CN116617151A - 一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用 - Google Patents

一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用，属于医药技术领域。一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。所述丙戊酸钠与天麻素的重量比为1：0.0025～2。本发明给药制剂为一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，经鼻给药可以绕过血脑屏障将药物递送至大脑，提高脑中生物利用度，延长药物在脑中的有效作用时间，避免首过效应，降低外周毒副作用的风险。本发明以天麻素为吸收促进剂，通过优化天麻素与丙戊酸钠的比例，可达到增加丙戊酸钠全身和脑中吸收，进一步提高其在脑中生物利用度，增强其治疗潜力的效果。

Description

一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用，属于医药技术领域。
背景技术
癫痫是大脑神经元异常放电引起的短暂脑功能异常现象，其致病机制复杂，现已表明其病灶部位主要集中在海马、额叶皮层和杏仁核区域，但大多数潜在的可治疗化合物经过体循环进入大脑的数量非常有限，使得到达靶点的药物不足以发挥其药理作用，成为癫痫治疗的一大难点。
丙戊酸钠是迄今为止世界上处方最多的抗癫痫药之一，其药理作用包括参与增强γ-氨基丁酸效应和减弱神经元对N-甲基-D-天冬氨酸的反应，从而抑制神经元兴奋，调节神经递质(如多巴胺、5-羟色胺)和电压门控离子通道(如钠、钙和钾通道)以稳定神经细胞膜等等。丙戊酸钠已被广泛用于癫痫、双相情感障碍和其他精神或神经疾病的治疗以及偏头痛的预防。
丙戊酸钠是丙戊酸的钠盐形式，分子量为166.198，pKa为4.8，易溶于水。丙戊酸钠最广泛的给药途径是口服，临床常用剂量为0.25-4.5g/d，也可通过静脉和直肠给药。不同于其他抗癫痫药物，丙戊酸钠被认为是由被动扩散和主动转运共同介导入脑的，因此即使在生理pH下丙戊酸钠高度电离，仍然可以在给药后快速转运至脑，但其自身存在非常明显的不对称脑转运，即进入脑中的药物外流作用远大于内流，稳态脑/血浆游离药物浓度比小于0.5，远小于其他抗癫痫药物，常通过持续给药、加大给药剂量等维持丙戊酸钠对患者的有效作用。
丙戊酸钠治疗窗窄，常认为其有效治疗浓度为50-100mg/L，但其临床应用中血药浓度个体差异很大，药物在血中的高暴露引起不良反应的发生率提高，尤其以经过CYP450酶产生的代谢物会诱发致命肝毒性。因此需要考虑在发挥丙戊酸钠抗癫痫作用的同时规避其外周毒副作用的发生。
鼻腔给药是一种快速、安全、无创、方便的给药方式，其自身具备嗅觉和三叉神经通路可以将药物直接递送至大脑，与此同时，鼻腔高度血管化的上皮和大的表面积提供了更好的药物吸收位点，药物也可通过体循环途径进入脑中，避免了肝脏首过效应。
目前丙戊酸钠的上市制剂包括注射剂、口服片剂、糖浆剂等，尚未有鼻用制剂相关专利及产品。临床证明口服丙戊酸钠的同时与天麻素联用可提高丙戊酸钠疗效，但天麻素临床给药剂量较大，可达到肌肉注射200-400mg/天，静脉滴注600mg/天。因此利用鼻腔给药的优势，以远小于其临床给药量的天麻素为吸收促进剂，优化二者比例，开发一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，可显著提高丙戊酸钠的吸收和脑组织分布，对于癫痫疾病的高效无创治疗具有重要意义。以天麻素为吸收促进剂的丙戊酸钠鼻用制剂目前尚未见报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、适合于工业化生产、生产成本低、吸收良好的以天麻素为吸收促进剂的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂及其制备方法和应用。通过鼻粘膜给药后，减少了丙戊酸钠在血中的暴露，肝中分布减少，延长了脑中有效作用时间，鼻粘膜刺激性小，可显著提高治疗效果和安全性。
一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。
本发明所述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂中，丙戊酸钠和天麻素的重量比为1：0.0025～2，优选为1：0.0025～0.5，更优选为1：0.005～0.05。
本发明所述鼻粘膜给药制剂为滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂。
优选地，所述鼻粘膜给药制剂包括丙戊酸钠、天麻素、pH调节剂、渗透压调节剂和溶剂。
优选地，所述天麻素在所述鼻粘膜给药制剂中含量为0.0625～12.5wt.％，优选为0.125～1.25wt.％。
优选地，所述鼻粘膜给药制剂的pH为4～8，优选5.0～6.5。
优选地，所述丙戊酸钠以其自身或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的形式提供。
优选地，所述鼻粘膜给药制剂包括抑菌剂，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种混合，所述抑菌剂在鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.01～0.2％。
优选地，所述pH调节剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或多种。
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
优选地，所述溶剂选自乙醇、丙二醇、纯化水中的一种或几种。
本发明的另一目的是提供上述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法。
一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法，在搅拌条件下，将处方量丙戊酸钠加入到预先溶解的含有天麻素和其他组分的溶液中，即得。
本发明的又一目的是提供上述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的应用。
丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗或预防精神或神经疾病药物中的应用。
进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗癫痫疾病药物中的应用，所述癫痫为小发作癫痫、肌阵挛性癫痫、局限性发作癫痫、大发作和混合型癫痫。
进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗双相情感障碍和其他精神或神经疾病药物中的应用。
进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备预防偏头痛制备中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明给药制剂为一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，经鼻给药可以绕过血脑屏障将药物递送至大脑，提高脑中生物利用度，延长药物在脑中的有效作用时间，减少药物在血中的暴露，避免首过效应，降低外周毒副作用的风险。本发明以天麻素为吸收促进剂，通过优化天麻素与丙戊酸钠的比例，可达到增加丙戊酸钠脑中吸收，进一步提高其在脑中生物利用度，增强其治疗潜力的效果。
附图说明
图1为天麻素剂量对丙戊酸钠鼻腔吸收行为的影响，其中，(a)为天麻素剂量对丙戊酸钠鼻粘膜吸收量的影响，(b)为天麻素剂量对丙戊酸钠鼻粘膜吸收速率的影响。
图2为天麻素剂量对丙戊酸钠药动学行为的影响。
图3为天麻素剂量对丙戊酸钠脑中分布的影响。
图4为天麻素剂量对丙戊酸钠肝中分布的影响。
图5为10×40倍光学显微镜下观察丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂的纤毛毒性结果。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明的技术方案为：
第一个方面，提供了一种丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，主要含有丙戊酸钠、天麻素、渗透压调节剂和溶剂。
进一步优先地，一种丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，其含有丙戊酸钠、天麻素、pH调节剂、渗透压调节剂和溶剂。
所述丙戊酸钠可以以其自身或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的形式提供。
进一步地，丙戊酸钠在所述鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.5～25％，丙戊酸钠和天麻素的质量比为1：(0.0025～2)，优选为1：(0.0025～0.5)，更优选为1：(0.005～0.05)。
进一步地，天麻素在所述鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.0625～12.5％，优选为0.125～1.25％。
本发明所述的pH调节剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或多种。
本发明所述的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂的pH范围为4～8，优选5.0～6.5。
本发明所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种，优选氯化钠。
本发明所述的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂可不加或按需加入抑菌剂，抑菌剂选自对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种混合，所述抑菌剂在鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.01～0.2％。
本发明所述的溶剂选自乙醇、丙二醇、纯化水中的一种或几种。
第二个方面，本发明提供了一种丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂的制备方法，步骤如下：在搅拌条件下将处方量丙戊酸钠加入到预先溶解的含有天麻素和其他附加剂的溶液中，制成适于鼻粘膜给药的制剂。
上述制得的鼻粘膜给药制剂还可进一步制备成滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂，制备方法为本领域常规技术，这里不再描述。
第三个方面，本发明提供了上述丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂在各型癫痫如小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫等中的应用。
第四个方面，本发明提供了上述丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂在双相情感障碍和其他精神或神经疾病的治疗以及偏头痛预防中的应用。
实施例1
处方组成
制备工艺：准确称取处方量的天麻素、渗透压调节剂置于西林瓶中，加入一半处方量的纯化水，磁力搅拌使组分混合均匀，继续在搅拌下加入处方量的丙戊酸钠，加入剩余纯化水，使丙戊酸钠完全溶解，用1mol/L盐酸调节pH至6.5，即得天麻素含量为0.125％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例1。
实施例2
处方组成
丙戊酸钠 50mg
天麻素 25mg
氯化钠 90mg
纯化水 9835mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为0.25％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例2。
实施例3
处方组成
丙戊酸钠 50mg
天麻素 50mg
氯化钠 90mg
纯化水 9810mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为0.5％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例3。
实施例4
处方组成
丙戊酸钠 50mg
天麻素 100mg
氯化钠 90mg
纯化水 9760mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为1％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例4。
实施例5
处方组成
丙戊酸钠 2500mg
天麻素 6.25mg
氯化钠 90mg
纯化水 7403.75mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为0.0625％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例5。
实施例6
处方组成
丙戊酸钠 2500mg
天麻素 12.5mg
氯化钠 90mg
纯化水 7397.5mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为0.125％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例6。
实施例7
处方组成
丙戊酸钠 2500mg
天麻素 25mg
氯化钠 90mg
纯化水 7385mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为0.25％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例7。
实施例8
处方组成
丙戊酸钠 2500mg
天麻素 125mg
氯化钠 90mg
纯化水 7285mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为1.25％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例8
实施例9
处方组成
丙戊酸钠 2500mg
天麻素 1250mg
氯化钠 90mg
纯化水 6785mg
制备工艺：同实施例1，得天麻素含量为12.5％的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂，记作实施例9。
天麻素用量对丙戊酸钠鼻腔吸收行为的影响
采用在体鼻循环法研究天麻素用量对丙戊酸钠鼻腔吸收行为的影响。以5mg/mL的丙戊酸钠溶液为对照组，研究不同浓度天麻素的加入(实施例1～4)对丙戊酸钠鼻腔吸收行为的影响。
将大鼠麻醉后固定于鼠板上，切开其颈部皮肤，暴露气管和食管，气管切口连接一聚乙烯管保证动物呼吸，使用胶黏剂封闭鼻颚通道后，用另一聚乙烯管从食管插入鼻腔后部，另一端连接硅胶管伸至装有药液的扩散池中。扩散池放置于37℃恒温水浴中，利用蠕动泵使药液通过鼻腔循环。分别于0、10、20、30、45、60、90、120min从循环液中取样100μL并补加等量空白生理盐水。经HPLC测定后按下式分别计算n时刻剩余药量百分比：
Qn＝C′n·Vn
式中C’n为校正浓度；Cn为n时刻的测得浓度；V为取样体积；Vn为接收池中药液的总体积，Qn为n时刻的剩余药量。
药物溶液的鼻腔吸收量和剩余药量百分比的对数随时间的变化曲线如附图1所示，计算了前45min丙戊酸钠的鼻腔吸收速率常数K见表1。
表1：不同浓度天麻素加入后丙戊酸钠的鼻腔吸收速率常数K(n＝3)
注释：与丙戊酸钠溶液为对照组作对比，*p<0.05。
由实验结果可得，0.125％、0.25％、0.5％、1％w/w天麻素的加入均使得丙戊酸钠的鼻腔吸收速率有了不同程度的提高，天麻素对丙戊酸钠鼻腔吸收的促进作用不呈线性关系，其中又以0.125％w/w(实施例1)和0.25％w/w(实施例2)的天麻素促吸收效果最佳。
天麻素用量对丙戊酸钠体内行为的影响
天麻素用量对丙戊酸钠药动学行为的影响：
以丙戊酸钠溶液直接进行鼻腔给药作为对照组，研究不同浓度天麻素的加入(实施例5～9)对丙戊酸钠体内行为的影响。
将大鼠分为六组，每组五只，丙戊酸钠的给药剂量均为100mg/kg，第一组为鼻腔对照组，第二组为实施例5(天麻素剂量0.25mg/kg)，第三组为实施例6(天麻素剂量0.5mg/kg)，第四组为实施例7(天麻素剂量1mg/kg)，第五组为实施例8(天麻素剂量5mg/kg)，第六组为实施例9(天麻素剂量50mg/kg)。鼻腔给药组使用前接软管的微量注射器，固定伸入鼻孔深度为6mm，双侧鼻孔给药。各给药组分别在给药后3、5、15、30、45、60、90、120、180、360min于眼眶静脉丛取血0.5mL，12000r/min离心10min后精密量取200μL血浆，测定药物含量。
各给药组药物浓度-时间曲线见附图2，主要药动学参数见表2。
表2：含不同天麻素剂量的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂在血中的主要药动学参数(n＝5)。
注释：与鼻腔对照组作对比，*p<0.05，**p<0.01。
结果表明，各给药组经鼻腔给药后均可被快速吸收，天麻素的加入并不影响丙戊酸钠在血中的消除半衰期，但以浓度依赖的形式影响着丙戊酸钠在血中的分布。实施例5～8的药代动力学参数显示，0.0625～1.25％w/w天麻素的加入使得丙戊酸钠血中AUC(0-t)相比对照组提高了45.60～78.80％，但在高浓度如实施例9中12.5％w/w的天麻素组其最大血药浓度和AUC均与鼻腔对照组无显著区别。
天麻素用量对丙戊酸钠脑中分布行为的影响：
以丙戊酸钠溶液直接进行静脉注射和鼻腔给药分别作为静脉组和鼻腔对照组，研究不同浓度天麻素的加入(实施例5～8)对丙戊酸钠脑中分布的影响。
将大鼠分为六组，每组五只，丙戊酸钠的给药剂量均为100mg/kg，第一组为静脉注射组，采用大鼠尾静脉注射方式给药，第二组为鼻腔对照组，第三组为实施例6(天麻素剂量0.5mg/kg)，第四组为实施例7(天麻素剂量1mg/kg)，第五组为实施例8(天麻素剂量5mg/kg)，第六组为实施例9(天麻素剂量50mg/kg)。鼻腔给药方法同上，各给药组分别在给药后5、15、30、60min处死大鼠，迅速取脑，用生理盐水冲洗，吸干表面血液，经组织匀浆样品处理后测定药物含量。
各给药组脑中药物浓度-时间曲线见附图3，主要药动学参数见表3。
表3：含不同天麻素剂量的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂在脑中的主要药动学参数(n＝5)。
注释：与静脉组作对比，*p<0.05，**p<0.01；与鼻腔对照组作对比，#p<0.05，##p<0.01。
结果表明，鼻腔给药不同程度的延迟了药物在脑中的达峰时间，约为14.93～22.5min，显著延长了药物在脑中的半衰期，在60min后均可检测到药物在脑中的分布。天麻素的加入可浓度依赖性提高药物在脑中的分布，0.5～5mg/kg天麻素的加入后丙戊酸钠在脑中的AUC(0-t)为鼻腔对照组的1.08～1.59倍，其中又以实施例7(天麻素剂量1mg/kg)的Cmax和AUC(0-t)均与静脉给药组相当，但高浓度天麻素的加入，如实施例9中50mg/kg的天麻素反而使脑中AUC(0-t)相比鼻腔对照组降低了17.79％。
计算各给药组脑靶向指数(Drug targeting index，DTI)和脑中药物的鼻腔直接转运百分比(Nose-to-brain direct transportpercentage，DTP)，公式如下：
其中Bi.v，Pi.v分别代表静脉注射给药后脑组织和血浆内的AUC，Bi.n，Pi.n分别代表各给药组鼻腔给药后脑组织和血浆内的AUC，Bx表示鼻腔给药后药物通过体循环穿过血脑屏障进入脑中药物的比例。
计算各给药组DTI和DTP参数见表4。
表4：含不同天麻素剂量的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂的DTI和DTP。
DTI DTP(％)
鼻腔对照组 2.89±0.54 62.24±7.14
实施例6 2.15±0.06 53.36±1.34
实施例7 2.91±0.52 67.57±5.53
实施例8 2.40±0.49 57.01±8.76
实施例9 2.50±0.58 60.90±2.08
结果显示，各组别之间无显著差异，鼻腔对照组和各实施例组的DTP均在60％左右，这表明天麻素的加入对丙戊酸钠通过鼻脑直接通路入脑的比例无显著促进作用，即所表现出的脑中药物浓度的提高可能是由于天麻素增加了鼻腔给药后参加体循环的丙戊酸钠数量，进而增高了透过血脑屏障到达脑中的药量。
天麻素用量对丙戊酸钠肝中分布行为的影响：
同上，以丙戊酸钠溶液直接进行静脉注射和鼻腔给药分别作为静脉组和鼻腔对照组，研究不同浓度天麻素的加入(实施例6～8)对丙戊酸钠肝中分布的影响。
给药方法和剂量同上，各给药组分别在给药后5、15、30、60min处死大鼠，迅速取肝，用生理盐水冲洗，吸干表面血液，经组织匀浆样品处理后测定药物含量。
各给药组肝中药物浓度-时间曲线见附图4，主要药动学参数见表5。
表5：含不同天麻素剂量的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂在肝中的主要药动学参数(n＝5)。
注释：与静脉组作对比，**p<0.01；与鼻腔对照组作对比，#p<0.05。
结果显示，静脉给药和鼻腔给药后药物均在30min检测到最高的肝中药物浓度，但在所监测的各时间点，各鼻腔给药组在肝中的分布均显著低于静脉给药组。各鼻腔给药组肝中AUC(0-t)为静脉给药组的39.84～52.09％，表明鼻腔给药这一给药方式本身具有减少药物外周分布的作用，相比静脉给药有更好的安全性。在添加天麻素的各个组别中，其肝中AUC(0-t)与对照组相比无显著差异，表明天麻素本身不存在可以减少丙戊酸钠肝中聚集的能力，安全性较好。
丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂的安全性考察
以实施例7为实验对象，使用蟾蜍上颚粘膜考察制剂的纤毛毒性。阴性对照组和阳性对照组分别为生理盐水和1％脱氧胆酸钠。
使用探针破坏蟾蜍脊髓后将其固定于木板上，固定其口张开60°，于每只蟾蜍上颚粘膜处分别滴加500μL的药液，使其完全浸润粘膜保持30min，用生理盐水洗去药液后分离上颚粘膜，置于载玻片上，在10×40倍光学显微镜下观察纤毛运动情况。另取三组蟾蜍，每组4只，实验方法同上，观察后将所制得的载玻片放置在生理盐水饱和的层析缸中，此后每隔适当的时间取出载玻片在显微镜下观察纤毛运动情况，若仍继续运动，将样品放回层析缸中直至观察到纤毛停止运动，记录每组纤毛从开始给药的持续运动时间(PersistentVibration Duration,PVD)，以各给药组的PVD除以生理盐水对照组的PVD即得到纤毛持续运动百分率(Percentage ofPersistentVibration,PPV)，百分率越高则表示药物对纤毛的毒性越小。
各组药液与蟾蜍上颚粘膜接触30min后的粘膜形态见附图5，计算各组PVD和PPV见表6。
表6：丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂对蟾蜍上颚粘膜纤毛运动时间的影响(n＝4)。
PVD(min) PPV(％)
生理盐水 643.75±11.00 100.00
1％脱氧胆酸钠 <30.00 <4.67
实施例7 583.25±15.80 90.60±2.45
结果显示，与上颚粘膜充分接触30min后，实施例7组仅有局部粘膜受损，大部分纤毛完整存在且摆动活跃，计算其纤毛持续运动百分率为90.60％，表明该制剂对纤毛运动影响较小，无明显纤毛毒性，可用于鼻腔给药。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述丙戊酸钠与天麻素的重量比为1：0.0025～2，优选为1：0.0025～0.5，更优选为1：0.005～0.05。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂为滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂包括丙戊酸钠、天麻素、pH调节剂、渗透压调节剂和溶剂，其中，所述丙戊酸钠以其自身或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的形式提供。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于：所述天麻素在所述鼻粘膜给药制剂中含量为0.0625～12.5wt.％，优选为0.125～1.25wt.％。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂的pH为4～8，优选5.0～6.5。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂包括抑菌剂，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种混合，所述抑菌剂在鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.01～0.2％。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述pH调节剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或多种；
所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种；
所述溶剂选自乙醇、丙二醇、纯化水中的一种或几种。
9.权利要求1～8任一项所述的丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法，其特征在于：在搅拌条件下，将处方量丙戊酸钠加入到预先溶解的含有天麻素和其他组分的溶液中，即得。
10.权利要求1所述的制剂在制备治疗或预防精神或神经疾病药物中的应用，其特征在于：所述精神或神经疾病为小发作癫痫、肌阵挛性癫痫、局限性发作癫痫、大发作癫痫、混合型癫痫、双相情感障碍或偏头痛。
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