Ｂに示されるものに比べて変化させることができる。医療機器のオペレーターは、保護要素のパターン／形状のこの変化から、膨張性本体の膨張状態および／または組織貫通部材の進展状態が変化していることを決定することができる。膨張性部品のＸ線撮像における保護要素のパターン／形状のこの変化は、組織貫通部材が完全にデプロイされているという指標として機能することができる。
組織貫通部材（例えば、針）の作動および組織貫通部材を通した薬物／薬剤の標的領域への送達後、水力学的流体を膨張性本体から排出し、膨張性本体をその当初の渦巻き状の収縮状態に戻すことができる。引き出されている組織貫通部材は、もう一度、保護要素に納めることができる。膨張性本体が萎みかつ組織貫通部材が引き出されると、カテーテルシャフトアセンブリは、さらなる薬物送達のために再度位置決めすることができまたは患者の体管腔から引き出すことができる。
膨張性本体を作動させるのに有用な水力学的圧力は、典型的には、０．１気圧から２０気圧の範囲にあり、より典型的には０．５から２０気圧の範囲にあり、しばしば１から１０気圧の範囲にある。組織貫通部材をその巻かれた状態からその巻き解かれた状態に移行させるのに僅か約１００ミリ秒から５秒の間を要する可能性がある。
図１４Ａは、流体の経路を、マルチルーメンカテーテルチューブ７００１から別々の管腔７００２および７００３と拡張性空洞２０１２へと通すのに有用な実施形態を示す。図１４Ｂは、図１４Ａの線Ｄ－Ｄに沿った断面図である。空洞は、例えば図１０Ｂのバルーンのように、壁７００５により画定された拡張性要素の壁によって結合されてもよく、壁７００５は、壁３０１３および２０１４によって画定された構造を形成することができる。マルチルーメンカテーテルチューブ７００１から流体の経路をとる際、空洞２０１２のような加圧要素を経て横断する必要がある場合、製造上の問題がチューブの封止に関して生じる。様々な実施形態が本開示では提供される。第１の例示的な実施形態では、図１４Ａに示されるように、マルチルーメンカテーテルチューブ７００１の開放管腔はチューブ７００２内に経路をとることができ、空洞２０１２の壁７００５を横断する。これは、最初にチューブ７００２の外側の一部分をエラストマー接着剤（ＲＴＶシリコーンまたはその他の熱可塑性エラストマーなど）でコーティングし、空洞２０１２の壁７００５の形状をとる可溶性の型に接触した状態で配置することによって実現することができる。可溶性の型７００８を、図１４Ｃおよび図１４Ｄに示す。
図１４Ｃでは、チューブ７００２が付加されており、エラストマー接着剤７００４がチューブ７００２および可溶性の型７００８の出口接合部の周りにコーティングされている。図１４Ａの壁７００５を形成するように材料でコーティングすると（そのような材料は、パリレンなどの気相成長ポリマーであってもよく、またはポリイミドなどの浸漬コーティングポリマーであってもよく、または同様のものであってもよい）、７００２の周りに封止材を完全に形成することができる。ポリマー溶解の一般的な方法で可溶性の型を除去したら、壁７００５、チューブ７００２、およびエラストマー材料７００４により形成された構造を残すことができる。図１４Ａに戻ると、この構造は、接着剤２００７でマルチルーメンカテーテルチューブに、各チューブ接合部（７００２から７００１、７００３から７００１、７００３から７００５、および７００５から７００１）で結合されて、空洞２０１２を完全に形成してもよく、これはチューブ７００２および７００３の内部から流体的に単離されたものである。パリレン気相成長がＲＴＶ接着剤に適用された例示的な実施例では、成長中に形成された化学結合に起因して、強力な材料結合を得ることができる。この例示的な実施例では、チューブ７００２および７００３は、ポリイミド、ペバックス、ＰＥＥＫ、またはその他の一般的な医療用プラスチックで作製することができる。接着剤２００７は、シアノアクリレート、光硬化型接着剤、またはその他の医療用接着剤とすることができる。カテーテルチューブは、ペバックス、ポリウレタン、ナイロン、またはその他の医療用チューブ材料から構成することができる。カテーテル７００１は、直径を約０．５から４ｍｍとすることができ、チューブ７００２および７００３は、直径を約０．１から２ｍｍとすることができる。
図１５は、本開示の一部の実施形態による、薬物を患者に送達するための方法８０００を示す。方法は、医薬品薬物または診断剤を、本開示で提供される局在化薬物送達のための医療機器を使用して患者の体管腔に送達するように行うことができる。ステップ８０１０では、本開示の図８から１４を参照しながら記載される医療機器を用意することができる。医療機器は、カテーテルシャフトアセンブリ、およびカテーテルシャフトアセンブリの近位端に連結されたハブを含むことができる。カテーテルシャフトアセンブリは、注射管腔、膨張管腔、およびガイドワイヤー管腔などの１つまたは複数の管腔を有するカテーテル本体チューブを含むことができる。医療機器は、カテーテルシャフトアセンブリの遠位端に設けられた膨張性部品を含むことができる。膨張性部品は、膨張性本体、および膨張性本体に設けられた少なくとも１つの保護要素を含むことができる。膨張性本体は、膨張性本体内の水力学的圧力が徐々に増大するにつれ、当初の渦巻き状の収縮構成から第１の拡張構成に、次いで第２の拡張構成に膨張することができる。少なくとも１つの組織貫通部材（例えば、針）は、カテーテルシャフトアセンブリの長軸に横断する向きで、膨張性本体に連結することができる。少なくとも１つの保護要素は、組織貫通部材の近位の位置で、膨張性本体に連結することができる。例えば保護要素は、組織貫通部材の鋭い針のチップを取り囲み、膨張性本体を針のチップの穿刺または損傷を医療機器から体管腔の内部および外部への移行中に保護する機能を発揮するように配置することができる。
ステップ８０２０では、医療機器は、膨張性部品が渦巻き状の収縮構成にあるとき、ガイドワイヤー上を患者の体管腔内の所定の位置まで進行させることができる。医療機器のカテーテルシャフトアセンブリは、体内の開口内または患者の経皮的穿刺部位内を挿通させ、標的領域に到達するまで患者の体管腔内を移動させることができる。カテーテルシャフトアセンブリは、渦巻き状の収縮構成で体管腔内に挿入し移動させることができ、この膨張性本体は、最小限のプロファイルを有している。カテーテルシャフトアセンブリの送達中、Ｘ線または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）などの撮像技法を使用して、膨張性本体および組織貫通部材の標的領域での位置決めを支援することができる。例えば、保護要素は、組織貫通部材のチップ／膨張性本体のＸ線撮像においてフィードバックを提供するため放射線不透過性とすることができる。
ステップ８０３０では、カテーテルシャフトアセンブリが体管腔の所定の位置にあるとき、膨張性部品を第２の拡張構成に膨張させることができる。水力学的流体は、カテーテルシャフトアセンブリが標的領域に位置決めされたとき、膨張性本体内に供給することができ、膨張性本体を第１の拡張構成に膨張させて、膨張性本体の第１のセクションのみを膨張させ次いで第２の拡張構成に膨張させて、膨張性本体の第１のセクションおよび第２のセクションの両方を膨張させることにより体管腔を満たす。第２の拡張構成では、膨張性本体を完全に膨張させることができ、組織貫通部材を、カテーテルシャフトアセンブリの軸に実質的に垂直な方向に移動させて、体管腔の壁を穿刺し、体管腔組織内に進行させることができる。一部の実施形態では、患者に薬物を送達するための方法は、少なくとも１つの保護要素の向きの変化を観察し、膨張性本体を膨張させることで少なくとも１つの保護要素の向きが変化するので、膨張性本体の膨張を確認することをさらに含むことができる。
ステップ８０４０では、薬物は、注射管腔と流体連通する組織貫通部材を通して患者に送達することができる。組織貫通部材は、柔軟性薬物ラインチューブを介して注射管腔に連結することができる。例えば、組織貫通部材が上向きに曲がる場所の近位にある柔軟性薬物ラインチューブの遠位端は、膨張性本体の外面に添着することができ、組織貫通部材のシャフト端は、柔軟性薬物ラインの遠位端に連結することができる。柔軟性薬物ラインチューブの柔軟性に起因して、柔軟性薬物ラインチューブの遠位端は、膨張性本体の膨張中、膨張性本体の外面に固定することができ、したがって組織貫通部材は、膨張性本体の膨張中に膨張性本体の外面に対して上向きに維持される。薬物送達が終了すると、水力学的流体を膨張性本体から排出することができ、膨張性本体をその当初の渦巻き状の収縮状態に戻す。次いで組織貫通部材は、さらなる薬剤送達のために再度位置決めすることができまたは患者の体管腔から引き出すことができる。
上記ステップは、多くの実施形態による方法８０００を示すが、当業者なら、本明細書に記載される教示に基づく多くの変形例が理解されよう。ステップは、異なる順序で完了してもよい。ステップは、付加しても削除してもよい。ステップのいくつかは、サブステップを含んでいてもよい。ステップの多くは、有益である限りしばしば繰り返してもよい。
Ｂｕｌｌｆｒｏｇデバイスは、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ標識に印刷された直径範囲内部に包含される体内の動脈および静脈を取り囲む血管周囲組織に薬物を送達するのに有用なカテーテルである。Ｂｕｌｌｆｒｏｇは、Ｂｕｌｌｆｒｏｇバルーンが膨張したときに内側から血管壁を通り抜けるように加圧される、関節接合の極細針を有する。萎むと、Ｂｕｌｌｆｒｏｇバルーンは、カテーテルの操作および留置中に針が血管壁を擦らないように針を遮蔽する。ある場合には、静脈で使用されるバルーンは、静脈が通常は動脈の管腔よりも大きい直径のおよび大きい円周の管腔を有するので、動脈で使用される場合よりも大きくてもよい。
Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスは、ＣＥマーク認証されたおよびＦＤＡ ５１０（ｋ）の認可を受けた、末梢血管の血管周囲空間内に医薬を送達するためのデバイスである。デキサメタゾンは、炎症を低減させるための軟組織注射に適応される。ある場合には、血栓症および後続の静脈線維症は、静脈壁の局在化した炎症に起因することが公知である。ある場合には、静脈周囲組織内へのデキサメタゾンの送達は、開存性の低減に結び付けられる早期炎症を低下させ得る。動脈１ｃｍ当たり１．６ｍｇの用量で市販のデキサメタゾンを送達するＢｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスを使用する前臨床および臨床研究は、安全であり、この研究集団の患者に対してリスクの著しい増大は示さなかった。用量限定的な毒性は観察されなかった。図６は、極細針６０４を被覆するバルーン６０２を有する針注入カテーテル６００の実施例を示す。適合性バルーン６０２は、より大きい静脈直径を含む広範な血管直径の処置を可能にし、極細針は、血管周囲組織６０８内への薬物送達のために管腔６０６から静脈壁を貫通する。図７は、血栓化区域７０２で、ＤＶＴに罹患した静脈７００の血管周囲空間内に治療組成物６２０を送達する、拡張性バルーン６０２および注射針６０４を有する針注入カテーテル６００の実施例を示す。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法、デバイス、システムは、針注入カテーテルを使用する。図５に示されるように、標的の脚の皮膚上に、鼠径ひだから下向きにかつ脚の内側に定規を置いてもよい。静脈内介入の前に、放射線不透過性の定規を図５に示されるように皮膚上に、大腿部の前外側または後外側面に沿ってかつ鼠径ひだで０ｃｍのマークを位置合わせした状態で、置いてもよい。一部の実施形態では、静脈内介入のための様々な点は、膝窩静脈（ＰＶ）１、遠位大腿静脈（ＦＶ－ｄ）２、近位大腿静脈（ＦＶ－ｐ）３、深部大腿静脈（ＤＦＶ）４、総大腿静脈（ＣＦＶ）５、外腸骨静脈（ＥＩＶ）６、内腸骨静脈（ＩＩＶ）７、総腸骨静脈（ＣＩＶ）８、腎臓下大静脈（ＩＶＣ－ｉ）９、および副腎下大静脈（ＩＶＣ－ｓ）１０を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、様々な進入部位から血栓化静脈区域に接触し得る。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルの鞘は、対象の脈管構造に、膝窩静脈、脛骨静脈、大腿静脈、または腸骨静脈の１つまたは複数から進入し得る。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、膝の裏から血栓化静脈区域に接触し得る。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、膝窩静脈から血栓化静脈区域に接触し得る。一部の実施形態では、膝窩静脈接触は、下方膝窩静脈においてである。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、脛骨静脈から血栓化静脈区域に接触し得る。一部の実施形態では、治療物質送達カテーテルは、大腿静脈から血栓化静脈区域に接触し得る。
一部の実施形態では、血栓症は、治療組成物が、血栓症に罹患した静脈を取り囲む血管周囲組織内に送達される前に、処置されてもよい。一部の実施形態では、深部静脈血栓症の静脈造影およびワイヤークロスを行ってもよい。一部の実施形態では、非接着凝血を除去するための再疎通が行われてもよい。一部の実施形態では、静脈の開存性を戻すために必要な静脈形成術およびステント形成を行ってもよい。一部の実施形態では、治療組成物は、針注入カテーテルを使用して、血栓症に罹患した静脈を取り囲む血管周囲組織に送達されてもよい。
一部の実施形態では、血管造影画像は、処置前および処置後に血栓に罹患した静脈区域で獲得されてもよい。一部の実施形態では、血管造影画像は、処置がなされる静脈および血栓化区域を明らかにするために、血栓の影響を受けた静脈区域で獲得されてもよい。一部の実施形態では、血管造影画像は、管腔造影輸液なしで、血管周囲輸液後に血栓の影響を受けた静脈区域で獲得されてもよい。
評価およびエンドポイント測定
ＰＴＳの症状を処置するためおよびＰＴＳへの進行を低減させるため、本明細書で提供される治療剤の静脈周囲局所送達の有効性および安全性を決定するのに、いくつかのエンドポイントが測定されてもよい。罹患した静脈の炎症を低減させ血栓症を消散させるため、本明細書で提供される治療剤の静脈周囲局所送達の有効性および安全性を決定するのに、様々なエンドポイントが測定されてもよい。ある場合には、静脈の一次開存性の臨床的関連性がある損失の率は、ＤＶＴの個体における血栓摘出術から何カ月か後に決定され得る。ある場合には、静脈の一次開存性の臨床的関連性がある損失の率は、鼠径靭帯の下に延びる腸骨大腿または大腿膝窩ＤＶＴにおける血栓摘出術から６カ月後に決定されてもよい。ある場合には、エンドポイントの尺度は、調査員のバイアスを低減させるように選択される。ある場合には、エンドポイントは、治療剤の静脈周囲局所送達の有効性および安全性を決定するのに測定されてもよく、限定するものではないが血管を取り囲むＦＤＴ－ＰＥＴで検出された代謝活性のレベルにより明らかにされた血管炎症の低減、全身循環炎症バイオマーカーのレベル、６カ月で二重超音波により決定された血管開存性の拡大、または６カ月およびそれよりも長い時点、２年に至る、血栓後症候群への進行の低減を含んでいてもよい。
ある場合には、一次開存性の臨床的関連性がある損失の率は、療法の有効性を決定するのに測定されてもよい。再血栓化率の低減は、デキサメタゾンのカテーテルをベースにした輸液のリスクと比較検討しなければならない、患者に対する明らかな臨床上の利益を表す。６カ月で臨床的関連性がある（症候性）閉塞の率の低減は、著しい臨床上の利益を提供すると考えられる。一次開存性の臨床的関連性がある損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散、および（ｂ）（ｉ）処置された区域の再介入または（ｉｉ）非ステント形成静脈で閉塞を引き起こすもしくはステント形成された静脈で≧５０％狭小化する、処置された区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出により生じ得る。ある場合には、閉塞の測定は、二重超音波技法で行われてもよい。
ある場合には、再血栓化は、血栓凝集をもたらす細胞を補充し続ける、膨張した静脈の真ん中で生じる事象であってもよい。再血栓化の事象では、多数の処置／介入の可能性が存在し、その全ては十分確立された合併症の率を有する。ある場合には、患者はまず、様々なリスク（例えば、出血の合併症、造影剤の合併症）を有する介入的手順を受ける可能性がある。ある場合には、血栓をなくすのに介入（カテーテルで誘導される医薬品による血栓溶解または機械的血栓摘出術）を必要とする血栓症が生じ得る。ある場合には、カテーテル誘導療法の代わりに、再血栓化の程度に応じて経口抗凝固剤による患者の医学的管理がなされてもよい。ある場合には、血栓症が存在しない状態で、線維性組織が構築されかつ静脈を閉塞させた場合、ステント形成によるまたはステント形成なしでの静脈形成が試みられてもよい。ある場合には、最初にまたは後で、患者は、罹患した脚の疼痛、腫脹、発赤、および潰瘍を含む長期および慢性合併症を経験し得る。６週目での再血栓化の回避は、現行の最新技術の治療的介入に勝る劇的な改善を表す可能性があり、患者にとって明らかな臨床上の利益を提供すると考えられる。
ある場合には、標的静脈区域の臨床的関連性がある一次開存性を維持する処置の有効性は、全体的なおよび各区域（ＣＩＶ、ＥＩＶ、ＣＦＶ、ＰＦＶ、ＦＶ、ＰＯＰ）での臨床的関連性がある一次開存率を測定することによって評価されてもよい。ある場合には、一次開存性の臨床的関連性がある損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散、および（ｂ）（ｉ）処置された区域の再介入または（ｉｉ）非ステント形成静脈で閉塞を引き起こすまたはステント形成された静脈で≧５０％が狭小化する、処置された区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出で観察され得る。ある場合には、測定は、退院時および１つまたは複数のその後の時点で行われてもよい。ある場合には、一次開存性は、再介入のない非閉塞標的静脈区域によって定められてもよい。
ある場合には、標的静脈区域の一次開存性を維持する処置の有効性を評価するために、全体のおよび各区域（ＣＩＶ、ＥＩＶ、ＣＦＶ、ＰＦＶ、ＦＶ、ＰＯＰ）の一次開存率を測定してもよい。ある場合には、一次開存性の損失は、処置された大腿－膝窩区域の完全閉塞の超音波もしくは静脈造影検出で、または処置された区域の臨床的に推進される再介入で観察される。ある場合には、測定は、退院時および１つまたは複数のその後の時点で行ってもよい。
ある場合には、標的静脈区域の一次支援開存性を維持する処置の有効性を評価するために、一次補助開存率を測定してもよい。ある場合には、一次補助開存性の損失は、超音波または静脈造影により検出されるように、標的静脈における非ステント形成またはステント形成区域の第１の完全閉塞で生じ得る。ある場合には、測定は、退院時および１つまたは複数のその後の時点で行ってもよい。ある場合には、一次補助開存性は、その開放を保持するのに介入が必要であったときであっても、静脈が機能したままの場合と言える。
ある場合には、標的静脈区域の二次開存性を維持する処置の有効性を評価するために、二次開存率が測定される。ある場合には、二次開存性の損失は、超音波または静脈造影により検出されるように、標的静脈における非ステント形成またはステント形成区域の永続的閉塞により生じる。ある場合には、二次開存性は、初期介入後に閉塞した後であっても静脈が機能的状態に戻ることができる場合を言う。これはしばしば、累積開存性とも呼ばれる。ある場合には、測定は、退院時および１つまたは複数のその後の時点で行ってもよい。
ある場合には、臨床的に推進される標的静脈再介入の必要性を制限する処置の有効性を評価するために、第１の臨床的に推進される再介入までの時間を記録してもよい。ある場合には、再介入率の低減は、患者のクオリティオブライフを改善するのに重要になり得る。ある場合には、再介入の必要性は、後期転帰を悪化させることに関係し得る。
ある場合には、静脈逆流の速度を制限する処置の有効性を評価するために、超音波により測定される静脈逆流の速度（時間のカットオフ １０００ｍｓ）が得られ得る。ある場合には、静脈逆流は、ＰＴＳの重要な特徴である機能不全の弁を示し得る。
ある場合には、ＰＴＳへの進行の制限を評価するために、ＶｉｌｌａｌｔａスコアおよびＶＣＳＳスコアによるＰＴＳの度合いによってＰＴＳの度合いを評価してもよい。ＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアシステムは、ＰＴＳの進行および重症度を決定するのに一般に使用される。ある場合には、Ｖｉｌｌａｌｔａスコア≧５またはＶＣＳＳスコア≧４は、ＰＴＳへの進行を示す。処置によるＰＴＳの全体的な重症度の制限を評価するため、ＶｉｌｌａｔａおよびＶＣＳＳスコアによるＰＴＳの度合いは、投与後の多数の時点で得られてもよい。軽症ＰＴＳの度合いは、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアが５～９であり、中等症ＰＴＳはＶｉｌｌａｌｔａスコアが１０から１４であり、重症ＰＴＳは、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアが１５またはそれよりも大きい。軽症から中等症ＰＴＳの度合いは、ＶＣＳＳスコアが４～７、重症ＰＴＳは、ＶＣＳＳスコアが≧８である。ある場合には、ベースラインに対して低減したＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアの維持を評価するために、３、６、１２、１８、および２４カ月での経過観察のためベースラインからのＶｉｌｌａｌｔａスコアおよびＶＣＳＳスコアの変化を得てもよい。ＶｉｌｌａｌｔａまたはＶＣＳＳスコアの改善の証拠は、処置の臨床上有意な利益を実証するのに役立てることができる。
ある場合には、脚の疼痛を制限する処置の有効性は、Ｌｉｋｅｒｔ ７点疼痛スケールを使用してそれぞれ経過観察するために、ベースラインからの変化によって測定されてもよい。ある場合には、脚の疼痛の低減は、参加者のクオリティオブライフを改善する際に重要な構成要素になり得る。
ある場合には、ベースラインからの変化によって測定される指標－脚最小周囲を制限する処置の有効性を評価するために、標的脚の脛骨粗面よりも１０ｃｍ下で測定された最小標的脚周囲を、投与後に得てもよい。指標脚周囲は、患者が経験している浮腫の程度を決定するのを助ける。
ある場合には、クオリティオブライフの転帰を改善するための処置の有効性を評価するために、ＶＥＩＮＥＳ質問表（２５の質問、ＶＥＩＮＥＳ－ＱＯＬ、および１０の質問、ＶＥＩＮＥＳ－Ｓｙｍ）を、ベースラインでおよび１つまたは複数の経過観察で得てもよい。ＶＥＩＮＥＳ質問表は、参加者のクオリティオブライフを確立するためにＤＶＴの分野の範囲内で一般に許容される。
ある場合には、処置の有効性を評価するために、標的静脈を取り囲む代謝活性のレベルをＦＤＧ－ＰＥＴにより測定してもよい。図２０は、３名のＤＶＴ対象におけるＦＤＧ－ＰＥＴの結果を示し、炎症は、膨張した静脈を取り囲んだ増大する代謝活性に基づいて撮像されてもよく、代謝活性の増大はＦＤＧ－ＰＥＴシグナルを介して検出可能である。図２１では、このシグナル強度は代謝活性（ＳＵＶｍａｘ）として表示され、血栓化区域は、ＤＶＴ患者における非血栓化静脈区域または非血栓患者の対照区域よりも２倍以上大きい代謝活性を有する。ある場合には、標的静脈の周りの抗炎症性医薬の送達は、反対側の非疾患区域に存在するような正常レベルの２から４倍になり得るレベルから代謝活性を低減させ得る。ある場合には、代謝活性レベルは、非疾患区域と比較して、最大２５％、最大５０％、または元のほぼ正常まで低減されてもよい。
ある場合には、処置の有効性を評価するには、循環炎症バイオマーカーのレベルおよびベースラインからの変化を、全身で検出可能な炎症の変化を決定するために測定してもよい。ある場合には、循環炎症バイオマーカーのレベルおよび経過観察のためのそのベースラインからの変化を、以下のバイオマーカー：ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、およびフィブリノゲンの１つまたは複数に関して評価してもよい。ある場合には、循環バイオマーカーの測定は、そうではないものに対してどの炎症性分子が低減されるかを決定するための重要なデータを提供し得る。炎症バイオマーカーのレベルは、ＰＴＳへの進行に結び付けられ得る。
ある場合には、処置の安全性を評価するために、処置後、最初の３０日での深刻な有害事象の率を制限する処置の能力が、評価される。また、有害事象（重度、重篤、非重篤、予期せず、血行再建手順関連、デバイス関連、および薬物関連として下位分類される）を制限する処置の能力を評価してもよい。
ある場合には、処置の技術的成功を評価するために、標的静脈区域の周りの薬物の完全な長手方向および円周方向の分布を、手順中の輸液グレードおよび血管造影による被覆％によって評価してもよい。ある場合には、外膜および血管周囲薬物送達中に実現された分布パターンを使用して、薬物分布パターンを正の転帰に潜在的に相関させることができる。
ＶＣＳＳスコアは、それぞれ列挙された来院時に確認され得る。スコアは、以下の表５の１０のカテゴリーのリストからのスコアを付加することによって決定され、合計スコアは０から３０に及ぶ。
Figure 2023544733000008
ある場合には、標的の脚の試験を使用して、静脈疾患の臨床徴候に関して標的の脚を検査し、ＣＥＡＰ分類スキーマにより特徴付けてもよい。スキーマは：臨床：Ｃ０－臨床徴候なし、Ｃ１－小さい静脈瘤、Ｃ２－大きい静脈瘤、Ｃ３－浮腫、Ｃ４－潰瘍なしの皮膚変化、Ｃ５－治癒した潰瘍を有する皮膚変化、Ｃ６－活性潰瘍を有する皮膚変化；病因：ＥＣ－先天性、ＥＰ－原発性、ＥＳ－続発性（通常は、先のＤＶＴに起因する）；解剖学的：ＡＳ－表在静脈、ＡＤ－深部静脈、ＡＰ－貫通静脈；病態生理学：ＰＲ－逆流、ＰＯ－閉塞を含む。ある場合には、標的の脚の試験の部分として、踵、脹脛、大腿での３つの円周が測定され得る。
定義
他に定義されない限り、技術分野、注釈、およびその他の技術的な全ての用語、ならびに科学的用語または本明細書で使用される用語は、請求項に記載される主題が関係する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有するものとする。ある場合には、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書では、明瞭にするためにおよび／または容易に参照するために定義され、本明細書でのそのような定義の包含は、必ずしも当技術分野で一般に理解されるものとの実質的な相違を表すと解釈する必要はない。
本出願の全体を通して、様々な実施形態がレンジフォーマットで表され得る。レンジフォーマットでの記載は単なる便宜上および簡便性のためであり、本開示の範囲の融通性のない限定と解釈されるものではないことを、理解すべきである。したがって、ある範囲の記載は、特に開示された全ての可能性のある下位範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると見なすべきである。例えば、１から６などの範囲の記載は、例えば１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの特に開示された下位範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を有すると見なすべきである。このことは、範囲の幅とは無関係に適用される。
本明細書および請求項で使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば「試料（a sample）」という用語は、複数の、それらの混合物も含めた試料を含む。
「決定する（determining）」、「測定する（measuring）」、「評価する（evaluating）」、「評価する（assessing）」、「アッセイする（assaying）」、および「分析する（analyzing）」という用語はしばしば、測定の形を指すために本明細書では同義で使用され、要素が存在するか否かを決定すること（例えば、検出）を含む。これらの用語は、定量的、定性的、または定量的および定性的な決定を含むことができる。評価することは、あるいは相対的または絶対的である。「～の存在を検出する」は、存在する何かの量を決定すること、ならびにそれが存在するのか不在なのかを決定することを含む。
「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、本明細書ではしばしば同義で使用される。「対象」は、発現した遺伝子材料を含有する生物学的実体とすることができる。生物学的実体は、例えば細菌、ウイルス、真菌、および原生動物を含む、植物、動物、または微生物とすることができる。対象は、ｉｎ ｖｉｖｏで得られたまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された組織、細胞、およびそれらの生物学的実体の子孫とすることができる。対象は、哺乳動物とすることができる。哺乳動物は、ヒトとすることができる。対象は、疾患の高いリスクがあると診断されてもよくまたは疑われてもよい。疾患は、子宮内膜症とすることができる。ある場合には、対象は、疾患の高いリスクがあると必ずしも診断されず、または疑われない。
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体内で生じる事象を記載するのに使用される。
「ｅｘ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の身体の外側で生じる事象を記載するのに使用される。「ｅｘ ｖｉｖｏ」アッセイは、対象に関して行われない。むしろ対象とは離れた試料に関して行われる。試料に関して行われる「ｅｘ ｖｉｖｏ」アッセイの例は、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」アッセイである。
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、材料が得られる、生きている生物源的生物から分離されるように、実験室試薬を保持するための容器内に含有され生じる事象を記載するのに使用される。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生きているまたは死んでいる細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイを包含することもできる。
本明細書で使用される場合、「約」数値という用語は、その数値の数値プラスマイナス１０％を指す。「約」範囲という用語は、その最低値のマイナス１０％およびその最大値のプラス１０％の範囲を指す。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」という用語は、レシピエントの有益なまたは所望の結果を得るための医薬品またはその他の介入レジメンに関連して使用される。有益なまたは所望の結果には、限定するものではないが治療上の利益および／または予防的利益が含まれる。治療上の利益は、症状のまたは処置がなされる基礎障害の根絶または改善を指してもよい。また、治療上の利益は、対象が依然として基礎障害に苦しんでいる可能性があるにも関わらず、改善が対象で観察されるように、基礎障害に関連した生理学的症状の１つまたは複数の根絶または改善により実現することができる。予防的効果は、疾患または状態の出現の遅延、予防、もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の低速化、停止、もしくは反転、またはこれらの任意の組合せを含む。予防的利益では、特定の疾患を発症するリスクのある対象または疾患の生理学的症状の１つもしくは複数を報告する対象は、この疾患の診断がなされていない場合であっても処置を受けてもよい。
本明細書で使用されるセクションの表題は、単なる組織的目的のためであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
以下の実施例は、単なる例示の目的で含まれ、本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
ｉｎ ｖｉｖｏマウス研究
本明細書では、下大静脈（ＩＶＣ）結さつにより誘発された深部静脈血栓症（ＤＶＴ）のマウスモデルにおける、静脈血栓の組織を取り囲む血管周囲への治療用デキサメタゾン局所送達の、実現可能性を試験するための前臨床研究が提供される。合計で３０匹のマウスをこの研究で評価した。０日目、深部静脈血栓（ＤＶＴ）を腎臓下ＩＶＣに誘発させた。２日目、マウスに対照（１０匹の対象が、１％のメチレンブルー溶液（最終濃度が０．２％のメチレンブルー）を含むＰＢＳの注射を受けた）または低用量デキサメタゾン（１０匹の対象が、１％のメチレンブルー溶液と共に４ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウムの注射を受けた（最終濃度は３．２ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾン、最終濃度は０．５％のメチレンブルー）または高用量のデキサメタゾン（１０匹の対象が、２．５％のメチレンブルー溶液と共に１０ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウムの注射を受けた（最終濃度は８ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾン、最終濃度は０．５％のメチレンブルー））を、ＩＶＣを取り囲む血管周囲組織に注射した。マウスを８日目に犠牲にし、ＲＮＡ分析（試料から抽出されたＲＮＡでのＰＣＲアレイ分析（即ち、炎症／線維症マーカー）による）または組織学的分析を行った（群当たりｎ＝５）。組織学的分析は、血管領域、管腔領域、静脈壁領域＝血管領域－管腔領域、静脈壁領域％＝静脈壁領域／血管領域、静脈の太さ、血栓領域、組織化血栓領域、および組織化領域％＝組織化領域／血栓領域の測定を含んだ。ＩＶＣ壁の炎症および血栓の外側４分の１の層内の炎症を、半定量的評価によって評価した。
血栓の重量は、３つの群の中で類似していた（ｐ＝０．４２）。ＲＮＡをＤＶＴから抽出し、炎症性および線維症関連遺伝子パネルを評価した。ＲＮＡ分析は、Ｃｃｌ２、Ｃｘｃｌ１１、Ｃｘｃｒ３、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、Ｎｆｋｂ１、Ｎｆｋｂ２などの炎症性遺伝子が、図１６に示されるように、対照群と比較してデキサメタゾン低および高用量群の両方で著しく抑制されることを明らかにした。炎症パネルの一部分のＲＮＡ分析ヒートマップは、図１６に示されるＴａｑＭａｎマウス免疫応答アレイプレートに関わる遺伝子に関するマイクロアレイＲＴ－ＰＣＲの結果を示す。炎症関連遺伝子は対照群で高度に発現し、一方、デキサメタゾンの低用量および高用量の両方の群での炎症遺伝子発現は抑制された。このことは、グルココルチコイドがこれらの炎症促進遺伝子を規制するという先の報告と一致する。さらに、図１７に示されるように、デキサメタゾン群でいくつかの線維症関連遺伝子（Ａｃｔａ２、Ｃｏｌ１ａ２、Ｃｏｌ３ａ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、Ｔｇｆｂ２、Ｔｇｆｂ３、Ｔｉｍｐ１）を抑制する傾向があった。しかしながら、その他の線維症関連遺伝子（例えば、Ｉｔｇｂ、Ｓｍａｄ６、Ｔｉｍｐ２、Ｔｈｂｓ１、Ｔｈｂｓ２、Ｖｅｇｆａ）の発現は、３つの群の中で類似していた。デキサメタゾン低用量群は、高用量群と同程度に低減した炎症性遺伝子発現を示した。
組織学的評価は、血栓領域、ＩＶＣ静脈壁の厚さ、および静脈壁領域が、図１８に示される３つの群の中で類似することを明らかにした。動物の数は限定されたが、デキサメタゾンで処置された群における組織化血栓の領域は、対照群よりも小さかった。しかしながら、低用量と高用量のデキサメタゾン群の間に有意差はなかった。デキサメタゾンで処置された群は、半定量により対照群よりも血栓の炎症が少ないことを実証した。図１８は、ＩＶＣおよびＤＶＴの代表的な組織学的画像を示し、パネルＡ、Ｄ、Ｇ、Ｊ：対照群の組織学的画像である。対照群からの低倍率視野（Ａ、Ｄ、Ｇ）であり、Ｇにおいて枠で囲まれた高倍率画像をＪに示す。血栓の縁は、進行した組織化を示し、ＩＶＣ壁に接着する。血管壁および血栓での炎症性細胞浸潤が観察される。Ｂ、Ｅ、Ｈ、Ｋ：デキサメタゾン低用量群の組織学的画像 デキサメタゾン低用量群からの低（Ｂ、Ｅ、Ｈ）および高倍率（Ｋ）視野。Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ：デキサメタゾン高用量群の組織学的画像。血栓内の炎症性細胞浸潤は、デキサメタゾンで処置された群における対照症例と比べて比較的少なかった。少ない血栓組織化は、デキサメタゾンで処置された症例で観察された（Ａ～Ｃ：ヘマトキシリンおよびエオシンスタチン、Ｄ～Ｆ：モバットペンタクローム染色、Ｇ～Ｉ：マルチウススカーレットブルー染色。）
ｉｎ ｖｉｖｏマウス研究で組織化血栓により占有される血栓領域のパーセンテージは、群同士で類似していた。図１９は、デキサメタゾンで処置した群における組織化血栓の領域が、対照群の場合よりも著しく小さかったことを示す（ｐ＝０．０２４）。図２０は、ｉｎ ｖｉｖｏマウス研究での、血栓全体における炎症の半定量的評価を示す。より重症の炎症は、デキサメタゾンで処置された群よりも対照群で観察された。静脈壁の厚さまたは血栓内の炎症の分布に関して有意差はなかった。
（実施例２）
ｉｎ ｖｉｖｏブタ研究
本明細書では、デキサメタゾンの静脈周囲局所送達の薬物動態を試験するためのｉｎ ｖｉｖｏブタ研究が提供される。組織におけるデキサメタゾンの取込みおよび永続性は、ブタ頸動脈の外膜組織への、デキサメタゾンのＢｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイス送達の研究で実証されてきた。この研究では、１０から１００ｎＭの範囲の持続レベルが、１ｍｇを輸液してから１、４、および７日後に見られた。
図２１は、ｉｎ ｖｉｖｏブタ研究からのＢｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスによる頸動脈外膜への、３ｍｌ体積中１ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムの送達が確認されてから１、４、および７日後の、ブタ頸動脈で測定されたデキサメタゾンレベルを示す。送達は、それぞれの場合に区域３で行われ、各線は単一の動脈を表す。
（実施例３）
ｉｎ ｖｉｖｏブタ研究
本明細書では、デキサメタゾンの静脈周囲局所送達の毒性を試験するための、ｉｎ ｖｉｖｏブタ研究が提供される。
第１の研究は、大腿動脈および大腿静脈対の間で両側に埋め込まれたブタＡＶ移植片（６ｍｍ環状ＰＴＦＥ）の血管周囲組織に、３ｍｌ体積中で送達された高用量のデキサメタゾン（１０ｍｇ等価用量のリン酸デキサメタゾン）を比較するために設計された。移植片の埋込みから１４日後、経皮的経管腔血管形成術（ＰＴＡ）を、移植片当たり以下の２つの部位で行った（７ｍｍのバルーン、１６気圧の膨張圧力）：移植片－静脈吻合（ＧＶＡ）を横断しておよび近位静脈（ＰＶ）で。デキサメタゾン（６移植片）またはプラセボ（２移植片）のいずれかの血管周囲輸液を、ＰＴＡの手順に続いて施用した。３ｍｌの輸液は、各動物における２つの移植片間で常に一定であった。動物を、処置手順から１４日後に安楽死させ、移植片－静脈吻合および近位静脈を、組織病理学および組織形態計測により分析して、高用量のデキサメタゾンの悪影響を決定した。研究は、狭窄の相違を明らかにるすよう強化されず、むしろデキサメタゾンの局所毒性の決定を目標にした。
研究の組織病理学的知見は、血管形成術および血管周囲高用量デキサメタゾンで、Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液カテーテルを介して処置された大腿ＧＶＡが、血管形成術および血管周囲プラセボで処置されたＧＶＡと比較して差を示さないことが、示された。
第２の研究は、ブタモデルでのＢｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスを介して投与されたデキサメタゾンの局所毒性を評価するよう設計された。下記の目的は、この研究において満たされた：４対象のそれぞれにおいて、２８±３日での臨床病理学および組織病理学検査による未処置の２対象における正常な未処置の組織と比較した、４つの末梢動脈のそれぞれの外膜および血管周囲組織に送達される１６ｍｇまでのデキサメタゾン、ならびに３つの冠動脈のそれぞれの外膜および血管周囲組織に送達される６．４ｍｇのデキサメタゾン（３．２ｍｇ／ｍＬ、２０％の造影剤で）の安全性の確認。全身循環からデキサメタゾンの除去を確認するための、ベースラインで、各輸液後の、ならびに最終用量投与から５分、１時間、２４時間、７日、および２８±３日後の、デキサメタゾン血漿濃度の測定。４対象のそれぞれにおける、３つの冠動脈のそれぞれへの６．４ｍｇおよび４つの末梢動脈のそれぞれへの１６ｍｇの投与から２８±３日後のデキサメタゾン組織濃度の測定（対象当たり合計で最大８３．２ｍｇのデキサメタゾンに関する、処置された区域当たりの個々の用量）。
全ての動物は、合併症なしで、試験物品（Ｂｕｌｌｆｒｏｇデバイスにより送達されたデキサメタゾン）を首尾良く受けた。早期の死をもたらす有害な術後事象を経験した動物はいなかった。肉眼的剖検は、処置領域への損傷の証拠を示さなかった。さらに、末梢臓器は、試験物品の投与に関連する可能性のあるいかなる異常も明らかにしなかった。
Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスでデキサメタゾン処置が投与されおよび２８±３日で安楽死させ、または未処置の対照のままにしおよび０日目で安楽死させた６頭のブタからの組織の微視的評価は、下記を示した：処置された血管に対する局所毒性の証拠はなく、Ｍｅｒｃａｔｏｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓマイクロ輸液デバイスでのデキサメタゾン注射による局所血管刺激の証拠はなかった。注射手順は、血管治癒または開存性の結果としてではない最小限に抑えられた血管壁損傷を、まれに引き起こし；即ち、血栓症または狭窄の証拠はなかった。処置された血管は完全に治癒し、一般に正常な壁を示し、場合によっては最小から中程度の血管周囲または外膜線維症および重症度の低い非特異的で局在化された血管壁炎症であって、病理学的に有意なものではないと見なされるものを示す。処置された冠動脈の中間切開の孤発的な事例、および血管壁損傷が増大した単一の事例があった。これらの事象は、手術により生じたと考えられ、デキサメタゾン注射とは関係なく少しずつ進んで行く。
研究は、Ｍｅｒｃａｔｏｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓマイクロ輸液デバイスでデキサメタゾン処置が施用されたまたは未処置の対照のままにされた、６頭のブタの組織の評価に基づいて、有害なまたは毒物学的に意味のある変化は、処置された血管に存在しないと結論付けた。研究の終わりには完全に治癒しかつ処置された血管の開存性または治癒にいかなる有害な結果ももたらさない、軽い、乃至時には軽度の、手術による損傷があった。
（実施例４）
静脈周囲デキサメタゾン療法デキサメタゾン療法：亜急性および慢性腸骨大腿ＤＶＴで利益をもたらす血栓除去後の炎症の低減の試験（ＤＥＸＴＥＲＩＴＹ－ＳＣＩ）
本明細書では、腸骨大腿ＤＶＴを有する個体における亜急性および慢性炎症での血栓除去後の炎症レベルに対する、デキサメタゾンの静脈周囲局所送達の効果を試験するための研究が提供される。ある場合には、個体は、ＰＴＳの症状も有する。
この研究は、鼠形下拡張およびレイトプレゼンテーション（症状発症から１４～６０日後）を有する症候性腸骨大腿ＤＶＴで血栓摘出術およびステント形成から６カ月後の血管開存性を改善するための、３．２ｍｇ／ｍＬの濃度および１．２８ｍｇ／ｃｍの投薬量でのデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射、ＵＳＰのＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ輸液デバイス静脈周囲注射の効果を試験する、介入的な多部位２相試験である。試験の第１相（リードインフェーズ）において、２０名の参加者が登録し、全てをデキサメタゾンで処置する。第１相からの６週間のデータに基づく安全性の確認により、試験の第２相（ＲＣＴ相）には、デキサメタゾン（処置）または擬似生理食塩液（対照）注射のいずれかを受ける１：１の無作為化にある４０名の参加者がある。
研究介入の記載：ＤＶＴ再疎通の終了後（ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＶＴのベースラインの再疎通、および１年を通した標的静脈の任意の再介入を含む）、参加者は研究への登録に適格であり、治験薬（４．０ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射、ＵＳＰの８０％、およびｍＬ当たり＞３００ｍｇの非結合ヨウ素を含む造影剤の２０％を含有する溶液）または擬似物質（８０％の生理食塩液および２０％の造影剤であってｍＬ当たり＞３００ｍｇの非結合ヨウ素を含むもの）での処置を受ける。治験薬または擬似物質は、Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスにより外膜および標的静脈区域の周りの血管周囲組織に送達される。投薬量は、最大２０ｍＬの全体積および最大６４ｍｇの全用量のデキサメタゾンでは、標的静脈長さ１ｃｍ当たり０．４ｍＬ（１．２８ｍｇ）の体積で、５０ｃｍまで送達される。
リードインフェーズまたはＲＣＴ相のいずれかでデキサメタゾン処置に割り当てられた患者は、デキサメタゾン血管周囲治療をベースライン介入で受け、次いで再び、１年の期間にわたりそれらの標的静脈の各ＤＶＴ再介入を受ける。同様に、ＲＣＴ相中に対照に割り当てられた患者は、擬似生理食塩液注射をベースラインで受け、次いで再び、１年の期間にわたりそれらの標的静脈の各ＤＶＴ再介入を受ける。
研究仮説：この研究において、仮説は、血栓後症候群（ＰＴＳ）を含む負の転帰が、血栓後静脈壁炎症から生じて結果的に、炎症に起因して静脈壁瘢痕、再線維化、弁機能の損失、静脈開存性の損失、および静脈線維症になることである。ある場合には、デキサメタゾンの血管周囲送達は、血栓負荷の除去、症状の緩和、再血栓化および静脈壁線維症の可能性の低減と同時に深部静脈血栓症関連の炎症を低減させ、それによって開存性の損失とその結果もたらされる再線維化への進行および／または血栓後症候群の出現もしくは悪化を制限することが意図される。
目的およびエンドポイント：ＤＶＴおよびＰＴＳに起因した亜慢性および慢性炎症を処置するための、デキサメタゾンの静脈周囲局所送達の有効性および安全性を決定するため、いくつかのエンドポイントが測定される。
一次開存性の臨床的関連性がある損失の率は、療法の有効性を決定するために測定される。６カ月で臨床的関連性がある（症候性）閉塞の率を低減させることは、有意な臨床上の利益を提供する可能性がある。一次開存性の臨床的関連性がある損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散および（ｂ）（ｉ）処置区域の再介入または（ｉｉ）非ステント形成静脈またはステント形成静脈での≧５０％狭窄で、閉塞を引き起こす処置区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出と共に生じる。評価の時間枠は、手順後約６カ月である。閉塞の測定は、二重の超音波技法で行ってもよい。
療法の安全性を決定するためおよび大腿膝窩区域での閉塞の処置から３０日後に複合的な主要有害事象（ＭＡＥ）の発生を制限するため、死亡、臨床上有意な肺塞栓症（即ち、症候的、ＣＴ肺血管造影により確認される）、大（ＢＡＲＣ ３ｂまたはそれよりも大きい）出血、コアラボにより評価されるように撮像により確認された標的血管血栓症、処置または挿入部位の感染、および処置部位でのＡＶ瘻を含む処置から３０日後に様々な測定値が測定される。
標的静脈区域の臨床的関連性がある一次開存性を維持する処置の有効性を評価するため、全体でのおよび各区域（ＣＩＶ、ＥＩＶ、ＣＦＶ、ＰＦＶ、ＦＶ、ＰＯＰ）での臨床的関連性がある一次開存率を得る。ある場合には、一次開存性の臨床的関連性がある損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散、および（ｂ）（ｉ）処置区域の再介入または（ｉｉ）非ステント形成静脈で閉塞を引き起こすもしくはステント形成静脈で≧５０％の狭窄を引き起こす処置区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出で、観察され得る。測定は、退院時、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月で行われる。一次開存性は、再介入なしの非閉塞標的静脈区域で定義されてもよい。症候性であるそれらの閉塞を記録することは、臨床上の有意性の理解を改善する。
標的静脈区域の一次開存性を維持する処置の有効性を評価するため、全体的なおよび各区域（ＣＩＶ、ＥＩＶ、ＣＦＶ、ＰＦＶ、ＦＶ、ＰＯＰ）での一次開存率を、測定してもよい。ある場合には、一次開存性の損失は、処置された大腿膝窩区域の完全閉塞の超音波または静脈造影検出あるいは処置区域の臨床的に推進される再介入で観察される。測定は、退院時、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月で行われる。
標的静脈区域の一次補助開存性を維持する処置の有効性を評価するため、一次補助開存率を測定した。一次補助開存性の損失は、超音波または静脈造影により検出されるように、標的静脈の非ステント形成またはステント形成区域の第１の完全閉塞で生じ得る。測定は、３、６、１２、１８、および２４カ月で行われる。一次補助開存性は、開放を保持するのに介入が必要である場合であっても、静脈が機能的なままである症例について記載することができる。
標的静脈区域の二次開存性を維持する処置の有効性を評価するため、二次開存率を測定する。二次開存性の損失は、超音波または静脈造影により検出された標的静脈での非ステント形成またはステント形成区域の永続的閉塞により生じる。測定は、３、６、１２、１８、および２４カ月で行われる。二次開存性は、初期介入後に閉塞した場合であっても、静脈を機能的状態に戻すことができる症例について記載する。これはしばしば、累積開存性とも呼ばれる。
臨床的に推進される標的静脈再介入の必要性を制限する処置の有効性を評価するため、最初の臨床的に推進される再介入までの時間を、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月で記録しまたはスケジュールしなかった。登録後、最初の１年での、臨床的に推進される再介入の回数を得、２４カ月にわたり臨床的に推進される再介入の割合（年当たり、臨床的に推進される再介入の数）を得る。ある場合には、再介入の割合の低減は、患者のクオリティオブライフを改善するのに重要になり得る。ある場合には、再介入の必要性は、後期転帰の悪化に結び付けられる可能性がある。
静脈逆流の率を制限する処置の有効性を評価するため、超音波により測定される静脈逆流率（時間カットオフ１０００ｍｓ）を６および１２カ月で得る。ある場合には、静脈還流は、ＰＴＳの重要な特徴である機能不全の弁を示し得る。
ＰＴＳへの進行の制限を評価するため、ＰＴＳの度合いを、３、６、１２、１８、および２４カ月でＶｉｌｌａｌｔａスコア≧５によるおよびＶＣＳＳスコア≧４によるＰＴＳの度合いによって評価する。ＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアシステムは、ＰＴＳの進行および重症度を決定するのに一般に使用される。
処置によるＰＴＳの全体的な重症度の制限を評価するため、ＶｉｌｌａｔａおよびＶＣＳＳスコアによるＰＴＳの度合いを、３、６、１２、１８、および２４カ月で得る。軽度ＰＴＳの度合いは、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアが５～９であり、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアによる中等度ＰＴＳは１０～１４であり、Ｖｉｌｌａｌｔａスコアによる重度ＰＴＳは１５またはそれよりも大きい。軽度から中等度ＰＴＳの度合いは、ＶＣＳＳスコアが４～７、重度ＰＴＳがＶＣＳＳスコア≧８である。
ベースラインに対して低減したＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアの維持を評価するため、ベースラインから３、６、１２、１８、および２４カ月までの経過観察でのＶｉｌｌａｌｔａスコアおよびＶＣＳＳスコアの変化を得る。ＶｉｌｌａｌｔａまたはＶＣＳＳスコアの改善の証拠は、処置の臨床上有意な利益を実証するのに役立てることができる。
ベースラインから各経過観察までの変化によって測定される、脚の疼痛を制限する処置の有効性を評価するため（Ｌｉｋｅｒｔ ７点スケール）、患者を、Ｌｉｋｅｒｔ疼痛スケールにより５週、３、６、１２、１８、および２４カ月で評価する。ある場合には、脚の疼痛の低減は、参加者のクオリティオブライフの改善において重要な構成要素になり得る。
ベースラインからの変化によって測定される指標－脚最小周囲を制限する処置の有効性を評価するため、標的とする脚の脛骨粗面よりも１０ｃｍ下で測定される最小標的脚周囲を、１０日目および５週目に得る。指標脚周囲は、患者が経験している浮腫の程度を決定するのを助ける。
クオリティオブライフの転帰を改善するための処置の有効性を評価するために、ＶＥＩＮＥＳ質問表（２５の質問、ＶＥＩＮＥＳ－ＱＯＬ、および１０の質問、ＶＥＩＮＥＳ－Ｓｙｍ）を、ベースラインでおよび各経過観察で得た。ベースラインまでの経過観察と比較した、ＶＥＩＮＥＳ－ＱＯＬおよびＶＥＩＮＥＳ－Ｓｙｍからのスコアを、１０日、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月目に得る。ＶＥＩＮＥＳ質問表は、参加者のクオリティオブライフを確立するためにＤＶＴの分野の範囲内で一般に許容される。
処置の有効性を評価するには、循環炎症バイオマーカーのレベルおよびベースラインからの変化を、全身で検出可能な炎症の変化を決定するために測定する。循環炎症バイオマーカーのレベル、およびベースラインから１０日、５週、３カ月での経過観察までのそれらの変化を、以下のバイオマーカー：ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、およびフィブリノゲンの１つまたは複数に関して評価する。ある場合には、循環バイオマーカーの測定は、そうではないものに対してどの炎症性分子が低減されているかを決定するための重要なデータを提供することになる。炎症バイオマーカーのレベルは、ＰＴＳへの進行に結び付けられ得る。
処置の安全性を評価するために、処置後、最初の３０日での深刻な有害事象の率を制限する処置の能力が、評価される。また、有害事象（重度、重篤、非重篤、予期せず、血行再建手順関連、デバイス関連、および薬物関連として下位分類される）を制限する処置の能力を、最長２４カ月、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月で評価した。
処置の技術的成功を評価するために、標的静脈区域の周りの薬物の完全な長手方向および円周方向の分布を、手順中の輸液グレードおよび血管造影による被覆％によって評価した。ある場合には、外膜および血管周囲薬物送達中に実現された分布パターンを使用して、薬物分布パターンを正の転帰に潜在的に相関させることができる。
（実施例５）
静脈周囲デキサメタゾン療法：急性大腿膝窩ＤＶＴで利益を得るための血栓除去後の炎症の低減を試験する（ＤＥＸＴＥＲＩＴＹ－ＡＦＰ）
本明細書では、大腿膝窩ＤＶＴを有する個体の急性炎症における血栓除去後の、炎症レベルに対するデキサメタゾンの静脈周囲局所送達の効果を試験する研究が提供される。ある場合には、個体は、ＰＴＳの症状も有する。
これは、腸骨大腿区域内への近位拡張のあるまたはない症候性大腿膝窩深部静脈血栓症の静脈血栓摘出術から６カ月後の開存性を改善するための、３．２ｍｇ／ｍＬの濃度および１．２８ｍｇ／ｃｍの投薬量でのデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射、ＵＳＰのＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ輸液デバイス静脈周囲注射の効果を試験する介入的な多部位２相試験である。試験の第１相（リードインフェーズ）において、２０名の参加者が登録されることになり、全てをデキサメタゾンで処置することになる。リードインフェーズからの６週間のデータに基づく安全性の確認により、試験の第２相（ＲＣＴ相）には、デキサメタゾン（処置）または擬似生理食塩液（対照）注射のいずれかを受ける１：１の無作為化にある６０名の参加者が登録されることになる。
この研究の目的は、腸骨大腿区域内への近位拡張のあるまたはない大腿膝窩ＤＶＴの血栓摘出術から６カ月後の、臨床的関連性がある一次開存性の損失の率を決定することである。典型的には、類似する症状を経験しかつゴールドスタンダードの血栓溶解療法を有する対象の開存性の損失は、６週目で約６０％および６カ月で５０％になり得る。ある場合には、機械的血栓摘出術は、開存性を１５～２０％改善し得るが、患者の３５％超は６カ月以内に依然として別の閉塞を有したままである。
研究介入の記載：患者は、腸骨静脈の関与があるまたはない、大腿膝窩深部静脈血栓症の症状を緩和するためにカテーテル誘導型血栓溶解／血栓摘出術を受けた。ＤＶＴ再疎通の終了後、参加者は、研究への登録に適格であり、治験薬（４．０ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射物質、ＵＳＰを８０％、およびｍＬ当たり＞３００ｍｇの非結合ヨウ素を含む造影剤を２０％含有する溶液）での処置を受ける。治験薬は、Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスによって、標的静脈区域の周りの外膜および血管周囲組織に送達される。投薬量は、最大２０ｍＬの全体積および最大６４ｍｇのデキサメタゾンの全用量に関して、標的静脈の長さ１ｃｍ当たり０．４ｍＬ（１．２８ｍｇ）の体積で、５０ｃｍまで送達される。
研究仮説：研究の仮説は、血栓後症候群を含む負の転帰が、急性血栓後静脈壁炎症から生じて静脈壁瘢痕、再血栓化、弁機能の損失、静脈開存性および静脈炎症の損失に至ることである。デキサメタゾンの血管周囲送達は、深部静脈血栓症関連の炎症を、血栓負荷の除去、症状の緩和、再血栓化および静脈壁線維症の可能性の低減と同時に、低減することができ、それによって、再血栓化および／または血栓後症候群への進行が制限される。リードインフェーズは最初に安全性を評価し、後にＲＣＴ相は、ピボタル研究の設計の際に使用される処置の効果に関する情報を提供する。
目的およびエンドポイント：この実施例の目的およびエンドポイントは、実施例４に多くの点で類似する。
研究の主要な目的およびエンドポイントは、手順の６カ月後、大腿膝窩区域での臨床的関連性がある一次開存性の損失の率を制限する処置の有効性を研究することであった。臨床的関連性がある一次開存性の損失の率を、６カ月目に測定した。臨床的関連性がある一次開存性の損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散、および（ｂ）（ｉ）処置区域での再介入または（ｉｉ）非ステント化静脈で閉塞を引き起こしもしくはステント形成静脈で≧５０％の狭窄を引き起こす、処置区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出で、生じる。ある場合には、閉塞の測定は、二重超音波技法で単純であり得る。６カ月での臨床的関連性がある（症候性）閉塞の割合の低減は、有意な臨床上の利益を提供する可能性がある。
処置の安全性は、以下の事象：あらゆる原因による死亡、臨床上有意な（即ち、症候性、ＣＴ肺血管造影により確認した）肺閉塞、大きな（ＢＡＲＣ ３ｂまたはそれよりも大きい）出血、コアラボにより評価される撮像により確認された標的血管血栓症、処置もしくは挿入部位の感染、または処置部位でのＡＶ瘻の、１つまたは複数により測定されるように、大腿膝窩区域での閉塞の処置後３０日での、複合的な主要有害事象（ＭＡＥ）の発生を制限するその能力によって評価した。治験薬は、現行のゴールドスタンダード技術を超える漸増的な安全上のリスクを引き起こすべきではない。時点は、送達された薬物がその主要な安全性の効果を周術期時間枠で発揮するべきであるので、３０日であり、全身レベルは、注射から数日以内は無視されることが予測される。
標的静脈区域の臨床的関連性がある一次開存性を維持する処置の有効性を評価するため、全体的なおよび各区域（ＣＩＶ、ＥＩＶ、ＣＦＶ、ＰＦＶ、ＦＶ、ＰＯＰ）での臨床的関連性がある一次開存率を、退院時、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月目に測定する。臨床的関連性がある一次開存性の損失は、（ａ）ＤＶＴの症状の悪化または非消散、および（ｂ）（ｉ）処置区域の再介入または（ｉｉ）非ステント形成静脈で閉塞を引き起こしまたはステント形成静脈で≧５０％の狭窄を引き起こす処置区域の再血栓化の超音波もしくは血管造影検出で、生じる。一次開存性は、静脈血栓症研究の一般的な転帰であり、一次開存性は、再介入なしの非閉塞標的静脈区域によって定義される。症候的であるそれらの閉塞を記録することは、臨床上の有意性の理解を改善し得る。
標的静脈区域の一次開存性を維持する処置の有効性を評価するため、一次開存率を、退院時、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月目に測定する。一次開存性の損失は、処置された大腿膝窩区域の完全閉塞の超音波もしくは静脈造影検出または処置区域の臨床的に推進される再介入により生じる。
臨床的に推進される標的静脈再介入の必要性を制限する処置の有効性を評価するため、再介入の割合を、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月目に評価する。再介入の割合の低減は、患者のクオリティオブライフを改善する重要な因子であり得る。再介入の必要性は、悪い後期転帰に結び付けられる可能性がある。
静脈非圧縮性の割合を制限する処置の有効性を評価するため、退院時、５週、６カ月、１２カ月、での超音波による静脈非圧縮性の割合を測定する。ある場合には、１カ月での静脈非圧縮性は、ＰＴＳへの進行に結び付けられる。
圧縮下の残留静脈直径により検出される残留血栓を制限する処置の有効性を評価するため、圧縮超音波により測定される、ｍｍを単位とする残留血栓の厚さは、退院時、５週、６カ月、１２カ月で測定される。ある場合には、残留血栓の量は、血栓がなくなったかまたは静脈内に再構築され得るかを示す。
静脈逆流の割合を制限する処置の有効性を評価するため、超音波により測定される静脈逆流の割合（時間カットオフ １０００ｍｓ）を、６および１２カ月目に評価する。ある場合には、静脈逆流は、ＰＴＳの重要な特徴である機能不全の弁を示す。
ＰＴＳへの進行を制限する処置の有効性を評価するため、Ｖｉｌｌａｌｔａスコア≧５によるＰＴＳの度合いおよびＶＣＳＳスコア≧４によるＰＴＳの度合いを、３、６、１２、１８、および２４カ月で評価する。ＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアシステムは、ＰＴＳの進行および重症度を決定するよう、一般に使用される。
ＰＴＳの全体的な重症度を制限する処置の有効性を評価するため、Ｖｉｌｌａｌｔａスコア５～９による軽度ＰＴＳ、Ｖｉｌｌａｌｔａスコア１０～１４による中等度ＰＴＳ、およびＶｉｌｌａｌｔａスコア≧１５による重度ＰＴＳの度合いを、３、６、１２、１８、および２４カ月で評価する。また、ＶＣＳＳスコア４～７による軽度から中等度のＰＴＳ、ＶＣＳＳスコア≧８による重度ＰＴＳの度合いを、３、６、１２、１８、および２４カ月で評価する。ＰＴＳの重症度を徐々に低減させることによってＰＴＳへの進行の割合を低減させることに加え、参加者は、より良いクオリティオブライフを有する可能性がある。
ベースラインに対して低減したＶｉｌｌａｌｔａおよびＶＣＳＳスコアを維持する処置の有効性を評価するため、ベースラインから３、６、１２、１８、および２４カ月での経過観察までのＶｉｌｌａｌｔａスコアおよびＶＣＳＳスコア変化を評価する。ある場合には、ＶｉｌｌａｌｔａまたはＶＣＳＳスコアの改善の証拠は、臨床上有意な利益を実証するのに役立てることができる。
脚の疼痛を制限する処置の有効性を評価するため、ベースラインから５週、３、６、１２、１８、および２４カ月での各経過観察までのＬｉｋｅｒｔ疼痛スケール（Ｌｉｋｅｒｔ ７点スケール）の変化を、評価する。ある場合には、脚の疼痛は、参加者のクオリティオブライフを改善する際の重要な因子になり得る。
ベースラインからの変化によって測定される指標－脚最小周囲を制限する処置の有効性を評価するため、標的脚の脛骨粗面よりも１０ｃｍ下で測定された最小標的脚周囲を、１０日、５週目で得る。ある場合には、指標脚周囲は、患者が経験している浮腫の程度を決定するのを助ける。
クオリティオブライフの転帰を改善する処置の有効性を評価するため、ベースラインから１０日、５週、３、６、１２、１８、および２４カ月での各経過観察までのＶＥＩＮＥＳ質問表（２５の質問、ＶＥＩＮＥＳ－ＱＯＬ、および１０の質問、ＶＥＩＮＥＳ－Ｓｙｍ）のスコアにおける変化を、得る。ＶＥＩＮＥＳ質問表は、参加者のクオリティオブライフを確立するためにＤＶＴの分野の範囲内で一般に許容される。
処置の有効性を評価するため、循環炎症バイオマーカーのレベルおよびベースラインから１０日、５週、３カ月での経過観察までの変化を、全身で検出可能な炎症の変化を決定するために、測定する。バイオマーカーには：ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、およびフィブリノゲンの１種または複数が含まれる。
処置の安全性を評価するため、処置後、最初の３０日での深刻な有害事象の割合を、観察した。さらに、任意の有害事象（重度、重篤、非重篤、予期せず、血行再建手順関連、デバイス関連、および薬物関連として下位分類された）を２４カ月まで観察した。
処置の技術的成功を評価するため、標的静脈区域の周りの薬物の完全な長手方向および円周方向の分布を、輸液グレードによる手順中および血管造影による被覆％によって評価する。ある場合には、外膜および血管周囲薬物送達中に実現される分布パターンを使用して、薬物分布パターンを正の転帰に潜在的に相関させることができる。
（実施例６）
ｉｎ ｖｉｖｏヒト臨床研究
本明細書では、デキサメタゾンの局所送達のためにＢｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスを使用したｉｎ ｖｉｖｏヒト臨床試験の例が提供される。Ｂｕｌｌｆｒｏｇマイクロ輸液デバイスは、ＤＡＮＣＥ（大腿膝窩血行再建後に臨床上の有効性を高めるための外膜へのデキサメタゾン）パイロット研究ならびに表在大腿および膝窩動脈でのＤＡＮＣＥ試験で、首尾良く使用された。
ＤＡＮＣＥパイロット研究では、２０対象が登録され、デキサメタゾンリン酸ナトリウムのＢｕｌｌｆｒｏｇデバイス送達により処置された。ＤＡＮＣＥ試験では、２８３の四肢が登録され、デキサメタゾンリン酸ナトリウムのＢｕｌｌｆｒｏｇデバイス送達により処置された。ＤＡＮＣＥに登録された対象の３．３％において、外膜および血管周囲組織での造影剤の分布は検出されなかった。ＤＡＮＣＥパイロットにおける一対象およびＤＡＮＣＥにおける一対象では、報告された過渡的高血糖事象があり、これはインスリン療法で処置され制御された。この研究では、その他の予期せぬ有害デバイス事象または疑われる予期せぬ重度の有害反応は報告されなかった。
シングルアームＤＡＮＣＥ（大腿膝窩血行再建後の臨床上の有効性を高めるための外膜へのデキサメタゾン）試験は、長さ≦１５ｃｍの大腿膝窩病変に経皮的経管腔血管形成術（ＰＴＡ）（ｎ＝１２４）またはアテローム切除術（ＡＴＸ）（ｎ＝１５９）を受ける、症候性末梢動脈疾患（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄカテゴリー ２から４）を有する２６２対象（２８３の四肢）を登録した。デキサメタゾン／造影剤（８０％／２０％）の混合物を、全ての対象で標的病変を取り囲む外膜および血管周囲組織に送達した。３０日の評価は、主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）および術後死を含んだ。１２カ月の評価は、一次開存率、臨床的に推進される標的病変血行再建からの解放（ＣＤ－ＴＬＲ）、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄスコア、および歩行障害の質問表を含んだ。１２カ月で、ＤＡＮＣＥ－ＡＴＸおよび－ＰＴＡパープロトコール集団における一次開存率は、それぞれ７８．４％（７４．８％治療企図［ＩＴＴ］）および７５．５％（７４．３％ＩＴＴ）であった。ＤＡＮＣＥ－ＡＴＸおよび－ＰＴＡ対象におけるＣＤ－ＴＬＲの割合は、それぞれ１０．０％（１３．１％ＩＴＴ）および１１．０％（１３．７％ＩＴＴ）であった。３０日のＭＡＬＥ＋術後死事象も、１２カ月のデバイスまたは薬物関連死またはＭＡＬＥもなかった。一次分析では、ＡＴＸおよびＰＴＡ ＤＡＮＣＥ群（ＩＴＴ）の両方が、５２．５％の過去の実績の目標より優れていた（Ｐ＜０．００１）。二次分析では、ＡＴＸおよびＰＴＡ ＤＡＮＣＥ群の両方が、ＰＰ（それぞれＰ＜０．００１およびＰ＜０．００４）またはＩＴＴ（それぞれＰ＜０．００２およびＰ＜０．００５）集団を試験してもそうでなくても、７２．３％の現在の実績の目標よりも劣ってはいなかった。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、そのような実施形態は単なる例として提供されることが当業者に明らかにされよう。数多くの変形例、変更例、および置換例が、ここでは当業者が本発明から逸脱することなく思い浮かべるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替例が、本発明を実施するのに用いられ得ることを理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびそれらの均等物の範囲内にある方法および構造はそれによって包含されることが、意図される。
参考文献
Rondina MT, Lam UT, Pendleton RC, Kraiss LW, Wanner N, Zimmerman GA, Hoffman JM, Hanrahan C, Boucher K, Christian PE, Butterfield RI, Morton KA. (18)F-FDG PET in the evaluation of acuity of deep vein thrombosis. Clin Nucl Med. 2012 Dec;37(12):1139-45. doi: 10.1097/RLU.0b013e3182638934. PMID: 23154470; PMCID: PMC3564643.
Mosevoll KA, Johansen S, Wendelbo Oe, Nepstad I, Bruserud Oe, Reikvam H. Cytokines, Adhesion Molecules, and Matrix Metalloproteases as Predisposing, Diagnostic, and Prognostic Factors in Venous Thrombosis. Frontiers in medicine 2018;5:147.
Roumen-Klappe EM, Janssen MC, Van Rossum J, Holewijn S, Van Bokhoven MM, Kaasjager K, Wollersheim H, Den Heijer M. Inflammation in deep vein thrombosis and the development of post-thrombotic syndrome: a prospective study. J Thromb Haemost. 2009 Apr;7(4):582-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03286.x. Epub 2009 Jan 19. PMID: 19175493.),

Claims (84)

  1. 対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法であって、
    （ａ） 現在もしくは以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患したおよび／またはＰＴＳへの進行のリスクがある、前記対象の静脈を特定すること、
    （ｂ） ＤＶＴに罹患した前記静脈の管腔内で治療物質送達カテーテルを、前記静脈の血栓化区域にまたはその近傍に進行させること、および
    （ｃ） 前記治療物質送達カテーテルを使用して、前記血栓化区域にまたはその近傍で血管周囲組織内に治療組成物を送達すること
    を含み、
    前記治療組成物が抗炎症剤を含み、前記抗炎症剤の治療投薬量が、前記血栓化区域１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから前記血栓化区域１ｃｍ当たり約１０ｍｇに及ぶ、方法。
  2. 前記抗炎症剤がグルココルチコイドを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記グルココルチコイドがデキサメタゾンを含む、請求項２に記載の方法。
  4. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、複数の血栓性区域を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記治療組成物が、前記複数の血栓化区域に送達される、請求項４に記載の方法。
  6. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けた、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、血管内手術を既に受けており、前記血管内手術が、静脈弁修復、静脈バイパス、および静脈ステントの１つまたは複数を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＤＶＴに罹患した前記静脈内に送達された前記抗炎症剤の全投薬量が、約１ｍｇから約１００ｍｇの間に及ぶ、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＤＶＴに罹患した前記静脈内に送達された前記抗炎症剤の治療濃度が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの間に及ぶ、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＤＶＴに罹患した前記静脈内に送達された前記抗炎症剤の体積が、前記血栓化静脈１ｃｍ当たり約０．０１ｍｌから前記血栓化静脈１ｃｍ当たり約１００ｍｌの間に及ぶ、請求項９に記載の方法。
  11. 前記治療組成物が、線維素溶解剤をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記線維素溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ｖＷＦ）阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ、Ｐ－セレクチン阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、レゾルビン、プロテクチン、ＭＭＰ－９阻害剤、低分子量ヘパリン、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼの１種または複数を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記線維素溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記線維素溶解剤が、急性血栓または組織化血栓内に直接送達される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記線維素溶解剤の送達が、前記血栓化区域で血栓の消散をもたらす、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記血栓の前記消散が、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記線維素溶解剤の送達が、前記血栓化区域の開存性の維持または増大をもたらす、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記開存性の維持または増大が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項１７に記載の方法。
  19. １つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルが、前記血栓化区域でまたはその近傍での血管周囲組織内への治療組成物の送達後に低下する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記１つまたは複数の炎症バイオマーカーが、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. １つまたは複数の炎症バイオマーカーの前記レベルが、全血、血漿、血清、または血管周囲組織からの試料から測定される、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. １つまたは複数の抗炎症バイオマーカーのレベルが、前記血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に増大する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記１つまたは複数の抗炎症バイオマーカーが、ＩＬ－１０およびＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ Ｒａ）の１つまたは複数を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. ＰＴＳへの進行の低減が、前記血栓化区域の開存性の維持または増大によって評価される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記開存性の維持または増大が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項２４に記載の方法。
  26. ＰＴＳへの進行の前記低減が、前記血栓化区域での再血栓化の減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 再血栓化の前記減少、またはその増大の前記欠如が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項２６に記載の方法。
  28. 再血栓化の前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波により測定される、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. ＰＴＳへの進行の前記低減が、静脈逆流の減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項２９に記載の方法。
  31. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＤＶＴに罹患した前記静脈の壁および弁の、線維化および硬さの減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 壁および弁の線維化および硬さの前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項３２に記載の方法。
  34. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＰＴＳの症状の減少、またはその増大の欠如によって評価され、ＰＴＳの前記症状は、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の１つまたは複数を含む、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＶｉｌｌａｌｔａスコアまたはＶＣＳＳスコアの低下、またはその増大の欠如によって評価される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  36. 現在もしくは以前にＤＶＴに罹患した、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある前記静脈が、フルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）により特定される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＰＴＳへの進行の前記低減が、前記血管周囲組織のＦＤＧ－ＰＥＴ走査により評価される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＦＤＧ－ＰＥＴが、前記血管周囲組織での局所代謝活性のレベルを検出する、請求項３６から３７に記載の方法。
  39. 局所代謝活性の前記レベルが、局在化炎症を示す、請求項３８に記載の方法。
  40. ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の増大が、ＰＴＳへの進行を示す、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. ＦＤＧ－ＰＥＴにより検出された残留局所代謝活性の減少が、ＰＴＳへの進行の低減を示す、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記治療組成物が、延長放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記治療組成物が、前記血管周囲組織で延長放出され、持続放出され、または制御放出される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記治療物質送達カテーテルが、膝窩静脈からＤＶＴに罹患した静脈に接触する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記治療物質送達カテーテルが、針注入カテーテルを含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法であって、
    （ａ） 現在または以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した対象の静脈を特定すること、
    （ｂ） ＤＶＴに罹患した前記静脈の管腔内で治療物質送達カテーテルを、前記静脈の血栓化区域にまたはその近傍に進行させること、および
    （ｃ） 前記治療物質送達カテーテルを使用して、前記血栓化区域にまたはその近傍で血管周囲組織内に治療組成物を送達すること
    を含み、
    前記治療組成物が、単核幹細胞または幹様細胞を含む、方法。
  47. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、複数の血栓化区域を含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記治療組成物が、前記複数の血栓化区域に送達される、請求項４７に記載の方法。
  49. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. １つまたは複数の炎症バイオマーカーのレベルが、前記血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に低下する、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記１つまたは複数の炎症バイオマーカーが、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む、請求項５０に記載の方法。
  52. １つまたは複数の炎症バイオマーカーの前記レベルが、全血、血漿、血清、または血管周囲組織からの試料から測定される、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＰＴＳの症状の減少、またはその増大の欠如によって評価され、ＰＴＳの前記症状が、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の、１つまたは複数を含む、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. ＰＴＳへの進行の前記低減が、静脈逆流の減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項４６から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項５４に記載の方法。
  56. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＤＶＴに罹患した前記静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 壁および弁の線維化および硬さの前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記治療物質送達カテーテルが、針注入カテーテルを含む、請求項４６から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈の周りの血管周囲組織でＭＭＰ－９レベルを低減させることにより、対象における血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法であって、
    （ａ） 現在もしくは以前にＤＶＴに罹患した、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある、対象の静脈を特定すること、
    （ｂ） ＤＶＴに罹患した前記静脈の管腔内で治療物質送達カテーテルを、前記静脈の血栓化区域にまたはその近傍に進行させること、および
    （ｃ） 前記治療物質送達カテーテルを使用して、前記血栓化区域にまたはその近傍で血管周囲組織内に治療組成物を送達すること
    を含み、
    前記治療組成物が、コルチコステロイド、ＭＭＰ－９阻害剤、およびＭＭＰ－９または別のＭＭＰのレベルを低減させることが可能な薬剤の、１種または複数を含む、方法。
  61. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、複数の血栓化区域を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記治療組成物が、前記複数の血栓化区域に送達される、請求項６１に記載の方法。
  63. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記治療組成物が、延長放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記治療組成物の前記送達が、前記血栓化区域で血栓の消散をもたらす、請求項６０から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記血栓の前記消散が、少なくとも１日、３日、７日、または１４日を要する、請求項６５に記載の方法。
  67. １種または複数の炎症バイオマーカーのレベルが、前記血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への治療組成物の送達後に低下し、前記１種または複数の炎症バイオマーカーが、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦ－α、ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー、フィブリノゲン、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＴＩＭＰ、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１、および可溶性Ｐ－セレクチンの１種または複数を含む、請求項６０から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. ＰＴＳへの進行の前記低減が、静脈逆流の減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項６０から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、少なくとも５週間、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間続く、請求項６８に記載の方法。
  70. 静脈逆流の前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＤＶＴに罹患した前記静脈の壁および弁の線維化および硬さの減少、またはその増大の欠如によって評価される、請求項６０から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 壁および弁の線維化および硬さの前記減少、またはその増大の前記欠如が、超音波によって測定される、請求項７１に記載の方法。
  73. ＰＴＳへの進行の前記低減が、ＰＴＳの症状の減少、またはその増大の欠如によって評価され、ＰＴＳの前記症状が、疼痛、痙攣、重苦しさ、痒み、感覚異常、浮腫、皮膚硬化、色素過剰、静脈拡張、発赤、および脹脛圧迫中の疼痛の１つまたは複数を含む、請求項６０から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記治療物質送達カテーテルが、針注入カテーテルを含む、請求項６０から７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 対象の血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させるのに使用されるシステムであって、
    抗炎症剤を含む治療組成物、
    前記対象の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した静脈内に留置されるように構成されたカテーテル、
    前記カテーテルの遠位端にある拡張性要素であって、渦巻き状の収縮構成から膨張可能である拡張性要素、および
    前記拡張性要素に連結された注射針
    を含み、
    前記拡張性要素を拡張させることで、前記カテーテルの縦軸を横断する方向に前記注射針を進行させて、前記静脈の血栓化区域でまたはその近傍で前記静脈の壁を穿刺し、および
    前記針が前記静脈の壁を穿刺したとき、前記針は、ある量の前記治療組成物を、前記静脈の血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織に送達し、前記量は、ＰＴＳへの進行を低減させる治療が可能である、システム。
  76. 前記治療組成物が、線維素溶解剤を含む、請求項７５に記載のシステム。
  77. 前記治療組成物が、延長放出、持続放出、または制御放出のための１種または複数の成分を含む、請求項７５または７６に記載のシステム。
  78. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、カテーテル誘導型血栓溶解または血栓摘出術（ＣＤＴ）を既に受けている、請求項７５から７７のいずれか一項に記載のシステム。
  79. ＤＶＴに罹患した前記静脈が、複数の血栓化区域を含む、請求項７５から７８のいずれか一項に記載のシステム。
  80. 前記拡張性要素が、前記静脈の管腔を満たすように周辺まで拡張可能であり、前記周辺が２ｍｍよりも大きい、請求項７５から７９のいずれか一項に記載のシステム。
  81. 血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される、抗炎症剤を含む組成物であって、
    前記方法が、現在もしくは以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した、および／またはＰＴＳに進行するリスクがある静脈の、血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への前記組成物の送達を含み、および
    前記組成物が、前記血栓化区域１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから、前記血栓化区域１ｃｍ当たり約１０ｍｇの抗炎症剤の用量を含む、組成物。
  82. 前記抗炎症剤が、
    （ａ）グルココルチコイド、好ましくはデキサメタゾンを含み、および／または
    （ｂ）線維素溶解剤をさらに含む、
    請求項８１に記載の使用される組成物。
  83. 血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される、単核細胞または幹様細胞を含む組成物であって、前記方法が、現在もしくは以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある、静脈の血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への前記組成物の送達を含む、組成物。
  84. 血栓後症候群（ＰＴＳ）への進行を低減させる方法で使用される組成物であって、
    前記方法が、現在もしくは以前に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患した、および／またはＰＴＳへの進行のリスクがある、静脈の血栓化区域のまたはその近傍の血管周囲組織内への前記組成物の送達を含み、および
    前記組成物が、コルチコステロイド、ＭＭＰ－９阻害剤、およびＭＭＰ－９または別のＭＭＰのレベルを低減させることが可能な薬剤の、１種または複数を含む、組成物。
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