CN116685573A - 含有n-(取代磺酰基)乙酰胺结构的病毒蛋白酶抑制剂，及其在抗病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种如式I所示的含有N‑(取代磺酰基)乙酰胺结构的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，及其作为病毒蛋白酶抑制剂在制备抗病毒药物中的应用。提供的肽类化合物对冠状病毒3CL蛋白酶和小RNA病毒(例如肠病毒属EV71病毒)3C蛋白酶有强抑制作用。经过细胞水平活性测试，所述N‑(取代磺酰基)乙酰胺结构类化合物对小RNA病毒(例如肠病毒属EV71病毒)病毒和冠状病毒等有明显的抑制作用，如式I所示的含有N‑(取代磺酰基)乙酰胺结构的化合物可以通过抑制病毒蛋白酶活性，在细胞水平上产生病毒抑制效果，具有良好的抗病毒药物应用前景。

Description

含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的病毒蛋白酶抑制剂，及其在抗病毒药物中的应用 技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一类有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构化合物作为病毒蛋白酶抑制剂、其在制备抗病毒药物中的应用。具体地，本发明涉及一类含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的病毒蛋白酶抑制剂，其可药用盐，其异构体，其水合物或其溶剂合物，以及它们在抑制病毒蛋白酶、制备预防和/或治疗蛋白酶在病毒生命周期中起重要作用的病毒，主要包括但不限于小RNA病毒和冠状病毒，引起的感染性疾病中的应用。
背景技术
小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒。小RNA病毒家族主要包括肠道病毒属〔柯萨基病毒(Coxsackievirus，CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型(EV71 virus)等〕、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV)等。肠道病毒71型和柯萨奇病毒感染后会引起疱疹性咽峡炎，和儿童手足口病，严重的可以危及生命。脊髓灰质炎病毒(PV)和甲型肝炎病毒属(HAV)可以分别引起脊髓灰质炎(通常表现为小儿麻痹)和甲型肝炎。人鼻病毒是(rhinovirus，RhV)属的一种，是人类病毒中血清型最多的病毒，鼻病毒是引起普通感冒的主要病原体。该病毒是引起急性呼吸道疾病的罪魁祸首，将近半数的急性呼吸道疾病感染是由鼻病毒感染引起。
冠状病毒冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒。其中危害最重的2019年爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，可引发新型冠状病毒肺炎COVID-19和并发症，已经引起全球大流行。其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。
在病毒复制过程中，有些病毒的基因组首先编码一个大的多聚前体蛋白，之后由多聚蛋白水解产生功能蛋白，这一水解过程主要由蛋白酶完成。大部分单正链RNA病毒产生的前体蛋白只有在3C或3CL蛋白酶水解后形成功能蛋白，才能进行后续的复制、封装，因此3C和3CL蛋白酶是单正链RNA病毒前体多聚蛋白水解的核心蛋白酶，在单正链RNA病毒复制过程中起着至关重要的作用。例如，小RNA病毒首先编码一个大的多聚前体蛋白，然后由3C蛋白酶完成多聚前体蛋白的水解，冠状病毒则首先编码2个多聚蛋白(pp1a和pp1ab)，之后多聚蛋白同样水解产生功能蛋白，水解过程主要由3CL蛋白酶完成。在黄 病毒属(Flavivirus)中，主要由非结构蛋白NS3/4A完成多聚蛋白的水解任务。在非单正链RNA病毒，例如人转录病毒(HIV)的生命周期中，也有类似蛋白酶的参与。
因为人体中没有与此结构和功能其相似的蛋白酶，抑制病毒蛋白酶的催化功能就可有效抑制病毒前体蛋白的切割，阻断病毒复制。3C或3CL蛋白酶是单正链RNA类病毒药物治疗研究的重要靶点。尽管单正链RNA病毒基因具有多样性，但3C和3CL蛋白酶底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制，是单正链RNA病毒中高度相似的蛋白酶。因此以3C和3CL蛋白酶为靶点的广谱抗单正链RNA病毒抑制剂研究获得了广泛的关注。3C和3CL蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶，具有高度保守的三维结构。虽然3C和3CL蛋白酶序列同源性低，但基于结构基础的序列分析发现两类蛋白酶存在高度保守的Gly-X-Cys-Gly-Gly-Gly/Ser序列结构，并且3C蛋白酶的催化三联体中His-Cys与3CL蛋白酶的His-Cys几乎完全一致，说明两类蛋白酶与底物的结合位点高度保守且具有相似的催化机制。
芦平曲韦(AG7088,Rupintrivirvr)最初是由Agouton Pharmaceutical公司开发的，它是一种不可逆的人类鼻病毒的特异性抑制剂,是一种肽类药物,它具有与3C蛋白酶底物相似的空间构型，因而能够同底物竞争性地与3C蛋白酶结合,发挥对酶的抑制作用。芦平曲韦在H1-HeLA和MRC-5细胞保护试验中抑制48种不同HRV血清型的复制，其平均EC50为0.023μM。芦平曲韦具有免疫调节作用。有文献报到芦平曲韦对EV71感染的动物有治疗作用。另有文献报道，芦平曲韦对可以通过抑制SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑抑制SARS冠状病毒，上述事实说明一种化合物可以对病毒3C蛋白酶或3CL蛋白酶有广谱的抗病毒作用。
目前已经上市的病毒蛋白酶抑制剂主要是治疗HIV和HCV感染的药物，其中抗HIV药物有奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦等，抗HCV药物有特拉普韦和博赛泼韦。在2020年新冠爆发早期，曾经尝试使用利托那韦/洛匹那韦治疗新冠(《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》)。
发明内容
发明所涉及的具有如式I所示的含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的化合物是有效的病毒蛋白酶抑制剂。本发明提供式I所示的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物，或者作为药物组合物成分而用于抑制病毒的蛋白酶，包括但不限于3C/3CL蛋白酶，或者预防/治疗一项或多项病毒感染症状。
本发明的第一方面涉及式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物。
其中：R 1为C 1-C 6烷基或环烷基；
R 2为C 1-C 6烷基或环烷基，或氟、氯、溴、碘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基取代的芳香烷烃；
R 3选自取代或不取代的烷基、芳香烷基、烷氧基，其中所述取代基为C 1-C 6烷基或环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、炔基、氰基、硝基；
n为1-3。
在某些实施方案中，所述式I的类化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
其中：R 1为C 1-C 3烷基或环烷基；
R 2为C 1-C 6烷基或环烷基，或氟取代苯环；
R 3选自取代或不取代苄氧基、苯基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2基、噁唑-5基、咪唑基、苄基。所述取代基选自C 1-C 6烷基或环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、炔基、、硝基；
n为1-2。
在某些实施方案中所述式I的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物：
其中：R 1选自甲基、乙基、丙基和环丙基；
R 2选自环丙基，环己基，4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基；
R 3选自
n为1-2。
在某些实施方案中，所述环烷基为C 3-C 6环烷基。
在某些实施方案中，R 1为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基。
在某些实施方案中，R 1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在某些实施方案中，R 2选自C 3-C 6烷基、C 3-C 6环烷基，或氟取代苯环。
在某些实施方案中，R 2选自环丙基、环己基、异丙基、4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基。
在某些实施方案中，R 3选自任选被取代基取代的以下基团：C 1-C 6烷基、芳香烷基、C 1-C 6烷氧基，所述取代基选自：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、炔基、硝基。
在某些实施方案中，所述芳香烷基选自：苄氧基、苯基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2基、噁唑-5基、咪唑基、苄基、异吲哚基、[1,2,3]三唑基、亚甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧六环基、吡啶基-S-CH 2-苯基、苄基-异吲哚基、吗啉基-SO 2-苯基。
在某些实施方案中，R 3选自
在某些实施方案中，n＝1。
在某些实施方案中，n＝2。
本发明的化合物包括但不限于具有选自以下结构的化合物：
本申请还提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物；任选地，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、介质或助剂。
任选地，所述药物组合物还包含EV71抗病毒剂；在某些实施方案中，所述EV71抗病毒剂是选自3D蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂的抗病毒制剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物用于预防/治疗受试者的与病毒感染相关的疾病，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒。其中，所述肠病毒包括但不限于肠病毒71(EV71)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B，所述冠状病毒包括但不限于SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。在某些实施方案中，所述药物组合物用于预防/治疗受试者的与肠病毒71(EV71)感染相关的疾病或与SARS-CoV-2感染相关的疾病。在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
本申请还提供了本发明化合物，其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物为病毒蛋白酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属(例如柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型)、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒(例如SARS-CoV-2、HCoV-229E、 HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV)。
在某些实施方案中，所述蛋白酶为3C/3CL蛋白酶。
本申请还提供了本发明化合物，其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物为抗病毒药物；
优选地，所述抗病毒药物针对的病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属(例如柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型)、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒(例如SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV)。
本申请还提供了本发明化合物，其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防/治疗受试者的与病毒感染相关的疾病，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒。其中，所述肠病毒包括但不限于肠病毒71(EV71)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B，所述冠状病毒包括但不限于SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
在另一个方面，本发明提供了一种预防/治疗受试者的与病毒感染相关的疾病的方法，其包括下列步骤：将预防/治疗有效量的本发明的化合物，其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，或者本发明的药物组合物施用于所述受试者，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属(例如柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型)、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒(例如SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV)。在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。本申请还提供了一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物，优选地，述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
本申请还提供了本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物作为病毒蛋白酶抑制剂在制备抗病毒药物中的应用。
其包含至少一种式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和至少一种其他的赋形剂的所述药物，用于制备治疗肠病毒感染疾病药物中的应用，其中，所述肠病毒包括:肠病毒71(EV71)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B。
其包含至少一种式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和至少一种其他的赋形剂的所述药物，作为病毒蛋白酶抑制剂在制备针对小RNA病毒和冠状病毒的抗病毒药物中的应用。
其包含至少一种式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和至少一种其他的赋形剂的所述药物，在制备针对EV71病毒、SARS-CoV-2病毒、SARS病毒、中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)的抗病毒药物中的应用。
一种药物组合物，该药物组合物包括有效量的式I所述的抑制剂和其在药学上可接受的载体介质或助剂。
上述药物组合物，该药物组合物还包括EV71抗病毒剂，所述EV71抗病毒剂是选自3D蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂的抗病毒制剂。
上述药物组合物在制备治疗肠病毒71(EV71)及SARS-CoV-2感染疾病的抗病毒药物中的应用。
上述药物组合物在制造供治疗哺乳动物的EV71及SARS-CoV-2病毒感染的药品中的应用。
术语定义
如本文所述，除非另行提及,均适用下列的定义：在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
在述及各实例时，(R)或(S)用于指明不对称中心的绝对构型，这指明是用于整个化合物的说明而不是单独取代基的说明。
术语“C 1-C 6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；C1-C3烷基也可做类似理解。优选的是C 1-C 3烷基。
术语“环烷基”是优指具有3-6个碳原子的环烷基。
本文所用的“C 1-C 6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2- 戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-氧己基等；C 1-C 3烷氧基也可做类似理解。优选的是C 1-C 3烷氧基。
本文所用的术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂分子缔合形成的物质，所述溶剂是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)等。
本文所用的术语“水合物”是指化合物与水分子缔合形成的物质。
本文中“可药用盐”一词是指式I化合物的盐，其在正常医学治疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性，无刺激性，无过敏反应等。一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。此词包括药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的碱加成盐。“药物上可接受的酸加成盐”一词是指保持生物活性及游离态碱的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如硫酸，硝酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氨基磺酸等，及有机酸如醋酸,三氟醋酸,三氯醋酸，肉桂酸,柠檬酸，马来酸,己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸,苯磺酸，乙醇酸,苹果酸，乳酸，丙二酸，草酸，烟酸，丁二酸,水杨酸，硬脂酸,酒石酸，对氨基苯磺酸,三甲基苯磺酸,对甲基苯磺酸，扁桃酸，果胶酯酸,苦味酸，丙酸等所形成的盐。“药物上可接受的碱加成盐”一词是指保持生物活性及游离态酸的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其是与无机碱如氨或铵或金属阳离子如，钠，镁，铜，锌，钙，钾，铝等的氢氧化物或碳酸盐所形成的盐，特别优选的是铵，钾，钠，钙，镁盐。由药物上可接受的有机的非毒性的碱衍生的盐包括伯胺，仲胺及叔胺，季铵化合物，经取代的胺，包括天然的经取代的胺，环胺以及碱离子交换树脂，如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，异丙基胺，三丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸,咖啡因，胆碱，甜菜碱，亚乙基二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
该活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以以适宜的途径进行给药，所说的适宜途径如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
该活性成分还可以以适于这些给药途径的给药形式进行给药。
适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如固体制剂，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、液体制剂，如乳剂、混悬液，和气雾剂。采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。适于其他给药途径的有例如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。
可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如蛋白质)、稳定剂(例如抗氧剂和抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体中。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案,对本发明不构成任何限制。
实施例1 N-磺酰基酰胺类化合物(1)的合成
步骤1(2S，4R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰甲基-戊二酸二甲酯(1-2)的合成
将N-Boc-L-谷氨酸二甲酯1-1(12.0g，43.6mmol)溶于无水THF(100mL)溶液中，冷却至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基锂(LiHDMS)(94mL，1M in THF)溶液，将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-78℃下向反应液中滴加溴乙腈(3.24mL，46.6mmol)，-78℃下反应4小时。原料反应完全后，加入饱和NH 4Cl溶液(40mL)淬灭，升至室温，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。收集有机相，干燥，过滤，旋干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到产物1-2(7.58g，55％)，为无色油状物。 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ5.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.38(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.44(s,9H).ESI-MS m/z 215.1[M–Boc+H] +.
步骤2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((S)-2-氧吡咯烷基)丙酸甲酯(1-3)的合成
将化合物1-2(6.0g，19.09mmol)溶于无水MeOH(100mL)中，冷却至0℃，加入CoCl 2·6H 2O(2.72g，11.45mmol)，然后分批加入NaBH 4(4.35g，114.78mmol)，将反应混合物升至室温并搅拌12h。原料反应完全后，加入饱和NH 4Cl溶液(30mL)淬灭。旋蒸除去MeOH，并将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用饱和NH 4Cl溶液(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，旋干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到产物1-3(2.18g，40％)，为白色固体。 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),5.56(s,1H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.37-3.26(m,2H),2.47-2.42(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.41(s,9H).ESI-MS m/z 187.7[M–Boc+H] +.
步骤3(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰胺酸甲酯)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(1-6)的合成
将化合物1-3(1.0g，3.5mmol)溶于10mL无水DCM中，加入HCl(9mL，4M in dioxane)。将反应液在室温下搅拌12小时，真空浓缩，得到1-3脱Boc产物白色固体。将Boc-L-Cyc-OH1-4(0.95g，3.5mmol)溶于无水DCM(40mL)中，冷却至-20℃，加入HATU(1.9g，4.9mmol)，在-20℃下保持20分钟，然后加入1-3脱Boc产物(0.77g 3.5mmol)。在-20℃下保持30分钟后，滴加DIPEA(1.7mL，10.5mmol)。然后将反应混合物在-20℃下搅拌12h。原料反应完全后，将反应液用饱和NH 4Cl溶液(100mL×3)，饱和NaHCO 3溶液(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤。有机相层经Na 2SO 4干燥并真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法 纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到产物1-5(1.23g，80％)，为白色固体。 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.60(s,3H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.06-3.04(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.70-1.55(m,7H),1.47-1.38(m,1H),1.35(s,9H),1.32-1.19(m,2H),1.17-1.04(m,3H),0.85-0.81(m,2H).ESI-MS m/z 440.2[M+H] +.
步骤4(S)-2-((S)-3-环己基-2-(1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酰胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(1-9)的合成
将1-5(1.05g，2.4mmol)溶于无水DCM中，加入HCl(6mL，4M in dioxane)，将反应液在室温下搅拌12小时，真空浓缩，得到1-5脱Boc产物。将吲哚-2-羧酸1-6(0.78g，2.4mmol)溶于无水DCM中，冷却至-20℃，HATU(1.09g，2.88mmol)，在-20℃下保持20分钟，然后加入1-5脱Boc产物。在-20℃下保持30分钟后，滴加DIPEA(1.17mL，7.2mmol)。然后将反应混合物在-20℃下搅拌12h。原料反应完全后，将反应液用饱和NH 4Cl溶液(100mL×3)，饱和NaHCO3溶液(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到产物1-7(0.98g，85％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.59-4.57(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.62(s,3H),3.16-3.08(m,2H),2.37-2.35(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.70-1.55(m,8H),1.45-1.35(m,1H),1.20-1.12(m,2H),0.97-0.88(m,2H).ESI-MS m/z 483.1[M+H] +.
步骤5 N-磺酰基酰胺类化合物(1)的合成
将1-7(0.96g，2.0mmol)溶于THF中，冷却至0℃，缓慢滴加LiOH·H 2O的H 2O溶液，将反应液在室温下搅拌1.5小时，旋蒸除去THF，调节Ph＝4，过滤得到白色固体，将此白色固体溶于无水DCM中，冷却至0℃，HATU(1.08g，2.9mmol)，在0℃下保持20分钟，然后加入乙基磺酰胺(0.62g，5.7mmol)。在0℃下保持30分钟后，滴加DIPEA(0.99mL，5.7mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌12h。原料反应完全后，将反应液用饱和NH 4Cl溶液(50mL×3)，和盐水(50mL×3)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝40/1)，得到产物1(0.23g，22％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(dq,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.24–7.15(m,2H),7.04(ddt,J＝8.1,7.0,1.4Hz,1H),4.62(dt,J＝15.8,7.8Hz,1H),4.39(td,J＝13.0,12.2,4.2Hz,1H),3.42–3.30(m,2H),3.28–3.19(m,2H),2.59(qd,J＝9.6,4.6Hz,1H),2.33–2.13(m,2H),1.91–1.56(m,9H),1.45(td,J＝7.2,3.6Hz,1H),1.33–1.16(m,6H),0.98(p,J＝12.2Hz,2H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ121.49,119.84,111.68,104.08,51.49,48.04,47.90,47.76,47.62,47.47,47.33,47.19,40.14,38.85,38.34,33.39,32.45,32.22,27.36,26.19,25.96,25.84,6.83.ESI-MS m/z 560.25[M+H] +.
实施例2 N-磺酰基酰胺类化合物(2)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62–7.56(m,1H),7.44–7.37(m,1H),7.23–7.13(m,2H),7.04(ddt,J＝8.4,7.1,1.4Hz,1H),4.63(dt,J＝12.0,7.8Hz,1H),4.48(ddd,J＝28.4,9.3,4.5Hz,1H),3.26–3.19(m,2H),2.98–2.81(m,2H),2.61–2.45(m,1H),2.32–2.13(m,2H),1.85–1.57(m,9H),1.44(td,J＝7.3,3.6Hz,1H),1.24–1.11(m,4H),1.06–0.91(m,4H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ123.90,121.49,119.85,111.68,104.09,51.53,48.04,47.90,47.76,47.62,47.48,47.34,47.19,40.13,38.85,38.29,34.11,33.40,32.54,32.21,30.45,27.33,26.19,25.95,25.84,4.91,4.87.ESI-MS m/z 572.25[M+H] +.
实施例3 N-磺酰基酰胺类化合物(3)的合成
步骤1(S)-2-((S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酰胺酸甲酯) -3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(3-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.27(q,J＝7.4Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),7.02–6.89(m,2H),4.34(ddd,J＝12.1,8.3,4.2Hz,1H),4.13(td,J＝9.3,8.5,4.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.14–3.00(m,2H),2.91(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.71(dd,J＝13.7,10.4Hz,1H),2.26(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),2.12–1.99(m,2H),1.57(ddt,J＝13.7,10.7,6.6Hz,2H),1.25(s,9H).ESI-MS m/z 452.23[M+H] +.
步骤2(S)-2-((S)-3-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酰胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(3-3)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.38(dq,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.18(ddd,J＝8.3,7.0,1.1Hz,1H),7.13–7.01(m,4H),6.94–6.89(m,1H),4.86–4.82(m,1H),4.52(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.26–3.06(m,4H),2.52(ddt,J＝10.3,8.5,5.1Hz,1H),2.30–2.23(m,1H),2.15(ddd,J＝14.0,11.5,4.2Hz,1H),1.83–1.69(m,2H).ESI-MS m/z 495.20[M+H] +.
步骤3 N-磺酰基酰胺类化合物(3)的合成
合成方法同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.40(dq,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.31–6.99(m,6H),6.95–6.88(m,1H),4.75(t,J＝7.7Hz, 1H),4.48(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),3.63–3.45(m,1H),3.34–3.31(m,1H),3.25–3.10(m,4H),2.25–2.07(m,3H),1.75–1.62(m,2H),1.24(q,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ172.55,171.81,129.81,129.75,127.50,124.97,123.93,121.50,119.87,115.83,115.69,111.70,103.91,54.57,52.59,48.05,47.91,47.76,47.62,47.49,47.34,47.20,46.99,40.09,38.26,36.78,32.25,27.32,6.80.ESI-MS m/z 572.19[M+H] +.
实施例4 N-磺酰基酰胺类化合物(4)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(dq,J＝18.1,7.6Hz,2H),7.12–6.99(m,4H),6.89(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.87–4.84(m,1H),4.42(dd,J＝11.0,4.3Hz,1H),3.25(t,J＝4.5Hz,1H),3.23–3.18(m,1H),3.10(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),2.90(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),2.47(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.32–2.22(m,1H),2.16(ddd,J＝15.3,10.9,4.5Hz,1H),1.84–1.71(m,2H),1.32–1.12(m,3H),1.03(d,J＝8.0Hz,2H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ121.48,119.85,111.68,103.89,54.63,48.04,47.90,47.76,47.62,47.47,47.33,47.19,40.09,38.29,36.79,32.71,4.83.ESI-MS m/z 583.19[M+H] +.
实施例5 N-磺酰基酰胺类化合物(5)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 549.23[M+H] +.
实施例6 N-磺酰基酰胺类化合物(6)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 561.23[M+H] +.
实施例7 N-N-磺酰基酰胺类化合物(7)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 519.22[M+H] +.
实施例8 N-磺酰基酰胺类化合物(8)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 510.21[M+H] +.
实施例9 N-磺酰基酰胺类化合物(9)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 520.21[M+H] +.
实施例10 N-磺酰基酰胺类化合物(10)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 494.22[M+H] +.
实施例11 N-磺酰基酰胺类化合物(11)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 506.22[M+H] +.
实施例12 N-磺酰基酰胺类化合物(12)的合成
合成步骤同化合1。ESI-MS m/z 485.19[M+H] +.
实施例13 N-磺酰基酰胺类化合物(13)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 484.21[M+H] +.
实施例14 N-磺酰基酰胺类化合物(14)的合成
合成步骤同化合物1。 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ7.31(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(q,J＝8.4Hz,3H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.92(s,3H),3.65(q,J＝5.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.51(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.29–3.19(m,6H),3.08(dd,J＝14.0,8.8Hz,1H),2.43(s,1H),2.30(s,1H),2.18(dd,J＝18.5,10.8Hz,1H),1.80(dd,J＝15.2,6.2Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,4H).
ESI-MS m/z 602.20[M+H] +.
实施例15 N-磺酰基酰胺类化合物(15)的合成
合成步骤同化合物1。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.31(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H),4.68–4.56(m,1H),4.54–4.39(m,1H),3.96(s,3H),3.43–3.23(m,4H),2.63(s,1H),2.37(d,J＝10.2Hz,1H),2.29–2.17(m,1H),1.96–1.71(m,3H),1.32(q,J＝12.9,10.3Hz,5H),0.99–0.81(m,1H),0.59–0.46(m,2H),0.29–0.13(m,2H).
ESI-MS m/z 548.21[M+H] +.
实施例16 N-磺酰基酰胺类化合物(16)的合成
步骤1(S)-2-((S)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,4-二氟苯基)丙酰胺酸甲酯)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(16-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤3。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),7.05–6.98(m,1H),4.50(ddd,J＝11.9,8.5,4.0Hz,1H),4.25(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.33(d,J＝2.3Hz,1H),3.27–3.22(m,1H),3.04(dd,J＝13.9,5.9Hz,1H),2.81(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H),2.49(qd,J＝10.3,3.8Hz,1H),2.31(dtd,J＝13.0,8.6,7.7,4.2Hz,1H),2.12(ddd,J＝13.9,11.7,3.9Hz,1H),1.84–1.71(m,2H),1.36(s,9H).ESI-MS m/z 470.20[M+H] +.
步骤2(S)-2-((S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酰胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(16-4)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.26–7.15(m,2H),7.15–7.04(m,3H),6.96(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),4.51(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.88(d,J＝1.4Hz,3H),3.67(s,3H),3.26–3.13(m,3H),3.05(dd,J＝13.9,8.7Hz,1H),2.52(tdd,J＝10.2,8.4,4.1Hz,1H),2.24(dddd,J＝12.3,8.7,6.8,2.4Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,11.6,4.1Hz,1H),1.82–1.66(m,2H).ESI-MS m/z543.19[M+H] +.
步骤3 N-磺酰基酰胺类化合物(16)的合成
合成方法同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.26–6.96(m,6H),6.51–6.45(m,1H),4.80(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.37(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.46–3.32(m,2H),3.28–3.17(m,3H),3.06(dd,J＝13.9,8.5Hz,1H),2.97(s,1H),2.53–2.44(m,1H),2.30–2.22(m,1H),2.15(ddd,J＝14.0,11.3,4.8Hz,1H),1.85–1.70(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ125.57,104.77,65.50,54.54,54.31,52.55,48.03,47.89,47.75,47.61,47.46,47.32,47.18,46.97,40.08,36.27,32.26,14.04,6.77.ESI-MS m/z620.18[M+H] +.
实施例17 N-磺酰基酰胺类化合物(17)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 561.23[M+H] +.
实施例18 N-磺酰基酰胺类化合物(18)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 613.20[M+H] +.
实施例19 N-磺酰基酰胺类化合物(19)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 559.21[M+H] +.
实施例20 N-磺酰基酰胺类化合物(20)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 631.19[M+H] +.
实施例21 N-磺酰基酰胺类化合物(21)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 505.20[M+H] +.
实施例22 N-磺酰基酰胺类化合物(22)的合成
合成步骤同化合物1。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.32(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H),4.66(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),4.44(s,1H),3.96(s,3H),3.65–3.50(m,2H),3.34(s,4H),3.16(s,3H),2.59(s,1H),2.34(s,1H),2.18(d,J＝11.7Hz,1H),1.82(tt,J＝15.8,9.1Hz,6H),1.05(d,J＝5.7Hz,3H),1.01(d,J＝5.7Hz,3H).
ESI-MS m/z 536.21[M+H] +.
实施例23 N-磺酰基酰胺类化合物(23)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 533.23[M+H] +.
实施例24 N-磺酰基酰胺类化合物(24)的合成
合成步骤同化合物1。ESI-MS m/z 563.24[M+H] +.
实施例25 N-磺酰基酰胺类化合物(25)的合成
步骤1(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺酸甲酯)-3-((S)-2-氧吡啶烷-3-基)丙酸甲酯(25-3)的合成
合成步骤同实施例1步骤3。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),6.85(t,J＝8.7Hz,2H),5.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.48(s,1H),3.61(d,J＝4.1Hz,3H),3.17(s,2H),3.06(dd,J＝13.9,5.2Hz,1H),2.86(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.41–2.26(m,1H),2.21(d,J＝3.4Hz,1H),1.99(s,1H),1.77(d,J＝9.3Hz,2H),1.68–1.53(m,1H),1.45(dd,J＝25.1,14.0Hz,1H),1.28(s,9H).ESI-MS m/z 466.1[M+H] +.
步骤2(3S,6S,8S)-2-[2-(1,3-二氧代-2-苯基异吲哚啉-5-羧酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(25-5)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.80(d,J＝7.7Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.41(d,J＝9.1Hz,4H),7.37(dd,J＝10.0,7.0Hz,2H),7.06(dd,J＝9.9,7.9Hz,2H),4.72(dt,J＝15.0,5.4Hz,1H),4.41-4.32(m,1H),3.60(d,J＝5.8Hz,3H),3.16-3.03(m,3H),3.00-2.92(m,1H),2.47(s,6H),2.30-2.17(m,2H),1.84(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),1.67(td,J＝10.7,5.6Hz,2H),1.58-1.46(m,1H),1.34(td,J＝13.4,3.1Hz,1H).ESI-MS m/z 615.1[M+H] +.
步骤3 N-磺酰基酰胺类化合物(25)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 691.21[M+H] +.
实施例26 N-磺酰基酰胺类化合物(26)的合成
步骤1(3S,6S,8S)-2-[2-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(26-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.65(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),8.44-8.37(m,1H),8.11(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.51-7.31(m,5H),7.13-7.04(m,3H),7.03-6.96(m,2H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.81-4.66(m,1H),4.40(ddd,J＝16.1,11.7,4.9Hz,1H),3.62(d,J＝3.3Hz,3H),3.11-2.93(m,4H),2.24(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H),1.89-1.77(m,1H),1.74-1.63(m,2H),1.52(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),1.37-1.20(m,2H).ESI-MS m/z 617.25[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(26)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 693.24[M+H] +.
实施例27 N-磺酰基酰胺类化合物(27)的合成
步骤1(3S,6S,8S)-2-[2-(1-(2-氟-5-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(27-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.10(dd,J＝9.0,6.7Hz,2H),4.75(q,J＝7.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.18(dd,J＝13.3,6.4Hz,3H),2.41-2.32(m,6H).ESI-MS m/z 583.24[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(27)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 659.23[M+H] +.
实施例28N-磺酰基酰胺类化合物(28)的合成
步骤1(3S,6S,8S)-2-[2-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(28-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.02(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),8.80(dd,J＝24.6,7.9Hz,1H),8.18(t,J＝10.3Hz,2H),7.61(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(s,2H),7.06(s,2H),4.74(dtd,J＝14.6,10.4,5.6Hz,1H),4.44-4.33(m,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,7H),3.14-2.91(m,8H),2.30-2.16(m,1H),2.03(s,1H),1.88-1.60(m,3H),1.50(dd,J＝18.9,7.6Hz,1H),1.35(dd,J＝19.6,13.7Hz,1H).ESI-MS m/z 637.21[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(28)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 713.20[M+H] +.
实施例29 N-磺酰基酰胺类化合物(29)的合成
步骤1(4S,7S,9S)-2-[2-((2,3-二氢-苯并[1,4]二氧-6)-乙酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(29-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.64(d,J＝7.8Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),7.49(d,J＝10.7Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.02(d,J＝20.2Hz,2H),6.71-6.48(m,3H),4.55-4.46(m,1H),4.36(ddd,J＝12.0,7.8,4.5Hz,1H),4.18(s,4H),3.61(d,J＝4.7Hz,3H),3.24(q,J＝14.0Hz,2H),3.08(d,J＝3.1Hz,2H),2.98(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,10.0Hz,1H),2.21(ddd,J＝36.9,14.3,7.9Hz,2H),1.81(s,1H),1.75-1.61(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.39-1.26(m,1H).ESI-MS m/z 542.22[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(29)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 618.22[M+H] +.
实施例30 N-磺酰基酰胺类化合物(30)的合成
步骤1(5S,8S,10S)-2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)丙酰胺基)-1-羰基-3-(4-氟苯基)]-丙氨基-3-(2-羰基-3-吡啶烷)-丙酸甲酯(30-2)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。.ESI-MS m/z 592.22[M+H]+.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(30)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。ESI-MS m/z 669.21[M+H] +.
实施例31 N-磺酰基酰胺类化合物(31)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.27–7.19(m,2H),7.15–7.05(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(d,J＝5.9Hz,1H),4.43(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.28–3.19(m,6H),3.08(dd,J＝14.0,8.7Hz,1H),2.51(tdd,J＝9.8,8.5,4.9Hz,1H),2.27(dddd,J＝12.5,8.6,7.0,2.6Hz,1H),2.20–2.11(m,1H),1.86–1.73(m,2H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ180.21,125.05,104.78,101.55,98.96,54.61,54.31,52.36,48.04,47.90,47.76,47.62,47.48,47.34,47.19,40.08,39.97,38.22,36.28,32.28,27.31.ESI-MS m/z 606.18[M+H] +.
实施例32 N-磺酰基酰胺类化合物(32)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.25–7.19(m,2H),7.16–7.04(m,3H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.83(s,1H),4.39(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.69(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.24(dddd,J＝21.3,19.6,10.7,3.5Hz,3H),3.07(dt,J＝14.1,9.1Hz,1H),2.49(qd,J＝9.6,5.0Hz,1H),2.27(dddd,J＝15.9,14.0,8.1,4.6Hz,1H),2.17(ddd,J＝13.9,11.1,4.9Hz,1H),1.85–1.73(m,2H),1.38–1.33(m,6H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ125.06,104.79,101.55,98.96,54.50,54.31,53.36,52.70,48.04,47.90,47.75,47.61,47.47,47.33,47.19,40.09,38.31,36.29,32.29,27.32,14.33.ESI-MS m/z 634.21[M+H] +.
实施例33 N-磺酰基酰胺类化合物(33)的合成
步骤1(S)-2-((S)-3-(3-氟苯基)-2-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酰胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(33-1)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),7.13–7.04(m,3H),6.97(dt,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),6.50–6.44(m,1H),4.84(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),4.52(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),3.27–3.05(m,4H),2.51(tdd,J＝10.3,8.5,4.2Hz,1H),2.25(dddd,J＝12.4,8.7,6.8,2.5Hz,1H),2.15(ddd,J＝14.0,11.6,4.2Hz,1H),1.82–1.67(m,2H).ESI-MS m/z525.21[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(33)的合成
合成方法同实施例1步骤5。 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.27–7.19(m,2H),7.15–7.05(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.88–4.86(m,1H),4.43(dd,J＝11.1,4.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.27(dd,J＝14.0,5.7Hz, 1H),3.22(s,4H),3.11(dd,J＝14.0,8.9Hz,1H),2.49(qd,J＝9.4,4.7Hz,1H),2.31–2.23(m,1H),2.20–2.12(m,1H),1.87–1.68(m,2H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ172.62,129.82,125.06,124.97,115.80,113.24,104.81,101.58,98.98,54.66,54.32,52.45,48.05,47.91,47.77,47.63,47.48,47.34,47.20,40.09,39.96,38.21,36.77,32.36,27.32.ESI-MS m/z 588.19[M+H] +.
实施例34 N-磺酰基酰胺类化合物(34)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.24(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.18(d,J＝0.9Hz,1H),7.14–7.03(m,3H),6.98(dt,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),4.37(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.38(dq,J＝27.8,7.3Hz,2H),3.27–3.17(m,3H),3.09(dd,J＝13.9,8.7Hz,1H),2.46(qd,J＝9.7,4.6Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.15(ddd,J＝13.9,11.2,4.7Hz,1H),1.84–1.70(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ125.02,104.76,54.58,54.30,52.55,48.03,47.89,47.75,47.60,47.46,47.32,47.18,46.98,40.08,36.73,32.18,27.33,6.77.ESI-MS m/z 602.20[M+H] +.
实施例35 N-磺酰基酰胺类化合物(35)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25(td,J＝8.1,6.1Hz,1H),7.19–7.04(m,4H),6.98(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),6.48(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),4.82(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),4.35(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(p,J＝6.9Hz,1H),3.28–3.20(m,3H),3.09(dd,J＝13.9,8.6Hz,1H),2.46(qd,J＝9.6,4.7Hz,1H),2.31–2.23(m,1H),2.20–2.11(m,1H),1.86–1.71(m,2H),1.35(dd,J＝9.0,6.9Hz,6H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ125.06,104.80,101.58,98.98,54.55,54.32,53.43,52.68,48.06,47.91,47.77,47.63,47.49,47.35,47.20,40.09,36.77,32.20,27.32,15.16,14.29.ESI-MS m/z 616.22[M+H] +.
实施例36 N-磺酰基酰胺类化合物(36)的合成
步骤1(S)-2-((S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酰胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(36-1)的合成
合成步骤同实施例1步骤4。 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.26(d,J＝0.9Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(dd,J＝9.3,6.1Hz,1H),4.55(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),3.29–3.22(m,2H),2.59(tdd,J＝10.4,8.5,4.2Hz,1H),2.33–2.25(m,1H),2.19(ddd,J＝13.9,11.6,4.2Hz,1H),1.84(ddt,J＝11.2,7.5,4.8Hz,3H),1.76–1.70(m,4H),1.66(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H),1.52–1.44(m,1H),1.35–1.16(m,4H),1.05–0.96(m,2H).ESI-MS m/z 513.27[M+H] +.
步骤2 N-磺酰基酰胺类化合物(36)的合成
合成步骤同实施例1步骤5。 1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.28(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),4.47–4.32(m,1H),3.92(s,3H),3.67–3.49(m,1H),3.28–3.20(m,3H),2.55(s,1H),2.37–2.25(m,1H),2.18(d,J＝13.0Hz,1H),1.82(t,J＝11.0Hz,4H),1.77–1.68(m,4H),1.65(d,J＝11.7Hz,1H),1.46(ddt,J＝14.7,11.1,5.6Hz,1H),1.30–1.15(m,6H),1.06–0.94(m,2H).
13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ125.01,104.79,101.77,98.96,54.32,51.56,48.04,47.89,47.75,47.61,47.47,47.33,47.18,40.16,38.81,34.15,33.43,32.15,27.46,26.20,25.97,25.84.ESI-MS m/z 590.26[M+H] +.
实施例37抗SARS-CoV-2活性检测
使用不含酚红的MEM(Gibco)将MRC-5细胞以每孔10,000个细胞铺板。加入各种浓度的化合物(320、100、33、10、3.3、1.0、0.3或0.1μM)，并用一定量的SARS_CoV-2感染细胞，或仅用介质模拟感染。4天后，使用XTT染料还原法测定细胞活力。数据表示为化合物处理的细胞孔中的中性红色或发光信号与未感染的无化合物细胞孔中的信号相比的百分比。并据此计算化合物的EC 50和CC 50。

Claims (10)

  1. 式I所示的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
    其中：
    R 1为C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 2为C 1-C 6烷基或环烷烃；或任选被氟、氯、溴、碘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、氰基或硝基取代的芳香烷烃；
    R 3为任选地被取代基取代的烷基、芳香烷基、或烷氧基，其中所述取代基选自C 1-C 6烷基或环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、炔基、硝基。
    n选自1-3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
    其中
    R 1为C 1-C 3烷基或环烷基；
    R 2为C 1-C 6烷基或环烷烃，或氟取代苯环；
    R 3为取代或不取代的苄氧基、苯基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2基、噁唑-5基、咪唑基、苄基，其中所述取代基为C 1-C 6烷基或环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、炔基、硝基；
    n选自1-2。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
    其中R 1为甲基、乙基、丙基和环丙基；
    R 2为异丙基、环丙基、环己基、4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基；
    R 3为
    n选自1-2。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，所述化合物选自：
  5. 一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1～4任一项所定义的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物；任选地，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、介质或助剂。
  6. 权利要求11的药物组合物，其还包含EV71抗病毒剂；
    优选地，所述EV71抗病毒剂是选自3D蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂的抗病毒制剂。
  7. 权利要求11或12的药物组合物，其用于预防/治疗受试者的与病毒感染相关的疾病，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒。其中，所述肠病毒包括但不限于肠病毒71(EV71)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B，所述冠状病毒包括但不限于SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV；
    优选地，所述药物组合物用于预防/治疗受试者的肠病毒71(EV71)感染疾病或SARS-CoV-2感染疾病。
  8. 如权利要求1～4任一项所定义的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物为病毒蛋白酶抑制剂；
    优选地，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属(例如柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型)、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒(例如SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV)；
    优选地，所述蛋白酶为3C/3CL蛋白酶。
  9. 如权利要求1～4任一项所定义的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物为抗病毒药物；
    优选地，所述抗病毒药物针对的病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属(例如柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、肠道病毒71型)、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒(例如SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV)。
  10. 如权利要求1～4任一项所定义的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防/治疗受试者的与病毒感染相关的疾病，所述病毒选自小RNA病毒(例如肠道病毒属、人类鼻病毒属(HRV)和甲型肝炎病毒属(HAV))，以及冠状病毒；
    优选地，所述肠病毒选自肠病毒71(EV71)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B；
    优选地，所述冠状病毒选自SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。
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