CN116635399A - 对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽及其用途 - Google Patents

对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽，以及该肽的用途。

Description

对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽及其用途
技术领域
本申请涉及一种对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽，以及该肽的用途。
背景技术
颗粒物是指不可见的小颗粒尘埃。颗粒物是一种空气污染物，包括二氧化硫、氮氧化物、铅、臭氧、一氧化碳等，在汽车、工厂、烹饪过程等中产生并长期悬浮在大气中。将悬浮在大气中的直径为50μm以下的颗粒称为总悬浮颗粒(TSP)，通常将这些TSP中小于10μm的颗粒定义为颗粒物。颗粒物根据颗粒的直径进行划分。颗粒直径为10μm以下的情况被命名为PM10，颗粒直径为2.5μm以下的情况被命名为PM2.5，也被称为“细颗粒”或“超细颗粒”。
颗粒物含有碳、有机烃、硝酸盐、硫酸盐和有害金属成分，已知可直接诱发呼吸道疾病、心血管疾病、眼病、癌症、皮肤病、头痛等，或加剧这些疾病。此外，由于颗粒物的粒度约为皮肤毛孔的五分之一，因此，当颗粒物渗透到皮肤中时，皮肤外层的保护膜功能受损，皮肤对刺激变得敏感。
颗粒物中含有的多环芳香烃(PAH)通过皮肤中的毛囊进入皮肤，使黑色素细胞和色素斑增加、胶原蛋白合成减少、并且使胶原蛋白分解增加，从而产生皱纹、降低皮肤弹性并促进皮肤衰老。多环芳香烃可以渗透到细胞中，与已经渗透到细胞的芳香烃受体(AHR)结合，并转运到细胞核中。转运到细胞核中的AHR与AHR核转运子(ARNT)形成复合物AHR/ARNT，并且该复合物“AHR/ARNT”与DNA上的AHR应答元件(AHRE)、二英应答元件(DRE)和异生素应答元件(XRE)序列结合，产生活性氧(ROS)，或通过CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1等酶产生有毒物质，从而诱导细胞损伤，并增加各种炎症介质的表达，从而引起皮炎、色素增生(黄褐斑、雀斑等)以及皮肤上的皱纹，其中小眼畸形相关转录因子(Mitf)是与黑色素合成相关的转录因子，基质金属蛋白酶(MMP)是与皱纹产生相关的酶。
现有技术文献
专利文献
韩国专利No.10-2065171
发明内容
技术问题
本发明人已经进行研究并致力于开发一种肽，该肽具有能够预防当颗粒物与身体细胞接触时对细胞造成损伤的活性。结果，通过实验证明了本发明人开发的肽通过抑制由颗粒物诱导的AHR的活化并同时抑制由AHR的活化诱导的细胞色素P450的活性而具有细胞保护活性，从而完成了本发明。
因此，本发明的一个方面提供了一种肽，其具有有效预防由颗粒物诱导的细胞损伤的活性。
本发明的另一个方面提供了一种用于预防细胞损伤的组合物，该组合物包含具有上述活性的肽作为活性成分。
本发明的又一个方面提供了一种用于预防皮肤细胞损伤的化妆品组合物，该组合物包含具有上述活性的肽作为活性成分。
本发明的再一个方面提供了一种用于治疗或预防由接触颗粒物引起的疾病的药物组合物，该组合物包含具有上述活性的肽作为活性成分。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种具有预防由颗粒物引起的细胞损伤的活性的肽，该肽由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于预防由颗粒物引起的细胞损伤的组合物，该组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
根据本发明的又一个方面，提供了一种用于预防由颗粒物引起的皮肤细胞损伤的化妆品组合物，该化妆品组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
根据本发明的再一个方面，提供了一种用于治疗或预防由颗粒物引起的疾病的药物组合物，该药物组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
在下文中，将详细描述本发明。
1.肽和活性
根据本发明的一个方面，提供了一种由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽。
如本文所用，术语“肽”是指由肽键连接在一起的氨基酸残基形成的线性分子。
本发明的由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽可以不经修饰地使用，但另一方面，该肽可以是通过在不影响肽的原始活性(例如对由颗粒物引起的细胞损伤起防护作用的活性)的范围内由氨基酸残基的缺失、插入、置换或其组合而形成的具有不同序列的氨基酸的变体或片段。
本发明的肽可以通过在不改变肽活性的范围内进行磷酸化、硫酸化、丙烯酰化、糖基化、甲基化、法尼基化等进行修饰。
本发明的肽包括包含与由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列的肽及其变体或其活性片段。包括基本相同的氨基酸序列的肽是指包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少75％、例如至少80％、至少90％或至少95％序列同一性的氨基酸序列。该肽还可以包括额外的序列，例如靶向序列、标签、标记的残基、或为特定目的制备的氨基酸以增加肽的半衰期或稳定性。
本发明的肽可以具有诱导的N末端和/或C末端修饰，以选择氨基酸序列的某些部位并增加其活性。本发明的肽的稳定性可以通过N末端和/或C末端修饰而显著提高，例如，当肽在体内施用时，可以延长肽的半衰期。术语肽的“稳定性”不仅指用于保护本发明的肽免受体内蛋白酶攻击的体内稳定性，还指储存稳定性(例如，室温下的储存稳定性)。
N末端修饰可以是选自由乙酰基、芴甲氧羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基和聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基与肽的N末端的结合。
C末端修饰可以是羟基(-OH)、氨基(-NH2)、叠氮基(-NHNH2)等与肽的C末端的结合，但不限于此。
本发明的肽可以通过本发明所属领域中广泛已知的各种方法制备。例如，本发明的肽可以使用本领域已知的化学合成方法、特别是固相合成技术(Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.85:2149-54(1963)；Stewart,et al.,Solid Phase PeptideSynthesis,2nd.ed.,Pierce Chem.Co.:Rockford,111(1984))或液相合成技术(U.S.专利No.5,516,891)制备。
本发明的肽可以有效地预防由颗粒物引起的细胞损伤。
颗粒物中含有的多环芳香烃(PAH)可以渗透到细胞中，并且渗透到细胞中的多环芳香烃会与芳香烃受体(AHR)结合并转运到细胞核中。转运到细胞核中的AHR与AHR核转运子(ARNT)形成复合物AHR/ARNT，并且该复合物“AHR/ARNT”与DNA上存在的AHR应答元件(AHRE)、二英应答元件(DRE)和异生素应答元件(XRE)序列结合，产生活性氧(ROS)，或增加酶(例如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1)的表达或活性，从而产生毒性物质而诱导细胞损伤，并增加各种炎症介质的表达。
本发明的肽显著抑制了在细胞中因与颗粒物接触而增加的芳香烃受体(AHR)的核转运以及由此增加的细胞色素P450活性，从而能够预防由颗粒物引起的细胞损伤。
2.用于预防细胞损伤的组合物
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于预防由颗粒物引起的细胞损伤的组合物，该组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
在一个实施方案中，细胞损伤可以是皮肤细胞损伤、呼吸细胞损伤或角膜细胞损伤。
在另一个实施方案中，本发明的肽可具有抑制芳香烃受体(AHR)活化的活性。肽对AHR活化的抑制可以是对AHR转运进入细胞核的抑制。
在另一个实施方案中，本发明的肽可具有抑制细胞色素P450活性的活性。肽对细胞色素P450活性的抑制可以是对细胞色素P450的活化或表达的抑制。
在另一个实施方案中，颗粒物可以包括多环芳香烃(PAHs)。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于预防由颗粒物引起的皮肤细胞损伤的化妆品组合物，该化妆品组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
在本发明中，颗粒物对皮肤细胞的损伤可包括：例如，皮肤老化、皮肤皱纹增加、皮肤弹性受损、肤色受损、色素增生、黄褐斑、雀斑、皮肤干燥、皮肤炎症、接触性皮炎、特应性皮炎或银屑病。
化妆品组合物可以是用于改善皮肤老化、皮肤皱纹增加、皮肤弹性受损、肤色受损、色素增生、黄褐斑、雀斑、皮肤干燥、皮肤炎症、接触性皮炎、特应性皮炎或银屑病的组合物。
本发明的化妆品组合物可以包含(i)化妆品有效量的上述本发明的肽；和(ii)化妆品可接受的载体。
术语“化妆品有效量”是指足以使本发明的组合物达到预防由颗粒物引起的皮肤细胞损伤的效果的量。
本发明的化妆品组合物可按本领域通常制备的任何制剂来制备，例如，可配制为溶液、悬浮液、乳液、膏、凝胶、乳霜、化妆水、粉末、肥皂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉末粉底、乳液粉底、蜡粉底和喷雾，但不限于此。更具体地说，它可以配制成润肤水、营养乳液、营养霜、按摩霜、精华、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜(pack)、喷雾或粉末。
当本发明的化妆品组合物的制剂为膏、乳霜或凝胶时，动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌可用作载体组分。当本发明的化妆品组合物的制剂是粉末或喷雾时，乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末可以用作载体组分，特别是，当本发明的化妆品组合物的制剂是喷雾时，可以含有推进剂，如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当本发明的化妆品组合物的制剂为溶液或乳液时，使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体组分，例如可以使用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂族酯、聚乙二醇或者失水山梨醇的脂肪酸酯。
当本发明的化妆品组合物的制剂为悬浮液时，液体稀释剂如水、乙醇或丙二醇，悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶等，可以用作载体成分。
当本发明的化妆品组合物的制剂为含有表面活性剂的清洁剂时，脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等可以用作载体组分。
本发明的化妆品组合物除了包含作为活性成分的肽和载体成分外，还可以包含化妆品组合物中常规使用的成分，并且可以包含常规添加剂，例如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素和香料。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗或预防由颗粒物引起的疾病的药物组合物，该药物组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
在一个实施方案中，本发明的肽可具有抑制芳香烃受体(AHR)活化的活性。肽对AHR活化的抑制可以是对AHR转运进入细胞核的抑制。
在另一个实施方案中，本发明的肽可具有抑制细胞色素P450活性的活性。肽对细胞色素P450活性的抑制可以是对细胞色素P450的活化或表达的抑制。
在另一个实施方案中，颗粒物可以包括多环芳香烃(PAH)。
术语“预防”是指抑制由颗粒物引起的疾病或其并发症的症状的发生，术语“治疗”是指缓解或消除已经由颗粒物引起的疾病或该疾病的并发症的症状。
由颗粒物引起的疾病可以选自由以下疾病组成的组：特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、痤疮、干皮病、银屑病；过敏性鼻炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、肺功能不全、哮喘、支气管扩张、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、细支气管炎、急性上呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎；干眼症、过敏性结膜炎、青光眼、白内障、黄斑变性、视网膜出血、视网膜脱离、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变；癌症、免疫毒性、外周神经系统损伤、中枢神经系统损伤、内分泌病、生殖器官障碍、婴幼儿发育障碍、贫血、心律失常、心脏病发作、心绞痛和心肌梗死，但不限于此。
本发明的药物组合物包含：(i)治疗有效量的上述本发明的肽；和(ii)药学可接受的载体。
术语“治疗有效量”是指足以使本发明的组合物达到治疗或预防由颗粒物引起的疾病的效果的量。
药学可接受的载体通常在配制药物时使用，其实例可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等，但不限于此。合适的药学可接受的载体和制剂的详细描述见《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995年第19版))。
本发明的药物组合物可以口服或非肠道施用，在非肠道施用的情况下，可以通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹膜内注射、透皮给药等进行施用。
本发明的药物组合物的合适剂量根据以下因素而变化，所述因素例如配制方法、施用方法、患者的年龄、体重、性别、状况、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度和反应敏感性，并且普通的熟练医生可以容易地确定和开出用于期望的治疗或预防的有效剂量。
本发明的药物组合物的日剂量为0.001mg/kg至10,000mg/kg。
本发明的药物组合物可以根据本发明所属领域的技术人员可以容易进行的方法，通过使用药学可接受的载体和/或赋形剂配制成单位剂量的形式，或者可以通过纳入多剂量容器中来制备。在这种情况下，制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，或者可以是提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊的形式，并且可以附加包括分散剂或稳定剂。
有利的效果
本发明的肽具有突出的预防由颗粒物引起的细胞损伤的活性，并且可以用作活性物质以保护皮肤细胞、呼吸细胞或角膜细胞免受颗粒物的伤害。此外，可以开发本发明的肽作为由颗粒物引起的各种疾病的治疗剂。
然而，本发明的效果不限于上述效果，本领域技术人员将从以下描述中清楚地理解未提及的其他效果。
附图说明
图1是说明由芳香烃受体(AHR)介导的信号传导机制的示意图。
图2显示了蛋白质印迹实验的结果，该结果显示出：通过由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽处理，以浓度依赖性方式降低了在人角质形成细胞HaCaT中由颗粒物处理而诱导的AHR核转运的增加。
图3显示了P450活性测定实验的结果，该结果显示出：通过由
SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽处理，以浓度依赖性方式降低了在人角质形成细胞HaCaT中由颗粒物处理而诱导的细胞色素P450活性的增加。
图4显示了P450活性测定实验的结果，该结果显示出：通过由
SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽处理，以浓度依赖性方式降低了在人肺泡上皮细胞A549中由颗粒物处理而诱导的细胞色素P450活性的增加。
具体实施方式
在下文中，将参考实施例详细描述本申请。以下实施例具体说明了本申请，但是本申请的内容不受以下实施例的限制。
实施例
制备例1：肽的制备
使用自动肽合成器(Liberty，美国CEM公司)合成具有下表1所示SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽，并通过C18反相高效液相色谱(HPLC)(U-3000，美国Thermo fisherscientific公司)纯化这些合成的肽。使用Pursuit XRs C18(250*4.65mm美国Agilent公司)作为柱。
[表1]
SEQ ID NO 肽的氨基酸序列
1 WYM
实验例1：AHR的核转运试验
颗粒物中存在的多环芳香烃(PAHs)作为AHR的配体，从而在PAHs渗透到细胞中并与AHR结合时促进AHR的核转运。为了确认合成的肽在抑制由颗粒物引起的细胞损伤中的效果，进行了实验以证明在用颗粒物处理细胞后，肽是否抑制在配体-AHR结合时通常观察到的AHR的核转运。
将人角质形成细胞HaCaT细胞以5x 105个细胞/孔的密度接种到6孔板中。培养过夜后，将培养基更换为无血清培养基。用合成的肽以每个浓度(20μM、100μM和200μM)预处理角质形成细胞HaCaT 1小时。然后，用50μg/cm2的城市颗粒物(Sigma，NIST1648A)处理细胞1小时。收集角质形成细胞后，制备细胞核提取物，并进行蛋白质印迹。根据本领域已知的方案，使用抗AHR抗体(Cell Signaling Technology)进行蛋白质印迹。
作为实验的结果，从图2所示的蛋白质印迹的结果可以看出，与未用颗粒物处理的对照细胞(Con)相比，经颗粒物处理的细胞(NC)中AHR的核转运迅速增加。此外，确认了在用SEQ ID NO:1氨基酸序列的肽处理过的细胞中，由颗粒物处理而增加的AHR的核转运水平显著降低。此外，由颗粒物处理引起的AHR核转运的增加幅度以依赖于用肽处理细胞时的处理肽浓度的方式减小。
实验例2：细胞色素P450活性的分析
当颗粒物中存在的多环芳香烃(PAH)渗透到细胞中并与AHR结合时，它会促进AHR的核转运。已知的是，转运到细胞核中的AHR与AHR核转运子(ARNT)形成复合物AHR/ARNT，该复合物作为转录因子促进细胞色素P450(CYP)的表达。为了确认合成的肽在抑制由颗粒物引起的细胞损伤中的效果，进行了实验以确认在用颗粒物处理细胞后，肽是否抑制细胞色素P450的活性。
首先，将人角质形成细胞HaCaT细胞以1x 104个细胞/孔的密度接种到96孔板中。培养过夜后，将培养基更换为无血清培养基。用合成的肽以每个浓度(20μM、100μM和200μM)预处理角质形成细胞HaCaT 1小时。然后，用50μg/cm2的城市颗粒物(Sigma，NIST1648A)处理细胞24小时。收集角质形成细胞后，使用P450-GloTM Assay试剂盒(Promega)测定细胞色素P450的活性。
作为实验的结果，从图3所示的细胞色素P450活性的测定结果可以看出，与未用颗粒物处理的对照细胞(Con)相比，经颗粒物处理的细胞(NC)中的细胞色素P450活性迅速增加。此外，确认了在用SEQ ID NO:1氨基酸序列的肽处理过的细胞中，由颗粒物处理而增加的细胞色素P450的活性降低。此外，由颗粒物处理引起的细胞色素P450活性的增加幅度以依赖于用肽处理细胞时的处理肽浓度的方式减小。
此外，为了确认本发明的肽是否能抑制由颗粒物引起的呼吸损伤，还对人肺泡上皮细胞A549细胞进行了细胞色素P450活性测定实验。
首先，将人肺泡上皮细胞A549细胞以1.2x 104个细胞/孔的密度接种到96孔板中。培养过夜后，将培养基更换为无血清培养基。用合成的肽以每个浓度(20μM、100μM和200μM)预处理肺泡上皮细胞A549细胞1小时。然后，用50μg/cm2的城市颗粒物(Sigma，NIST1648A)处理细胞24小时。收集处理过的细胞后，使用P450-GloTM Assay试剂盒(Promega)测定细胞色素P450的活性。
作为实验的结果，从图4中所示的细胞色素P450活性的测定结果可以看出，与未用颗粒物处理的对照细胞(Con)相比，经颗粒物处理的细胞(NC)中的细胞色素P450活性迅速增加，并且确认了在用SEQ ID NO:1氨基酸序列的肽处理过的细胞中，由颗粒物处理而增加的细胞色素P450的活性降低。此外，由颗粒物处理引起的细胞色素P450活性的增加幅度以依赖于肽处理时的处理肽浓度的方式减小。
尽管已经示例性地描述了本申请的代表性实施方案，但是本申请的范围不限于如上所述的特定实施方案，并且本领域技术人员可以在本申请的权利要求所述的范围内改变本申请。
[序列表自由文本]
SEQ ID NO:1：Trp Tyr Met。
<110> 凯尔格恩有限公司
<120> 对颗粒物引起的细胞损伤具有保护活性的肽及其用途
<130> 2020-OPA-4695PCT
<150> KR 10-2020-0159848
<151> 2020-11-25
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工肽
<400> 1
Trp Tyr Met
1

Claims (14)

1.一种肽，其由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成。
2.一种用于预防由颗粒物引起的细胞损伤的组合物，所述组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述细胞损伤是皮肤细胞损伤、呼吸细胞损伤或角膜细胞损伤。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述肽抑制芳香烃受体(AHR)的活化。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述肽抑制细胞色素P450的活性。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒物包含多环芳香烃(PAH)。
7.一种用于预防由颗粒物引起的皮肤细胞损伤的化妆品组合物，所述化妆品组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的化妆品组合物，其中所述组合物用于改善皮肤老化、皮肤皱纹增加、皮肤弹性受损、肤色受损、色素增生、黄褐斑、雀斑、皮肤干燥、皮肤炎症、接触性皮炎、特应性皮炎或银屑病。
9.根据权利要求7所述的化妆品组合物，其中所述组合物具有选自由溶液、悬浮液、乳液、凝胶、化妆水、精华、乳霜、粉末、肥皂、洗发水、护发素、面膜、含表面活性剂的清洁剂、清洁泡沫、清洁水、油、粉底液、粉底霜和喷雾组成的组中的至少一种制剂形式。
10.一种用于治疗或预防由颗粒物引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽作为活性成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述由颗粒物引起的疾病是选自由以下疾病组成的组中的疾病：特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、痤疮、干皮病、银屑病；过敏性鼻炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、肺功能不全、哮喘、支气管扩张、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、细支气管炎、急性上呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎；干眼症、过敏性结膜炎、青光眼、白内障、黄斑变性、视网膜出血、视网膜脱离、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变；癌症、免疫毒性、外周神经系统损伤、中枢神经系统损伤、内分泌病、生殖器官障碍、婴幼儿发育障碍、贫血、心律失常、心脏病发作、心绞痛和心肌梗死。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述肽抑制芳香烃受体(AHR)的活化。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述肽抑制细胞色素P450的活性。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述颗粒物包含多环芳香烃(PAH)。
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