CN116615454A

CN116615454A - 采用艾朵利单抗的皮下抗c5ar拮抗剂治疗方案

Info

Publication number: CN116615454A
Application number: CN202180056243.5A
Authority: CN
Inventors: C·帕图雷
Original assignee: Innate Pharma SA
Current assignee: Innate Pharma SA
Priority date: 2020-08-12
Filing date: 2021-08-06
Publication date: 2023-08-18
Also published as: US20230340140A1; WO2022033981A1; CA3194881A1; EP4196501A1; AU2021324314A1; JP2023537417A; KR20230045075A; AU2021324314A9

Abstract

本发明涉及C5aR拮抗剂、特别是艾朵利单抗的治疗用途，特别是与慢性炎性或自身免疫性障碍相关、特别是在炎性皮肤病中。

Description

采用艾朵利单抗的皮下抗C5AR拮抗剂治疗方案

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年8月12日提交的美国临时申请号63/064,442的权益；该美国临时申请全文以引用方式并入本文；包括任何附图。

对序列表的引用

本申请连同电子格式的序列表一起提交。该序列表以2021年8月5日创建、大小为22KB且名称为“C5aR SC_ST25”的文件的形式提供。该序列表的电子格式中的信息全部以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及C5aR拮抗剂的特别是与慢性炎性或自身免疫性障碍相关、特别是在炎性皮肤病中的治疗用途。

背景技术

每种补体蛋白质C3至C5的蛋白水解都会产生称为过敏毒素的含信号分子的氨基端阳离子片段。这些片段之中最强效的片段C5a引发最广泛的应答。考虑到炎性应答的组成部分是白细胞的边集和浸润、颗粒结合型蛋白水解酶的释放、活性氧和氮源自由基的产生、血流和毛细血管渗漏变化以及收缩平滑肌的能力，C5a分子是“完全的”促炎性介质。在亚纳摩尔至纳摩尔水平，C5a分子引发所有髓系细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞)的趋化性，并引起血管通透性，前列腺素和循环白细胞显著地增强了血管通透性。较高的纳摩尔浓度可引发NADPH氧化酶的脱粒和活化。这种生物活性的广度与其他炎性介质形成对比。

通过C5a与其受体C5aR(也称为C5aR1)的结合来介导C5a的活性。C5aR属于七次跨膜的G蛋白偶联受体家族。C5aR是对C5a具有高亲和力的受体，其中Kd为约1nM，并且其位于包括白细胞在内的多种不同细胞类型上。每个细胞的受体数量都非常高，每个白细胞有高达200,000个位点。受体的生物活化发生在使结合饱和的范围内。在皮肤中，C5aR特别是在肥大细胞和中性粒细胞上表达，并且C5a可介导细胞的活化和/或迁移。中性粒细胞是血流中常见的一种吞噬细胞，并且在炎症的开始(急性)期，中性粒细胞是朝向炎症位点迁移的炎性细胞的第一应答者之一。肥大细胞是迁移到组织并在组织内分化的长寿命的组织驻留免疫细胞。

C5aR结构符合七次跨膜受体家族，其细胞外N端之后的是七个跨膜螺旋，这七个跨膜螺旋通过交替地作为细胞内和细胞外环的螺旋间结构域连接，并且以细胞内C端结构域为终点。C5aR包含延伸的N端细胞外结构域。这种大型的N端结构域是G蛋白偶联受体特有的，这些G蛋白偶联受体结合包括IL-8和fMet-Leu-Phe(FMLP)受体家族的肽。

用C5aR拮抗剂抑制C5a应答可减少经由C5a介导的急性炎性应答，而不影响其他补体组分。为此，先前已描述了抗C5a受体拮抗剂抗体。例如，WO 95/00164描述了针对C5aR的N端肽(残基9至29)的抗体。WO03/062278也描述了针对C5aR的抗体。针对C5aR的抗体显示出具有优异的特性，诸如非常有效地阻断C5a结合其受体，阻止体外中性粒细胞的C5a定向迁移，并防止动物模型中的炎症。最近，WO2012/168199描述了包括针对C5aR的抗体32F3A6 GL在内的一系列人类抗体，这些抗体可用于通过在数月或数年内在连续场合上施用该抗体来控制慢性疾病，并且减少引发针对小鼠抗体的抗体(HAMA应答)的风险。

C5a参与包括类风湿性关节炎、牛皮癣、败血症、再灌注损伤和成人呼吸窘迫综合征在内的各种障碍的发病机制(Gerard和Gerard，1994，《免疫学年评》(Annu Rev Immunol)(12):775-808；Murdoch和Finn，(2000)，《血液》(Blood)，95(10):3032-3043)。

最近，还已发现C5a与皮肤障碍有关，特别是包括肥大细胞在推动疾病中起着主要作用的皮肤障碍。

然而，迄今为止，尚未开发适用于此类疾病的抗C5aR抗体的治疗方案。因此需要适用于抗C5aR抗体的治疗方案。

发明内容

本公开提供了使用结合C5aR(C5aR1)的封闭抗体治疗疾病、特别是慢性炎性疾病并包括治疗此类C5aR拮抗剂具有实用性的炎性皮肤病指征的方案和方法。抗C5aR抗体可特别有利地用于例如治疗肥大细胞促成炎症(特别是在它们被活化或脱颗粒的情况下)的炎性皮肤病。抗C5aR1抗体还可用于例如治疗中性粒细胞被活化和/或通常促成炎症的炎性皮肤病。这些治疗可有利地用于治疗慢性炎性皮肤病(其中功效必须伴随最小副作用(高安全性))，并且还进一步用于治疗以急性期或恶化为特征的炎性皮肤病(其中炎症的阻断必须在短时间范围内实现)。本文所公开的方案可以以针对所有个体的一系列固定剂量(例如，不考虑体重或表面积)在皮下施用。

本公开的一个方面涉及C5aR(C5aR1)拮抗剂抗体(例如，艾朵利单抗)用于治疗或预防炎性疾病(例如，皮肤病、类风湿性关节炎)的用途，其中C5aR拮抗剂抗体以多个固定剂量施用，该多个固定剂量允许目标血液浓度在治疗持续时间内保持在大约接近范围，并且可在治疗后第一天内达到目标血液浓度。目标血液浓度被设计为提供肥大细胞和/或中性粒细胞上(包括皮肤中)的C5aR1的基本上完全阻断。固定剂量治疗方案在整个个体(例如，成人)群体中将可用于获得并保持提供肥大细胞和/或中性粒细胞(特别是皮肤中存在的肥大细胞)上的C5aR的基本上完全阻断的血液浓度。此外该治疗不导致肥大细胞和/或中性粒细胞的耗竭或吞噬作用。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂抗体以400mg至600mg、任选地300mg至600mg、任选地400mg至500mg、任选地450mg至500mg、任选地425mg至475mg、任选地约450mg的剂量在皮下施用。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂抗体每周施用约一次。

本公开的一个方面提供了向有需要的个体(例如，患有炎性皮肤病的个体)施用拮抗剂抗C5aR1抗体的方法，该方法包括向该个体施用拮抗剂抗C5aR1抗体(例如，艾朵利单抗或其功能保守变体)，其中这些剂量以400mg至500mg、任选地450mg的量每周一次在皮下施用。任选地，可以指定的是，该方法包括施用多个剂量的拮抗剂抗C5aR1抗体。

任选地，可以指定的是，C5aR(C5aR1)拮抗剂的所有施用包括相同量的C5aR拮抗剂。例如，每个剂量(包括初始剂量和所有后续剂量)均以450mg的量施用。

使用C5aR拮抗剂诸如抗C5aR1抗体(例如，艾朵利单抗或其功能保守变体)的治疗效应可用于提供快速应答，例如在约一个月、任选地两周或更短时间内观察到治疗效应。(例如，提供快速应答的)本公开的治疗可特别有利于治疗或预防炎性疾病的急性期和/或恶化，该炎性疾病例如为炎性皮肤病，例如牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。在一个实施方案中，本发明涉及用于减轻或预防急性炎症的方法中的C5aR拮抗剂，其中效应可在4、3、2或1剂之后获得。在一个实施方案中，本发明涉及用于减轻或预防以急性期和/或恶化为特征的皮肤炎症的方法中的C5aR拮抗剂，其中效应可在第一次施用C5aR拮抗剂之后的一个月内获得。

使用C5aR拮抗剂(例如，艾朵利单抗)的治疗效应可用于提供组织(例如，皮肤)中的应答，例如以获得组织(例如，皮肤)中的炎症的长持续时间(例如至少3、6、9或12个月)减轻。在一个实施方案中，本发明涉及用于减轻或预防皮肤炎症的方法中的C5aR拮抗剂(例如，抗C5aR1抗体、艾朵利单抗)，其中效应可在4、3、2或1剂之后获得。在一个实施方案中，本发明涉及用于减轻或预防皮肤炎症的方法中的C5aR拮抗剂，其中效应可在第一次施用艾朵利单抗之后的一周(例如，7、6、5、4、3、2或1天)内获得。

在一个实施方案中，本公开的治疗在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现至少约20μg/ml的抗体的目标血液浓度。在一个实施方案中，本公开的治疗从第四次或第五次施用开始实现至少20μg/ml、任选地至少50μg/ml、任选地至少70μg/ml的抗体的血液浓度，保持达治疗的持续时间。在一个实施方案中，本公开的治疗提供了抗体的血液浓度在治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段的持续时间内)不超过提供组织中的中性粒细胞上的C5aR活性的抑制的EC₁₀₀的浓度(例如，100μg/ml)达超过2倍或任选地超过50％、30％或20％。

在一个实施方案中，艾朵利单抗的功能可被认为与艾朵利单抗通过以下任一方式拮抗C5aR(C5aR1)的能力有关：抑制或减少C5a与C5aR(C5aR1)的结合，和/或抑制或减少C5aR(C5aR1)介导的C5a生物效应，诸如a)C5a诱导的肥大细胞和/或中性粒细胞活化、b)C5a诱导的细胞迁移和/或c)C5a诱导的中性粒细胞成熟。

艾朵利单抗可被指定为作为任选地包含一种或多种药物赋形剂的药物组合物的一部分来施用。在一个方面，本发明涉及用于治疗或预防疾病的方法，该方法可被指定为包括向有需要的个体施用如本文所述的治疗有效量的艾朵利单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗个体的方法，该方法包括通过皮下施用来向该个体每周施用一次450mg剂量的艾朵利单抗。在一个实施方案中，提供了抑制个体的皮肤组织中的肥大细胞和/或中性粒细胞的活性的方法，该方法包括通过皮下施用来向该个体施用艾朵利单抗，例如每周施用一次450mg剂量的艾朵利单抗。在一个实施方案中，提供了治疗或预防个体的急性皮肤炎症或皮肤炎症恶化的方法，该方法包括通过皮下施用来向该个体施用艾朵利单抗，例如每周施用一次450mg剂量的艾朵利单抗。

本文在标题为“实施方案”的部分中描述了另外的方面。

附图说明

图1示出了在患有类风湿性关节炎(RA)的受试者的单次皮下给药后随时间推移的平均艾朵利单抗(IPH5401)血清浓度(μg/mL)。

图2示出了在患有RA的受试者的多次皮下给药后随时间推移的平均艾朵利单抗血清浓度(μg/mL)。

图3按皮下剂量水平(单次皮下施用)示出了随时间推移的中性粒细胞上的平均C5aR占有率(％)。

图4按皮下剂量水平(多次皮下施用)示出了随时间推移的中性粒细胞和粒细胞上的平均C5aR占有率(％)。

图5示出了为描述在人类中重复静脉内施用后所观察到的艾朵利单抗PK而开发的模型。

图6示出了中性粒细胞(被定义为SSChigh CD16+细胞)上的C5a诱导的CD11 b表达被定量为对于给定艾朵利单抗浓度而言PE-Cy5的中位荧光强度(MedFI)。

图7示出了对于75mg、150mg、300mg、450mg、600mg固定剂量而言Q1w艾朵利单抗的PK预测结果。

具体实施方式

如本说明书中所用，“一个”或“一种”可意指一个(种)或多个(种)。如权利要求中所用，当与词语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种”可意指一个(种)或超过一个(种)。如本文所用，“另一个”可意指至少第二个或更多。

在使用“包含”的情况下，这可任选地被替代为“基本上由…组成”或“由…组成”。

每当在该整篇说明书内参考C5aR拮抗剂(例如，抗C5aR1抗体、艾朵利单抗)提及“障碍的治疗或预防”等时，都意指：(a)该障碍的治疗方法，所述方法包括以下步骤：将C5aR拮抗剂(优选地在药学上可接受的载体材料中)以允许该障碍的治疗的剂量(治疗有效量)、优选地以如本文所指定的剂量(量)施用(以进行至少一次治疗)给需要此类治疗的个体、哺乳动物，尤其是人类；(b)C5aR拮抗剂用于该障碍的治疗或预防的用途，或用于所述治疗(尤其是在人类中)的C5aR拮抗剂；(c)C5aR拮抗剂用于制造该障碍治疗用药物制剂的用途、使用C5aR拮抗剂制造该障碍治疗用药物制剂的方法(包括将C5aR拮抗剂与药学上可接受的载体混合)或包含适于该障碍治疗的有效剂量的C5aR拮抗剂的药物制剂；或(d)根据容许在提交本申请的国家取得专利授权的主题的a)、b)和c)的任何组合。

如本文所用，术语“抗体”是指多克隆抗体和单克隆抗体。根据重链中的恒定结构域的类型，抗体被归属于五种主要类别之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类别中的若干类别被进一步分成亚类或同种型，诸如lgG1、lgG2、lgG3、lgG4等。示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由多肽链的两个相同对构成，每一对具有一个“轻”链(约25kDa)和一个“重”链(约50至70kDa)。每个链的N端限定主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。术语可变轻链(V_L)和可变重链(V_H)分别是指这些轻链和重链。与不同类别的免疫球蛋白相对应的重链恒定结构域分别被称为“α”、“δ”、“ε”、“γ”和“μ”。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。IgG是本文所采用的抗体的示例性类别，因为它们是生理情况下最常用的抗体并且因为它们在实验室环境中最容易制备。任选地，该抗体是单克隆抗体。抗体的特定示例是人源化、嵌合、人类或另外人类适宜性的抗体。“抗体”还包括任何本文所述的抗体的任何片段或衍生物。

术语“特异性地结合”意指在竞争性结合测定法中抗体可优先结合结合伴侣，例如C5aR(C5aR1)，如使用这些蛋白质的重组形式、其中的表位或存在于分离的靶细胞的表面上的天然蛋白质来评估的。竞争性结合测定法和其他用于确定特异性结合的方法在下文进一步描述并且是本领域中熟知的。

当抗体被称为与特定单克隆抗体“竞争”时，这意指在使用重组C5aR(C5aR1)分子或表面表达的C5aR(C5aR1)分子的结合测定法中该抗体与该单克隆抗体竞争。例如，如果测试抗体在结合测定法中减少参考抗体与C5aR多肽或表达C5aR的细胞的结合，则该抗体被称为分别与参考抗体“竞争”。

术语“高变区”在本文中使用时是指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人，1991)和/或来自“高变环”的那些残基(例如，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk，《分子生物学杂志》(J.Mol.Biol)，1987；196:901-917)或用于确定负责抗原结合的必需氨基酸的类似系统。通常，该区域中的氨基酸残基的编号通过Kabat等人，出处同上中所述的方法执行。诸如“Kabat位置”、“如Kabat中的可变结构域残基编号”和“根据Kabat”之类的短语在本文中是指用于重链可变结构域或轻链可变结构域的该编号系统。使用Kabat编号系统，肽的实际线性氨基酸序列可包含与可变结构域的FR或CDR的缩短或向其中的插入相对应的更少或附加氨基酸。例如，重链可变结构域可包含在CDR H2的残基52之后的单氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和在重链FR残基82之后插入的残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可通过在同源性区域处对给定抗体的序列与“标准”Kabat编号序列进行比对来确定该抗体的残基的Kabat编号。

如本文所用，所谓“骨架”或“FR”残基意指除被定义为CDR的那些区域之外的抗体可变结构域的区域。每个抗体可变结构域骨架可被进一步细分为由这些CDR分开的连续区域(FR1、FR2、FR3和FR4)。

术语“Fc结构域”、“Fc部分”和“Fc区”是指抗体重链的C端片段，例如人类y(γ)重链的约氨基酸(aa)230至约aa 450或其他类型的抗体重链(例如，人类抗体的α、δ、ε和μ)中的其对应序列或它们的天然存在的同种异型。除非另外指明，否则在整个本公开中使用免疫球蛋白的公认Kabat氨基酸编号(参见Kabat等人，(1991)，《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》(Sequences of Protein of Immunological Interest)，第5版，美国公共卫生署(United States Public Health Service)，国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)，马里兰州贝塞斯达(Bethesda,MD))。

术语“分离的”、“纯化的”或“生物学上纯的”是指基本上或实质上不含如在其天然状态下发现的通常与之相伴的组分。通常使用分析化学技术诸如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法来确定纯度和均质性。作为存在于制剂中的主要物质的蛋白质基本上被纯化。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，而且适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。

术语“重组”在参考例如细胞或核酸、蛋白质或载体使用时，指示该细胞、核酸、蛋白质或载体已通过引入异源核酸或蛋白质或变更天然核酸或蛋白质来修饰，或该细胞衍生自如此修饰的细胞。因此，例如，重组细胞表达未在天然(非重组)形式的细胞内发现的基因，或表达原本异常表达、低表达或完全不表达的天然基因。

在本文的上下文内，“结合”多肽或表位的术语抗体指定特异性和/或亲和性地结合所述决定簇的抗体。

“功能保守变体”是在不更改多肽的整体构象和功能的情况下改变了蛋白质或酶中的给定氨基酸残基的那些变体，包括但不限于将氨基酸替换为具有类似特性(诸如极性、氢键势能、酸性、碱性、疏水、芳族等)的氨基酸。除被指示为保守的那些氨基酸之外的氨基酸在蛋白质中可不同，使得类似功能的任何两种蛋白质之间的蛋白质或氨基酸序列相似度百分比可变化并且可为例如70％至99％，如根据比对方案(诸如通过聚类方法(ClusterMethod))确定，其中相似度基于MEGALIGN算法。“功能保守变体”还包括与和其进行比较的天然或亲本蛋白质(例如，重链或轻链、或其CDR或可变区)具有至少60％、优选地至少75％、更优选地至少85％、还优选地至少90％并且甚至更优选地至少95％的氨基酸同一性(如通过BLAST或FASTA算法确定)，并且具有相同或基本上类似的特性或功能的多肽。

术语“同一性”或“相同”在两个或更多个多肽的序列之间的关系中使用时是指多肽之间的序列相关性的程度，如通过两个或更多个氨基酸残基的链之间的匹配数所确定。“同一性”度量通过特定数学模型或计算机程序(即，“算法”)解决的具有空位对齐(如果有的话)的两个或更多个序列中的更小序列之间的相同匹配的百分比。可易于通过已知方法计算相关多肽的同一性。此类方法包括但不限于以下文献中描述的那些：《计算分子生物学》(Computational Molecular Biology)，Lesk,A.M.编辑，牛津大学出版社(OxfordUniversity Press)，纽约(New York)，1988；《生物计算：信息学和基因组计划》(Biocomputing:Informatics and Genome Projects)，Smith,D.W.编辑，学术出版社(Academic Press)，纽约(New York)，1993；《序列数据的计算机分析第1部分》(ComputerAnalysis of Sequence Data,Part 1)，Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编辑，胡马纳出版社(Humana Press)，新泽西州(New Jersey)，1994；《分子生物学中的序列分析》(SequenceAnalysis in Molecular Biology)，von Heinje,G.，学术出版社(Academic Press)，1987；《序列分析引物》(Sequence Analysis Primer)，Gribskov,M.和Devereux,J.编辑，M.斯托克顿出版社(M.Stockton Press)，纽约(New York)，1991；以及Carillo等人，《工业和应用数学会应用数学杂志》(SIAM J.Applied Math.)，48，1073(1988)。

用于确定同一性的方法被设计为给出所测试的序列之间的最大匹配。确定同一性的方法在公开可用的计算机程序中有所描述。用于确定两个序列之间的同一性的计算机程序方法包括GCG程序包，包括GAP(Devereux等人，《核酸研究》(Nucl.Acid.Res.)，12，387(1984)；威斯康星大学遗传学计算机小组(Genetics Computer Group,University ofWisconsin)，威斯康星州麦迪逊(Madison,Wis.))、BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul等人，《分子生物学杂志》(J.Mol.Biol.)，215，403-410(1990))。BLASTX程序可从美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)和其他来源(《BLAST手册》(BLAST Manual)，Altschul等人，NCB/NLM/NIH贝塞斯达(Bethesda)，马里兰州(Md.)20894；Altschul等人，出处同上)公开获得。熟知的Smith Waterman算法也可用于确定同一性。

治疗方法

抑制或减少通常由配体-受体相互作用引发的生物应答的化合物或药物被称为受体拮抗剂。此类受体拮抗剂将结合该受体，但该相互作用将没有功效。因此拮抗剂的存在将抑制或减少受体的一个配体(或多个配体)的生物效应。拮抗剂的作用可通过结合受体的活性位点来介导，从而阻断或破坏配体相互作用。另选地，拮抗剂可在也能有效地防止配体结合或受体信号传导的不同位点处结合受体。

下面示出了人类C5aR(C5aR1)蛋白质的氨基酸序列，其中第2环(第2细胞外环)由对残基171-206加下划线来指示。

人类C5aR(C5aR1)：

基于由人类疾病的若干动物模型得出的结果，已发现C5aR拮抗剂、特别是结合人类C5aR蛋白质的第二细胞外环并抑制C5a与C5aR的结合的抗体在治疗炎性疾病和障碍中具有意义。因此可抑制或减少在C5a结合时C5a受体介导的信号传导，从而抑制或减少正在进行的炎症过程并因此缓解相关病症。

在本文任何方面，使用C5aR拮抗剂的本文所述治疗可被指定为在患有炎性疾病的个体中用作药剂或用于疾病的治疗或预防，该炎性疾病例如为类风湿性关节炎或炎性皮肤病，例如肥大细胞(mast cell，mastocyte)促成炎症(特别是在它们被活化或脱颗粒的情况下)和/或中性粒细胞被活化和/或通常促成炎症的慢性炎性皮肤病。任选地，炎性疾病处于急性期和/或以恶化为特征。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是牛皮癣。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是寻常痤疮。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是化脓性汗腺炎(HS)。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是系统性或皮肤性红斑狼疮。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是皮肤小血管炎。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是荨麻疹或荨麻疹性血管炎。在本文任何方面的一个实施方案中，荨麻疹是慢性的(例如，慢性自发性荨麻疹；慢性诱导性荨麻疹；以持续超过6周的时间段的复发荨麻疹病变为特征的荨麻疹)。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是大疱性类天疱疮。

在本文任何方面的一个实施方案中，炎性皮肤病是黏膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、疱疹样皮炎或大疱性系统性红斑狼疮。

在另一个实施方案中，C5aR拮抗剂用于治疗或减少、抑制、预防、阻止和/或逆转患有炎性疾病(例如，炎性皮肤病)的个体中的炎症(例如，皮肤炎症)的方法中，或用于减少、抑制、预防、阻止和/或逆转此类疾病的恶化和/或急性期或皮肤表现，以获得快速和/或长久的应答持续时间(例如，在一个月、两周内、在一周或更短时间内；持续超过一个月、三个月、六个月)。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂用于治疗或预防牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮的方法中，以获得快速应答。在这种实施方案中，如果在C5aR拮抗剂的有限剂数之后，诸如在至多5剂诸如至多3剂之后或优选地在少至两剂或甚至一剂之后，快速应答为可检测的，则快速应答被视为存在。在一个实施方案中，所述方法包括在将施加第6剂之前，诸如在施用第5、第4、第3或第2剂之后，评估或检测应答。在一个实施方案中，在将施用第二剂之前该应答可为可检测的。在一个实施方案中，本公开的方法可任选地包括以下步骤：在第一次施用C5aR拮抗剂后2个月、1个月或两周内评估对治疗的应答(例如，评估或检测炎性疾病的改善)，并且在确定炎性疾病改善后，继续施用C5aR拮抗剂(例如，根据相同施用方案)。在一个实施方案中，本公开的方法可任选地包括以下步骤：在第一次施用C5aR拮抗剂后2个月、1个月或两周内评估炎性皮肤病的改善，并且在确定炎性皮肤病改善后，继续施用C5aR拮抗剂(例如，根据相同施用方案)。

该应答和/或其持续时间可通过技术人员已知的被视为对该疾病和所寻求的效应是相关的各种方式来检测。

该应答可例如通过观察皮肤炎症的身体症状来检测，或通过测量相关疾病生物标记物(诸如描述疾病活动度的标记物，诸如细胞因子和趋化因子)来检测。阐明特定细胞类型(诸如肥大细胞)的存在的标记物、检测中性粒细胞的MPO以及组织重塑和/或细胞外基质稳态的标记物可用于评估是否获得早期应答。为清楚起见，需注意，在未实际测量该效应的情况(例如在执行相关测量时将会检测到应答的情况)下快速应答也可被视为已获得。

在一个实施方案中，快速应答通过在皮肤或外周中局部地测量相关标记物来检测(或可检测)，其中外周信号优选地在血清样品中为可检测的。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂用于寻求如上所述的快速应答的疾病治疗方法中，其中可观察到肥大细胞标记物、中性粒细胞标记物、细胞因子标记物、趋化因子标记物或组织重塑标记物的相关变化。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂用于皮下施用。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂用于每周施用，例如治疗包括每周施用艾朵利单抗。在另一个实施方案中，采用C5aR拮抗剂的疗程为约或至少2周、约或至少约1个月、约或至少约2个月、约或至少约3个月、约或至少约4个月、约或至少约5个月或约或至少约6个月。

在一个实施方案中，根据一定时间表和一定量(剂量)施用C5aR拮抗剂，使得在疗程的持续时间(例如，至少两周、三周、一个月、三个月)内保持高于在体外、任选地在表达C5aR的细胞(例如，肥大细胞和/或中性粒细胞)中抑制C5aR(C5aR1)活性的EC₅₀、任选地EC₇₀、任选地EC₉₀或任选地EC₁₀₀的循环中的浓度(例如，目标血液浓度)、任选地感兴趣的血管外组织中(例如，皮肤中)的浓度，例如如通过评估钙通量、CD11 b上调、CD62L下调和/或细胞(例如，中性粒细胞)迁移来确定的。任选地，保持的浓度比结合表达C5aR的细胞的EC₇₀、任选地EC₉₀或任选地EC₁₀₀高至少50％。任选地，保持的浓度为在体外抑制C5aR活性的EC₅₀的至少2、3、4、5或6倍。相对于特定活性的“EC₅₀”是指相对于特定活性产生其最大应答或效应的50％(或对于EC₇₀和EC₉₀而言分别为70％或90％)的抗体的有效浓度。任选地，保持的循环中的浓度(目标血液浓度)(例如，在完成前五次施用后)为约或为至少约60μg/ml、70μg/ml、80μg/ml、90μg/ml或100μg/ml。

在一个实施方案中，根据一定时间表和一定量(剂量)施用C5aR拮抗剂，使得从第三次施用起保持稳态下循环中(例如，血清中)至少50μg/mL的谷浓度(C_谷；在施用下一剂量之前该药物达到的最低浓度)。在一个实施方案中，在第五次施用后(从第5次施用起)，该治疗保持稳态下循环中(例如，血清中)至少70μg/mL的谷浓度。在一个实施方案中，在第五次、任选地第六次施用后(从第5次、任选地第6次施用起)，该治疗提供皮肤组织中至少80μg/mL的浓度，任选地谷浓度。在一个实施方案中，根据一定时间表和一定量(剂量)施用C5aR拮抗剂，使得在所施用的C5aR拮抗剂的每个剂量之间保持所述谷浓度(例如，保持该浓度达至少一周)。在一个实施方案中，根据一定时间表和一定量(剂量)施用C5aR拮抗剂，使得在疗程的持续时间(例如，至少一个月、至少三个月)内保持所述谷浓度。

在一个实施方案中，根据一定时间表和一定量(剂量)施用C5aR拮抗剂，其中抗体血液浓度在治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段期间)不超过目标血液浓度(例如，100μg/ml或约100μg/ml)达超过2倍或超过50％。可在多个成年个体或成年个体群体(例如，具有代表成人群体的体重和/或表面的个体群体)中评估(例如，通过观察，通过建模)方案实现和/或保持特定血液浓度的能力。

本公开的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的疾病的方法，该方法包括向有需要的个体(例如，患有炎性皮肤病的个体)施用治疗有效量的C5aR拮抗剂(例如，抗C5aR1抗体、艾朵利单抗、具有艾朵利单抗的重链和轻链CDR的抗体、艾朵利单抗的功能保守变体)，其中按照具有长持续时间(例如，1至6个月或更长)的疗程施用C5aR拮抗剂。

本文所述的实施方案可用于施用给处于对肥大细胞和/或中性粒细胞介导的皮肤炎症(例如，牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮、或任何前述疾病的急性期或恶化)的重大风险或易感性的个体。

本文所述的实施方案特别可用于治疗或预防这样的疾病或障碍，其中延缓、阻止和/或抑制炎症或皮肤炎症的进展(例如，严重皮肤炎症、牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮)对该个体有益。在一个实施方案中，用于治疗或预防皮肤炎症的方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的C5aR拮抗剂，其中在具有至少一个月、至少两个月、至少三个月的持续时间的疗程中皮下施用所述C5aR拮抗剂。在一个实施方案中，第一次施用C5aR拮抗剂的每次施用为负荷剂量，并且一个或多个C5aR拮抗剂(包括第一(初始)剂量和后续剂量)包括相同量的C5aR拮抗剂。

在一个实施方案中，该剂量是跨多个个体群体中合适的固定剂量(例如，不考虑体重或身体表面积)，例如该剂量可为400mg至600mg、任选地400mg至500mg、任选地约450mg的剂量。在另一个实施方案中，该剂量为6mg/kg体重。

在本文任何实施方案中，该剂量每周施用。可以指定的是，这些剂量可每周重复一次以实现多次施用。任选地，疗程为至少一个月、两个月或三个月。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防炎症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的艾朵利单抗，其中快速应答为可检测的。如上文所述，快速应答可指在从第1次施用起的有限剂数或有限时间之后可观察到肥大细胞标记物(例如，肥大细胞活化标记物)、中性粒细胞标记物(例如，中性粒细胞活化标记物)、细胞因子标记物、趋化因子标记物或组织重塑标记物的相关变化的情况。

C5aR拮抗剂

C5a(即，补体因子5的A片段)结合其受体C5aR(也称为C5aR1)并且刺激炎性应答。用C5aR拮抗剂抑制C5a应答可减少经由C5a介导的急性炎性应答，而不影响其他补体组分。先前已描述不同类型的C5aR拮抗剂(参见背景技术部分)，包括肽分子诸如环肽和抗C5a受体抗体。

艾朵利单抗是结合C5aR的第2环(也称为第2细胞外环)并充当C5aR拮抗剂的抗体。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂是结合人类C5aR的第2环的抗体并且特异性地与C5aR相互作用(结合)，而不与其他受体(诸如也为C5a的受体的C5L2)相互作用(结合)。C5aR(C5aR1)拮抗剂特异性地结合C5aR(C5aR1)。具体地，C5aR拮抗剂不结合C5L2(C5aR2)。该相互作用引起C5a与C5aR的结合受抑制或减少。

艾朵利单抗的重链和轻链(参见《WHO药物信息》(WHO Drug Information)，第33卷，第2期，2019)以SEQ ID NO:2和3示出并在下文示出。

艾朵利单抗重链

艾朵利单抗轻链

艾朵利单抗或更一般地具有SEQ ID NO:4的重链可变区和SEQ ID NO:8的轻链可变区的抗体结合C5aR的第2环(也称为第2细胞外环)并充当C5aR拮抗剂。艾朵利单抗不结合C5aR2蛋白质。艾朵利单抗包含抗体32F3A6的VH和VL结构域以及CDR。在一些实施方案中，C5aR拮抗剂(例如，抗体)包含从具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH衍生的H-CDR1、H-CDR2和/或H-CDR3序列。在一些实施方案中，C5aR拮抗剂(例如，抗体)包含从具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL衍生的L-CDR1、L-CDR2和/或L-CDR3序列。在一些实施方案中，C5aR拮抗剂(例如，抗体)包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH的H-CDR1、H-CDR2和/或H-CDR3序列(如根据Kabat编号来确定的)以及具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL的L-CDR1、L-CDR2和/或L-CDR3序列(如根据Kabat编号来确定的)。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:5、6和7分别的H-CDR1、H-CDR2和/或H-CDR3序列以及SEQ ID NO:9、10和11分别的L-CDR1、L-CDR2和/或L-CDR3序列。

在一些实施方案中，C5aR拮抗剂是包含与SEQ ID NO:4的Kabat残基31-35相对应的H-CDR1、与SEQ ID NO:4的Kabat残基50-65相对应的H-CDR2以及与SEQ ID NO:4的Kabat残基95-102(根据Kabat)相对应的H-CDR3的抗体。在一些实施方案中，抗C5aR抗体是包含与SEQ ID NO:8的Kabat残基24-34相对应的L-CDR1、与SEQ ID NO:8的Kabat残基50-56相对应的L-CDR2以及与SEQ ID NO:8的Kabat残基89-97相对应的L-CDR3的抗体。任选地，CDR可包含一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸取代。

在一些实施方案中，C5aR拮抗剂是或包含抗体，其中所述抗体的重链的可变区包含与SEQ ID NO:4具有至少96％、97％、98％或99％同一性的序列，和/或其中所述抗体的轻链的可变区包含与SEQ ID NO:8具有至少96％、97％、98％或99％同一性的序列。

32F3A6 VH

EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSSYVMHWVRQAPGKGLEWVSAIDTGGGTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARDYYYYASGSYYKAFDIWGQGTM VTVSS(SEQ ID NO:4)。

32F3A6重链CDR(根据Kabat编号)：

HCDR1：SYVMH(SEQ ID NO:5)。

HCDR2：AIDTGGGTYYADSVK(SEQ ID NO:6)。

HCDR3：DYYYYASGSYYKAFDI(SEQ ID NO:7)。

32F3A6 VL

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSPLTFGQGTKLEIK

(SEQ ID NO:8)。

32F3A6轻链CDR(根据Kabat编号)：

LCDR1：RASQSVSSRYLA(SEQ ID NO:9)。

LCDR2：G ASSRAT(SEQ ID NO:10)。

LCDR3：QQYGSPLT(SEQ ID NO:11)。

抗C5aR拮抗剂抗体的功能取决于所述拮抗剂显著抑制或减少C5a与C5aR的结合的能力，特别是通过抗C5aR拮抗剂与C5aR的结合。这可通过置换测定法(SPA)来确定，例如如WO2012/168199的实施例2中所描述，该专利的公开内容以引用方式并入本文，根据该测定法可确定EC50值。在一个实施方案中，EC50低于50nM。在本发明的另一个实施方案中，C5aR拮抗剂在SPA测定法中以低于50nM、诸如低于40nM、诸如低于30nM、诸如低于20nM、诸如低于10nM、诸如低于5nM或甚至低于4nM的EC50或以低于3nM或甚至低于2.5nM或2.0nM的EC50置换C5a。

术语结合“亲和力”用于描述单价相互作用(内在活性)。两个分子(例如，拮抗剂与受体)之间通过单价相互作用的结合亲和力可通过由以下方式确定解离常数(K_D)来定量：例如通过表面等离子共振(SPR)方法来测量复合物形成和解离的动力学。与单价复合物的缔合和解离相对应的速率常数分别被称为缔合速率常数k_a(或k_on)和解离速率常数k_d(或k_off)。K_D通过以下方程来与ka和k_d相关：K_D＝k_d/k_a。此外，“亲和力”涉及分子(例如，拮抗剂)的单个结合位点与配体(此处为受体)之间的结合的强度。分子X对配体Y的亲和力由解离常数(K_d)表示，该解离常数是占据溶液中存在的一半X分子的结合位点所需的Y浓度。更小的K_d指示更强或更高亲和力的相互作用，并且需要更低浓度的配体占据这些位点。类似地，可通过以下方式评估相互作用的特异性：确定感兴趣的相互作用(诸如拮抗剂与受体之间的特异性相互作用)的K_D值并将其与不感兴趣的相互作用的K_D值进行比较。

术语“显著地”用于描述效应具有生物相关性，诸如至少10％或20％抑制或诸如至少10％或20％诱导。

C5aR拮抗剂的亲和力可另选地在使用中性粒细胞或肥大细胞执行的竞争配体结合测定法中确定。该功能被称为如竞争测定法中测量的拮抗剂的亲和力，但也可被视为相互作用的亲合力的测量值。体外测定法测量C5aR拮抗剂在体外环境中中和C5a介导的作用的能力。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂具有如由中性粒细胞上的竞争配体结合测定法所测量的低于1.0nM或0.80nM、诸如低于0.50nM或0.35nM的亲和力。

C5aR拮抗剂的另一个功能特性是抑制中性粒细胞的C5a依赖性迁移的能力。可如WO2012/168199的实施例2中所述的那样评估该功能，该专利的公开内容以引用方式并入本文。展示该功能的抗体的示例已在WO2012/168199中进行描述。在一个实施方案中，因此本发明涉及C5aR拮抗剂，其中所述C5aR拮抗剂抑制C5a诱导的细胞迁移(体外或体内)。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂能够显著地抑制人类中性粒细胞的迁移。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂在体外显著地抑制中性粒细胞的迁移。

在一个实施方案中，与在存在10nM C5a和不存在C5aR拮抗剂的情况下观察到的迁移水平相比，C5aR拮抗剂将迁移抑制到小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％。在一个此类实施方案中，在存在10nM C5a和C5aR拮抗剂的情况下在30分钟之后测量迁移，并且将其与在存在10nM C5a和不存在C5aR拮抗剂的情况下在30分钟之后观察到的迁移水平进行比较。另选地，C5aR拮抗剂抑制中性粒细胞迁移的能力可基于相同设置使用EC50值来表示。在一个此类实施方案中，EC50低于2.5μg/ml、诸如低于2.5μg/ml、诸如低于1.5μg/ml、诸如低于1.2μg/ml或甚至低于1.0μg/ml。

在体外确定C5aR拮抗剂的功能的另一种方法是钙通量测定法，其测量C5aR拮抗剂在体外抑制C5a诱导的细胞(例如，中性粒细胞)活化的能力，这同样在WO2012/168199的实施例2中描述。在另一个实施方案中，本发明涉及具有如在钙通量测定法中确定的低于7.0μg/ml、诸如低于5.0μg/ml、诸如低于2.5μg/ml的EC50的C5aR拮抗剂。

可使用附加体外测定法基于继发效应诸如CD11b和CD62L表达来确定C5aR拮抗剂抑制或中和C5a诱导的中性粒细胞成熟的能力。CD11 b和CD62L是中性粒细胞的成熟标记物，因为在通过C5a/C5aR相互作用而活化时它们分别被上调和下调。

在一个实施方案中，本发明涉及具有如在CD11 b上调测定法中确定的低于3.0μg/ml、诸如低于2.0μg/ml、诸如低于1.5μg/ml或诸如1.0μg/ml或甚至低于0.5μg/ml、介于0.3μg/ml与1.0μg/ml之间、介于0.3μg/ml与2.0μg/ml之间、介于0.3μg/ml与0.5μg/ml之间或约0.5μg/ml或约0.3μg/ml的EC50的C5aR拮抗剂。

同样，可确定CD62L下调测定法中的C5aR拮抗剂的效应。在一个实施方案中，本发明涉及具有如在CD62L下调测定法中确定的低于1.8μg/ml、诸如低于1.5μg/ml、诸如低于1.2μg/ml或甚至低于1.0μg/ml的EC50的C5aR拮抗剂。

技术人员将知晓用于确定给定化合物是否为合适的C5aR拮抗剂的另外标准并且因此可选择在本发明的范围内优选的测定法。例如在PCT公布号WO2014/180961的实施例2中提供了C5aR拮抗剂的体外测试，该专利的公开内容以引用方式并入本文。

例如，可根据本文在实施例中所述的以下材料和方法来测试抗C5aR抗体其抑制对C5a作出应答的CD11 b表达的上调的能力。在一种测定法中，可测试C5aR拮抗剂中和C5a诱导的肥大细胞活化的能力。在另一种测定法中，可测试C5aR拮抗剂中和C5a诱导的中性粒细胞活化的能力。例如，可使用如本文进一步描述的CD11 b测定法来评估CD11 b中的变化，或可使用CD11 b测定法来测量CD62L表达，该CD11 b测定法适于通过使用识别CD62L的缀合抗体来检测CD62L(BD生物科学事业部(BD Biosciences)，目录号559772)，如PCT公布号W02014/180961中所描述。

在一个实施方案中，C5aR拮抗剂是结合C5aR的第2环的抗体。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂是结合人类C5aR(例如，如SEQ ID NO:1中所示)的第2环(AA 175-206)的抗体。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂是结合人类C5aR蛋白质(如SEQ ID NO:1中所示)的AA 179-186(EEYFPPKV，SEQ ID NO:12)的抗体。

抗C5aR抗体的CDR序列或可变区在WO 03/062278、WO/022390和WO2012/168199中的任何一者中有所描述。在任何实施方案中，C5aR拮抗抗体可被描述为分离的以指示抗体已从其自然环境的另一/其他组分中分离和/或回收和/或从其自然环境中的组分的混合物中纯化。

结合C5aR的第2环的C5aR拮抗剂抗体的另外示例包括具有如下所示的抗体35F12A2、35F24A3和35F32A3的重链和轻链CDR、可变区和/或多肽链的抗体。

根据Kabat编号的35F12A2可变区和CDR：

35F12A2 VH：

QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCVASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGINKYYADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGTYYTSGSSKH FQPWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:13)。

VH CDR1：NYGMH(SEQ ID NO:14)。

VH CDR2：VIWYDGINKYYADSVK(SEQ ID NO:15)。

VH CDR3：TYYTSGSSKHFQP(SEQ ID NO:16)。

35F12A2 VL：

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGPGTKVDIKR(SEQ ID NO:17)。

VL CDR1：RASQSVSSYLS(SEQ ID NO:18)。

VL CDR2：DASNRAT(SEQ ID NO:19)。

VL CDR3：QQRSNWPT(SEQ ID NO:20)。

根据Kabat编号的35F24A3可变区和CDR：

35F24A3 VH：

EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCSASGFAFSNYDMSWVRQTPEKRLEWVAAFSSDGYTFYPDSLKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLGSEDTALYCCARHADYANYPVMDYW GQGTSVTVSS(SEQ ID NO:21)。

VH CDR1：NYDMS(SEQ ID NO:22)。

VH CDR2：AFSSDGYTFYPDSLK(SEQ ID NO:23)。

VH CDR3：HADYANYPVMDY(SEQ ID NO:24)。

35F24A3 VL：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:25)。

VL CDR1：RASQGISSWLA(SEQ ID NO:26)。

VL CDR2：AASSLQS(SEQ ID NO:27)。

VL CDR3：QQYNSYPRT(SEQ ID NO:28)。

根据Kabat编号的35F32A3可变区和CDR：

35F32A3 VH：

QVQLVESGGGLVRPGRSLRLSCAASGFTFRDYGMHWVRQAPGKSLEWVAVIWFDGINKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCVGTYFGPGTTEFFQH WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:29)。

HCDR1：DYGMH(SEQ ID NO:30)。

HCDR2：VIWFDGINKYYGDSVK(SEQ ID NO:31)。

HCDR3：TYFGPGTTEFFQH(SEQ ID NO:32)。

35F32A3 VL：

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGPGTKVDIKR(SEQ ID NO:33)。

CDRL1：RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:34)。

CDRL2：DASNRAT(SEQ ID NO:35)。

CDRL3：QQRSNWPT(SEQ ID NO:36)。

在一个实施方案中，C5aR拮抗抗体具有IgG同种型，诸如lgG1、lgG2或lgG4。

抗体经由Fc结构域来与各种Fc受体相互作用，因此如WO2012/168199中所述的那样考虑此类相互作用是否有利是有意义的，诸如具有选自E233P、L234A或V234A或F234L或F234V、L235E或L235A、G236R或G236A、G237A、S239D、S254W、N297Q、L328R、A330S、P331S和I332E的一个或多个Fc突变的抗体。在一个实施方案中，抗体Fc是包括突变234A、L235E、G237A、A330S和P331S(Kabat编号)的人类lgG1结构域。该抗体可另外包括D327Q突变。

在一个实施方案中，根据本发明的抗体未在体外显著诱导中性粒细胞的吞噬作用，这意味着吞噬作用的水平不显著高于如在不存在抗C5aR抗体的情况下测量的背景值。在一个实施方案中，该抗体未产生吞噬作用的任何可检测诱导。可使用如WO2012/168199的实施例4中所述的人类中性粒细胞来执行用于评估吞噬作用的水平的测定法。

在另选测定法中，可评估抗hC5aR抗体介导细胞耗竭例如诱导ADCC(抗体依赖性细胞毒性)和CDC(补体依赖性细胞毒性)的能力。这些测定法应用作为靶细胞的表达C5aR的细胞和包含效应细胞(单核细胞耗竭的PMBC)或补体的血清来引发该应答。该测定法在WO2012/168199的实施例4中进一步描述。

药物制剂

本公开还包括药物组合物和/或制剂，所述药物组合物和/或制剂包含药学上可接受的载体和根据本文所述剂量的根据本公开的C5aR拮抗剂。

根据本公开的C5aR拮抗剂在本公开的一个方面可用于制备药物组合物。可基于本领域中诸如《药典》(Pharmacopeia)或《雷明顿》(Remington)中的常识来制备这种药物组合物。

在一个实施方案中，根据本公开的药物组合物包含与药学上可接受的载体组合的如本文所述的抗体。该制剂可呈液体制剂或干燥制剂的形式，该干燥制剂在施用之前在水或含水缓冲组合物中重构。该制剂可呈含水制剂的形式。在一个实施方案中，该制剂被灭菌。

根据本公开的抗体的药物组合物可包含盐和/或缓冲液，诸如WO2011/104381中所述的组合物。

在另一个实施方案中，根据本公开的抗体的药物组合物可适用于多种用途，诸如WO2011/147921中所述的组合物。

在另一个实施方案中，C5aR拮抗剂的药物组合物可用于皮下施用。

在另一个实施方案中，C5aR拮抗剂的药物组合物用于每周施用。

实施方案

1.一种用于治疗炎性皮肤病的方法，所述方法包括通过任选地以400mg至600mg、任选地450mg的剂量以每周一次的频率进行皮下施用来向个体施用抗C5aR拮抗剂抗体。

2.根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体是艾朵利单抗或其功能保守变体。

3.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中施用抗体的多个剂量，并且其中每个剂量包含相同量的抗体。

4.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少一个月。

5.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗的持续时间介于1个月与3个月之间，任选地介于1个月与6个月之间。

6.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中负荷剂量在第一次施用的当天实现约100μg/ml的目标血液浓度。

7.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中约100μg/ml的目标血液浓度保持达所述治疗的持续时间。

8.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

9.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

10.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

11.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

12.一种用于治疗炎性皮肤病的抗C5aR拮抗剂抗体，任选地其中所述炎症由中性粒细胞和/或肥大细胞介导，其中所述抗体通过以能有效地实现以下情形的量和时间表进行皮下施用来施用：(i)在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的至少EC₅₀的目标血液浓度，任选地其中所述目标血液浓度为20μg/ml，(ii)保持作为至少步骤(i)的所述目标血液浓度的血液浓度达至少一周，以及(iii)在所述治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段的持续时间内)不超过提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的EC₁₀₀的目标血液浓度(例如，100μg/ml)达超过2倍或超过50％。

13.根据实施方案12所述的方法，其中所述抗体是艾朵利单抗，并且其中所述抗体以450mg的周剂量施用。

14.一种抑制个体中的中性粒细胞和/或肥大细胞的活性的方法，所述方法包括通过以400mg至600mg、任选地450mg、任选地6mg/kg体重的剂量以约每周一次的频率进行皮下施用来向所述个体施用艾朵利单抗。

15.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述剂量在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现约20μg/ml的抗体的目标血液浓度。

16.根据实施方案12至15所述的方法，其中从第四次或第五次施用开始，至少20μg/ml、任选地至少50μg/ml、任选地至少70或80μg/ml的抗体的血液浓度保持达所述治疗的持续时间。

17.根据实施方案12至16所述的方法，其中所述抗体的血液浓度在所述治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段的持续时间内)不超过提供组织中的中性粒细胞上的C5aR活性的抑制的EC₁₀₀的浓度(例如，100μg/ml)达超过2倍或超过50％。

18.根据实施方案12至17所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

19.根据实施方案12至18所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

20.根据实施方案12至19所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

21.根据实施方案12至20所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

22.一种治疗或预防个体的炎症的方法，所述方法包括通过按照每周一次450mg的负荷剂量进行皮下施用来向所述个体施用艾朵利单抗。

23.根据实施方案22所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少一个月。

24.根据实施方案22至23所述的方法，其中所述治疗的持续时间介于1个月与3个月之间，任选地介于1个月与6个月之间。

25.根据实施方案22至24所述的方法，其中在第五次或第六次施用时，所述治疗提供并保持至少70μg/ml的目标血液浓度，任选地约80μg/ml、90μg/ml或100μg/ml的血液浓度。

26.根据实施方案22至25所述的方法，其中在第五次或第六次施用后，至少70μg/ml、任选地约80μg/ml、9μg/ml0或100μg/ml的目标血液浓度保持达所述治疗的持续时间。

27.根据实施方案22至26所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

28.根据实施方案22至27所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

29.根据实施方案22至28所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

30.根据实施方案22至29所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

31.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗用于获得快速应答。

32.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：在第一次施用所述抗C5aR抗体后3个月、2个月、1个月或两周内评估炎性皮肤病的改善，并且在确定炎性皮肤病改善后，继续用所述抗C5aR抗体治疗。

33.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体抑制或减少所述C5aR介导的C5a生物效应，诸如

a.C5a诱导的中性粒细胞活化、

b.C5a诱导的肥大细胞活化、

c.C5a诱导的细胞迁移和/或

d.C5a诱导的中性粒细胞成熟。

34.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗抑制或减少组织中所述C5aR介导的C5a生物效应，诸如

a.C5a诱导的中性粒细胞活化、

b.C5a诱导的肥大细胞活化、

c.C5a诱导的细胞迁移和/或

d.C5a诱导的中性粒细胞成熟。

35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体以0.3μg/ml与1μg/ml之间的EC50、任选地以低于1μg/ml的EC50、任选地以低于0.5μg/ml的EC50、任选地以0.3μg/ml与0.5μg/ml之间的EC50抑制中性粒细胞上的C5a诱导的CD11 b表达。

36.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体结合C5aR的第2环。

37.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体抑制经由C5aR的C5a信号传导。

38.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体抑制或减少C5a与C5aR的结合。

39.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在SPA测定法中以低于50nM的EC₅₀置换C5a。

40.根据前述实施方案中任一项所述的用途的抗体，其中如中性粒细胞上的竞争配体结合测定法中所测量的所述抗体的亲和力低于0.80nM。

41.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外以如钙通量测定法中确定的低于7.0μg/ml的EC₅₀中和C5a诱导的中性粒细胞活化。

42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体抑制C5a诱导的细胞迁移。

43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外显著地抑制中性粒细胞的迁移。

44.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体将中性粒细胞迁移减少到小于50％。

45.根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体以低于2.5μg/ml的EC₅₀减少中性粒细胞迁移。

46.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外抑制C5a诱导的中性粒细胞成熟。

47.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外以下述EC₅₀抑制C5a诱导的中性粒细胞成熟：

a.如在CD11 b上调测定法中确定的低于3.5μg/ml、任选地低于2.5μg/ml、任选地低于1.5μg/ml、任选地低于1.0μg/m的EC₅₀，或

b.如在CD62L下调测定法中确定的低于1.8μg/ml、任选地低于1.5μg/ml、任选地低于1.2μg/ml或任选地低于1.0μg/ml的EC₅₀。

48.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述C5aR拮抗剂是在体外不显著地诱导中性粒细胞的吞噬作用的抗体。

49.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外不显著地诱导ADCC。

50.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中抗体在体外不显著地诱导CDC。

51.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体具有SEQID NO:5、6和7的重链CDR以及SEQ ID NO:9、10和11的轻链CDR。

52.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗体是艾朵利单抗或其功能保守变体。

53.一种用于每周皮下施用的药物组合物，其中所述组合物包含量为450mg的艾朵利单抗。

54.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据上述实施方案中任一项所述的抗体的多个剂量。

本发明可进一步通过下文所述的实施方案(但不限于此)来描述。还通过本文呈现的实施例示出了这些发现。

实施例

实施例1：人类I期临床试验中的艾朵利单抗的受体饱和。

在剂量递增I期试验中探讨了艾朵利单抗。总共45名患者接受了艾朵利单抗并且15名患者接受了安慰剂，并且在这两个试验中的任何试验中均未引起安全问题。

在单剂量施用试验中，36名患有类风湿性关节炎(RA)的患者接受了单个剂量的安慰剂(n＝9)或0.02、0.08、0.3、1、3或10mg/kg的艾朵利单抗(i.v.，n＝18)，或通过皮下施用来接受了0.2、0.8或4mg/kg的艾朵利单抗(s.c.，n＝9)。试验持续时间为10周并且由4周筛选时间段、第1周的给药访视和9周随访时间段组成。

在多剂量施用试验中，二十四(24)名患有类风湿性关节炎的患者接受了多个剂量的安慰剂(n＝6)或0.25mg/kg的艾朵利单抗(s.c.，n＝6)或1.0mg/kg的艾朵利单抗(s.c.，n＝6)或4.0mg/kg的艾朵利单抗(s.c.，n＝6)。每周向受试者给药，总共持续7周，然后受试者参与6次随访访视直到最后治疗剂量之后的13周。每名受试者的总研究持续时间为大约19周。

图1示出了在患有RA的受试者的单次皮下给药后随时间推移的平均艾朵利单抗(IPH5401)血清浓度(μg/mL)。LLOQ＝0.05μg/mL。低于LLOQ的所有样品被设定为0。对于接受4.0mg/kg的最高剂量水平的受试者以及对于接受0.8mg/kg的单名受试者，浓度高于LLOQ。可仅对4mg/kg队列计算平均PK参数。吸收度相对较低，且所观察到的平均Tmax为4.0天(0.1)。皮下队列4mg/kg的平均AUC为4930μg.h/mL(51.9％ CV)。由于非线性PK，无法解释终末半衰期。

图2示出了在患有RA的受试者的多次皮下给药后随时间推移的平均艾朵利单抗血清浓度(μg/mL)。随着剂量水平增加，对艾朵利单抗的全身性暴露在整个给药时间段中增加。1mg/kg和4mg/kg队列之间的艾朵利单抗的稳态血清水平的差异远远大于剂量的4倍差异，这指示非线性PK。在4mg/kg剂量水平下，在5周施用之后达到稳态并且Ctau在第5至7周平均为50μg/mL。

图3按皮下剂量水平(单次皮下施用)示出了随时间推移的中性粒细胞上的平均C5aR占有率(％)。在4.0mg/kg的单个皮下剂量之后，完全受体占有率平均保持1.8周并且在单次注射后的平均5.5周下降到低于20％。

图4按皮下剂量水平(多次皮下施用)示出了随时间推移的中性粒细胞和粒细胞上的平均C5aR占有率(％)。在多个皮下剂量之后，在用1和4mg/kg治疗的受试者中实现了完全受体占有率并且其在最高剂量队列中平均保持9周。

总的来说，在用最高剂量4mg/kg治疗的受试者的皮下单剂量研究中实现了完全受体占有率并且其平均持续1.8周的持续时间，并且皮下多剂量研究中的1mg/kg和4mg/kg剂量组实现了完全受体占有率并且其在后一组中平均持续9周的持续时间。

实施例2：艾朵利单抗的PKPD模型的开发

在Phoenix 64WinNonLin版本8.1.0.3530中构建了PKPD模型，以预测皮下施用后血液中的艾朵利单抗血清浓度以及C5aR饱和。治疗性mAb的药代动力学通常使用二室模型来建模(Deng等人，2011，《单克隆抗体》(MAbs)，3(1):61-66)。基于实施例1中所述的PK结果，预期艾朵利单抗会展示出与人类的其他治疗性抗体类似的PK特性，但化合物特异性靶介导药物处置(TMDD)除外。该TMDD效应可通过添加到该模型的附加非线性消除来建模(Wang等人，2016，《生物制药与药物处置》(Biopharm.Drug Dispos.)，37:51-65)。开发了具有从中央室的并行一级(线性)和可饱和(非线性、米氏)消除的二室模型以充分描述在对人类重复皮下施用后所观察到的艾朵利单抗PK(如图5所示，并且使用下表1中所列的参数值)。基于实施例1的PK结果来估计用于皮下施用的吸收速率(Ka)和生物利用率(Ba)。PKPD模型的PD部分中的EC50是从I期临床试验中观察到的PK/RSA数据导出的，并且类似于FACS滴定测定法中在体外结合人类中性粒细胞的EC50＝0.34nM＝51ng/mL。

表1

参数	值	单位
			CL(剂量依赖性)	0.3	mL/h
V	40	mL/kg
			V2	30	mL/kg
Cl2	0.2	mL/h
			Vm	5000	ng/h
Km	30	ng/ml
			EC50	50	ng/ml
Emax	100	％
			Ka	0.00763	1/h
Ba	0.775	-

实施例3：用于皮下施用的多剂量艾朵利单抗治疗方案的设计

艾朵利单抗抑制人类中性粒细胞中的CD11b表达的上调的能力

通过测量CD11 b表达的变化来评估艾朵利单抗中和C5a诱导的中性粒细胞成熟的能力。

从健康志愿者采集外周静脉血到肝素涂覆试管中。采集后，将35μL的血液添加到经培养物处理的U形底96孔板(BD Falcon，353077)中的PBS中不同浓度的35μL艾朵利单抗(IPH5401)，通过吸液来均质化，并且在+37±3℃+5±1％ CO2下温育20分钟。温育后，将与艾朵利单抗一起温育的50μL血液转移到每孔含有10μL在PBS中的18nM人类重组C5a(安迪生物科技公司(R&D systems))的新96孔板中。通过吸液来将每孔均质化，并且将板在+37±3℃+5±1％ CO2下温育20分钟。

然后在含有PBS(龙沙公司(Lonza))、2mM EDTA(英杰公司(Invitrogen))、0.2％BSA(西格玛公司(Sigma)，A9418)和0.02％叠氮化钠(西格玛公司(Sigma)，71290-100g)的染色缓冲液中使用含有饱和浓度的抗CD16 FITC(BD生物科学事业部(BD Biosciences)，556616)和抗CD11 b PE-Cy5(BD生物科学事业部(BD Biosciences))的25pl预混液对50μL的每种样品进行染色以用于流式细胞术。在+37±3℃+5±1％ CO2下避光温育20分钟后，通过以下方式裂解红细胞：添加500μL的Optilyse C溶液(贝克曼库尔特公司(BeckmanCoulter)，A11895)并且在室温下避光温育10分钟，然后添加500μL的PBS(龙沙公司(Lonza))并且在室温下避光温育10分钟。使用PBS(龙沙公司(Lonza))洗涤细胞，并将细胞重悬于CytoFix(BD生物科学事业部(BD Biosciences))中以在30分钟期间在4℃下避光固定，随后使用FACS Diva软件在LSRII流式细胞仪(BD生物科学事业部(BD Biosciences))上分析细胞。最后在染色缓冲液中洗涤细胞，将细胞重悬于染色缓冲液中，并且使用FACSDiva软件在FACS Canto II流式细胞仪(BD生物科学事业部(BD Biosciences))上分析细胞。

结果：中性粒细胞(被定义为SSChigh CD16+细胞)上的C5a诱导的CD11b表达被定量为对于给定艾朵利单抗浓度而言PE-Cy5的中位荧光强度(MedFI)。对MedFI进行归一化，其中0％是从未添加C5a的血液中获得的值，并且100％是从含C5a且不含艾朵利单抗的血液中获得的值。结果示于图6中。使用GraphPad Prism软件(版本7)中的5PL非线性曲线拟合将艾朵利单抗的EC₅₀值计算为0.34μg/mL。艾朵利单抗的EC₁₀₀值为约2μg/mL。

将由实施例1得出的细胞上的C5aR的结合和饱和所需的艾朵利单抗的浓度与如通过测量中性粒细胞上C5a诱导的CD11b表达来评估的C5aR抑制所需的浓度进行比较。在C5aR抑制的测定法中，艾朵利单抗展示出0.34μg/mL的体外EC₅₀和约2μg/mL的EC₁₀₀。另外，在所考虑的一组四个测定法(钙通量、CD11 b上调、CD62L下调和中性粒细胞迁移)中，总体外EC₅₀值在约0.5μg/mL至约2μg/mL的范围内。

因此得出C5aR抑制测定法中的体外EC₅₀是饱和EC₅₀的约6倍至20倍。因此看起来为了在与C5a的竞争中完全抑制C5aR，应当以达到提供C5aR的100％饱和的浓度的七倍浓度的量提供艾朵利单抗。

基于这些发现，用于抑制中性粒细胞的目标血液浓度将为与体外功效测定法的约EC₁₀₀相对应的约20μg/ml，并且另外足以实现用于抑制组织(例如，皮肤)中的中性粒细胞的最佳艾朵利单抗浓度的目标血液浓度为约100μg/ml。

用于长期艾朵利单抗治疗、多剂量(MD)、皮下施用(sc)的方案

使用软件Phoenix WinNonLin版本8.1.0.3530执行PD/PK模拟，并且在GraphPadPrism 8版本8.0.2(263)中进行结果的绘图。实施例2中所述的模型在WinNonLin中实现，并且用于模拟在每周施用的情况下按一系列剂量水平向人类皮下(s.c.)施用艾朵利单抗后随时间推移的PK。基于此，确定将允许保持稳态下的目标C_谷的剂量和时间表。

执行PD/PK模拟以确定用于每周皮下施用艾朵利单抗并且实现和保持约100μg/ml的目标血液浓度的剂量。结果表明，可从每周施用一次(Q1w)的6mg/kg体重基剂量的剂量(对于75kg个体而言等于450mg固定剂量)实现目标血液浓度。图7示出了对于75mg、150mg、300mg、450mg、600mg固定剂量(用于75kg个体)而言Q1w的PK预测结果。

本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)据此全文以引用方式并入本文，就好像每篇参考文献单独且具体地指示为以引用方式并入并在本文中完全阐述一样(达到法律所允许的最大程度)，而不管在本文其他地方对特定文档进行的任何单独提供的并入。

除非另外指明，否则本文提供的所有精确值都表示对应的近似值(例如，相对于特定因子或测量值提供的所有精确示例性值可被认为也提供对应的近似测量值，在适当的情况下由“约”修饰)。在“约”与数值结合使用的情况下，这可被指定为包括与指定数值的+/-10％相对应的值。

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除非另外受权利要求书保护，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何不受权利要求书保护的元素对于本发明的实践是必要的。

序列表

<110> 先天制药公司

<120> 采用艾朵利单抗的皮下抗C5AR拮抗剂治疗方案

<130> C5aR SC

<150> 63/064,442

<151> 2020-08-12

<160> 36

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 350

<212> PRT

<213> 智人（homo sapiens）

<400> 1

Met Asp Ser Phe Asn Tyr Thr Thr Pro Asp Tyr Gly His Tyr Asp Asp

1 5 10 15

Lys Asp Thr Leu Asp Leu Asn Thr Pro Val Asp Lys Thr Ser Asn Thr

20 25 30

Leu Arg Val Pro Asp Ile Leu Ala Leu Val Ile Phe Ala Val Val Phe

35 40 45

Leu Val Gly Val Leu Gly Asn Ala Leu Val Val Trp Val Thr Ala Phe

50 55 60

Glu Ala Lys Arg Thr Ile Asn Ala Ile Trp Phe Leu Asn Leu Ala Val

65 70 75 80

Ala Asp Phe Leu Ser Cys Leu Ala Leu Pro Ile Leu Phe Thr Ser Ile

85 90 95

Val Gln His His His Trp Pro Phe Gly Gly Ala Ala Cys Ser Ile Leu

100 105 110

Pro Ser Leu Ile Leu Leu Asn Met Tyr Ala Ser Ile Leu Leu Leu Ala

115 120 125

Thr Ile Ser Ala Asp Arg Phe Leu Leu Val Phe Lys Pro Ile Trp Cys

130 135 140

Gln Asn Phe Arg Gly Ala Gly Leu Ala Trp Ile Ala Cys Ala Val Ala

145 150 155 160

Trp Gly Leu Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Ser Phe Leu Tyr Arg Val

165 170 175

Val Arg Glu Glu Tyr Phe Pro Pro Lys Val Leu Cys Gly Val Asp Tyr

180 185 190

Ser His Asp Lys Arg Arg Glu Arg Ala Val Ala Ile Val Arg Leu Val

195 200 205

Leu Gly Phe Leu Trp Pro Leu Leu Thr Leu Thr Ile Cys Tyr Thr Phe

210 215 220

Ile Leu Leu Arg Thr Trp Ser Arg Arg Ala Thr Arg Ser Thr Lys Thr

225 230 235 240

Leu Lys Val Val Val Ala Val Val Ala Ser Phe Phe Ile Phe Trp Leu

245 250 255

Pro Tyr Gln Val Thr Gly Ile Met Met Ser Phe Leu Glu Pro Ser Ser

260 265 270

Pro Thr Phe Leu Leu Leu Lys Lys Leu Asp Ser Leu Cys Val Ser Phe

275 280 285

Ala Tyr Ile Asn Cys Cys Ile Asn Pro Ile Ile Tyr Val Val Ala Gly

290 295 300

Gln Gly Phe Gln Gly Arg Leu Arg Lys Ser Leu Pro Ser Leu Leu Arg

305 310 315 320

Asn Val Leu Thr Glu Glu Ser Val Val Arg Glu Ser Lys Ser Phe Thr

325 330 335

Arg Ser Thr Val Asp Thr Met Ala Gln Lys Thr Gln Ala Val

340 345 350

<210> 2

<211> 454

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Asp Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gly Ser Tyr Tyr Lys Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 3

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 3

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 4

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 4

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Asp Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gly Ser Tyr Tyr Lys Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 5

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210> 6

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 6

Ala Ile Asp Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

<210> 7

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 7

Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gly Ser Tyr Tyr Lys Ala Phe Asp Ile

1 5 10 15

<210> 8

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 8

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 9

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 9

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 10

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 11

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 11

Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 12

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人（homo sapiens）

<400> 12

Glu Glu Tyr Phe Pro Pro Lys Val

1 5

<210> 13

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 13

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Thr Tyr Tyr Thr Ser Gly Ser Ser Lys His Phe Gln Pro Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 14

Asn Tyr Gly Met His

1 5

<210> 15

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 15

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

<210> 16

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 16

Thr Tyr Tyr Thr Ser Gly Ser Ser Lys His Phe Gln Pro

1 5 10

<210> 17

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 17

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105

<210> 18

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 18

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 19

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 20

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

1 5

<210> 21

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 21

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ala Phe Ser Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr Pro Asp Ser Leu Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Cys Cys Ala

85 90 95

Arg His Ala Asp Tyr Ala Asn Tyr Pro Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 22

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 22

Asn Tyr Asp Met Ser

1 5

<210> 23

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 23

Ala Phe Ser Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr Pro Asp Ser Leu Lys

1 5 10 15

<210> 24

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 24

His Ala Asp Tyr Ala Asn Tyr Pro Val Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 25

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 26

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 26

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 27

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 27

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 28

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 28

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg Thr

1 5

<210> 29

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 29

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Gly Thr Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Thr Glu Phe Phe Gln His Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 30

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 30

Asp Tyr Gly Met His

1 5

<210> 31

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 31

Val Ile Trp Phe Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

<210> 32

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 32

Thr Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Thr Glu Phe Phe Gln His

1 5 10

<210> 33

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 33

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105

<210> 34

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 34

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 35

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 35

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 36

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 合成

<400> 36

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

1 5

Claims

1.一种用于治疗炎性皮肤病的方法，所述方法包括通过任选地以400mg至600mg、任选地450mg的剂量以每周一次的频率进行皮下施用来向个体施用艾朵利单抗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中施用艾朵利单抗的多个剂量，并且其中每个剂量包含相同量的抗体。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少一个月。

4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗的持续时间介于1个月与3个月之间，任选地介于1个月与6个月之间。

5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中负荷剂量在第一次施用的当天实现约100μg艾朵利单抗/ml的目标血液浓度。

6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中约100μg/ml的艾朵利单抗的目标血液浓度保持达所述治疗的持续时间。

7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

8.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

11.用于治疗炎性皮肤病的艾朵利单抗，任选地其中所述炎症由中性粒细胞和/或肥大细胞介导，其中艾朵利单抗通过以能有效地实现以下情形的量和时间表进行皮下施用来施用：(i)在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的至少EC₅₀的目标血液浓度，任选地其中所述目标血液浓度为20μg/ml，(ii)保持作为至少步骤(i)的所述目标血液浓度的血液浓度达至少一周，以及(iii)在所述治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段的持续时间内)不超过提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的EC₁₀₀的目标血液浓度(例如，100μg/ml)达超过2倍或超过50％。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗体是艾朵利单抗，并且其中所述抗体以450mg的周剂量施用。

13.一种抑制个体中的中性粒细胞和/或肥大细胞的活性的方法，所述方法包括通过以400mg至600mg、任选地450mg、任选地6mg/kg体重的剂量以约每周一次的频率进行皮下施用来向所述个体施用艾朵利单抗。

14.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂量在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现约20μg/ml的抗体的目标血液浓度。

15.根据权利要求11至14所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

16.根据权利要求11至15所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

17.根据权利要求11至16所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

18.根据权利要求11至17所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

19.一种治疗或预防个体的炎症的方法，所述方法包括通过按照每周一次450mg的负荷剂量进行皮下施用来向所述个体施用艾朵利单抗。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少一个月。

21.根据权利要求19至20所述的方法，其中所述治疗的持续时间介于1个月与3个月之间，任选地介于1个月与6个月之间。

22.根据权利要求19至21所述的方法，其中在第五次或第六次施用时，所述治疗提供并保持至少70μg/ml的目标血液浓度，任选地约80μg/ml、90μg/ml或100μg/ml的血液浓度。

23.根据权利要求19至22所述的方法，其中在第五次或第六次施用后，至少70μg/ml、任选地约80μg/ml、90μg/ml或100μg/ml的目标血液浓度保持达所述治疗的持续时间。

24.根据权利要求19至23所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。

25.根据权利要求19至24所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。

26.根据权利要求19至25所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。

27.根据权利要求19至26所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：在第一次施用所述抗C5aR抗体后3个月、2个月、1个月或两周内评估炎性皮肤病的改善，并且在确定炎性皮肤病改善后，继续用艾朵利单抗治疗。

29.一种用于每周皮下施用的药物组合物，其中所述组合物包含量为450mg的艾朵利单抗。

30.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求29所述的艾朵利单抗的多个剂量。