CN1166963A - 含有锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成的组合物。组合物具有免疫调节作用、消化系统保护作用和给机体补充锌作用；组合物作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎；预防、控制或治疗消化性溃疡；预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡以及预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起的有关疾病的药物有效成分。锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸为有效成分，制成一系列药学可接受的给药形式组合物。

Description

含有锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸的组合物

本发明涉及含有锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸的组合物。组合物主要由药学可接受的锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成。本组合物具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用和给机体补充锌作用。本组合物作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎药物的有效成份；作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份以及作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸及药用辅料，或其它药物，制成一系列药学可接受的组合物。

非甾体抗炎药虽然对类风湿性关节炎病情的发展无遏止作用，但是能改善病情的症状，因此类风湿性关节炎患者或其它有关疾病的患者，需服非甾体抗炎药以解除疼痛带的诸多烦恼，提高生活质量。

非甾体抗炎药是通过抑制前列腺素合成机理而发挥抗炎作用，同时非甾体抗炎药的副作用亦来自于和它们的治疗作用相同的机理，非甾体抗炎药最常见和最严重的副作用当数胃肠粘膜病变，这种病变表现为隐袭性和无症状性，直至出现出血或穿孔才被发现，如处理不及时易危及生命。资料介绍服用过非甾体抗炎药的患者，通过内窥镜证实的胃溃疡患病率为20～25％；因胃肠病变住院的患者中，服用非甾体抗炎药者的例数为未服用者的6倍；非甾体抗炎药不仅全身用药，而且局部用药同样引起胃肠粘膜病理损伤，因此有人提出，对所有服用非甾体抗炎药的患者都要假定有发生溃疡及并发出血或穿孔的可能性，因此预防非甾体抗炎药诱发溃疡比治疗更重要。除严格掌握使用非甾体抗炎药的适应症和剂量外，为了预防非甾体抗炎药所致胃溃疡，国外是同时服用米索前列醇或奥美拉唑，预防非甾体抗炎药对胃粘膜损伤，但药品极其昂贵，在近期内难以广泛使用。

目前对乙酰氨基苯乙酸做为免疫调节剂，用于治疗类风湿性关节炎，疗效确切，安全性好，无严重副作用，是适合类风湿性关节炎患者长期服用的治疗药物，疗效优于金制剂。由于疾病特点和对乙酰氨基苯乙酸即无镇痛作用，也无抗溃疡作用，需与非甾体抗炎药一同服用，而非甾体抗炎药具有导致溃疡的缺点，因此对乙酰氨基苯乙酸在临床使用过程中存在一定的缺陷。

本发明的目的，是针对在治疗有关疾病时，对乙酰氯基苯乙酸在临床使用过程中存在一定的缺陷，提出一种可供药用的组合物，组合物主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成，即主要由药学可接受的锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物组成。

锌是生命元素，属于必需微量元素，在人体中含量仅次于铁而居第二位，具有很重要的营养作用，已知锌存在于二百多种酶中，锌与核酸和蛋白质代谢密切相关，促进生长发育，保持视力和味觉功能，提高机体的免疫能力，促进创伤愈合；锌缺乏可致免疫器官发育障碍，并影响体液免疫、细胞免疫、补体系统、机体的天然防御系统，通过补充适量的锌，可使机体的免疫功能恢复，口服锌化合物可抑制大鼠佐剂性关节炎诱发的碱性磷酸酶活性降低及股骨骨干钙含量的减少，锌促进骨质的形成，使佐剂性关节炎大鼠的血液生化指标的改变得以显著恢复，锌化合物透皮给药时，而锌由于不形成金属巯基蛋白，进入体内的锌较多，对两种不同的佐剂性关节炎的大鼠均有预防和治疗的免疫作用，有一定的抗类风湿性关节炎的作用，可与注射的金制剂效果相比，因此锌化合物具有免疫作用。已经有四种有机锌类药物[甘草酸锌、醋氨己酸锌、甘油锌和肌肽锌]用于治疗消化性溃疡疾病，锌治疗消化性溃疡的主要机理是生物细胞膜稳定作用，能够稳定肥大细胞，抑制组胺的释放，预防或治疗非甾体抗炎药如：阿司匹林、吲哚美辛等造成胃粘膜屏障的破坏及PGE2和粘液减少的保护作用，增加胃肠粘膜的PGE2浓度和粘液量，保护胃肠粘膜屏障，维持粘膜形态和结构的完整性，具有细胞保护作用，锌具有中等程度的抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，锌通过促进合成谷胱甘肽，具有清除自由基的作用。

组合物中有效成份之一锌化合物是指：醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、磷酸锌、[碱式]碳酸锌、氧化锌、氢氧化锌、乙酰水杨酸锌、吲哚美辛锌、葡萄糖酸锌、枸橼酸锌、赖氨酸锌、天门冬氨酸锌、甘草酸锌、甘油锌、丙氨酰组氨酸锌、乙酰氨基己酸锌、乙酰谷氨酰胺锌、硬脂酸锌或丙酸锌等无机锌化合物或者有机锌化合物。

组合物中有效成份之一是指：对乙酰氨基苯乙酸或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物。

锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组合物具有一定生理活性，本组合物同时具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用和给机体补充锌的作用。

实验结果表明：通过减轻无水乙醇诱发胃粘膜的损伤，说明组合物对消化系统具有细胞保护作用；通过减轻非甾体抗炎药吲哚美辛诱发胃粘膜的损伤，说明组合物具有预防或治疗非甾体抗炎药对胃粘膜造成的损伤而产生的消化性溃疡的作用。与单个有效成份相比，在免疫调节作用、消化系统细胞保护作用和给机体补充锌作用方面，组合物药理作用更加完善、更加全面、更加合理，组合物具有突出的实质性特点和显著的技术进步。

含有锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸的组合物的用途是：作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎药物的有效成份；作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份以及作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。

为了实现本发明的目的，将锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸，按照药剂学可接受的方法进行处理，制备成一系列药学上可接受的制剂。

锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组合物的使用形式是：锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸不加或者加入药用辅料如：赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、控释剂、包衣剂、等渗剂等药用辅料，制成经口或非经口如：口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等给药形式的组合物如：片剂、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口含片、硬胶囊、软胶囊、调释制剂、丸剂、颗粒剂、细粉剂、散剂、溶液剂、口服液、混悬液、乳剂、注射剂[液]、无菌[冻干]粉针、油[水]溶性基质栓剂、油[水]溶性基质阴道栓剂、膜剂、油[水]溶性软膏、硬膏等等各种药学上可接受的剂型。

主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成的组合物，作为有效成份也可含有L-谷氨酰胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-丙氨酰-L-谷氨酰胺、谷胱甘肽等或是它们的碱金属、碱土金属盐或锌化合物、组氯酸或N-丙氨酰-L-组氨酸或是它们的碱金属、碱土金属盐或锌化合物、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、乙酰羟脯氨酸、葡萄糖、果糖、半乳糖、米索前列醇、维生素E、维生素D、含钙药物、异丙氨基异黄酮、解热镇痛药、非甾体抗炎药、金制剂或其它抗类风湿性关节炎药等药物及药用辅料等，制成经口或非经口如：口服、肌肉注射、皮下注射、静注射脉、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等药学可接受给药形式的组合物，具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用和给机体补充锌作用，并且作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎药物的有效成份；作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份以及作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。

本组合物每目有效成分的使用量分别是：经口服用锌化合物为1mg～1000mg[以锌含量计算]和对乙酰氨基苯乙酸为1mg～3000mg[以对乙酰氨基苯乙酸含量计算]；非经口使用锌化合物为1mg～3000mg[以锌含量计算]和对乙酰氨基苯乙酸为1mg～1000mg[以对乙酰氨基苯乙酸含量计算]，根据年龄、体重、疾病类型、疾病的症状和程度等具体情况，每日分数次使用。

本组合物对人体健康无明显的副作用，符合社会需求，不污染环境，可以应用于工业生产。

下面结合实施例对发明的组合物的药理作用做进一步描述：

实施例1：对吲哚美辛和乙醇诱发胃粘膜损伤的药理作用：

按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77：433)，以乙酰谷氨酰胺锌300mg/kg/d和对乙酰氨基苯乙酸100mg/kg/d的剂量给大鼠灌胃三天，在最后一次给药前30分钟，以30mg/kg剂量的吲哚美辛灌胃，3小时后灌胃1ml的无水乙醇，1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。

按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77：433)，以乙酰谷氨酰胺锌300mg/kg/d和对乙酰氨基苯乙酸100mg/kg/d的剂量给大鼠灌胃三天，在最后一次给药3小时后，灌胃1ml的无水乙醇，1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。

表对乙酰氨基苯乙酸和乙酰谷氨酰胺锌对吲哚美辛

和乙醇诱发冒粘膜损伤的影响[溃疡长度(mm)]

   无   水 乙    醇    无   水 乙 醇+  吲 哚 美 辛

空  白  组 用  药  组    空   白   组  用  药  组

76.3±17.5    0.8±1.2   120.9±18.2    4.4±2.1

Claims (10)

1.一种药学可接受的组合物，其特征是主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成。

2.权利要求1所述组合物，其特征是含有锌化合物如：醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、磷酸锌、[碱式]碳酸锌、氧化锌、氢氧化锌、乙酰水杨酸锌、吲哚美辛锌、葡萄糖酸锌、枸橼酸锌、赖氨酸锌、天门冬氨酸锌、甘草酸锌、甘油锌、丙氨酰组氨酸锌、乙酰氯基己酸锌、乙酰谷氨酰胺锌、硬脂酸锌或丙酸锌等无机锌化合物或有机锌化合物。

3.权利要求1所述组合物，其特征是含有对乙酰氨基苯乙酸或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物。

4.权利要求1所述含有锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸的组合物，其特征为具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用和给机体补充锌的作用。组合物的用途，其特征是作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎药物的有效成份；作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份以及作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。

5.权利要求1所述主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸作为有效成分的组合物，其特征是不加或加入药用辅料，制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等一系列药学可接受的组合物。

6.权利要求4所述具有免疫调节作用的组合物，主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成，其特征是作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎药物的有效成份；制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等一系列药学可接受的组合物。

7.权利要求4所述具有消化系统细胞保护作用的组合物，主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成，其特征是作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等一系列药学可接受的组合物。

8.权利要求4所述具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用的组合物，主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成，其特征是作为预防、控制或治疗类风湿性关节炎，并同时预防、控制或治疗消化性溃疡的药物有效成份；制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等一系列药学可接受的组合物。

9.权利要求4所述具有免疫调节作用、给机体补充锌作用的组合物，主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成，其特征是作为预防、控制或治疗由于锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份；制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等一系列药学可接受的组合物。

10.权利要求1所述主要由锌化合物和对乙酰氨基苯乙酸组成的组合物，其特征也可含有L-谷氨酰胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-丙氨酰-L-谷氨酰胺、谷胱甘肽等或是它们的碱金属、碱土金属盐或锌化合物、组氨酸或N-丙氨酰-L-组氨酸或是它们的碱金属、碱土金属盐或锌化合物、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、乙酰羟脯氨酸、葡萄糖、果糖、半乳糖、米索前列醇、维生素E、维生素D、含钙药物、异丙氧基异黄酮、抗骨质疏松药物、解热镇痛药、非甾体抗炎药、金制剂或其它抗类风湿性关节炎药等药物及药用辅料等组成，制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静注射脉、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等药学可接受的组合物。