CN116685314A

CN116685314A - 用于预防或减轻对用于帕金森病、特别是l-dopa诱导的运动障碍的药学药物的致敏的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺（美多培坦）

Info

Publication number: CN116685314A
Application number: CN202180089407.4A
Authority: CN
Inventors: 沃特斯 S·霍尔姆; J·M·泰德罗夫; P·斯文宁森
Original assignee: Ireland 790 Corp; Neurosearch AS
Current assignee: Ireland 790 Corp; NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2020-11-10
Filing date: 2021-11-09
Publication date: 2023-09-01
Also published as: EP4243801A1; CA3198266A1; AU2021378472A1; AR124036A1; WO2022101227A1; TW202233169A; KR20230106659A; JP2023548429A; US20220168242A1; US20240148674A1

Abstract

本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏。本发明进一步提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于优化用于帕金森病的药学药物(例如，L‑DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量。

Description

用于预防或减轻对用于帕金森病、特别是L-DOPA诱导的运动障碍的药学药物的致敏的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺(美多培坦)

技术领域

本公开文本涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺(还称为IRL790或美多培坦(mesdopetam))的药学上可接受的盐、L-DOPA或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。本公开文本还涉及将所述药物组合物用于治疗和/或预防帕金森病而不或基本上不对L-DOPA致敏的用途。

背景技术

帕金森病是一种中枢神经系统的慢性变性疾病，其主要影响运动系统。所述疾病的常见症状包括震颤、僵硬、行动迟缓和行走困难。这些运动问题通常被命名为“帕金森症(parkinsonism)”或“帕金森综合征(parkinsonian syndrome)”。另外，还可能出现非运动相关症状，诸如抑郁症、自主神经障碍(dysautonomia)、睡眠障碍、焦虑、疲劳和痴呆。

帕金森病(其可以缩写为PD)是在阿尔茨海默病之后第二大最常见神经变性障碍。大多数被诊断患有帕金森病的人都在60岁以上，并且在许多国家中老年人是增长最快的年龄组，这对医疗保健系统构成了挑战。

在20世纪60年代开发了用L-DOPA(还称为左旋多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)治疗帕金森病并且一直是治疗的黄金标准。L-DOPA通过充当能够跨过血脑屏障(之后其转化为多巴胺)的前体，解决大脑中减少的多巴胺产生(其引起帕金森病的运动症状)。然而，不幸的是，L-DOPA的长期使用与运动障碍相关，运动障碍是不同于与帕金森病相关的震颤的快速、不受控制的不自主运动。通常，运动障碍在4到10年针对帕金森病的用药后出现，并且严重程度可能变化。运动障碍可以局限于身体的一部分(诸如面部、手臂和腿)，并且对受影响的患者来说很麻烦。在临床实践中，减轻L-DOPA诱导的运动障碍(还称为LID)的主要策略是减少和调整多巴胺能治疗，以使药物的血浆浓度波动最小化，因为此类波动被认为引起运动障碍。较低剂量的L-DOPA减轻运动障碍，但存在与帕金森病相关的运动症状的非最佳治疗的缺点。

由于在更高剂量的L-DOPA下发生不良事件(诸如运动障碍)的风险增加，存在大量治疗不足的PD患者，即许多患者接受小于用于管理PD的最佳L-DOPA剂量(参见例如NewEngl.J.Med.351:2498-2508)。

受LID影响的患者具有非常少的可用治疗替代方案。在美国，在2017年引入针对LID的延长释放金刚烷胺配制品。然而，金刚烷胺与诸如幻觉和跌倒的严重副作用相关。

WO 2012/143337披露了苯氧基-乙胺衍生物，其可用作皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂，更特别地用于治疗对中枢神经系统中多巴胺能和谷氨酸能功能的调节有反应的疾病。化合物[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺在实施例1中以其非盐形式以及以盐酸盐形式披露。据称所述盐酸盐具有191℃的熔点。

PCT/EP2020/064046披露了化合物[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的药学上可接受的盐以及它们在治疗例如帕金森病、运动障碍和L-DOPA诱导的运动障碍中的用途。特别地，发现用作药学药物的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的酒石酸盐是不吸湿的，允许储存而不被周围湿度改变。

J.Pharmacol.Exp.Ther.374:113-125,2020年7月披露了[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺(还称为IRL790)作为新型多巴胺传递调节剂用于治疗帕金森病的运动和精神并发症的临床前药理学。发现，IRL790剂量依赖性地减轻不良的不自主运动(AIM)，并且这种不自主运动的缓解不是以L-DOPA本身运动效应(其作为对L-DOPA的旋转反应被捕获)的任何损害为代价达到的。

WO 2020/110128 A1披露了用于治疗药物诱导的运动障碍的普利多匹定(pridopidine)和另外的治疗剂的组合。据描述，另外的治疗剂可以是IRL790。

当然，显著的益处是在运动障碍的治疗方面取得了进展，使得当它们开始发展时，就可以解决这些问题。然而，对于患有PD的患者来说，如果从开始治疗就使运动障碍(诸如LID)发展的风险最小化，从而提供全面改善的治疗，所述治理将是甚至更可希望的。这对发展运动障碍风险较大的PD患者(在较年轻时(诸如低于60岁)被诊断患有PD的患者)尤其重要。PD患者发展LID的其他独立风险因素是例如积累的L-DOPA暴露(例如，根据左旋多巴等效每日剂量(LEDD))、女性性别、运动和功能损害的严重程度(例如，如通过MDS-UPDRS第III部分的得分评估的)、非震颤显性临床表型、遗传风险得分(例如，多基因风险得分)和焦虑(参见例如，npj Parkinson’s Disease.33:1-6(2018)，其整个内容通过引用并入本文)。使LID发展风险最小化的一种可能有利方式可以是通过首先阻断导致LID发生的致敏过程。因此，这种针对PD并且随后针对发生的LID的疗法是一种疾病修正疗法，其不仅预防LID的发生，而且还允许更优剂量的L-DOPA。此外，希望用于治疗的制剂表现出良好的储存和/或处理特性。

发明内容

本公开文本的目的是提供治疗制剂，诸如用于治疗帕金森病的药物组合物，同时使发展运动障碍(诸如LID)的风险最小化。另外，本公开文本的目的是提供治疗制剂，诸如上述药物组合物，其展现出良好的储存和/或处理特性。

因此，提供了包含以下的药物组合物：

(i)式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1，

(ii)L-DOPA或其药学上可接受的盐，和

(iii)药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

另外，提供了用于治疗和/或预防帕金森病的如本文所述的药物组合物。

还提供了如本文所述的药物组合物用于制造治疗和/或预防帕金森病的药剂的用途。

还提供了用于治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向患者(诸如人或动物)施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。

因此在一方面，本发明还提供了一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏。

在另一方面，本发明还提供了式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于制造预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏的药剂的用途。

在另一方面，本发明还提供了用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明还提供了一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量。

在另一方面，本发明还提供了式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

制造优化用于帕金森病的药学药物的剂量的药剂的用途。

在另外的方面，本发明还提供了用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物

或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了这些方面的众多实施方案，包括现在在下文概述的那些。

在某些实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历运动障碍的受试者。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历L-DOPA诱导的运动障碍的受试者。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至受试者，在第一次将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者之前，所述受试者已经历了用用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程至少1天。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至先前未被施用用于帕金森病的药学药物的受试者。任选地，所述用于帕金森病的药学药物是L-DOPA或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括在第一次将用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)施用至所述受试者之前至少1天，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

在某些实施方案中，在所述受试者被诊断患有帕金森病后，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

在某些实施方案中，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至有患帕金森病风险的患者，诸如具有一种或多种以下特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以对应于约2.0mg直至约10.0mg的式I的化合物的量施用，诸如对应于约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg的式I的化合物的量。

在某些实施方案中，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以第一量以一个或多个剂量施用并且然后以第二量以一个或多个剂量施用，其中所述第二量低于所述第一量。任选地，所述第一量对应于约7.5直至约10.0mg的所述式I的化合物的量和/或所述第二量对应于约2.5至约5.0mg的所述式I的化合物的量。

在某些实施方案中，每日两次施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述式I的化合物的药学上可接受的盐是式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1。任选地，以下值适用于所述式III的盐：

X是OH，

Y是H，并且

是单键，

从而提供式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

任选地，n是0.5。

在某些实施方案中，优化用于帕金森病的药学药物的剂量包括以下或由以下组成：优化L-DOPA或其药学上可接受的盐的剂量。任选地，优化用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量包括将用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)以随时间增加的量施用至受试者。

“剂量的优化”意指施用帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量，所述剂量提供与帕金森病相关的运动症状的最佳治疗。这种优化可能例如反映在以下方面：剂量的施用，由于这种剂量与运动障碍(例如，LID)的关联，所述剂量可能比常规使用的剂量更高；或者在不减少剂量水平的情况下，维持用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的特定剂量水平；或者维持用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的特定剂量水平的时间比常规更长；或者随时间增加施用的用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量。

附图说明

图1示出了式IVa的盐的XRP衍射图。

图2示出了式Va的盐的XRP衍射图。

图3a示出了L-DOPA的化学结构。

图3b示出了阿朴吗啡的化学结构。

图3c示出了普拉克索的化学结构。

图3d示出了罗匹尼罗的化学结构。

图3e示出了罗替戈汀的化学结构。

图3f示出了普利多匹定的化学结构。

图4a示出了在第1天施用测试化合物(即，盐水、L-DOPA、实施例7的盐、L-DOPA+实施例7的盐、金刚烷胺或L-DOPA+金刚烷胺)后0-2.5小时啮齿动物的旋转行为。

图4b示出了在第7天施用测试化合物(即，盐水、L-DOPA、实施例7的盐、L-DOPA+实施例7的盐、金刚烷胺或L-DOPA+金刚烷胺)后0-2.5小时啮齿动物的旋转行为。

图4c示出了在第14天施用测试化合物(即，盐水、L-DOPA、实施例7的盐、L-DOPA+实施例7的盐、金刚烷胺或L-DOPA+金刚烷胺)后0-2.5小时啮齿动物的旋转行为。

图5示出了用L-DOPA、L-DOPA+实施例7的盐和L-DOPA+金刚烷胺长期治疗2周的大鼠的对侧转动总数。

图6示出了在用媒介物、L-DOPA、IRL790(实施例7的盐，3mg/kg)、金刚烷胺或者L-DOPA+实施例7的盐(3mg/kg)或L-DOPA+金刚烷胺的组合治疗14天后，6-OHDA病变大鼠中即刻早期应答基因(immediate early response gene，IEG)cfos(原癌基因，NM 022197)的纹状体基因表达。将数据表示为相对基因表达，并且通过双因素方差分析(two-way ANOVA)(方差分析)进行统计学评价。

图7示出了在用媒介物、L-DOPA、实施例7的盐(3mg/kg)、金刚烷胺或者L-DOPA+实施例7的盐(3mg/kg)或L-DOPA+金刚烷胺的组合治疗14天后，6-OHDA病变大鼠中即刻早期应答基因(IEG)arc(活性调节的细胞骨架相关蛋白，U19866)的纹状体基因表达。将数据表示为相对基因表达，并且通过双因素方差分析(two-way ANOVA)(方差分析)进行统计学评价。*表示p<0.05，**表示p<0.01，并且***表示p<0.001。

具体实施方式

本公开文本提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1，

(ii)L-DOPA或其药学上可接受的盐，和

(iii)任选地药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

对于式III的盐及其组分(即，式I的化合物和式II的酸)的另外的值现在将随之而来。如本文所述，所述式III的盐形成本文所述药物组合物的一部分。

应理解，本文所述的式II的酸可以表示为

例如，当Y是H(即，氢)时，式II的酸可以表示为

在又一个例子中，当Y是Na(即，钠)时，式II的酸可以表示为

X、Y、和n的另外的值现在将随之而来。应理解，此类值可以与本文所述的任何定义、例子和/或权利要求一起使用。

例如，当

X是OH，

Y是H，并且

是单键时，

式II的酸是酒石酸，诸如L-(+)-酒石酸和/或D-(-)-酒石酸。酒石酸可以与如本文所述的式I的化合物组合。

因此，对于式III的盐，当

X是OH，

Y是H，并且

是单键时，

提供了式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

本文所述的酒石酸可以是L-(+)-酒石酸和/或D-(-)-酒石酸。例如，酒石酸可以是L-(+)-酒石酸。在又一个例子中，酒石酸可以是D-(-)-酒石酸。在再又一个例子中，酒石酸可以是L-(+)-酒石酸与D-(-)-酒石酸的混合物，诸如外消旋混合物。

式I的化合物与酒石酸的比率可以为1:n，即式I的化合物与酒石酸的比率，其中n是诸如0.5或1的数字。

例如，当式I的化合物与酒石酸的比率为1:0.5时，提供了式IVa的盐。在又一个例子中，当式I的化合物与酒石酸的比率为1:1时，提供了式IVb的盐。

在又一个例子中，当

X是H，

Y是H，并且

是双键时，

式II的酸是富马酸。富马酸可以与如本文所述的式I的化合物组合。

因此，对于式III的盐，当

X是H，

Y是H，并且

是双键时，

提供了式V的盐，其为式I的化合物与富马酸的组合：

式I的化合物与富马酸的比率可以为1:n，其中n是诸如0.5或1的数字。例如，n可以是0.5。在又一个例子中，n可以是1。

例如，当式I的化合物与富马酸的比率为1:0.5时，提供了式Va的盐。在又一个例子中，当式I的化合物与富马酸的比率为1:1时，提供了式Vb的盐。

还提供了如本文所述的药物组合物，所述药物组合物包含式III的盐(诸如式IV的盐或式V的盐)，其中式I的化合物的一个或多个氢原子被氘替代。另外地或可替代地，式III的盐可以如本文所述的用不同于氘的同位素标记。

如本文所述的式III的盐是药学上可接受的，并且已经出乎意料地发现展现出高结晶度(即基本上是结晶的)、不吸湿、表现出高熔点和/或令人满意的水溶解度的特性。此外，可以以良好的化学产率和高纯度分离式III的盐。

提供了如本文所述的式III的盐，其特征在于是结晶的。结晶度可以通过XRPD或本领域已知的任何其他适当的方法确定。式III的盐的高结晶度使其在例如熔点和XRPD方面是明确的。这在制造片剂中是有益的，并且被认为可提高储存稳定性。在本文件中，高结晶度是指如通过XRPD或本领域已知的任何其他适当的测量方法测量的约80％或更高(诸如约85％、约90％、约95％、约99％或约100％)的结晶度水平。

如本文所述的式III的盐可以通过如图1或图2所示的XRP衍射图表征。式III的盐(诸如式IVa的盐)可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约13.02 2θ(诸如13.0 2θ)处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约12.43 2θ(诸如约12.4 2θ)、约14.40 2θ(诸如约14.4 2θ)、约21.10 2θ(诸如约21.1 2θ)、约24.36 2θ(诸如约24.42θ)。式IVa的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约12.43 2θ、约13.022θ、约14.40 2θ、约21.10 2θ、约24.36 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约18.07 2θ、约19.92 2θ。例如，所述XRP衍射图可以包含在约12.4 2θ、约13.0 2θ、约14.4 2θ、约21.1 2θ和约24.4 2θ处的峰。式IVa的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约12.43 2θ、约13.02 2θ、约14.40 2θ、约18.07 2θ、约19.92 2θ、约21.10 2θ、约24.36 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约19.62 2θ、约21.44 2θ。另外，式III的盐(诸如式Va的盐)可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约15.27 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约7.62 2θ(诸如约7.6 2θ)、约12.98 2θ(诸如约13.0 2θ)、约21.84 2θ(诸如约21.8 2θ)、约22.98 2θ(诸如约23.0 2θ)。式Va的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约7.62 2θ、约12.98 2θ、约15.27 2θ、约21.84 2θ、约22.98 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约18.55 2θ、约24.08 2θ。例如，所述XRP衍射图可以包含在约7.6 2θ、约13.0 2θ、约15.3 2θ、约21.8 2θ和约23.0 2θ处的峰。式Va的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约7.62 2θ、约12.98 2θ、约15.27 2θ、约18.55 2θ、约21.842θ、约22.98 2θ、约24.08 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约22.65 2θ、约30.79 2θ。

已经发现式III的盐(诸如式IV的盐和式V的盐)具有高熔点和令人满意的水溶解度。式III的盐的高熔点在例如片剂制造中是有益的。式III的盐的令人满意的水溶解度使其适合于向人的任何施用，诸如口服施用。已经发现式IVa的盐具有约187.6℃的熔点。另外，已经发现式IVa的盐的水溶解度为约185mg/mL。已经发现式Va的盐具有约184.9℃的熔点。另外，已经发现式Va的盐的水溶解度为约92mg/mL。熔点和/或水溶解度可以如本文件的实施例部分中所述的确定。

此外，已经发现式IV的盐在所测试的任何相对湿度下均不吸湿，并且这是有利的，因为这允许在不被周围的湿度改变的情况下储存。已经发现，在任何湿度(诸如如本文所述的任何相对湿度)下，式IV的盐将其重量改变按重量计±0.3％或更小，即它不吸湿或基本上不吸湿。在一个例子中，式IV的盐在任何湿度(诸如所测试的任何相对湿度)下均不改变其重量。

式III的盐在结晶度、溶解度和/或吸湿性方面的有利特性使其适合于掺入本文所述的药物组合物中。此外，出乎意料地发现，所述药物组合物中式III的盐的存在预防L-DOPA致敏过程，这允许在不伴随运动障碍的诱导的情况下治疗帕金森病。因此，可以调整用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA)的剂量以克服患者的症状，而不受出现的运动障碍的限制。此外，本文所述的药物组合物预防L-DOPA致敏，这对所有患者，特别是发展运动障碍的风险增加的患者是有利的。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量。本发明进一步提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，用于制造优化用于帕金森病的药学药物的剂量的药剂。本发明还提供了一种用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量的方法，所述方法包括向有需要的受试者(例如，患者，诸如人)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的化合物，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)。

在某些涉及用于帕金森病的药学药物的剂量的优化的实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。优选地，所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。

剂量的优化可以包括施用用于帕金森病的药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量，所述剂量提供与帕金森病相关的运动症状的最佳治疗。由于此类剂量与运动障碍有关，它们通常是被避免的或在初次施用后减少；然而，鉴于本发明提供的预防或减轻致敏，可以施用此类剂量以达到运动症状的最佳治疗，而不在与原本会观察到的程度相同的程度上诱导运动障碍。在一个实施方案中，剂量的优化可以包括随时间增加向受试者施用的用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量。因此，在一实施方案中，本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，用于优化用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量，其中剂量的优化包括将所述用于帕金森病的药学药物以随时间增加的量施用至受试者。本发明进一步提供了一种用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，并且其中剂量的优化包括将所述用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)以随时间增加的量施用至所述受试者。

还提供了如本文所述的药物组合物，其中

式III的盐的特征在于包含在13.0 2θ处的峰和选自以下的一个或多个峰的XRP衍射图：12.4 2θ、14.4 2θ、21.1 2θ、24.4 2θ。

本文所述的药物组合物可以作为单一组合物提供。所述单一组合物可以作为片剂、扁囊剂或胶囊剂提供。所述单一组合物中的组分可以混合在一起，诸如均匀地混合在一起。

此外，本文所述的药物组合物可以作为成套试剂盒提供，所述成套试剂盒包含：

如本文所述的(i)，(ii)和(iii)，以及

(iv)任选地使用说明书。

组分(i)和/或(ii)可以与(iii)混合提供。此外，组分(i)和(ii)可以独立地作为片剂、扁囊剂或胶囊剂提供。

应当理解，本文所述的药物组合物可以包含不是L-DOPA的或除L-DOPA以外的用于帕金森病的药学药物。这种用于帕金森病的药学药物可以选自：阿朴吗啡、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。此外，应当理解，本文所述的药物组合物的式III的盐可以被另一种式I的化合物的药学上可接受的盐替代或者被式I的化合物替代。

本公开文本还提供了如本文所述的药物组合物，用于治疗和/或预防帕金森病。

此外，提供了如本文所述的药物组合物，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对用于帕金森病的药物的致敏，诸如预防对L-DOPA或其盐的致敏。

这种致敏的预防是有利的，因为它使发展运动障碍(诸如LID)的风险最小化。意外地，已发现本文所述的药物组合物可预防对用于帕金森病的药物的致敏，诸如预防对L-DOPA或其盐的致敏。换句话说，已发现本文所述的药物组合物可最小化或避免对用于帕金森病的药物的致敏，诸如预防对L-DOPA或其盐的致敏。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏。在某些实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。优选地，所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。因此，在一个实施方案中，预防或减轻致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，用于制造预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏的药剂。在某些实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。优选地，所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。因此，在一个实施方案中，预防或减轻致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

本发明还提供了用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏的方法，所述方法包括向有需要的受试者(例如，患者，诸如人)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)。在某些实施方案中，所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。优选地，所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。因此，在一个实施方案中，预防或减轻致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

此外，提供了用于如本文所述的用途的药物组合物，其中在运动障碍出现前施用所述药物组合物。另外地或可替代地，所述药物组合物可以不在施用用于帕金森病的药学药物之前施用。因此，所述药物组合物可以不在施用用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前施用。

因此，在本发明的实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)施用至尚未经历运动障碍的受试者，例如，尚未经历L-DOPA诱导的运动障碍的受试者。此类受试者可以例如是这样的患者(例如，人患者)，其已经经历用用于帕金森病的药学药物(例如，用L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程但尚未展现出运动障碍(例如，LID)的症状。因此，在某些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)施用至受试者(优选人受试者)，所述受试者在第一次被施用式I的化合物或其药学上可接受的盐之前经历了用用于帕金森病的药学药物(例如，用L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程至少1天、至少1周、至少1个月或至少1年(例如，至少4、5、6、7、8、9或10年)。在本发明的另一个实施方案中，尚未经历运动障碍的受试者可以是先前未被施用用于帕金森病的药学药物的受试者，即在开始用式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前尚未经历或没有经历用用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程的受试者(例如，人患者)。在一个实施方案中，这种受试者可以在开始用用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程之前，经历用式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)的“预治疗”。因此，可以在受试者第一次被施用治疗帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前至少1天、至少1周、至少1个月或至少1年，将式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者(例如，人受试者)。在此类实施方案中，所述受试者因此可以经历“预治疗”过程，其中在第一次被施用治疗帕金森病的药学药物之前，将式I的化合物或其药学上可接受的盐重复施用至所述受试者，例如在每日一次或每日两次基础上持续至少1天、至少1周、至少1个月或至少1年。在另一个实施方案中，所述受试者可以在他们还开始用式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)治疗的同一天开始用用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗。因此，可以向所述受试者施用(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)帕金森病的药学药物，使得所述受试者在彼此间24小时内接受他们的第一剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和用于帕金森病药学药物。在此类实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和所述用于帕金森病的药学药物可以同时施用，或者所述式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在所述用于帕金森病的药学药物之前施用，或者所述用于帕金森病的药学药物可以在所述式I的化合物或其药学上可接受的盐之前施用。

可以施用如本文所述的药物组合物的组分，诸如同时向患者施用。因此，提供了用于如本文所述用途的药物组合物，其中(i)和(ii)同时施用。

可替代地，可以将本文所述的药物组合物的组分施用，诸如单独施用至患者。例如，(i)可以在(ii)之前施用，或反之亦然。此外，(i)和/或(ii)可以与(iii)，即药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合提供。因此，提供了用于如本文所述用途的药物组合物，

其中

(i)在(ii)之前施用，或者

(ii)在(i)之前施用。

(i)和(ii)的同时或单独施用可以在以下时间段内发生：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

因此可以将式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)与用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)同时施用至受试者。可替代地，可以在用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前将式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)施用至受试者，或者可以在式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)之前将用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)施用至受试者。其中式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)在用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前施用，或者反之亦然，式I的化合物或其药学上可接受的盐的施用和用于帕金森病的药学药物的施用可以在以下时间段内发生：1秒至24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

有利地，在患者被诊断患有帕金森病，诸如被卫生保健专业人员(诸如医生)诊断出患有帕金森病后，可以将本文所述的药物组合物施用至所述患者。因此，提供了用于如本文所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物在诊断出患有帕金森病后施用。

提供了如本文所述的药物组合物用于制造用于治疗和/或预防帕金森病的药剂的用途。治疗和/或预防可以进一步包括预防对用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)的致敏。所述药物组合物可以在运动障碍发生之前施用。另外地或可替代地，所述药物组合物可以不在施用用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前施用。此外，所述药物组合物的(i)和(ii)可以同时或单独施用。在后一种情况下，(i)可以在(ii)之前施用，或者(ii)可以在(i)之前施用。此外，(i)和(ii)可以在以下时间段内施用：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。此外，可以将药物组合物施用至患者(优选人受试者)，

所述患者被诊断患有帕金森病，和/或

所述患者具有一种或多种以下特征：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

还提供了用于治疗和/或预防帕金森病的方法，

所述方法包括向患者(诸如人或动物)施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。治疗和/或预防可以进一步包括预防对用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)的致敏。所述药物组合物可以在运动障碍发生之前施用。另外地或可替代地，所述药物组合物可以不在施用用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)之前施用。此外，所述药物组合物的(i)和(ii)可以同时或单独施用。在后一种情况下，(i)可以在(ii)之前施用，或者(ii)可以在(i)之前施用。此外，(i)和(ii)可以在以下时间段内施用：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。此外，可以将药物组合物施用至患者(优选人)，

所述患者被诊断患有帕金森病，和/或

所述患者具有一种或多种以下特征：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

在本文所述的药物组合物中的式I的化合物或式III的盐的量可以不同。例如，所述盐的式I的化合物的量可以为约2.0mg直至约10.0mg，诸如约2.5mg至约7.5mg。此外，所述盐的式I的化合物的量可以为约5.0mg、约7.5mg或约2.5mg。因此，在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)可以以对应于约2.0mg直至约10.0mg的式I的化合物的量施用，例如，对应于约2.5mg至约7.5mg的式I的化合物的量、对应于约7.5mg直至约10.0mg的式I的化合物的量、对应于约2.5mg至约5.0mg的式I的化合物的量、对应于约2.5mg的式I的化合物的量、对应于约5.0mg的式I的化合物的量、或者对应于约7.5mg的式I的化合物的量。

已发现，与施用更高量(诸如等于或大于约10mg的量)的式I的化合物或式III的盐相比，向患者(诸如人)施用上述量更大程度地减轻了L-DOPA诱导的运动障碍。因此，施用较低量比施用较高量更有利。

在如本文所述的本发明的所有实施方案中，可以(如果需要)每日两次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)，例如，以每次对应于上述量之一的每日两次剂量。此类剂量可以例如在早上给予一次并且在晚上给予一次。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以两个相等的每日剂量施用，例如，每天两个剂量，每个对应于约7.5mg，诸如在早上约7.5mg并且在晚上约7.5mg；或者每天两个剂量，每个对应于约5.0mg，诸如在早上约5.0mg并且在晚上约5.0mg；或者每天两个剂量，每个对应于约2.5mg，诸如在早上约2.5mg并且在晚上约2.5mg。

在如本文所述的本发明的所有实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)可以(如果需要)以约4.0mg直至约20.0mg的总每日剂量(例如，以约5.0mg至约15.0mg的总每日剂量，诸如约5.0mg至约10.0mg)施用。

不希望被理论束缚，诸位发明人认为，如本文所述的式I的化合物及其药学上可接受的盐阻断致敏过程，所述致敏过程导致诸如LID的运动障碍的发展，并且该阻断效果在最易受致敏影响的神经元群体中是最明显的。因此，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以有利地以第一(较高)量以一个或多个剂量施用例如第一个时间段，诸如初始治疗阶段(诸如至少一周、至少两周或至少一个月，直至约2、3、4、5或6个月的时间段)，并且然后以第二(较低)量中以一个或多个剂量施用例如第二时间段，诸如较长期治疗阶段(例如，以较低的“维持”剂量，例如持续至少6个月或至少1、至少约2、至少3、至少4、或至少5年的时间段)。此类治疗阶段典型地各自可以包括将特定量的离散的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用(例如，重复施用)至受试者。因此，在本发明的实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)最初可以以第一量(例如，对应于约7.5mg直至约10.0mg的式I的化合物的剂量)以一个或多个剂量施用，并且然后以第二量以一个或多个剂量施用，其中所述第二量低于所述第一量(例如，其中第二量是对应于约2.5至约5.0mg的式I的化合物的剂量)。在说明性实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以第一量以每天两个剂量(例如，每天两个剂量，每个约7.5mg)施用，并且然后以低于所述第一量的第二量以每天两个剂量(例如，每天两个剂量，每个约5.0mg或者每天两个剂量，每个约2.5mg)施用。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以第一量以一个或多个剂量施用，诸如以约15.0mg至约20.0mg的总每日剂量施用，并且然后以第二量以一个或多个剂量施用，诸如以约4.0mg至10.0mg的总每日剂量(例如，约5.0mg至约10.0mg的总每日剂量)施用。

在一个实施方案中，以第一量施用一个或多个剂量和以第二量施用一个或多个剂量可以分别在第一时间段和第二时间段内发生，其中所述第一时间段和所述第二时间段独立地是至少一天、至少一周、至少一个月或至少一年。在此类第一时间段和第二时间段期间，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以分离的剂量施用(例如，重复施用)。在说明性实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以第一量以一个或多个剂量施用(例如，每天施用两个剂量，每个约7.5mg，或者以约15.0mg的总每日剂量施用)，持续第一时间段(诸如两周至两个月的时间段)，并且然后以第二量以一个或多个剂量施用(例如，每天施用两个剂量，每个约5.0mg或者每个约2.5mg，或者施用约10.0mg或5.0mg的总每日剂量)，持续第二时间段(诸如至少六个月的时间段)。在某些实施方案中，第一时间段可以对应于“预治疗”的时间段，在所述时间段内所述受试者接受式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)并且不共施用用于帕金森病的药学药物，并且第二时间段可以对应于这样的时间段，其中所述受试者被共施用式I的化合物或其药学上可接受的盐与用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)。因此，在本发明的实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐以第一量以一个或多个剂量施用并且不共施用用于帕金森病的药学药物，并且然后以第二量以一个或多个剂量与用于帕金森病的药学药物共施用，其中所述第二量低于所述第一量。在一个实施方案中，所述受试者可以在第一时间段和第二时间段两者期间被共施用式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)与用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)。因此，在本发明的实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐以第一量以一个或多个剂量与用于帕金森病的药学药物共施用，并且然后以第二量以一个或多个剂量与用于帕金森病的药学药物共施用，其中所述第二量低于所述第一量。在一个实施方案中，当以第二量施用式I的化合物或其药学上可接受的盐时，所述用于帕金森病的药学药物中可以以增加的剂量施用。

所述式I的化合物或其药学上可接受的盐与所述用于帕金森病的药学药物的共施用可以同时发生或者可以如本文所述地顺序发生，即式I的化合物的施用先于所述用于帕金森病的药学药物的施用或反之亦然。因此，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和所述用于帕金森病的药学药物可以在以下时间段内施用：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

如本文所用，表述“从……直至……”是指“从……直至但不包括……”。例如，表述“从2.0mg直至10.0mg”是指“从2.0mg直至但不包括10.0mg”。在后一种情况下，包括9.99mg的量，而不包括10.0mg的量。

应理解，本文所述的剂量(诸如本文所述的式III的盐的从约2.0mg至约10.0mg的剂量)旨在基于式I的化合物(即，呈非盐形式的式I的化合物)进行剂量计算。例如，当剂量为7.5mg时，这意味着提供了7.5mg量的式I的化合物。

因此，可以施用(诸如向患者(优选人受试者)施用)本文所述的药物组合物以提供约2.0mg直至约10mg剂量的式III的盐(例如，式IV的盐，例如，式IVa的盐)或者式I的化合物，其中所述剂量对应于游离碱(即，式I的化合物)的量。

某些患者更有发展对用于帕金森病的药学药物(诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐)的致敏的风险。此类患者的例子包括具有以下一种或多种特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

因此，提供如本文所述的用于所述用途的化合物和药物组合物，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐(诸如式III的盐，优选式IV的盐，例如式IVa的盐)或所述药物组合物施用至具有一种或多种以下特征的患者(优选人受试者)：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

式III的盐可以通过将如本文所述的式I的化合物与如本文所述的式II的酸组合来制备。式I的化合物可以如本文所述的、如WO 2012/143337中所述的和/或使用本领域已知的方法来制备。

因此，本公开文本还提供了用于制备如本文所述的式III的盐(诸如式IV的盐或式V的盐)的方法，所述方法包括以下步骤：

-提供比率为1:n(诸如比率为1:0.5或1:1)的如本文所述的式I的化合物和如本文所述的式II的酸，

-将所述式I的化合物与所述式II的酸在溶剂中组合以形成溶液，以及

-允许所述溶液静置，直到形成沉淀，以及

-通过过滤分离所述沉淀，从而提供所述式III的盐。

在用于制备如本文所述的式III的盐的方法中，式I的化合物与式II的酸的比率可以为1:0.5或1:1。另外，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。所述溶剂或溶剂混合物可以包含一种或多种有机溶剂(诸如乙醇)，或由其组成。另外，形成沉淀的步骤可以在室温下进行。在本文件中，室温是指在从约20℃至约25℃(诸如从约20℃至约22℃)范围内的温度。式II的酸可以是酒石酸或富马酸。

应当理解，本文所述的药物组合物可以施用至患者(优选人受试者)每日一次或每日多次。在后一种情况下，可以每日两次、每日三次或每日四次发生施用。

此外，应当理解，本文所述的药物组合物任选地可以包含一种或多种在临床实践中与L-DOPA一起使用的共施用剂(例如像外周DOPA脱羧酶抑制剂(DDCI))。

盐

在本文件中，已经将包含式I的化合物与式II的酸的组合的式III的盐的化学结构描绘为复合物，其中酸的一个或多个酸质子连接到所述酸。然而，熟练技术人员理解式II的酸的一个或多个酸质子可以连接到式I的化合物的氮原子和/或在式I的化合物的氮原子与式II的酸之间共享，并且这也旨在由本文所述的盐所包括。例如，作为式I的化合物与式II的酸的1:1组合的式III的盐也可以表示为：

应理解，可以使用本领域已知的标准程序将本文所述的式III的盐转化为另一种式III的盐。

同位素

本公开文本的式III的盐的式I的化合物可以在构成所述化合物的一个或多个原子处含有原子同位素，即所述化合物可以用同位素标记。例如，式I的化合物可以用一个或多个同位素(例如像氚(³H)、氘(²H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C))标记。在一个例子中，将所述化合物用一个或多个氘原子标记。本公开文本的化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)均旨在包括在本公开文本的范围内。

因此，本公开文本提供了用一个或多个同位素(诸如氘)标记的如本文所述的化合物，诸如式I的化合物。如本文所述的用同位素标记的化合物可以与如本文所述的酸组合，从而提供如本文所述的盐。

本公开文本还提供了以下条款。

条款

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1，

(ii)用于帕金森病的药学药物或其药学上可接受的盐，和

(iii)任选地药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

2.根据条款1所述的药物组合物，其中以下值适用于所述式III的盐：

X是OH，

Y是H，并且

是单键，

从而提供式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

3.根据条款1或2所述的药物组合物，其中所述式II的酸是酒石酸，诸如L-(+)-酒石酸和/或D-(-)-酒石酸。

4.根据条款1所述的药物组合物，其中以下值适用于所述式III的盐：

X是H，

Y是H，并且

是双键，

从而提供式V的盐，其为式V的化合物与富马酸的组合：

5.根据条款1所述的药物组合物，其中n是0.5。

6.根据条款1所述的药物组合物，其中n是1。

7.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述式I的化合物的一个或多个氢原子被氘替代。

8.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述式III的盐是结晶。

9.根据条款1-3、5或7中任一项所述的药物组合物，其中所述式III的盐的特征在于如图1所示的XRP衍射图，或者

根据条款1、4、5或7中任一项所述的药物组合物，其中所述式III的盐的特征在于如图2所示的XRP衍射图。

10.根据条款1-3、5或7中任一项所述的药物组合物，其中所述式III的盐的特征在于包含在13.0 2θ处的峰和选自以下的一个或多个峰的XRP衍射图：12.4 2θ、14.4 2θ、21.12θ、24.4 2θ。

11.根据条款1、4、5或7中任一项所述的药物组合物，其中所述式III的盐的特征在于包含在15.3 2θ处的峰和选自以下的一个或多个峰的XRP衍射图：7.6 2θ、13.0 2θ、21.82θ、23.0 2θ。

12.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或所述式III的盐以约2.0mg直至约10.0mg的量存在。

13.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述式I的化合物或所述式III的盐的量为约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg。

14.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。

15.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，其中所述帕金森病的药学药物包含以下或由以下组成：L-DOPA或其药学上可接受的盐。

16.根据前述条款中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防帕金森病。

17.根据条款16所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对所述用于帕金森病的药学药物的致敏。

18.根据条款16或17所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对L-DOPA的致敏，即预防L-DOPA致敏。

19.根据条款16-18中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防运动障碍，诸如预防L-DOPA诱导的运动障碍。

20.根据条款16-19中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防L-DOPA诱导的运动障碍。

21.根据条款16-20所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物在运动障碍发生之前施用。

22.根据条款16-21所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物不在施用诸如L-DOPA的用于帕金森病的药学药物之前施用。

23.根据条款16-22中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中(i)和(ii)同时施用。

24.根据条款16-22中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中

(i)在(ii)之前施用，或者

(ii)在(i)之前施用。

25.根据条款16-24中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中(i)和(ii)在以下时间段内施用：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

26.根据条款16-25中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中将所述药物组合物在诊断出患有帕金森病后施用，诸如施用至患者。

27.根据条款16-26中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中将所述药物组合物施用至有患帕金森病风险的患者，诸如具有一种或多种以下特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

28.根据条款16-27中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中施用所述药物组合物以提供以下量的所述式I的化合物或所述式III的盐的剂量：约2.0mg直至约10.0mg，诸如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg。

29.根据条款1-15中任一项所述的药物组合物用于制造用于治疗和/或预防帕金森病的药剂的用途。

30.根据条款29所述的用途，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对所述用于帕金森病的药学药物的致敏。

31.根据条款29或30所述的用途，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对L-DOPA的致敏，即预防L-DOPA致敏。

32.根据条款29-31中任一项所述的用途，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防运动障碍，诸如预防L-DOPA诱导的运动障碍。

33.根据条款29-32中任一项所述的用途，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防L-DOPA诱导的运动障碍。

34.根据条款29-33中任一项所述的用途，其中所述药物组合物在运动障碍发生前施用。

35.根据条款29-34中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不在施用诸如L-DOPA的用于帕金森病的药学药物之前施用。

36.根据条款29-35中任一项所述的用途，其中(i)和(ii)同时施用。

37.根据条款29-35中任一项所述的用途，

其中

(i)在(ii)之前施用，或者

(ii)在(i)之前施用。

38.根据条款29-37中任一项所述的用途，其中(i)和(ii)在以下时间段内施用：约1秒至约24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

39.根据条款29-38中任一项所述的用途，其中所述药物组合物在诊断出患有帕金森病后施用。

40.根据条款29-39中任一项所述的用途，其中将所述药物组合物施用至有患帕金森病风险的患者，诸如具有一种或多种以下特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

41.根据条款29-40中任一项所述的用途，其中施用所述药物组合物以提供以下量的所述式I的化合物或所述式III的盐的剂量：约2.0mg直至约10.0mg，诸如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg。

42.一种用于治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向诸如人的有需要的患者施用治疗有效量的根据条款1-15中任一项所述的药物组合物。

43.根据条款42所述的方法，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对所述用于帕金森病的药学药物的致敏。

44.根据条款41或42所述的方法，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防对L-DOPA的致敏，即预防L-DOPA致敏。

45.根据条款42-44中任一项所述的方法，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防运动障碍，诸如预防L-DOPA诱导的运动障碍。

46.根据条款42-45中任一项所述的方法，其中所述治疗和/或预防进一步包括预防L-DOPA诱导的运动障碍。

47.根据条款42-46中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在运动障碍发生前施用。

48.根据条款42-47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不在施用诸如L-DOPA的用于帕金森病的药学药物之前施用。

49.根据条款42-48中任一项所述的方法，其中(i)和(ii)同时施用。

50.根据条款42-48中任一项所述的方法，

其中

(i)在(ii)之前施用，或者

(ii)在(i)之前施用。

51.根据条款42-50中任一项所述的方法，其中(i)和(ii)在以下时间段内施用：1秒至24小时，诸如约1分钟至约24小时、诸如约1分钟至约12小时、诸如约1分钟至约6小时、诸如约1分钟至约1小时。

52.根据条款42-51中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在诊断出患有帕金森病后施用。

53.根据条款42-52中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物施用至有患帕金森病风险的患者，诸如具有一种或多种以下特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

54.根据条款42-53中任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物以提供以下量的所述式I的化合物或所述式III的盐的剂量：约2.0mg直至约10.0mg，诸如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg。

55.一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于预防对用于帕金森病的药学药物的致敏。

56.一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于制造预防对用于帕金森病的药学药物的致敏的药剂的用途。

57.一种用于预防对用于帕金森病的药学药物的致敏的方法，所述方法包括向诸如人的有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物

或其药学上可接受的盐。

58.根据条款55所述的化合物，

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。

59.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中所述用于帕金森病的药学药物包含以下或由以下组成：L-DOPA或其药学上可接受的盐。

60.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中所述预防包括以下或由以下组成：对L-DOPA的致敏，即预防L-DOPA致敏。

61.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中在施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐之前，无运动障碍发生。

62.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中在施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐之前，未进行用于帕金森病的药学药物或其药学上可接受的盐的施用。

63.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中所述式I的化合物的药学上可接受的盐是式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1，

64.根据条款55所述的化合物，或

根据条款56所述的用途，或

根据条款57所述的方法，

其中所述式I的化合物与诸如L-DOPA或其药学上可接受的盐的用于帕金森病的药学药物共施用，诸如单独、依序或同时共施用。

65.一种用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物

或其药学上可接受的盐。

66.根据条款65所述的方法，其中所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。

67.根据条款65所述的方法，其中所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。

68.根据条款65所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

69.根据条款65所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历运动障碍的受试者。

70.根据条款65所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历L-DOPA诱导的运动障碍的受试者。

71.根据条款69所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至受试者，在第一次将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者之前，所述受试者已经历了用用于帕金森病的药学药物治疗的过程至少1天。

72.根据条款70所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至受试者，在第一次将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者之前，所述受试者已经历了用L-DOPA或其药学上可接受的盐治疗的过程至少1天。

73.根据条款65所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至先前未被施用用于帕金森病的药学药物的受试者。

74.根据条款73所述的方法，其中所述受试者先前未被施用L-DOPA或其药学上可接受的盐。

75.根据条款73所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括在第一次将用于帕金森病的药学药物施用至所述受试者之前至少1天，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

76.根据条款75所述的方法，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括在第一次将L-DOPA或其药学上可接受的盐施用至所述受试者之前至少1天，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

77.根据条款65所述的方法，其中在所述受试者被诊断患有帕金森病后，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

78.根据条款65所述的方法，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至有患帕金森病风险的受试者，诸如具有一种或多种以下特征的受试者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

79.根据条款65所述的方法，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以对应于约2.0mg直至约10.0mg的所述式I的化合物的量施用，诸如对应于约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg的所述式I的化合物的量。

80.根据条款65所述的方法，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以第一量以一个或多个剂量施用并且然后以第二量以一个或多个剂量施用，其中所述第二量低于所述第一量。

81.根据条款80所述的方法，其中所述第一量对应于约7.5直至约10.0mg的所述式I的化合物的量。

82.根据条款80所述的方法，其中所述第二量对应于约2.5至约5.0mg的所述式I的化合物的量。

83.根据条款65所述的方法，其中每日两次施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐。

84.根据条款65所述的方法，其中所述式I的化合物的药学上可接受的盐是式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1。

85.根据条款84所述的方法，其中以下值适用于所述式III的盐：

X是OH，

Y是H，并且

是单键，

从而提供式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

86.根据条款84所述的方法，其中n是0.5。

87.根据条款85所述的方法，其中n是0.5。

88.一种用于优化用于帕金森病的药学药物的剂量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物

或其药学上可接受的盐。

89.根据条款88所述的方法，其中所述帕金森病的药学药物是L-DOPA或其药学上可接受的盐。

90.根据条款88所述的方法，其中所述剂量的优化包括将所述用于帕金森病的药学药物以随时间增加的量施用至所述受试者。

91.根据条款89所述的方法，其中所述剂量的优化包括将L-DOPA或其药学上可接受的盐以随时间增加的量施用至所述受试者。

在所有前述讨论中，熟练技术人员应理解，当作为本文公开的组合物的一部分存在时，表征式I的化合物或其盐(包括其药学上可接受的盐，诸如式III的盐并且优选式IV的盐，例如式IVa的盐)的任何特征可以同样地被视为表征式I的化合物本身(包括其盐，包括药学上可接受的盐，诸如式III的盐并且优选式IV的盐，例如式IVa的盐)。这包括涉及式I的化合物或其盐的剂量和/或施用的任何特征，例如所述化合物的剂量或者被施用所述化合物的受试者或患者的特征。

本公开文本通过以下非限制性实施例进一步说明。

实施例

在本文件中，除非另有说明，否则化学化合物的图使用软件包Chem Doodle 9.0.3版绘制。化合物的命名使用程序MarvinSketch 16.10.17.0进行。如果图与化学名称不一致，则应当认为化学结构是正确的。

概述

将试剂和溶剂在不经纯化的情况下按购买的使用。

HPLC分析在具有Dionex UVD 170U检测器和Thermo Finnigan MS的Dionex HPLC模块上进行。柱：Waters XBridge^TMC18，4.6x50mm，流动相A：0.1％甲酸(水溶液)，流动相B：乙腈，流速：1mL/min，进样体积：3-20μL，检测：220-320nm，梯度：在5min内从0％至100％B，使用缓冲液A或C。

NMR分析在以400MHz运行的Varian Mercury 400仪器上进行。将残留溶剂峰用作内标。

化合物的测定和纯度确定通过使用260nm处的UV检测的梯度液相色谱法进行。这意味着蒸发特定体积的溶液，并且通过色谱法分析残留物并且与已知量的所述中间体的色谱图进行比较。

柱：Hypersil Gold C18，4.6×150mm，3μm(Thermo)，柱温：40℃，柱温箱：DionexTCC-3000SD，泵：Dionex LPG-3400SD，流速：1mL/min，进样器：Dionex WPS-3000SL，进样体积：10μL，检测器：Dionex DAD-3000，波长：260nm，数据收集系统：Chromeleon。

XRPD数据在Bruker D8 Advance(2005)仪器上收集。辐射铜Ka，Kb过滤器0.020mm镍箔，阳极电压：40kV，阳极电流40mA，检测器：LynxEye(1D位置敏感)，狭缝0.6mm和8mm，步长0.02°，扫描速度0.2秒/步，在2θ标度中的区间(2Θ)(3-35)°。

常规水溶解度测试

除非另有说明，否则如下进行本文所述的盐的水溶解度测试。在烧瓶中称取0.05g的每种盐，并且记录烧瓶+盐的质量(m-vs)。向具有盐的烧瓶中缓慢逐滴添加水，直到实现完全溶解，如通过肉眼观察到的。记录烧瓶+盐+溶剂的质量(m--svs)。溶解度(表示为“溶质的克数/溶剂的千克数”，即“盐的克数/溶剂的千克数”)根据以下等式来计算：

在等式1中：

(s)表示以kg为单位测量的盐的重量，

(m-svs)表示以kg为单位测量的烧瓶+盐+溶剂的质量，并且

(m-vs)表示以kg为单位测量的烧瓶+盐的质量。

(s)的值为0.05/1000kg。

由于溶解度是在水中测量的，并且水的密度为1g/mL，因此溶解度的单位可以是g/L或mg/mL。

烧瓶法水溶解度测试

在一些情况下，如下进行另一种水溶解度测试(烧瓶法水溶解度测试)。向水中添加过量的盐。将混合物平衡(摇动)至少24小时，从而提供饱和盐溶液。然后将饱和溶液澄清过滤并且转移到干净的预称重烧瓶(mv)中。记录烧瓶+饱和溶液的质量(mvs)。在减压下蒸发溶剂直到恒定质量。对含有干燥残留物的烧瓶称重(mvdr)。溶解度(表示为“溶质的克数/溶剂的千克数”，即“盐的克数/溶剂的千克数”)根据以下等式来计算：

/>

在等式2中：

(mvdr-mv)是(i)蒸发溶剂后含有干燥残留物的烧瓶的质量与(ii)烧瓶的质量之间的重量差(以kg为单位)，并且

(mvs-mvdr)是(i)包含饱和盐溶液的烧瓶的质量与(ii)含有干燥残留物的烧瓶的质量之间的重量差(以kg为单位)。由于溶解度是在水中测量的，并且水的密度为1g/mL，因此溶解度的单位可以是g/L或mg/mL。

吸湿性测试

通过将精确重量的盐样品保持在30℃下的不同湿度下进行[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐的吸湿性测试。一周后，再次对样品称重，并且根据原始重量计算重量差异百分比。

在TA仪器Q550000SA上记录[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的盐酸盐的吸湿性测试。温度为25℃，在两个连续循环中使用0％与95％RH之间的10％的步进间隔。

缩写

AIM 异常不自主运动

DAT 多巴胺转运蛋白

g 克

mg 毫克

HCl 盐酸

EtOH 乙醇

HPLC 高效液相色谱

6-HODA 6-羟基多巴胺

LID 左旋多巴诱导的运动障碍

M 摩尔，即摩尔/升

MFB 内侧前脑束

MTBE 甲基叔丁基醚

min. 分钟

mg 毫克

mL 毫升

mol 摩尔

mmol(e) 毫摩尔

MS 质谱法

nM 纳摩尔

NMR 核磁共振

i-PrOAc 乙酸异丙酯

THF 四氢呋喃

XRP X射线粉末

XRPD X射线粉末衍射

UV 紫外线

埃

DVS 动态蒸气吸附

RH 相对湿度

b.i.d. 每日两次

TA 热分析

实施例1

2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺的合成：

向3-氟-5-甲磺酰基苯酚(参见WO 2006/137790；20.6g，152mmol)在i-PrOAc(290mL)中的溶液中添加2-氯-N-丙基乙酰胺(29.0g，152mmol)，然后添加碳酸钾(42.0g，304mmol)。将反应混合物加热至回流温度并且在该温度下搅拌20h。将混合物冷却至室温并且然后添加水(320mL)。将所形成的浆液搅拌2h，并且通过过滤分离沉淀。将滤饼用水(2x115mL)洗涤，并且然后用乙醇(3x90mL)洗涤。通过拉动空气穿过产物持续4h来干燥产物。获得40.0g(91％)呈固体的2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺，其纯度为>99面积％(HPLC)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.83(t,3H),1.45(m,2H),3.09(m,2H),3.26(s,3H),4.63(s,2H),7.23(m,1H),7.38(m,2H),8.20(m,1H)。

实施例2

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的合成：

将2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺(39.0g，135mmol)与THF(390mL)的混合物加热至35℃并且经1h添加BH₃ THF复合物在THF(277mL，277mmol)中的1M溶液。将混合物在35℃下搅拌4h，然后在室温下过夜并且然后冷却至7℃。缓慢添加水(195mL)，然后添加37％HCl(6.3mL，200mmol)并且将混合物加热至56℃持续3.5h。添加额外量的水(40mL)，然后添加37％HCl(2.5mL)并且在56℃下继续搅拌28h。允许混合物冷却至室温后，将它用水(195mL)稀释，并且然后用MTBE(2x200mL)洗涤。通过添加NaOH水溶液(50％)将pH调节至11.1，并且然后将混合物用MTBE(2x215mL)萃取。将有机溶液用水(2x120mL)洗涤，并且然后在减压下浓缩，直到剩余体积为60mL。添加EtOH(120mL)，并且继续蒸馏，直到剩下的体积为大约60mL。将与EtOH的共蒸发重复两次，并且最后继续蒸发，直到剩余体积为大约60mL。得到作为EtOH溶液(1.5M)的所需的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基]-(丙基)胺，其纯度为>99面积％(HPLC)，并且通过使用等分试样蒸发法确定产率(66％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ0.95(t,3H),1.56(m,2H),2.67(t,2H),3.04(m,2H),3.06(s,3H),4.14(t,2H),6.90(m,1H),7.2-7.3(m,2H)。

实施例3

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺半L-酒石酸盐的合成：

将来自实施例2的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的EtOH溶液(估计量：24.5g，88.9mmol)用EtOH稀释，直到浓度为0.40M。添加L-酒石酸(6.81g，45.4mmol)在水(20mL)中的溶液。将所形成的浆液加热至回流温度，并且添加额外量的EtOH(50mL)和水(5mL)。继续加热，直到所有固体溶解。在允许混合物冷却至室温后，将形成的浆液在室温下搅拌过夜，并且然后在5至10℃下搅拌5h。通过过滤分离沉淀并且将滤饼用EtOH(3x35mL)洗涤。通过拉动空气穿过产物持续20min来干燥产物。获得29.9g(96％)呈固体的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺半L-酒石酸盐，其LC纯度为99.9％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.89(t,3H),1.55(m,2H),2.74(t,2H),3.13(t,2H),3.28(s,3H),3.89(s,1H),4.27(t,2H),7.25(m,1H),7.3-7.4(m,2H)。

根据标准方法使用通用描述中所述的仪器、设备和条件对如上制备的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的半L-酒石酸盐的晶体的样品进行X射线粉末衍射分析。所述分析提供了图1所描绘的衍射图。主要特征峰以及位置和相对强度已经从图1的衍射图中提取出来，并且在下面的表1中给出。

应理解，峰的相对强度可能根据被测样品的取向以及所用仪器的类型和设置而变化，因此在本文中包含的XRD迹线中的强度是说明性的，并不旨在用于绝对比较。

表1：式IVa的盐的XRP衍射图中主要峰的位置和强度，所述盐是比率为1:0.5的式I的化合物与L-(+)-酒石酸的组合。

表1

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实施例4-7：合成[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的多种酸加成盐的通用程序

将适当的酸添加到[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺在乙醇中的EtOH溶液中，并且将混合物加热至回流直到完全溶解，然后冷却至室温。如果发生沉淀，则通过过滤收集所得固体。所得到的盐的碱/酸比通过¹H NMR波谱法以弛豫时间为至少10秒来确定。熔点通过DSC(差示扫描量热法)确定，并且固态表征通过XRPD确定，将其用于确定所沉淀的盐是否是结晶的。

实施例4

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的富马酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：78％。

碱/酸比：2:1。

熔点：184.9℃。

在水中的溶解度：92mg/mL。

XRPD分析提供了图2的衍射图。主要特征峰以及位置和相对强度已经从图2的衍射图中提取出来，并且在下面的表2中给出。

表2：式Va的盐的XRP衍射图中主要峰的位置和强度，所述盐是比率为1:0.5的式I的化合物与富马酸的组合。

表2

实施例5

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的马来酸盐

产率：88％。

碱/酸比：1:1。

熔点：141.5℃。

在水中的溶解度：35mg/mL。

实施例6

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的琥珀酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐，不同之处在于将溶液冷却至-18℃，直到发生沉淀。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：75％。

碱/酸比：1:1。

熔点：109.2℃。

在水中的溶解度：285mg/mL。

实施例7

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐

产率：73％。

碱/酸比：2:1。

熔点：187.6℃。

在水中的溶解度(常规水溶解度测试)：185mg/mL。

在水中的溶解度(烧瓶法水溶解度测试)：252.6mg/mL。

对比实施例(水溶解度)

在用于确定[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的盐酸盐的水溶解度的比较测试中，得出以下结论：所述盐酸盐(即，WO 2012/143337的实施例1)的水溶解度分别为197mg/mL(常规水溶解度测试)和270mg/mL(烧瓶法水溶解度测试)。

根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐的吸湿性确定。

表3

如表3所示，根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在任何湿度下均不吸附或解吸任何显著量的水。因此，所述盐具有非常低的吸湿性，即重量变化为±0.3％或更小，即使在30℃下将其暴露于非常高的相对湿度(诸如73％、75％、83％或97％)持续7天时也是如此。

对比实施例(吸湿性)

在利用DVS技术确定[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的盐酸盐的吸湿性的另一项测试中，得出以下结论：所述盐酸盐(即，WO 2012/143337的实施例1)在95％相对湿度和25℃下增加了大约3％的重量。循环是可重复的。

正如在上面的实施例中可以看出的，马来酸盐具有低溶解度和相对较低的熔点，而琥珀酸盐具有非常好的溶解度但低的熔点。另一方面，富马酸盐并且特别是L-酒石酸盐具有高熔点以及高的在水中的溶解度。此外，尽管根据WO 2012/143337的实施例1的盐酸盐具有高熔点和高水溶解度，但它在高相对湿度下是吸湿的。根据本公开文本的L-酒石酸盐在任何相对湿度下均不吸湿。这些有益的物理特性合起来使[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的富马酸盐并且特别是L-酒石酸盐在涉及到具有药学特性(即，使其适合用作药物的特性，诸如处理和/或储存特性)时成为非常好的候选药物。

实施例8

使用实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在患有L-DOPA诱导的运动障碍(LID)的帕金森病患者中进行的人类临床研究

作为旨在减少治疗相关运动并发症的治疗剂的临床开发的终点，家庭日记已经获得广泛认可。运动波动与日常生活活动和健康相关生活质量的受损相关。在由IntegrativeResearch Laboratories Sweden AB进行的临床试验中，患者从午夜开始以30分钟的间隔记录他们的24小时运动功能。对于每个30分钟的间隔，患者对他或她在过去30分钟内所处的状态进行评级：OFF、没有麻烦的运动障碍的ON或有麻烦的运动障碍的ON。患者还记录他或她睡着的时间。已经证明，对于运动功能而言，患者通常认为OFF时间和有麻烦的运动障碍的ON时间是“糟糕的时间”，而没有运动障碍的ON时间和没有麻烦的运动障碍的ON时间通常被认为是“良好的ON时间”。

一般来说，“OFF”时间减少或“良好的ON时间”增加1小时可以被认为具有临床意义，并且已经被用作临床试验中功效计算的假设。因此，考虑到花费在每天ON状态(有和没有麻烦的运动障碍的ON)的总时间不会受到治疗的负面影响，可以假设，每天向更“良好的ON时间”移动至少1小时代表了具有临床意义的效果。

为了纳入临床试验，患者必须证明有能力完成24小时患者家庭日记。有效日记被定义为在给定的24小时的时间段内不具有超过2小时的无效数据条目(4个无效条目)。无效日记条目被定义为在每个半小时的间隔中记录多于一个条目、不可读条目或在每个半小时的间隔中缺少条目。来自每次访视的3份有效日记(如果可用的话)的平均日记信息将用于计算基于日记的功效终点。如果某次访视只有2份有效日记，则将使用来自2份有效日记的平均信息。如果仅一份日记是有效的，则将使用来自单份有效日记的信息。如果某次患者访视没有可用的有效日记，则认为日记信息丢失。

方法

在导入期和治疗后，要求患者在24小时内以30分钟的间隔完成描述他们的运动状态的家庭日记。要求患者以以下四个类别之一描述他们过去30分钟的运动状态：睡眠、OFF、ON或有令人烦恼的运动障碍的ON。在日记中包括如下对每个类别的描述：

ON：良好或几乎正常的运动。

有令人烦恼的运动障碍的ON：因不自主的扭转、转动运动而令人烦恼。这些运动不同于有节奏的“震颤”，后者是帕金森病本身的症状。

OFF：僵硬、运动显著下降或不能运动。

睡眠：花费在睡眠的时间。

结果和结论

在人类研究中已经发现，通过减轻用L-DOPA(左旋多巴)治疗的患有帕金森病的患者的麻烦的运动障碍(LID)，在早晨施用药物后2小时测量的药物血浆浓度为50-200nM时，导致更多的每日良好运动的小时数(良好的ON时间)。该血浆浓度范围通过向患者施用2.5mg b.i.d.-10mg b.i.d.的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐获得。所述剂量(2.5mg-10mg)是根据[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的非盐形式计算的。

表4.使用根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐或安慰剂对患有L-DOPA诱导的运动障碍(LID)的帕金森病患者的良好的ON时间(即，患者指示为“ON”的时间，“ON”意味着良好或几乎正常的运动)的改善。

表4：

得出以下结论：向患有帕金森病的患者以从2.0mg直至10mg(诸如2.5mg、5.0mg或7.5mg)的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺通过减轻麻烦的运动障碍(LID)而导致更多的每日良好运动的小时数(良好的ON时间)。另外，得出以下结论：与以等于或高于10mg的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺相比，以从2.0mg直至10mg(诸如2.5mg、5.0mg或7.5mg)的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺在更大程度上增加了良好的ON时间。

实施例9

使用实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在L- DOPA致敏的啮齿动物模型中的研究

单侧6-OHDA病变模型是一种已确立的帕金森病动物模型(参见例如，Exp.Neurol.194:66-75(2005))。将神经毒素6-OH-DA注射在内侧前脑束(MFB)中，导致例如纹状体中多巴胺的耗尽。重复施用L-DOPA后，具有这种病变的动物显示出通过如与LID发展相关的测量的旋转行为而捕获的对L-DOPA的致敏。先前已公开了IRL790(作为HCl盐)对完全确立的AIM的效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.374:113-125(2020))。因此，在本文章中，L-DOPA的施用先于IRL790的施用。在本研究中，研究了与L-DOPA共施用时实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在整个研究过程中的作用。所述测试化合物与L-DOPA的共施用之前没有用L-DOPA治疗。临床上使用的抗运动障碍化合物金刚烷胺(作为HCl盐)与L-DOPA一起用于比较。

方法

动物

为了评估对L-DOPA的致敏，使用啮齿动物单侧6-OH-DA病变模型。将成年150-200g雌性Sprague-Dawley大鼠(查尔斯河)饲养在具有12h黑暗/光照循环的温度和湿度受控的房间(20℃，53％湿度)中。大鼠可以随意获得标准的食物粒料和水。这些实验得到了卡罗林斯卡学院当地伦理委员会(local ethical committee at Karolinska Institute)(斯德哥尔摩北部伦理委员会(Stockholm North Ethical Committee)，N1525/2017)的批准，并且根据1986年11月24日欧洲共同体理事会指令(European Communities CouncilDirective)(86/609/EEC)进行。

6-OHDA病变

如下进行包括单侧6-OH-DA病变和行为评估的实验程序。将大鼠在病变前30分钟使用氯胺酮(100mg/kg，i.p.；Parke Davis，荷兰博克斯梅尔)与甲苯噻嗪(10mg/kg，i.p.；Bayer，德国基尔)的混合物麻醉，用地昔帕明(25mg/kg，i.p.；Sigma Aldrich)与帕吉林(pargyline)(5mg/kg，i.p.；Sigma Aldrech)的混合物预处理以分别防止6-OHDA摄取到去甲肾上腺素能神经元中并且防止6-OHDA的细胞外代谢。将大鼠置于立体定位架(DavidKopf Instruments，美国)中，并且在手术前注射丁丙诺啡(temgesic)(0.1mg/kg，皮下注射，Apoteket，瑞典)；将2μl 6-OHDA(在含0.02％w/v抗坏血酸的生理盐水中5μg/μl，Sigma-Aldrich)注射到右侧MFB中，立体定位坐标AP：-2.5mm，ML：-2.0mm，DV：-8.5mm与前囟和硬脑膜表面(The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates第6版,George Paxinos和Charles Watson,2007)，以选择性地使右脑半球的多巴胺能细胞病变。术后48小时内施用两次术后镇痛(丁丙诺啡，s.c.)。术后两周，将大鼠用阿扑吗啡(1mg/kg i.p.；Sigma-Aldrich)治疗，以验证病变的成功。仅将在30min时间段内旋转超过100圈对侧转动的大鼠用于随后的实验。手术后四周，用盐水和测试化合物进行旋转测试。6-OHDA病变的功效随后通过使用多巴胺转运蛋白(DAT)放射自显影检查。只有当6-OHDA使DAT结合减少超过90％时，指示病变成功。

用测试化合物治疗

无论何时在本研究中使用L-DOPA，都将其与苄丝肼(benzerazid)HCl盐(7.5mg/kgi.p.)一起施用，这是在单侧6-OHDA病变模型中对大鼠施用L-DOPA时的标准程序。四组大鼠的长期治疗开始于：(1)L-DOPA(10mg/kg)，(2)[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐(3mg/kg s.c.)，(3)L-DOPA(10mg/kg)+[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐(3mg/kg s.c.)，或者(4)每日一次给予对应的媒介物(盐水，i.p.)持续2周。另外，将两组大鼠每日一次用金刚烷胺HCl盐(40mg/kg ip)，或L-DOPA(10mg/kg)+金刚烷胺HCl盐(40mg/kg i.p.)治疗持续14天。在长期治疗的第1天、第7天和第14天进行行为评估。因此，测量在第1、7和14天的对侧转动(即，与6-OH-DA病变侧相反方向的旋转)。在施用测试化合物后通过Rotorat经2.5小时测量对侧旋转。在第15天，最后一次注射测试化合物后30分钟，处死动物。多巴胺转运蛋白(DAT)结合放射自显影证实了MFB病变。

通过qPCR在切开的组织上进行一组选定基因的纹状体基因表达分析(参见例如J.Pharmacol.Exp.Ther.374,113-125(2020))。两个基因(cfos和arc)的结果在图6和图7中示出。组中其余的基因(nptx2、egr、npas4、pdyn、homer)也观察到了类似的结果(未示出)。

通过ROTORAT的旋转测试

在开始记录之前，将大鼠放入室内。将挽具(ENV-500JM，MED Associates，美国)放置在大鼠上，并且将挽具附接到转环末端的维可牢搭扣(velcro)上。将大鼠放在室中并且将转环重新附接到室，并且开始用软件ROTORAT(SOF-801，MED Associates，/>美国)进行记录。实时显示旋转运动，全逆时针(360度旋转，不改变方向)用于数据分析。试验结束时，自动停止记录。

借助双因素方差分析(ANOVA)然后是事后费舍尔最小显著性差异(post-hocFisher’s Least Significant Difference)(LSD)检验分析行为数据(即，对侧旋转数)，评估时间、治疗和治疗*时间相互作用的影响。

结果

如通过在第1天、第7天和第14天施用盐水、L-DOPA、[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐、L-DOPA+[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐、金刚烷胺HCl盐、或L-DOPA+金刚烷胺HCl盐后的对侧转动测量的对L-DOPA的重复剂量的致敏在图4a、图4b和图4c中示出。显示的是在记录时段的每10分钟间隔期间测量的对侧转动数的平均值±SEM。N＝6-8/组。

仅在接受L-DOPA的大鼠中观察到对侧转动。接受盐水、仅金刚烷胺HCl盐、或[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐的组未显示出对侧转动。因此，在图4a、图4b和图4c中，对于测试化合物[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐(实施例7)和金刚烷胺未看到对侧转动，因为这些值连同对于盐水的对侧转动都位于基线。L-DOPA组在评估的三个时间点上显示出递增的对侧旋转行为。统计学分析证实了这一点，显示出在L-DOPA组第7天与第1天和第14天与第1天的显著差异(图5)。更具体地，图5示出了用L-DOPA、L-DOPA+[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐、和L-DOPA+金刚烷胺HCl盐长期治疗2周的大鼠的对侧转动总数。N＝6-8/组。星号表示第1天、第7天和第14天评估之间差异的统计学显著性(双因素方差分析，然后费舍尔LSD)*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。L-DOPA+金刚烷胺HCl盐组的类似反应模式很明显(图4a-图4c，图5)。相反，用L-DOPA+[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐共治疗的大鼠随时间显示出不太明显的增加，并且在第7天或第14天相比于第1天在旋转行为方面没有显著差异(图4a-图4c，图5))。

基因表达数据与行为(ROTORAT)测试的结果一致。即刻早期应答基因(IEG)cfos和arc的纹状体表达(其可以用作致敏的指数)通过L-DOPA治疗显著增加。这些增加在接受IRL790(实施例7的盐)的动物中减弱，但在接受金刚烷胺的动物中没有减弱(示出于图6和图7)。对于另外的IEG(nptx2、egr、npas4、pdyn、homer)也观察到类似的趋势(未示出)。

结论

使用单侧6-OH-DA模型(其是帕金森病中L-DOPA诱导的运动障碍(LID)的经验证模型)的本研究表明，[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺酒石酸盐在与L-DOPA共施用时不提供L-DOPA致敏，如通过与第1天的L-DOPA的重复施用相比，在第7和14天较小并且非统计学上显著的对侧转动的增加所证明。对侧转动行为反映了在病变侧对多巴胺受体刺激的敏感性增加，其在用L-DOPA长期给药后随时间发展。该L-DOPA致敏过程是AIM发展的重要方面，即特别代表LID的不自主运动(参见例如，Exp Neurol.1998Jun；151(2):334-42)。因此，缺乏L-DOPA致敏强烈表明[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺(诸如其酒石酸盐)的疾病修正作用，即[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺或其酒石酸盐阻断LID潜在的病理生理学机制。该发现由基因表达数据证实，显示出IRL790(实施例7的盐)抑制了L-DOPA诱导的IEG反应的上调。重要的是，作为目前唯一被批准用于治疗LIDS的化合物的参考化合物金刚烷胺HCl盐无论是在运动障碍行为还是基因表达方面都没有对L-DOPA致敏表现出此类作用。在单侧6-OHDA模型中，已知[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺和金刚烷胺两者在急性施用后减轻AIM本身。值得注意的是，在临床研究中还观察到这两种化合物减轻LID，这反映了模型的有效性。这些结果清楚地证明，L-DOPA与[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺(诸如其酒石酸盐)的组合，而不是金刚烷胺HCl盐与L-DOPA的组合，表现出最小化或避免L-DOPA致敏的能力。这表明[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺(诸如其酒石酸盐)，除了其如先前公开的对持续存在的运动障碍的急性、特定的、抗运动障碍效果之外，还可以减缓或中断脑对L-DOPA反应性的不适应变化(其被认为是LID发展的起因)，即，它应该被视为是疾病修正的。这种疾病修正治疗是一大优势，因为预防LID的发展而不是仅仅等待LID发生并且然后治疗它们。此外，得出以下结论：L-DOPA与[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺(诸如其酒石酸盐)的组合可以用于治疗帕金森病而没有或基本上没有LID的发展。

参考文献

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8.The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates 6th Edition,George Paxinosand Charles Watson,2007

9.Exp Neurol.Jun；151(2):334-42(1998)

Claims

1.一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物，其中所述用于帕金森病的药学药物选自阿朴吗啡、L-DOPA、L-DOPA的衍生物、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀或前述用于帕金森病的药学药物中的任一种的药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物，其中所述用于帕金森病的药学药物包含L-DOPA或其药学上可接受的盐或由L-DOPA或其药学上可接受的盐组成。

4.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括预防或减轻L-DOPA致敏或由其组成。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历运动障碍的受试者。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至尚未经历L-DOPA诱导的运动障碍的受试者。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至受试者，在第一次将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者之前，所述受试者已经历了用用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)治疗的过程至少1天。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至先前未被施用用于帕金森病的药学药物的受试者。

9.根据权利要求8所述的用于所述用途的化合物，其中所述用于帕金森病的药学药物是L-DOPA或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的用于所述用途的化合物，其中预防或减轻对用于帕金森病的药学药物的致敏包括在第一次将用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)施用至所述受试者之前至少1天，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中在所述受试者被诊断患有帕金森病后，将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述受试者。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至有患帕金森病风险的患者，诸如具有一种或多种以下特征的患者：

年龄低于约60岁，

是女性，

展现出重度运动和功能性损伤，

具有帕金森病的遗传易感性，

患有焦虑。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以对应于约2.0mg直至约10.0mg的所述式I的化合物的量施用，诸如对应于约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg的所述式I的化合物的量。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中将所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以第一量以一个或多个剂量施用并且然后以第二量以一个或多个剂量施用，其中所述第二量低于所述第一量。

15.根据权利要求14所述的用于所述用途的化合物，其中所述第一量对应于约7.5直至约10.0mg的所述式I的化合物的量。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的用于所述用途的化合物，其中所述第二量对应于约2.5至约5.0mg的所述式I的化合物的量。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中每日两次施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述式I的化合物的药学上可接受的盐是式III的盐：

所述盐是式I的化合物与式II的酸的组合：

比率为1:n，

其中

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或

双键，并且

n是0.5或1。

19.根据权利要求18所述的用于所述用途的化合物，其中以下值适用于所述式III的盐：

X是OH，

Y是H，并且

是单键，

从而提供式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

20.根据权利要求18或权利要求19所述的用于所述用途的化合物，其中n是0.5。

21.一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

用于优化用于帕金森病的药学药物(例如，L-DOPA或其药学上可接受的盐)的剂量。

22.根据权利要求21所述的用于所述用途的化合物，其中所述剂量的优化包括将所述用于帕金森病的药学药物以随时间增加的量施用至受试者。