CN116617179A - 一种普罗布考软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种普罗布考软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116617179A CN116617179A CN202310583614.6A CN202310583614A CN116617179A CN 116617179 A CN116617179 A CN 116617179A CN 202310583614 A CN202310583614 A CN 202310583614A CN 116617179 A CN116617179 A CN 116617179A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- probucol
- content
- soft capsule
- stirring
- glyceride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 10
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 10
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 10
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007667 floating Methods 0.000 claims description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考软胶囊及其制备方法。本发明的软胶囊与传统片剂相比，具有明显优势，提高了生物利用度，降低了给药剂量，并降低了产品的变异度，可进一步做到餐前餐后生物等效，方便给药。本发明的制备方法工艺简单，生产效率高，质量稳定，节约了生产成本，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考软胶囊及其制备方法。
背景技术
普罗布考片于1977年首先在美国上市，最初以降脂药应用于临床，主要降低血清胆固醇。普罗布考片不仅疗效好，其降脂效果非常突出，而且还具有抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，能够降低氧化低密度脂蛋白水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，同时还具有抗经皮冠状动脉介入(PCI)术后再狭窄、防治心血管事件、保护肝脏等多种作用，是高血脂患者的一种有效治疗的选择。
通常，普罗布考片的用法用量为：以普罗布考计，成人1日500mg，分2次餐后口服。另外，可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量，但如果患者患有家族性高胆固醇血症，以普罗布考计，可增量至1日1000mg。
普罗布考难溶于水，普罗布考片由于溶解度低，存在生物利用度低、给药剂量大、体内变异大、进餐后给药的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过大量创造性的研究，改变了处方剂型，提供了一种普罗布考软胶囊及其制备方法。
本发明的软胶囊与传统片剂相比，具有明显优势，将普罗布考溶解在油溶液内容物中，内容物为自乳化体系，能够显著缩短药物的溶解时间，提高了生物利用度，降低了给药剂量，并降低了产品的变异度，可进一步做到餐前餐后生物等效，方便给药。本发明的制备方法工艺简单，生产效率高，质量稳定，节约了生产成本，有利于工业化生产。
本发明文本中，术语“内容物”是指包裹于囊壳内的物质。
本发明提供一种普罗布考软胶囊，包含内容物和囊壳，其中所述内容物中包含活性成分普罗布考和药学上可接受的药用辅料，所述活性成分普罗布考占内容物总重量的6％-12％，所述药用辅料包含中长链脂肪酸甘油酯、丙二醇、无水乙醇和抗氧剂。
所述中长链脂肪酸甘油酯选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯之一或其任意组合，优选辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯；中长链脂肪酸甘油酯的用量为内容物总重量的40％-85％，优选60％-80％。
所述抗氧剂选自维生素E、辅酶Q10、丁基羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯之一或其任意组合，优选维生素E及其组合；抗氧剂的用量为内容物总重量的0.01％-0.1％。
所述丙二醇的用量为内容物总重量的3-10％，优选3-6％。
所述无水乙醇的用量为内容物总重量的3-10％，优选4-7％。
本发明还提供一种普罗布考软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的中长链脂肪酸甘油酯加热溶解混合均匀，得到混合溶剂；
(2)将处方量的丙二醇、无水乙醇与抗氧剂加入到步骤(1)所得混合溶剂中，搅拌溶解，待溶解完全后加入普罗布考，搅拌溶解，得到含普罗布考的内容物；
(3)将处方量的增塑剂、纯化水加入到化胶罐中并加热至60～85℃，搅拌溶解至溶液澄清，加入遮光剂、着色剂并搅拌至分散均匀，加入明胶并搅拌溶解至胶液无明显颗粒，真空脱气至胶液中无气泡上浮至少30分钟，静置2-20小时后即得到备用胶液；
(4)将步骤(2)所得含普罗布考的内容物与步骤(3)所得备用胶液用软胶囊灌封机压制成型，得到软胶囊初品；
(5)将步骤(4)所得软胶囊初品定型、干燥，得到终产品普罗布考软胶囊。
其中，步骤(2)中所述搅拌溶解是在25℃-75℃下搅拌溶解，优选在45℃-70℃下搅拌溶解。
在一些优选的实施方式中，步骤(4)所得软胶囊初品经步骤(5)的干燥步骤后控制内容物水分含量为内容物总重量的2.0％-5.0％。进一步优选地，步骤(4)所得软胶囊初品经步骤(5)的干燥步骤后控制内容物水分含量为内容物总重量的3.5％-4.5％。
在一些实施方式中，步骤(3)中的增塑剂选自甘油、山梨醇、脱水山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇之一或其任意组合。在一些优选的实施方式中，步骤(3)中的增塑剂选自甘油与丙二醇的混合物。增塑剂的用量占囊壳处方投料重量的20％-40％。
在一些实施方式中，步骤(3)中所述遮光剂为二氧化钛，着色剂为红氧化铁、黄氧化铁；所述遮光剂的用量占囊壳处方投料重量的0.2％-2.0％，优选0.2％-1.0％；所述着色剂的用量占囊壳处方投料重量的0.2％-2.0％，优选0.2％-1.0％。
在一些实施方式中，纯化水的用量占囊壳处方投料重量的25％-45％。在一些优选的实施方式中，纯化水的用量占囊壳处方投料重量的30％-40％。在另一些优选的实施方式中，纯化水的用量占囊壳处方投料重量的30％-35％。
在一些优选的实施方式中，在制备内容物的步骤(2)和步骤(4)时全程充入氮气保护，以进一步提高普罗布考软胶囊的稳定性。
本发明的有益效果为：
本发明的软胶囊与传统片剂相比，具有明显优势，将普罗布考溶解在油溶液内容物中，内容物为自乳化体系，能够显著缩短药物的溶解时间，提高了生物利用度，降低了给药剂量，并降低了产品的变异度，可进一步做到餐前餐后生物等效，方便给药。本发明的制备方法工艺简单，生产效率高，质量稳定，节约了生产成本，有利于工业化生产。
普罗布考难溶于水，在中长链脂肪酸甘油酯，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯等油脂类溶剂中溶解度较高，该处方能够显著提高普罗布考的生物利用度。本发明的软胶囊质量稳定，动物实验显示生物利用度显著高于对照药，且动物给药安全性较高。
附图说明
图1：软胶囊与对照药的动物实验：药代动力学对比，平均药时曲线图
图2：软胶囊及对照药动物实验安全性：大鼠单次灌胃不同给药剂量药代动力学对比，240mg给药剂量平均药时曲线
图3：软胶囊及对照药动物实验安全性：大鼠单次灌胃不同给药剂量药代动力学对比，800mg给药剂量平均药时曲线
图4：软胶囊及对照药动物实验安全性：大鼠单次灌胃不同给药剂量药代动力学对比，1600mg给药剂量平均药时曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。在下文详细描述本发明前，应理解本发明不限于本文中描述的特定方法学、方案和试剂，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。还应理解本文中使用的术语仅为了描述具体实施方案，而并不意图限制本发明的范围。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域中普通技术人员通常的理解具有相同的含义。
实施例1-4：不同主辅料处方的药物稳定性情况对比
实施例1-4样品的处方和组成参见表1-表4。
表1实施例1的内容物处方
| 辅料名称 | 内容物(g) |
| 普罗布考 | 0.5 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 49.0 |
| 维生素E | 0.5 |
| 总重 | 50.0 |
表2实施例2的内容物处方
| 辅料名称 | 内容物(g) |
| 普罗布考 | 0.5 |
| 无水乙醇 | 24.5 |
| 丙二醇 | 24.5 |
| 维生素E | 0.5 |
| 总重 | 50.0 |
表3实施例3的内容物处方
| 辅料名称 | 内容物(g) |
| 普罗布考 | 0.5 |
| 辛酸癸酸单双甘油酯 | 49.0 |
| 维生素E | 0.5 |
| 总重 | 50.0 |
表4实施例4的内容物处方
制备方法：
(1)将辅料月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯使用55±5℃水浴(集热式恒温加热磁力搅拌器)加热融化为液体状态备用。
(2)将处方量的辅料混合，搅拌均匀(磁力搅拌器)，得到混合溶剂；
(3)将处方量的普罗布考加入到步骤(2)所得混合溶剂中，搅拌至普罗布考溶解完全后，得到含普罗布考的内容物。
按照实施例1-4处方配制相应的内容物溶液，考察内容物在40℃条件下的稳定性情况，用以判断主辅料的相容性情况。有关物质使用高效液相色谱法(HPLC)测定。结果见表5。
表5实施例1-4内容物稳定性情况对比
结果表明，本发明中实施例1-实施例4样品有关物质未见明显变化，可见普罗布考与无水乙醇、维生素E、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料相容性良好。
实施例5-7及对照药(普罗布考片)：普罗布考软胶囊的质量对比及溶出行为对比
实施例5-7样品的处方和组成参见表6。
表6实施例5-7的内容物处方
制备方法：
准备：辛酸癸酸单双甘油酯：55±5℃融化至透明溶液，备用，聚氧乙烯40氢化蓖麻油：55±5℃融化至透明溶液，备用，称取处方量的山嵛酸甘油酯：75±5℃融化至透明溶液，备用。
实施例5：称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油加入配料容器中，搅拌混合均匀(电动搅拌器)，搅拌速度：≥100rpm，搅拌时间：≥5min，加入普罗布考后，搅拌至完全溶解，搅拌速度：≥100rpm，搅拌时间：≥5min，降温，将内容物冷却至20-30℃。加入维生素E、丙二醇，用无水乙醇冲洗干净，密闭，搅拌≥5分钟(速度≥50rpm)，备用。
实施例6和实施例7：向盛有融化的山嵛酸甘油酯配料容器中依次加入处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，75±5℃水浴搅拌溶解完全(电动搅拌器)，搅拌速度：≥100rpm，搅拌时间：≥5min，称取处方量的普罗布考加入上述辅料溶液中搅拌至完全溶解，搅拌速度：≥100rpm，搅拌时间：≥5min，降温，将内容物冷却至55℃±5℃，加入维生素E、丙二醇，并使用无水乙醇冲洗干净，密闭，搅拌≥5分钟(速度≥50rpm)，保温温度：55±5℃，低速搅拌，避免凝固。
制备囊壳所需胶液，胶液处方见表7：
表7囊壳制备用胶液处方
| 组分 | 处方量 |
| 明胶 | 25kg |
| 甘油 | 5.239kg |
| 丙二醇 | 4.686kg |
| 红氧化铁 | 72.759g |
| 黄氧化铁 | 61.85g |
| 二氧化钛 | 61.85g |
| 纯化水 | 21.508kg |
胶液的制备：
称取处方量甘油、丙二醇、红氧化铁、黄氧化铁、二氧化钛、纯化水、胶囊用明胶备用。
从上述物料中称取纯化水6kg加入甘油中，预混备用。丙二醇及剩余纯化水加入控温型胶囊化胶平面供胶桶，设定温度为65℃，转速为50rpm。
称取甘油/纯化水混合液约4kg，在分散机5000rpm±400rpm剪切下缓慢加入二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁，继续剪切不少于5min，加入控温型胶囊化胶平面供胶桶，用剩余甘油/纯化水溶液冲洗容器，冲洗液加入控温型胶囊化胶平面供胶桶中。待控温型胶囊化胶平面供胶桶内料液温度≥60℃时，加入胶囊用明胶。50rpm持续搅拌溶解，至胶液无明胶颗粒，开始脱泡，脱泡真空设定-0.08±0.01MPa，至无气泡上浮持续15分钟，脱泡结束。50-60℃保温，静置不少于2小时，备用，胶液在36小时内使用。
普罗布考软胶囊的制备：将实施例5-7所得含普罗布考的内容物分别使用上述胶液用全自动软胶囊机压制成型，得到软胶囊初品；将软胶囊初品定型、干燥，得到终产品普罗布考软胶囊，所得终产品分别对应为实施例5-7。
将实施例5-7上述所得终产品普罗布考软胶囊用口服固体高密度聚乙烯瓶包装。对实施例5-7的产品和对照药(普罗布考片，厂家：Otsuka Pharmaceutical CO.,Ltd.规格：250mg，商品名：Lorelco)检测有关物质和在水中的溶出曲线(对照药检测崩解时限)。其中溶出曲线采用高效液相色谱法(HPLC)测定，结果参见表8和表9。
表8实施例5-7和对照药质量对比
另外，实施例5-7及对照药的溶出情况参见表9：
表9实施例5-7溶出曲线和对照药崩解时限
结果表明，本发明中实施例5-7与对照药有关物质未见明显变化；本发明中实施例7与对照药(4min崩解)相比均为快速溶出，15min溶出度可达到85％以上，有关物质未见明显变化。其中实施例6和7内容物中添加了不同含量的山嵛酸甘油酯，制备成软胶囊并经干燥后，检测发现实施例6-7软胶囊的溶出缓慢明显。即：在制备内容物时添加不同量的山嵛酸甘油酯可有效延缓普罗布考软胶囊的溶出速度，起到缓释的效果，且采用该配料方式制备的普罗布考软胶囊样品质量稳定。
软胶囊与对照药的动物实验：药代动力学对比
按照实施例6处方制备样品(普罗布考软胶囊，规格：60mg)与对照药(普罗布考片，厂家：齐鲁制药有限公司，批号：20H0021DJ5，规格：0.25g)开展比格犬(Beagle犬)单剂量两周期两交叉自身对比药代动力学研究(空腹)，动物分成两组，每组动物的数量为6只，雌雄各半；给药剂量：对照药普罗布考片(RF)为250mg/只(1片/只)，实施例6普罗布考软胶囊(TF)为120mg/只(2粒/只)，给药前及给药后2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h、96h、144h、192h、240h采血样，每时间点经四肢静脉取血0.8mL/只，置EDTA-K2抗凝试管中，3500rpm离心10min(4℃)，分离血浆，干冰环境下暂存，-70℃以下保存待测。
血样处理：96孔板中加入10.0μL血浆样品、50.0μL内标溶液(TQB3728-D5的浓度为6.00μM)、340μL含0.01％氨水的甲醇，涡流振荡10min，离心10min(4℃，3900rpm)，取150μL上清液进样检测。平均药时曲线对比见附图1。纵坐标为平均药物浓度，横坐标为时间。
结果表明，本发明中经口给予比格犬(Beagle犬)普罗布考软胶囊TF(60mg/粒)与对照药RF(普罗布考片，厂家：齐鲁制药有限公司，批号：20H0021DJ5，规格：0.25g)相比，软胶囊中普罗布考的相对生物利用度显著高于对照药，说明本品制成软胶囊后可明显提高生物利用度。
软胶囊及对照药动物实验安全性：大鼠单次灌胃不同给药剂量药代动力学对比
按照实施例5处方制备样品(普罗布考软胶囊内容物)并和对照药(普罗布考片，厂家：齐鲁制药有限公司，批号：20H0021DJ5，规格：0.25g)同步开展大鼠3种不同给药剂量单次灌胃给药药代动力学研究，并观察大鼠给药后状态。
预处理：对照药普罗布考片研磨后加0.5％羧甲基纤维素钠水溶液制成混悬液(RF，浓度为80mg/ml)、普罗布考软胶囊内容物(TF，浓度为80mg/mL)。
大鼠单次灌胃不同给药剂量对比药代动力学研究(空腹)，大鼠共分为6组，每组大鼠为6只，雌雄各半，给药剂量分别为：240mg/kg、800mg/kg、1600mg/kg，给药前及药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、28h、36h、48h、72h、96h、144h、192h、240h采血样，每个时间点于大鼠颈静脉窦取静脉血约0.3ml。全血至EDTA抗凝管中，12000rpm离心1min，分离血浆置空白离心管中，取血过程中暂存于-20℃冰箱，取血结束后将血样转移到-70℃以下冷冻保存。
血样处理：96孔板中加入10.0μL血浆样品、50.0μL内标溶液(TQB3728-D5的浓度为6.00μM)、340μL含0.01％氨水的甲醇，涡流振荡10min，离心10min(4℃，3900rpm)，取150μL上清液进样检测。
结果从给药至取血结束的整个实验过程中，无动物死亡，大鼠精神状态良好。平均药时曲线对比见附图2-附图4。纵坐标为平均药物浓度，横坐标为时间。
结果表明，本发明中大鼠灌胃给予不同剂量普罗布考软胶囊TF和对照药RF(普罗布考片，厂家：齐鲁制药有限公司，批号：20H0021DJ5，规格：0.25g)，240mg/kg、800mg/kg、1600mg/kg组软胶囊的相对生物利用度均远大于对照药。进一步说明本品制成软胶囊后可明显提高生物利用度，同时大鼠最大给药剂量(1600mg/kg)约为人体正常日给药剂量的31.5倍(500mg/天，分2次餐后口服，计算方式详见备注)，采血样期间观察大鼠精神、行为无异常现象，且未发生大鼠死亡，动物给药安全性较高。
备注：人体和大鼠给药剂量倍数关系计算：人体推荐剂量为500mg/天，分2次餐后口服，体重按60kg计算，给药剂量为8.3mg/kg，人体剂量1mg/kg换算为大鼠的给药剂量为6.107mg/kg，人体推荐给药剂量8.3mg/kg换算为大鼠给药剂量为50.7mg/kg，本次大鼠最大给药剂量为1600mg/kg，经计算约为人体推荐剂量的31.5倍。
Claims (10)
1.一种普罗布考软胶囊，包含内容物和囊壳，其中所述内容物中包含活性成分普罗布考和药学上可接受的药用辅料，所述活性成分普罗布考占内容物总重量的6％-12％，所述药用辅料包含中长链脂肪酸甘油酯、丙二醇、无水乙醇和抗氧剂。
2.根据权利要求1所述的普罗布考软胶囊，所述中长链脂肪酸甘油酯选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯之一或其任意组合，优选辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯；所述中长链脂肪酸甘油酯的用量为内容物总重量的40％-85％，优选60％-80％。
3.根据权利要求1所述的普罗布考软胶囊，所述抗氧剂选自维生素E、辅酶Q10、丁基羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯之一或其任意组合，优选维生素E及其组合；所述抗氧剂的用量为内容物总重量的0.01％-0.1％。
4.权利要求1-3中任意一项所述的普罗布考软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的中长链脂肪酸甘油酯加热溶解混合均匀，得到混合溶剂；
(2)将处方量的丙二醇、无水乙醇与抗氧剂加入到步骤(1)所得混合溶剂中，搅拌溶解，待溶解完全后加入普罗布考，搅拌溶解，得到含普罗布考的内容物；
(3)将处方量的增塑剂、纯化水加入到化胶罐中并加热至60～85℃，搅拌溶解至溶液澄清，加入遮光剂、着色剂并搅拌至分散均匀，加入明胶并搅拌溶解至胶液无明显颗粒，真空脱气至胶液中无气泡上浮至少30分钟，静置2-20小时后即得到备用胶液；
(4)将步骤(2)所得含普罗布考的内容物与步骤(3)所得备用胶液用软胶囊灌封机压制成型，得到软胶囊初品；
(5)将步骤(4)所得软胶囊初品定型、干燥，得到终产品普罗布考软胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(2)中所述搅拌溶解是在25℃-75℃下搅拌溶解，优选在45℃-70℃下搅拌溶解。
6.根据权利要求4所述的制备方法，所述软胶囊初品经步骤(5)的干燥步骤后控制内容物水分含量为内容物总重量的2.0％-5.0％，优选控制内容物水分含量为内容物总重量的3.5％-4.5％。
7.根据权利要求4、5或6所述的制备方法，其中步骤(3)中所述增塑剂选自甘油、山梨醇、脱水山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇之一或其任意组合，优选甘油与丙二醇的混合物；所述增塑剂的用量占囊壳处方投料重量的20％-40％。
8.根据权利要求4、5或6所述的制备方法，其中步骤(3)中所述遮光剂为二氧化钛，着色剂为红氧化铁、黄氧化铁；所述遮光剂的用量占囊壳处方投料重量的0.2％-2.0％，优选0.2％-1.0％；所述着色剂的用量占囊壳处方投料重量的0.2％-2.0％，优选0.2％-1.0％。
9.根据权利要求4、5或6所述的制备方法，其中步骤(3)中所述纯化水的用量占囊壳处方投料重量的25％-45％，优选30％-40％，更优选30％-35％。
10.根据权利要求4、5或6所述的制备方法，其中在所述制备内容物的步骤(2)和步骤(4)时全程充入氮气保护。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310583614.6A CN116617179B (zh) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | 一种普罗布考软胶囊及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310583614.6A CN116617179B (zh) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | 一种普罗布考软胶囊及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116617179A true CN116617179A (zh) | 2023-08-22 |
| CN116617179B CN116617179B (zh) | 2024-03-29 |
Family
ID=87620756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310583614.6A Active CN116617179B (zh) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | 一种普罗布考软胶囊及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116617179B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010996A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhanced bioavailability pharmaceutical composition containing probucol |
| CN105535979A (zh) * | 2015-11-22 | 2016-05-04 | 李素华 | 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 |
| CN112043679A (zh) * | 2020-08-28 | 2020-12-08 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法 |
-
2023
- 2023-05-19 CN CN202310583614.6A patent/CN116617179B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010996A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhanced bioavailability pharmaceutical composition containing probucol |
| CN105535979A (zh) * | 2015-11-22 | 2016-05-04 | 李素华 | 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 |
| CN112043679A (zh) * | 2020-08-28 | 2020-12-08 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 刘静;: "自微乳释药系统在西药制剂中的应用", 中国药业, vol. 27, no. 01, pages 4 - 8 * |
| 马俐丽: "普罗布考自微乳释药系统处方优化及体内外评价", 中国药科大学学报, vol. 40, no. 1, pages 41 - 46 * |
| 马俐丽;朱照静;: "普罗布考自微乳化释药系统大鼠体内药动学研究", 重庆医科大学学报, vol. 35, no. 08, pages 1232 - 1234 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116617179B (zh) | 2024-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018222947B2 (en) | Progesterone Formulations | |
| AU2019204655B2 (en) | Natural Combination Hormone Replacement Formulations And Therapies | |
| EP2782584B1 (en) | Natural combination hormone replacement formulations and therapies | |
| CN116785301A (zh) | 含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JPH10511959A (ja) | フェノフィブレートおよびポリグリコール化グリセリドを含有する薬学的組成物 | |
| US20210259977A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a thyroid hormone beta agonist, method of use and method making thereof | |
| CN116033925B (zh) | 一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法和应用 | |
| CN102048775B (zh) | 芹菜籽提取物的组合物及其制备方法 | |
| CN116617179B (zh) | 一种普罗布考软胶囊及其制备方法 | |
| JP7301883B2 (ja) | Ｈｃ－１１１９製剤及びその製造方法と使用 | |
| CN112043679A (zh) | 一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法 | |
| CN107648307B (zh) | 一种组合物、其制备方法和应用 | |
| CN113546037A (zh) | 一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法 | |
| CN106563038B (zh) | 一种牛磺酸和脂溶性茶多酚复方组合物及其制备方法与应用 | |
| CN116139149A (zh) | 具有防突释、提高生物利用度的伊布替尼的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| KR0171693B1 (ko) | 글리클라자이드-함유 연질캅셀제 내용물의 조성물 | |
| CN102106878A (zh) | 一种银杏叶提取物充液胶囊的制备方法 | |
| CN115052606A (zh) | 包含睾酮的药物组合物 | |
| WO2005032516A1 (en) | Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules | |
| CN101007009A (zh) | 一种预防和治疗肝损伤与降血脂的药物 | |
| CN105311008A (zh) | 硬脂酰氨基酸或其药用盐的用途 | |
| CN104721208A (zh) | 一种预防和治疗脂肪肝及降血脂的药物制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |