CN116615190A - 用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物，其中该组合物包含乳酸，并且其中该组合物被施用到包含突出的椎间盘的NR的椎间盘间隙中。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物。
背景技术
腰背痛被认为对超过80％的人其一生中的某个时刻产生影响，使其成为全球最普遍的医疗状况之一。腰背痛不是具有已知病理生理学的特定疾病，而是具有多种病因的症状。腰背痛是40岁以下个体中残疾的主要原因。腰背痛在群体中的终生患病率为约70％-85％，其中约10％-20％经历慢性腰背痛，是基本上所有国家医疗、社会和经济结构的主要负担。
许多患有慢性腰背痛的患者有症状性膨出或突出的椎间盘(IVD)，即一种被称为椎间盘突出症的病症。椎间盘位于两个相邻的椎骨之间。椎间盘通常是柔性的，允许在相邻椎骨之间的移动。它是由呈主要包含胶原蛋白的结缔组织环形式的外部部分和包含例如胶原蛋白和蛋白聚糖的半液体中心部分形成。外部部分称为纤维环(AF)，中心部分称为髓核(NP)。NP具有高凝胶性，由70％-90％的水、25％-60％的蛋白聚糖(干重)和10％-20％的胶原蛋白(干重)组成。NP的功能是在白天承受长时间的压迫，在夜间弹性地重新膨胀和重建椎间盘高度。NP被软骨AF层保持和包围。NP和AF共同作为弹性缓冲垫。在直立位，身体的重量不断地压迫在交替排列在一系列椎骨之间的一堆缓冲垫上。在不断的压迫过程中，每个椎间盘中的NP也表现为一个水储器，其通过与椎骨连接的端板缓慢而持续地被挤压并排出其水含量。因此，椎间盘高度在一天中略有下降。卧床休息期间，身体的重量不再压迫椎间盘。由于NP的吸水性，然后水流从血管椎骨反向流回到蛋白聚糖和胶原蛋白基质。因此，椎间盘高度重新建立，并准备为另一天提供支持和柔性。
椎间盘突出症可定义为核的变形。取决于变形的类型和性质，突出症可由椎间盘膨出、椎间盘突出、椎间盘脱出或椎间盘游离来定义。在椎间盘突出中，核被外环纤维所包含，而在椎间盘脱出中情况并非如此。后者的特征还在于突出的颈部比穹隆更窄，而突出的形状则更多呈三角形。椎间盘脱出通常随之而来的是游离，其中在椎管中发现游离的椎间盘材料。虽然脱出可以通过椎间盘内注射治疗，但游离必须通过手术去除。
大多数椎间盘突出症见于30岁和50岁之间的人，但也可发生于青少年和年长个体中。在西方世界所有人群中，大约30％在其一生中的某个时刻受到坐骨神经痛的影响，其中大部分与椎间盘突出症有关。在瑞典，高达2％的群体在其一生中接受了椎间盘突出症手术。椎间盘突出症主要发生在腰背部，即位于腰椎L1-L5之间的椎间盘。这种类型的IVD突出症被称为腰椎间盘突出症(LDH)。最下面的两个椎间盘占所有LDH病例的95％。然而，突出也可能发生在脊骨的其他区域。
成年人年发病率在0.5％-2％之间，该疾病在男性中的发病率是女性的两倍。患病率在1％-3％之间变化。
许多椎间盘突出症由于自行消失而根本不进行治疗。一线治疗为非手术治疗，包括药理学疗法和非药理学疗法。最常用的药物是NSAID，但阿片类药物也经常使用。解痉药如巴氯芬是药理学工具箱的一部分，而加巴喷丁和三环类抗抑郁药有时被使用，尽管它们的疗效不确定。已发现硬膜外类固醇注射在椎间盘突出症方面是有效的。长期以来，物理疗法被认为是有效的，但最近的数据并不支持。其他非药理学治疗包括针灸和物理操作，然而其疗效的证据很弱。
其他治疗选择是低侵入性的，涵盖化学溶核术或经皮髓核摘除术。
在化学溶核程序中，向椎间盘内注射酶、乙醇或臭氧/氧气，以溶解NP，从而降低椎间盘的NP对例如脊神经的压力。为此，椎间盘内注射木瓜凝乳蛋白酶被广泛使用，直至千禧年之交。这种治疗被发现是有效的，其作用机制是酶促降解细胞外基质导致椎间盘体积收缩。严重的副作用，如截瘫(腿部感觉和运动功能受损)和过敏反应(其中一些是致命的)，后来导致产品退出市场。化学溶核术的另一个缺点是经治疗的椎间盘可能丧失过多的高度，从而导致后期椎间盘退化引起的背部疼痛。其他酶如康多糖酶(condoliase)已被测试/正在开发中，但它们也有可能产生各种严重的副作用。干细胞和富含血小板的血浆也已被评价，即使它们显示出一些希望，也缺乏证明其有效性的对照试验。
化学溶核术的替代方案是经皮髓核摘除术，其中NP以机械方式或通过真空被部分地去除，从而使IVD的体积减小。然而，不能以精确的方式控制去除NP的量，导致结果不可预测，成功率低。
手术(椎间盘切除术)是椎间盘突出症的金标准二线疗法。椎间盘切除术对症状有很好的作用，特别是腿部放射性疼痛。大约85％的具有椎间盘突出症手术史的患者对结果满意。然而，椎间盘切除术与15％-25％的修正手术风险相关。
背部手术后可发生许多术后并发症。主要表现为腰椎瘢痕化和椎体不稳定。瘢痕组织延伸并侵犯椎板切除部位和椎间孔，导致疼痛复发，从而导致额外的手术。事实上，复发手术非常普遍，达到10％-20％。遗憾的是，复发手术的成功率往往较低，在一些情况下远低于首次手术的成功率。复发手术导致更多的瘢痕，从而更加疼痛。目前，建议避免手术程序，除非疼痛和不便是绝对难以忍受的。即使在成功的手术提供长期疼痛缓解的情况下，等速测试结果也清楚地表明了与未接受手术程序的个体相比的弱点。
鉴于上述缺点，已经开发了各种针对椎间盘突出症的更少侵入性的手术治疗。一个这样的程序是引入各种设备，例如US 5,800,550、WO 00/40159、WO 01/95818和US 2004/097927中所披露的，其被设计为加强和固定椎骨间的椎间隙，使其进入或接近IVD。然而，这些设备存在的缺点是降低了椎骨的弹性缓冲、旋转或移动，以及各种术后并发症。
尽管在该领域进行了广泛的研究，为治疗椎间盘突出症提供了增加量的程序，但仍然需要提供一种简单的低侵入性手术，该手术提供最小或无副作用的长期效果。
发明内容
鉴于以上所述，本发明旨在解决现有技术中的至少一些问题。为此，本发明提供了一种用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物，其中该组合物包含乳酸，并且其中该组合物被施用到包含突出的椎间盘的NP的椎间盘间隙中。
术语“治疗”在本申请的上下文中意指去除椎间盘突出症的原因和症状，以及预防可能的复发。
术语“椎间盘”(IVD)在本发明的上下文中意指位于脊骨中两个相邻椎骨之间的元件。每个椎间盘形成一个软骨关节，以允许椎骨轻微移动，并充当韧带以将椎骨保持在一起。椎间盘由外部的AF组成，该AF包围着内部的NP。人脊柱包含23个椎间盘：颈部(颈椎区域)6个，中背部(胸椎区域)12个，腰背部(腰椎区域)5个。此外，椎间盘也排列在尾骨之间。椎间的盘(intervertebral disc)也可以称为椎间盘(disc)。
“NP”意指椎间盘中间的胶状物质。NP包含软骨细胞样细胞、胶原原纤维和通过透明质酸链聚集的蛋白聚糖聚集蛋白聚糖组成。与每个聚集蛋白聚糖分子附接的是硫酸软骨素和硫酸角质素的糖胺聚糖(GAG)链。NP充当减震器，使相邻的两个椎骨保持分离。
术语“AF”意指在NP外周形成的纤维组织和纤维软骨的层。AF用于将压力均匀分布在整个椎间盘上。
术语“椎间盘间隙”意指由NP填充的椎间盘的间隙，其外周由AF定义。
术语“颅端板(cranial endplate)”意指面向颅的椎间盘的表面。与尾端板(caudal endplate)相比，颅端板排列在椎间盘的相对侧。
术语“尾端板”意指面向远离颅的椎间盘的表面。与颅端板相比，尾端板排列在椎间盘的相对侧上。
术语“小平面关节(facet joint)”(也称为关节突关节)意指通常具有被关节软骨覆盖的关节表面的配对关节结构。小平面关节通常由被膜包围。小平面关节形成椎骨的下关节突和椎骨的上关节突之间的关节。小平面关节通常被构造成允许移动并提供对脊柱的机械支撑。
术语“横突”意指从两侧上的椎弓侧向延伸的骨形成。它还被称为肋突(processuscostarius)。
术语“椎间盘突出症”在本文意指IVD的变形，从而改变了IVD的正常形状。椎间盘突出症可能为核突出(椎间盘膨出)、椎间盘突出、椎间盘脱出或游离。
术语“屈曲刚度(flexion stiffness)”在本文意指描述排列在脊柱节段中的椎间盘的刚度的性质。屈曲刚度可通过如下来确定，通过将力施加至脊柱的节段直到它达到完全侧屈模式，并且此后，测量在分别排列在椎间盘的两个相对侧上的椎骨的横突之间的距离。完全侧屈模式被定义为如下状态，在该状态中脊柱的该节段的椎间盘不能进一步被强压，而不破坏脊柱的该节段。该性质以毫米来测量。屈曲刚度是表征脊柱的节段的抗弯刚性(flexural rigidity)，且更特别地，椎间盘的抗弯刚性的方式。
抗弯刚性通常被定义为将非刚性结构弯曲至一个单位的曲率所需的力偶。它是结构元件的刚度的量度；弹性模量和惯性力矩的乘积除以该元件的长度。换言之，当弹性材料被弯曲时，它是该材料中的应力与张力的比值。
本发明的概念是提供一种用于分两个步骤治疗IVD突出症的组合物。首先，突出的椎间盘由于以细胞外基质裂解为特征的组织学变化而脱水，从而导致椎间盘体积和椎间盘高度的降低。体积减小伴随着压力的降低，进而导致椎间盘的变形减小。因此，椎间盘的突出部分会被最小化或去除，从而使椎间盘周围的神经受到的压力减小，从而减轻疼痛。在第二步中，通过本发明的组合物治疗的突出的椎间盘将经受加速的组织重塑，从而使椎间盘更坚硬，例如通过将椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织。椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织使其更加稳定，并且因此将使突出复发的风险降到最低。椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织还将不允许任何神经刺激性液体组分从椎间盘间隙泄漏出去，例如到AF的外表面和到脊神经根。由于与椎间盘突出症相关的疼痛被认为是神经压迫和神经刺激性化合物泄漏组合出现的结果，因此这两种症状产生因素都将通过用本发明的组合物治疗IVD来减少或消除。
本发明的发明人出人意料地发现了，乳酸在治疗椎间盘突出症方面似乎是成功的。鉴于现有技术相反地专注于减少在引起疼痛的椎间盘内的乳酸的量，该发现是特别地出人意料的。例如，US 2012/0022425 A1公开了一种用于通过将乳酸脱氢酶抑制剂注射进椎间盘以抑制乳酸的产生来减少在椎间盘内的乳酸，并从而减轻来自乳酸刺激的背部疼痛的方法。此外，WO 2013/092753 A1揭示了一种用于在治疗例如慢性背痛中抑制乳酸盐产生的吲哚衍生物的化合物。
鉴于WO 2015/140320描述使用乳酸或其药学上可接受的盐通过加速椎间盘的老化从而使椎间盘变硬来减少椎间盘相关的疼痛，例如通过将椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织，一个直观的结论是使用乳酸治疗椎间盘突出症将是忌用的，因为在突出内形成结缔组织可能使其不可还原并因此是永久性的。然而，发明人惊讶地发现，由于乳酸的逐步的和双重作用，其中最初发生以细胞外基质裂解伴随脱水为特征的组织学变化，从而纠正变形，随后通过改变核组织以获得纤维化结构，从而使椎间盘硬化和稳定并防止复发，乳酸非常适合用于在治疗椎间盘突出症和预防再突出中使用。
乳酸是具有以下化学结构的羧酸：
如在上式(I)中可以看出，乳酸在C-2上包含一个手性中心。因此，乳酸的两个对映异构体为(S)-乳酸(也称为L-(+)-乳酸)，另一个，其镜像为(R)-乳酸(也称为D-(-)-乳酸)。等量的两种对映异构体的混合物称为DL-乳酸，或外消旋乳酸。术语“乳酸”在本发明的上下文中意指上述对映异构体或其混合物。换言之，“乳酸”在本发明的上下文中可能是对映异构体纯的形式或作为外消旋体。
乳酸在水溶液中可能经受去质子化，即从其羧基基团失去质子，产生乳酸根离子CH3CH(OH)COO-。乳酸与乳酸根离子的摩尔分数为1:1。
CH3 CH(OH)COOH(aq)<→CH3 CH(OH)COO-+H+(I)
乳酸和乳酸盐在人体内天然存在。
已测出突出的IVD的组织液(tissue water)中的乳酸根离子浓度在从1mmol/L至接近12mmol/L的范围内，通常在从2mmol/L至6mmol/L的范围内。
如在表1中所见的，乳酸根离子的分子量为89.07g/mol。因此，在椎间盘中每升组织液1mmol乳酸根离子的摩尔浓度对应于89.07mg/L的质量浓度。类似地，在椎间盘中每升组织液12mmol乳酸根离子的摩尔浓度对应于1067mg/L的质量浓度。
在人中，腰椎间盘的椎间盘间隙具有被估计为约从1.5ml至3.0ml的体积。
鉴于以上，本领域技术人员可容易地以摩尔或克表示来计算出椎间盘中的乳酸盐的量。表1中给出了实例。
表1.在患有IVD突出症的患者的腰椎间盘中的乳酸根离子的近似量
天然存在的乳酸或乳酸根离子可消极地干扰椎间盘的细胞，特别是产生防止椎间盘老化所需的蛋白聚糖的细胞的功能。椎间盘的老化通过减少经由从主要在相邻软骨端板中的血管扩散的营养物和氧气的供应来启动。这将逐渐引起在椎间盘，例如NP中的代谢废弃产物的积累。可存在的一种代谢废弃产物是乳酸或乳酸盐。乳酸可有助于将致使椎间盘中的细胞死亡的几种机制。
乳酸触发导致大的、水结合分子如GAG的分解的事件。此外，乳酸刺激TGF-β的释放，这继而又刺激成纤维细胞产生胶原蛋白。NP的水结合能力的丧失(脱水)之后是体积的减小。
乳酸可能进一步释放PGE2，导致结缔组织的产生，使椎间盘的刚度增加，可表现为IVD的加速老化。
因此，通过将包含乳酸的组合物施用到椎间盘的椎间盘间隙来增加椎间盘中乳酸的浓度将对IVD产生双重和逐步的影响，其中以细胞外基质裂解为特征的组织学变化导致IVD脱水，从而降低椎间盘的高度、体积和压力，并随后将NP转化为结缔组织。
如上所述，根据本发明所述使用的组合物引起的突出的IVD的脱水减小了突出的IVD的体积，进而减小了突出的IVD的变形和突出或脱出。随后椎间盘的加速受控的重塑，包括NP转化为结缔组织，使椎间盘更坚硬，从而防止椎间盘突出症复发。
通常，在突出的椎间盘中，更特别地是在椎间盘间隙中，可以增加乳酸的浓度，以使IVD脱水，并且随后加速纤维化的形成。
发明人已经发现，包含乳酸的组合物诱导以细胞外基质裂解为特征的组织学变化，其导致突出的IVD脱水，从而减小其体积，以及椎间盘显著转化为结缔组织，从而使其更坚硬。体积减小降低了IVD的高度，使得突出被去除或最小化。这种显著的转化已被解释为NP向结缔组织的转化加速了椎间盘的老化。因此，如果向突出的椎间盘的NP中施用包含乳酸的组合物，从而使椎间盘间隙内的乳酸浓度增加，就可以改善患者的椎间盘突出症。
根据本发明的用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物的优点是比本领域现有技术中大多数已知的治疗更安全且更有效地治疗椎间盘突出症，还进一步是更便宜且更少侵入性的。此外，乳酸具有生物相容性。脊椎动物，例如人的身体能够处理，例如降解乳酸，因为该化合物是脊椎动物的身体内天然存在的。
发明人提出，当根据本发明的用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物施用至NP中时，如上所述，获得双重和逐步的效果。首先，以细胞外基质裂解为特征的组织学变化在于至少部分溶解NP。由于细胞外基质是由提供高渗透压的分子组成，因此IVD脱水，这导致IVD的体积减小，从而也降低了IVD的高度。这就造成了压力下降，该压力下降传递到突出。因此，突出将缩小，从而减轻疼痛和活动范围受限等症状。最后，椎间盘的椎间盘间隙中的NP转化为坚实且致密的结缔组织，类似于AF的结缔组织。刚度的增加有望预防椎间盘突出症的复发和运动节段的稳定。
本发明所述使用的组合物可以以将突出的IVD的椎间盘间隙中的乳酸浓度有效增加到高于自然老化期间存在的浓度的量来施用。根据本发明所述使用的组合物以将椎间盘间隙中的乳酸浓度有效增加到至少高于20mmol/L的量施用。根据本发明所述使用的组合物施用后椎间盘间隙中乳酸的浓度可以为从20-25mmol/L。此外，根据本发明所述使用的组合物施用后椎间盘间隙中乳酸的浓度应低于1.3mol/L。
根据本发明所述使用的组合物可以使突出的椎间盘有效脱水的量施用。术语“脱水”在本文意指减少NP中的水含量。水含量可从90％降低至70％。如上所述，NP的脱水可能伴随IVD的体积减小。值得注意的是，下述实验中IVD高度的降低与使用木瓜凝乳蛋白酶或康多糖酶进行化学溶核术期间得到的结果相似。通常，根据本发明所述使用的组合物的施用导致椎间盘高度降低5％-20％，优选10％-15％。值得注意的是，由于自然老化，与疼痛和活动受限等症状相关的椎间盘高度降低通常更高，例如在30％-50％的范围内。因此，根据本发明所述使用的组合物所引起的椎间盘高度的受控的和有限的降低，伴随着椎间盘的椎间盘间隙中的NP转化为坚实且致密的结缔组织，有利于治疗椎间盘突出症。因此，本发明的组合物可以引起椎间盘高度的适度降低，从而减轻椎间盘突出症的不适和疼痛，而与后期发展为背部疼痛的观点无关。
因此，根据本发明所述使用的组合物可以以有效降低突出的椎间盘的高度，并有效引发先前突出的椎间盘的纤维化的量施用。
根据本发明所述使用的组合物中乳酸的浓度可以为至少12mmol/L、优选从50至12000mmol/L、更优选从100至10000mmol/L、甚至更优选从500至5000mmol/L、最优选从800至2000mmol/L。
根据本发明所述使用的组合物可以通过局部注射施用到包含突出的IVD的NP的椎间盘间隙中。局部注射通常可在局部或全身麻醉或局部麻醉联合镇静下使用注射器进行。
根据实施方案，组合物中乳酸的量以在以下的范围内的单剂量施用：从2mg至1000mg，例如从5mg至500mg，优选从10至300mg，更优选从20至200mg，更优选从90至180mg。单剂量对应于每椎间盘间隙被施用的乳酸的量。
根据本发明所述使用的组合物可以单剂量在单一时机或在多次时机来施用。
术语“单一时机(single occasion)”在本文意指在医疗办公室的单一就诊，如例如在医院访视医生期间。访视可以不超过24小时，例如从0.5至5小时。该术语通常，但不一定，意味着单剂量在单一时机仅通过单一注射来施用。然而，该术语还涵盖以下情况，在该情况中单剂量在单一时机但通过几次注射来施用，例如每单一时机从2次至10次注射，例如每单一时机从2次至5次注射。
术语“多次时机(repeated occasions)”在本文意指在医疗办公室的多于一次的访视时，即多次访视，如例如在医院多于一次的医生访视期间。每次访视可以不超过24小时，例如从0.5至5小时。该术语通常，但不一定，意味着单剂量仅通过单一注射但在多次时机来施用。然而，该术语还涵盖以下情况，在该情况中单剂量在多次时机但通过几次注射来施用，例如所述多次时机的每一个有2次至10次注射，例如所述多次时机的每一个有2至5次注射。
根据本发明所述使用的组合物可以呈包含上述浓度的乳酸的水溶液的形式。
根据本发明所述使用的组合物的pH可低于4.0、优选低于3.5、更优选低于3.0。由于IVD具有缓冲作用，因此具有低pH是有利的，这可能会抵消根据本发明所述使用的组合物的机制。
通常，用于在治疗椎间盘突出症中使用的组合物在适合于局部注射治疗有效量的配制剂中提供。
根据本发明所述使用的组合物可进一步包含造影剂。造影剂可能是含碘造影剂，例如，威视派克(Visipaque)、欧乃派克(Omnipaque)(碘海醇)等。注射期间可能需要造影剂进行荧光镜引导，以确认针头的正确放置，以及用于治疗后的放射学检查，如计算机断层扫描(CT)。可以进行治疗后的放射学检查，以确保已经施用于IVD的组合物没有发生泄漏。
在本发明的上下文中的椎间盘突出症选自核突出(椎间盘膨出)、椎间盘突出或椎间盘脱出。
在一些实例中，组合物可进一步包含选自以下的至少一种试剂：增溶剂、稳定剂、缓冲液、张力调节剂、膨胀剂、粘度增强剂、降粘剂、表面活性剂、螯合剂、防腐剂及佐剂。
在替代性实例中，乳酸的衍生物可以另外或可替代地作为前药，如乳酸乙酯或乳酸的聚合物施用。
在人中，待施用的组合物的量可在以下的范围内：从0.05mL至5mL，例如从0.1至3mL，例如从0.2mL至2mL。这些量或多或少与人中NP的体积相对应。对于腰椎间盘，待施用组合物的量可以为约从1.5mL至3.0mL。对于颈椎间盘，待施用组合物的量可以为约0.5mL。对于尾骨椎间盘，待施用组合物的量可以为约0.2mL。
根据第二方面，提供了一种用于通过将治疗有效量的乳酸施用到有需要的患者的椎间盘的NP中治疗椎间盘突出症的方法。本发明的该第二方面的效果和特征类似于以上关于本发明的第一方面所描述的那些。
根据第三方面，提供了乳酸在制备用于治疗椎间盘突出症的药物中的用途。本发明的该第三方面的效果和特征类似于以上关于本发明的前述方面描述的那些。
根据第四方面，提供了用于在治疗椎间盘突出症中使用的乳酸。本发明的该第四方面的效果和特征类似于以上关于本发明的前述方面描述的那些。
在研读所附权利要求和以下说明时，本发明的进一步特征和优点将变得清楚。本领域技术人员将认识到，可以在不脱离本发明的范围的情况下将本发明的不同特征进行组合以产生下文中所描述的实施方案之外的实施方案。
附图说明
现在将参照附图更详细地描述本发明的这些和其他方面，这些附图示出了本发明的实施方案，其中：
图1描绘了人的脊柱的横截面。
图2示出了人脊柱的两个相邻的椎骨的侧视图。
图3展示了人的脊柱的下部的侧视图。
图4示出了突出的IVD。
图5描绘了不同类型的突出。
图6展示了使用根据本发明所述使用的组合物治疗后，猪NP硬化的宏观外观和量化。
图7和8分别描述了NP的高度和宽度。
图9展示了根据本发明所述使用的组合物对AF和NP的影响；使用根据本发明所述使用的组合物治疗后，猪NP硬化的宏观外观和量化。
图10和11展示了使用根据本发明所述使用的组合物治疗后T2加权MRI图像的变化。
具体实施方式
现在将参考附图在下文中描述本发明，附图中示出了本发明的例示性实施方案。然而，本发明可以用许多不同的形式来实施，并且不应被解释为限于本文阐述的本发明的实施方案；而是，本发明的这些实施方案是通过举例方式提供的，使得本披露内容将本发明的范围传达给本领域技术人员。在图中，除非另有特别地说明，否则相同的附图标记表示具有相同或相似功能的相同或相似部件。
脊椎动物的脊柱包括包围并保护脊髓的椎骨。在人中，脊柱位于躯干的背侧。在两个相邻椎骨之间，排列着中间椎间盘，即，椎骨椎间盘交替排列形成脊柱。脊柱的特定结构和另外的部分对本领域技术人员来说是已知的。
图1示意性地示出了人的脊柱100的横截面。与椎骨的椎体15相邻排列着包含AF10和NP 11的椎间盘。NP 11填满了椎间盘的所称的椎间盘间隙。AF 10包围NP 11并限定NP以及椎间盘间隙的边界。
脊髓17位于脊柱的中心，并与椎间盘相邻。脊神经16、16’从脊髓17延伸出去至椎间盘的相对侧，并靠近椎间盘。
小平面关节14、14’位于下关节突13、13’和上关节突12、12’之间。在脊髓17的相对侧上，分别排列着两个小平面关节14、14’。小平面关节14、14’排列在近似相同的横截面和平面内。
图2示意性地示出了包含两个相邻椎骨20、22的脊柱节段200。第一椎骨22和第二椎骨20排列在椎间盘21的相对侧上。第一椎骨22相对更靠近胸部排列，且第二椎骨20相对更靠近骶骨排列。第一椎骨22的尾端板23和第二椎骨20的颅端板25示于图2中。颅端板25和尾端板23面向椎间盘21的相对侧。
图2还示意性地示出了小平面关节24如何排列在第一椎骨22的下关节突和第二椎骨20的上关节突之间。横突26从椎弓侧向延伸。
图3示意性地示出了脊柱下部300。脊柱的尾椎36排列在脊柱下部300的末端部分处。脊柱的骶骨39与尾椎36相邻排列，比尾椎36更靠近胸部。第五腰椎(本文称为L5)30与骶骨39相邻排列，比骶骨39更靠近胸部。在从骶骨39朝向胸部的方向，几个椎骨以L5，30开始排成列。与第五腰椎30，即L5相邻按顺序排列着以下椎骨：第四腰椎32，即L4，第三腰椎，即L3，第二腰椎，即L2，以及第一腰椎38，即L1；第一腰椎排列相对最靠近胸部。在每两个相邻的椎骨之间，排列着中间盘31。椎间盘(未示出)还影响尾椎36。
图4描述了突出的IVD的实例。如可以看到的，在突出过程中，IVD变形，使AF 10破裂或减弱，使NP 11突出在其正常边界之外。突出可能对脊神经施加压力，从而引起疼痛和活动范围受限。图5展示了不同类型的椎间盘突出症。
实施例
实施例1
进行3个系列的体内实验。这些系列的重点略有不同，但除非另有说明，方法是相同的。由于目的不同，测量结果并不完全重叠，但最重要的终点，NP的硬化在所有研究中都得到了相同的量化。为此，合并来自不同系列的数据被认为是合理的。
适当时，采用双尾未配对学生t检验比较LA与安慰剂治疗的效果。在p<0.05时拒绝零假设(LA与安慰剂之间无差异)。使用Office 365中的Excel分析使用照片测量的NP大小与MR图像之间的相关性。
LA购自默克艾姆布洛夫公司(Merck Emprove)(德国达姆施塔特)，碘海醇购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)(美国密苏里州圣路易斯)。
通过肌内注射常规剂量的右美托咪定(vet，奥利昂药物公司(OrionPharma)，索伦蒂纳市，瑞典)以及唑拉西泮(zolazepam)和替来他明(tiletamine)(vet 100，维克公司(Virbac)，卡罗斯，法国)的商业混合物对猪进行预先用药。通过肌内0.03mg/kg的丁丙诺啡(/>vet，奥利昂药物公司)，静脉内4mg/kg的卡洛芬(/>vet，奥利昂药物公司)，和异氟醚(Attane vet，VM Pharma公司，斯德哥尔摩，瑞典)(使用Servo 900呼吸机(西门子公司，慕尼黑，德国))维持麻醉。麻醉恢复前肌内给予阿替美唑(/>vet，奥利昂药物公司)。手术后前3天接受口服卡洛芬2mg/kg，每日2次。
将猪放置在右侧。从肋弓到髂嵴做长6cm的切口，切口正好位于外侧突的外侧。采用腹膜后入路技术接近腰椎IVD。切开L3/4IVD，在荧光镜引导下注射0.2mL的LA配制剂(n＝6)或安慰剂(n＝2)。LA配制剂由LA(120mg/mL)和碘海醇(180mg I/mL)组成，而安慰剂仅由碘海醇组成。基于LA对人NP细胞的胶原蛋白分泌的影响的预实验(如WO 2017/046030中所述)确定浓度。在这组体内实验中，使用盐酸将安慰剂配制剂的pH调节至与活性配制剂相同(约1.5)。相邻IVD不注射，且作为阴性对照。猪NP的体积为约1mL，估计0.2mL将是合适的注射体积。分别测量前后位(短垂直双箭头)和双侧(短水平双箭头)方向上正常出现的NP(图6a)的高度和宽度，并相对于IVD的高度(长竖双箭头)和宽度(长水平双箭头)表示。值得注意的是，与正常出现的NP(图6a)相比，LA治疗后28天(图6b)和84天(图6c)NP大小减少。NP高度占IVD总高度百分比的分组数据示于图7中，相应的NP宽度数据展示于图8中。
系列1
在第一个试验系列中，目的是确定LA是否具有使IVD硬化(诱导纤维化)的潜力。
根据上述程序使用总共8头在手术时平均体重为约30kg的雌性猪(约克夏猪(Yorkshire)、汉普夏猪(Hampshire)和长白猪(Landrace)的混合背景)。
治疗28天后处死动物，取出L1至S2的脊骨。从L1至S1去除椎弓，防止干扰椎间盘柔性。在完全同侧或对侧屈曲时用游标卡尺测量椎骨颅侧和尾侧的外侧突到注射的IVD之间的距离。这些距离的差异被用作抗弯刚性的量度。这些措施也针对每个腰椎中与注射的IVD相邻的未经治疗的IVD进行记录。“完全屈曲”被定义为在中等强度的手动屈曲时，当刚度显著增加时的屈曲程度。手动强度没有被测量，但是屈曲是由两个不同的个体进行的，结果相同，这被认为足够可靠，以初步证明所看到的解剖和组织学变化确实导致了平行的生物力学变化。
进一步，将IVD切成两半并拍照。测量正常出现的NP的双侧宽度和前后位高度，分别以IVD总宽度和IVD总高度的百分比表示，如图7和8中所描绘。
由于所使用的程序相同，因此将系列1和2(见下文)关于NP间隙大小的发现合并。
LA注射的IVD与安慰剂注射的IVD之间以及LA注射的IVD与16个初始IVD之间的抗弯刚性存在显著差异(表2)。与未经治疗的IVD相比，安慰剂注射对抗弯刚性似乎没有影响，但是事实上，只有2头猪注射了安慰剂，排除统计学验证。
表2.LA对分离的猪腰椎的抗弯刚性的影响
系列2
第二个系列(包括16头猪)的目的是评估治疗的安全性和有效性并且是瑞典医疗产品机构启动人体研究所需的监管文件的一部分。所有程序如上所述，具有以下例外。不调整安慰剂配制剂的pH，由于安慰剂和2个剂量的LA(0.2mL，120或240mg/mL)和3个存活时间(2、28、84天)将被评估，因此在每头猪的3个一致IVD中进行注射，以保持动物数量在合理限度内。在一组动物中，将LA或安慰剂施加到脊髓孔外的IVD上(外部施加)，以评估从IVD泄漏或方向错误的注射造成的任何组织损伤。由于本实验设计，未对这些猪的脊柱弯曲刚度进行测量。两个系列之间唯一另一种区别是暴露的组织在第二个系列中进行组织学评估，而不是第一个系列。
如表3中所示，对动物进行分组。
表3.将猪分配到系列2的4个组
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整块取出腰椎，宏观上评估任何病理变化，并在应用LA的椎间盘外组织中拍照。收集脊神经和肌肉组织样本，在10％的福尔马林中固定，并用苏木精/伊红染色处理进行显微镜检查。将注射的IVD切成两半，宏观上观察并拍照。收集IVD的样品，并用苏木精/伊红处理进行显微镜检查。这些被证明包括AF，但很少的NP，因此为了获得改善的IVD概况，对带有粘附椎骨的IVD进行脱钙，以使得能够制备整个IVD的轴向切片，这些切片用梅森氏三色进行染色。
系列3
由于后续临床研究中LA对NP的影响计划采用MRI进行评估，因此第三个系列重点关注LA(0.2mL，60mg/mL)对如通过T2加权MRI测量的硬化的影响。此外，通过免疫组织化学(IHC)研究LA对Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白表达的影响。60mg/mL的LA后的宏观变化与上述的那些相似。
使用7T小动物MRI系统(Bruker Biospec)获得MR图像。采用单个50mm体积线圈阵列(Tx/Rx)。将解剖出的脊骨剥离小平面关节的附着的肌肉、棘突、横突及后方，使其能够适合MRI系统。采用T2加权(TR：2500-2834ms，TE：33-35.84ms)、2D TurboRARE横断序列及矢状序列。由于需要调整不同样本的视野，不能对所有序列保持相同的TR和TE，导致像素矩阵增加，影响了TR和TE。对于横断序列，使用500μm的切片厚度，750μm的切片间距离和166x 166μm的平面分辨率。对于矢状序列，使用750μm的切片厚度，2000μm的切片间距离和166x 166μm的平面分辨率。在其中一头猪的横断序列中，由于视野增大，不能用更高的矩阵大小进行补偿而不显著影响TR，因此平面分辨率为174x 166μm。
采用Sante DICOM Viewer(版本8.1.5，Santesoft公司，雅典，希腊)对图像进行分析。对所有动物中经治疗的IVD进行评估，并扫描高于经治疗的IVD一个水平的IVD作为对照。
使用IVD的MR图像和照片来量化NP的大小(参见图6)。然后将宏观和MR分析的结果进行关联。
Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白的免疫组织化学分析
将组织经分级乙醇脱水并包埋在石蜡中。将切片在切片机上切下，脱蜡，并与I型胶原蛋白(Abcam 34710)或II型胶原蛋白(Abcam 34712)的多克隆一抗一起孵育。将抗体在含1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中稀释250倍(Ⅰ型胶原蛋白)或200倍(Ⅱ型胶原蛋白)。室温孵育60min。然后将切片与辣根过氧化物酶缀合的二抗(Mach 2Uni HRP，BiocareMedical公司)在室温下孵育30分钟，用二氨基联苯胺(Biocare Medical公司)对免疫反应性进行可视化。
图9展示了LA对AF(A、B)和NP(C-J)的影响。将LA或安慰剂(0.2mL)注射到麻醉猪的IVD。于注射后4或12周处死动物，将IVD切成两半。10％福尔马林固定、脱钙、石蜡包埋后，以5μm切片，并用苏木精和伊红(A、B)或梅森氏三色(C-J)染色。未经治疗的IVD的AF中可见纤维软骨细胞(A中的箭头)，而注射LA后，AF中常出现多细胞软骨单位(240mg/mL，12周存活；B中的箭头)。未经治疗(椎间盘外注射)的IVD的NP(C)由嵌入弱染色细胞外基质的脊索细胞(星号)的岛组成。在LA治疗的NP中可见胶原蛋白纤维(D中的星号；120mg/mL LA，4周存活和E；120mg/mL LA，12周存活)。偶尔，具有软骨细胞样细胞的致密结缔组织代替正常的NP结构(F；240mg/mL LA，12周存活)。结缔组织中可观察到新形成的血管(小静脉；F中的箭头)和类骨质岛(F中的星号)。在G中在较高放大倍数下显示了F中的方框区域，在H中显示了新形成的血管(小动脉、箭头)。LA注射后4(I；240mg/mL)和12(J，120mg/mL)周后观察到不同大小的囊样结构，可能反映了“真空现象”。偶尔出现小出血(I中的箭头)。所有显微照片的比例尺＝100μm。
大部分的组织学分析是在梅森氏三色染色的整个IVD切片上进行的，这既因为这些切片包括IVD的中心区域，也因为梅森氏染色比苏木精和伊红染色更清楚地看到纤维组织。
在两天的随访期间，在进行了椎间盘内注射的个别动物中，出血和炎症变化明显(未显示)。这些差异在用LA治疗的动物中没有明显比注射媒介物的动物更为显著，这表明这些变化与程序有关，而不是特定的LA效应。在暴露于椎管外LA的脊神经和骨骼肌中也有类似发现(未显示)。
注射LA后两天，有显著的组织学变化，其特征在于NP的细胞外基质(蓝色区域)的裂解和脊索细胞(具有黑色细胞核的白色区域)的溶解，如图9K(对照)和9L(注射LA)中所示。如可以看到的，细胞和基质均处于裂解和降解状态。
在28天的随访中，已经用LA治疗的部位与注射安慰剂的部位之间存在明显差异。在已注射LA的动物中看到致密的纤维化组织束(图9D)。与宏观分析类似，没有出现任何与不同浓度LA相关的差异。椎间盘外施用部位未见纤维化改变。此外，在LA注射后28天观察到残留出血和囊样结构(图9I)。后者的性质未知，但根据系列3中的发现，它们可能代表“真空现象”。
在84天的随访中，安慰剂和LA治疗的IVD之间存在明显差异。与28天相比，84天后组织学变化也更明显。在注射LA的IVD中，在NP见到以下改变：硬化(图9D-J)、囊性变性(图9J)、软骨性化生(图9F，9G)、类骨质岛(图9F，9G)和细胞外基质减少。84天时，纤维化组织中出现血管(图9H)。高或低剂量LA治疗的IVD的变化程度无明显区别。LA治疗后的变化并不局限于NP，因为在AF中观察到多细胞软骨单位(图9B)。
60mg/mL的LA后的宏观变化与上述的那些相似。这些在T2加权MRI上得到了再现，其中如所预期的，硬化的NP的强度要低得多(图9B)。新形成的结缔组织的层状结构也可通过MRI可视化。通过分析照片和MR图像估计的硬化程度之间存在密切的相关性(相关系数＝0.97)。在5个注射LA的IVD中，有4个观察到黑色、大部分是圆形的区域。上述区域在2个IVD中是明显的，在另外2个IVD中是离散的(图9B)。这些区域大概反映了真空现象，可能与显微镜检查看到的大囊样结构有关。
对经治疗的和对照IVD的椎间盘高度和椎间盘宽度分析显示，经治疗的IVD的高度有非常明显的降低，但宽度没有明显的降低，如可以在表4中看到的。椎间盘相对高度以经治疗的IVD高度/未经治疗的(对照)IVD高度的比表示。类似地，相对椎间盘宽度以经治疗的IVD宽度/未经治疗的(对照)IVD宽度的比表示。
表4.经治疗的IVD和对照IVD之间高度和宽度的相对变化
如在图12中所示的MR图像中所展示的，该效果也被证实，其中箭头A标识了未经治疗的对照IVD，箭头B标识了在图像前30天注射60mg/ml LA的IVD。如从图12明显看出，观察到经过治疗的IVD的高度显著降低。
在未经治疗的IVD中，Ⅰ型胶原蛋白免疫反应性在NP中稀少表达，但发现在AF中高水平表达。相反，在NP和AF中都确认了Ⅱ型胶原蛋白免疫反应性。经治疗和未经治疗的IVD之间的Ⅱ型胶原蛋白免疫反应性没有明显差异，但LA治疗后NP中的Ⅰ型胶原蛋白被强烈诱导。
实施例2
本研究为随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，主要目的是评价15名慢性椎间盘源性腰背痛患者椎间盘内注射在欧乃派克中的LA或安慰剂(欧乃派克)后的安全性和耐受性。次要目的是使用T2加权MRI评估对NP和椎间盘高度的影响。
使用针对背部疼痛和腿部疼痛的视觉模拟量表(VAS)的评分和Oswestry功能障碍指数(ODI)的评分作为探索性目的。样品量不基于功效计算，但被认为适合单次递增剂量研究，以提供LA配制剂3个不同剂量水平的初始安全性数据。该研究已在ClinicalTrials.gov网站和欧盟临床试验登记网站登记。该研究经斯德哥尔摩地区伦理委员会(批准号：2016-2323-31/4)和瑞典医疗产品机构(批准号：5.1-2016-86227)批准。
于2017年4月与2018年8月之间在斯德哥尔摩脊骨中心(乌普兰斯韦斯比，瑞典)招募患者。
十五名患者随机分为3个剂量组。在每组中，2名患者随机分配安慰剂，3名患者以45、90和180mg随机分配LA(1.5mL，30、60和120mg/mL)。每个剂量组的前2名患者被随机分配LA或安慰剂。假设施用后第1周(直至访视3)内未发现安全性或耐受性问题(由2名医学专家和1名无投票权的主席组成的安全审查委员会确认)，则另外3名患者接受积极治疗或安慰剂(2:1)。在剂量递增前，安全审查委员会评估所有安全性数据，直至访视3(治疗后1周)。在任何安全性或耐受性问题的情况下，可中止给药，或可以降低计划剂量。
患者在研究中的总时间长达14个月。每名患者在计划治疗的60天内进行筛选访视。LINK医学研究公司(LINK Medical Research AB)(乌普萨拉，瑞典)的独立生物统计学家编制了随机化编号列表。在计划治疗日之前至少5个工作日经由eCRF系统(ViedocTM)进行随机化，以便有时间准备研究性药品(IMP)。供试与参考IMP外观一致。试剂盒均标记有随机化编号，但不包含任何有关配制剂的身份信息。这保证了对诊所的所有工作人员以及患者在治疗代码上设盲。为每名随机化患者提供治疗代码信封。代码信封被保存在访问受限的安全地方。在紧急情况下，若对于调查人员或任何其他治疗医师来说，知道患者是否接受了活性配制剂或安慰剂是至关重要的，那么代码信封就必须被打开。然而，没有发生这样的紧急情况，则不打开治疗代码信封。
本研究中的测试产品含有活性成分(S)-LA，以一次性注射器中的无菌溶液形式提供给该部位。LA施用剂量为45、90、180mg，体积为1.5mL，对应于LA浓度为30、60、120mg/mL。用于施用的配制剂为临时配制，含造影剂碘海醇(OmnipaqueTM)和注射用水。注射的溶液中碘海醇终浓度为388mg/mL。还存在少量的氨丁三醇、依地酸二钠钙和HCl。溶液澄清且无色至略带颜色。
LA(批号C16077AA)在瑞典斯德哥尔摩的Recipharm公司制造，包装成小瓶并进行批量贴标签。IMP(欧乃派克[批号13407744]和注射用水)的其他组分由瑞典Recipharm公司购买并发布。IMP的所有组分以每名患者1个试剂盒的形式运送至临时药房实验室，包含1小瓶LA、1小瓶欧乃派克、1小瓶注射用水(活性剂和安慰剂)，连同已由Recipharm公司准备的制剂说明书和患者特定标签。注射用最终溶液由临时药房实验室(Apoteket公司医院药房(Apoteket AB Hospital Pharmacy)，乌普萨拉，瑞典)无菌制备，包装到患者特定注射器中，并为每名患者贴上“设盲”标签。将每位患者的IMP预充式和标记式注射器送至门诊。如计划2次注射，则准备2个单独的注射器(即每次IMP使用一支注射器)。
使用与测试产品外观相同的配对安慰剂溶液作为参考治疗。用于施用的溶液为临时配制，含造影剂碘海醇(欧乃派克，批号13407744)(用水稀释至碘海醇终浓度为388mg/mL)，以及少量的氨丁三醇、依地酸二钠钙和HCl。注射与测试产品的体积相同的体积(1.5mL)。
由于本研究太小，无法在统计学上评价LA对NP的T2加权强度、IVD高度、VAS及ODI的影响，所以仅采用描述性统计。所有统计分析均采用版本9.4(SAS软件研究所公司(SAS Institute Inc.)，卡里市，北卡罗来纳州，美国)进行。结果在适当情况下按治疗组和合计给出。
连续数据使用描述性统计进行总结，其中报告了以下参数：可评价和缺失观察的患者数、算术平均数、标准偏差、中位数、第一和第三四分位数、最小值和最大值。分类数据以绝对频数和相对频数给出。当绝对频数为零时，百分比不给出。除非另有说明，百分比计算的分母为适用分析集中的患者总数，包括缺失数据的患者。对于存在缺失值的变量，给出了具有缺失值的患者数量和百分比。
在治疗日，患者接受了镇静剂或抗焦虑剂和抗生素的预先用药，在椎间盘内注射前大约15min给予静脉内输注。使患者处于右侧卧位，在荧光镜检查引导下采用两针法技术注射。一旦已经确认正确的椎间盘内进针位置，首先缓慢注射(半分钟期间)小体积(约0.5mL)的配制剂，以验证注射液的分布限制在椎间盘内且无泄漏。若半分钟内未发生泄漏，则将该程序重复两次，直至注射完整个体积(1.5mL)。若注射期间有任何来自椎间盘的泄漏，无论是注射小体积或整个体积(1.5mL)后，均停止注射。治疗后立即使患者保持俯卧位(交替处于侧卧位或仰卧位)，持续尽可能长时间(最后一次注射后至少4小时)。所有患者注射后均留诊所过夜，以进行观察和安全性评价。患者离开诊所后，根据标准临床实践用镇痛药和/或其他措施治疗。在第一周期间，建议他们进行限制性身体活动。
采用常规临床方法评估体格检查、血压、心率、心电图(ECG)、临床化学和血液学。使用VAS量表(0-100mm)测量注射期间和注射后15min的疼痛，患者报告疼痛是否在疼痛的位置和类型方面再现了正常经历的疼痛。根据Dallas椎间盘造影量表(Dallas discogramscale)记录欧乃派克在IVD内的分布。注意注射的局部反应，并对AE的严重性、强度和治疗的因果关系进行分级。SAE根据国际协调会议指南E2A进行定义。
所有MRI研究均使用同一扫描仪(西门子公司1.5T Avanto)进行，但以下情况除外：1名安慰剂治疗的患者和2名给予高剂量的患者的基线MRI在西门子公司Symphony 1.5T扫描仪上采集，而所有其他扫描均在西门子公司1.5TAvanto扫描仪上进行。另外，在Symphony扫描仪中进行基线和3个月的MRI，而在Avanto扫描仪中对2名安慰剂治疗的患者和1名用高剂量治疗的患者进行其他扫描。在注射钆造影剂前后4mm处采集T1和T2加权矢状面、冠状面和横断面。
筛选时记录椎间盘高度(测量为2个相邻端板之间的最大距离)和Pfirrmann分级，并在整个研究过程中进行跟踪。由于Pfirrmann标准不足以敏感地检测出椎间盘水合的微小变化，由对患者组分配设盲的4名评估者对T2加权MRI上NP的强度变化进行评分。不论治疗后时间如何，指导评估者将无变化评分为“0”，将强度明显减小评分为“1”。
在表5中指示的时间，采用0-100mm VAS报告患者的腰背痛和腿痛水平。采用ODI评估残疾。
表5.注射期间及注射后15min的疼痛评分
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在注射期间，与所有其他组相比，45mg LA组的疼痛强度更高，但在注射后15min，所有组报告了相似的疼痛水平。
本研究中11名患者共报告24例AE(表6)。所有AE均为轻度至中度强度。最常见的AE为注射部位疼痛(由所有组报告)和背部疼痛(除60mg/mL LA组外,其余各组均有报告)。24例中有16例AE可能或大概与治疗有关，其中13例与注射期间或注射后立即的疼痛有关。所有AE均在3个月随访期内消退。无SAE且所有AE均未导致患者退出。在扩展期期间，4名患者报告了6例AE，其被判定为轻度强度且不太可能与治疗有关。
表6.按严重程度和因果关系的不良事件
在治疗后脱水方面存在某种剂量反应关系的趋势(表7)。图10和11中给出了LA治疗后NP强度变化的两个代表性实例。图10中的图像获得自使用60mg/mL LA(L4/5和L5/S1)治疗的患者，图11中的图像获得自注射120mg/mL LA(L4/5)的患者。在筛选时及3、6和12个月后采集图像(从左到右)。与猪IVD中的发现一样，NP的强度丧失大概反映硬化，常发生在外周。
表7.在T2加权MR成像上NP的强度变化
在T2加权MR成像上NP的强度变化，明显减小评分为1，无变化评分为0。由对患者组分配设盲的4名评估员进行评分。在整个研究过程中观察到椎间盘高度的降低(表8)。
表8.NP强度变化的个体评分
/>
如可以看到的，通过施用根据本发明所述使用的组合物实现了椎间盘高度的明显降低。
显然，按照根据本发明所述使用的组合物剂量依赖性地降低椎间盘高度(表9)。虽然研究中患者人数少，但预计NP的脱水伴随着椎间盘的收缩。椎间盘高度的降低与化学溶核术后观察到的类似(表9)。IVD宽度无变化(未显示)，证明IVD体积衰减。
表9.通过化学溶核术和根据本发明所述使用的组合物提供的椎间盘高度的降低
*7年FU；Leivseth等人,1999,周至一年FU；高度丧失与T2信号丧失相关；Szypryt等人,1987；$一年FU；Chiba等人,2018
值得注意的是，即使是最高剂量的LA也提供了与相对低剂量的康多糖酶相当的椎间盘高度降低。
最后评估治疗后探究性终点的变化。基线时，45mg组未报告腿部疼痛。90mg组筛选时平均腿部疼痛为3mm，180mg组为14mm，安慰剂组为26mm。总的来说，腿部疼痛在整个研究过程中一直相当低，没有发生任何明显的变化(数据未显示)。
基线平均背部疼痛：45mg组为19mm，90mg组为44mm，180mg组为52mm，安慰剂组为50mm。
在筛选时，基于平均ODI值，所有治疗组在其日常活动中都有中度残疾。无法分辨随时间变化的特别趋势(参见下文)。
表10.4个治疗组中cLBP的VAS(mm)变化
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表11. 4个治疗组中ODI的变化
用LA注射猪IVD后两天，观察到细胞外基质裂解伴有细胞死亡和消失。这些变化与注射典型的化学溶核剂如木瓜凝乳蛋白酶后所见的变化相同。因此，LA可以被标记为一种新的化学溶核物质，连同以前已知的化学溶核剂如木瓜凝乳蛋白酶、康多糖酶、臭氧和乙醇。
目前的研究表明，LA在一个月内将猪NP转化为结缔组织，如通过宏观和MRI发现所支持的。快速起效的NP裂解和随后更缓慢发展的纤维化是充分表征的化学溶核剂的典型作用。因此，按照定义，LA是一种新鉴定的化学溶核剂。
LA注射引起了侧方柔性的显著降低，证明新形成的结缔组织使运动节段稳定。硬化的IVD中存在高水平的Ⅰ型胶原蛋白免疫反应性表达，这可能有助于IVD的稳定性增加。在3个月后，硬化仍然存在，甚至更严重，因此可以合理地假设在整个实验期间，刚性的增加持续存在。由于在AF中发现了软骨细胞化生，AF的重塑也可能导致了柔性的降低。
组织学上，3个月后明显出现软骨组织，且在一些IVD中，看到类骨质岛。这样的组织转变表明，腰椎柔性的降低可能在相对较长的时间内持续发展。另一项发现是LA施用后3个月纤维化组织中出现新血管形成。已经提出，血管生成伴随着可能产生疼痛的新生神经。然而，很少对血管调节传入和伤害性传入进行明确的区分。此外，退化的人IVD中的血管生成和神经芽生似乎是由AF中的裂隙引导的。由于LA注射后未见到这样的裂隙，因此可能其侵入神经和血管的机制以及神经纤维(如果它们确实发芽)的组成与自发发生那些的有所不同。虽然有相似之处，但必须认识到由LA产生的IVD的快速硬化并不能复制患有腰背痛的患者的病理性退化的IVD。这方面最重要的区别是在猪的研究中缺乏一些病理性IVD退化的标志，如环形裂隙和层状结构破坏。
虽然猪的研究在一些组中包括少量的重复，但这种限制不太可能影响结论。
证实LA在猪中将NP转化为结缔组织，MRI观察提示这也发生在患者中。
IVD的硬化使其更加稳定，从而导致活动范围减小，这可能会降低突出复发的概率。LA诱导的硬化的另一个作用是防止致痛分子的泄漏和伤害性传入的发芽。
治疗安全且可耐受。有几名患者报告了注射后相对较短的持续性腰背痛(cLBP)，但这也见于安慰剂组中。此外，受限于少量的患者，如通过VAS和ODI结果所指示的，该治疗似乎不会加重cLBP。
MRI结果显示，LA诱导NP中信号强度的降低。这可能是由于糖胺聚糖的分解增加，有助于NP的水合，随后结缔组织的增殖。与在猪中一样，患者的信号强度丧失主要见于NP的外周。患者治疗后IVD高度有降低的趋势。这种效果在注射LA的猪IVD中更明显，而在猪和人IVD中，IVD宽度均不变。这间接但有力地证明了IVD体积必然已经减小。减小IVD体积是所有化学溶核治疗的目标，因为体积减小导致IVD压力降低，进而减小突出的大小，导致症状消失或改善。
因此研究结果为根据本发明所述使用的组合物有效地降低了椎间盘高度并将椎间盘间隙转化为结缔组织提供了概念证明。
本申请中的实例表明，乳酸的施用导致了体积和高度的减小，也改变了椎间盘的组织组成和经治疗的IVD的屈曲刚度。
虽然已经在附图和前面的描述中对本发明进行了说明，但是这种说明应被认为是说明性的或例示性的而非限制性的；本发明不限于所披露的实施方案。从对附图、本披露内容和所附权利要求的研究中，本领域技术人员在实践所要求保护的本发明时可以理解和实现所披露的实施方案的其他变型。在所附权利要求中，词语“包括”不排除其他的元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”并不排除多个。在相互不同的从属权利要求中叙述特定措施这一仅有事实并不表明这些措施的组合不能被有利地使用。在权利要求中的任何附图标记都不应被解释为对范围进行限制。
Claims (13)
1.一种用于在治疗椎间盘(IVD)突出症中使用的组合物，其中所述组合物包含乳酸，其中所述组合物被施用到包含突出的椎间盘的髓核(NP)的椎间盘间隙中。
2.如权利要求1所述使用的组合物，其中所述组合物以将所述椎间盘间隙中的乳酸浓度有效增加到至少高于20mmol/L的量施用。
3.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物以使所述突出的IVD有效脱水的量施用。
4.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物以有效降低所述突出的IVD的高度的量施用。
5.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物以有效引发所述突出的IVD的纤维化的量施用。
6.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物中乳酸的浓度为至少12mmol/L、优选从50至12000mmol/L、更优选从100至10000mmol/L、甚至更优选从500至5000mmol/L、最优选从800至2000mmol/L。
7.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述乳酸通过局部注射施用到包含所述突出的IVD的NP的椎间盘间隙中。
8.如权利要求1至7中任一项所述使用的组合物，其中该乳酸以从2mg至1000mg、优选从5mg至500mg、优选从10至300mg、更优选从20至200mg、更优选从90至180mg范围内的单剂量施用。
9.如权利要求8所述使用的组合物，其中所述乳酸以所述单剂量在单一时机被施用。
10.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物呈包含所述乳酸的水溶液的形式。
11.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物的pH低PA231979C
于4.0、优选低于3.5、更优选低于3.0。
12.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物进一步包含造影剂。
13.如权利要求12所述使用的组合物，其中所述造影剂是含碘造影剂，例如碘海醇。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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