CN116615157A - 心脏瓣膜假体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种心脏瓣膜假体,其可通过包括以下步骤的方法获得:a)提供人或动物身体组织,b)以成形工艺对身体组织进行成形,以赋予身体组织心脏瓣膜的形状和尺寸,c)通过交联剂固定和稳定身体组织,从而保持通过成形工艺赋予身体组织的形状,并由此获得心脏瓣膜假体。在本申请中,所述交联剂包含具有根据通式(I)的结构的至少一种化合物。
Description
技术领域
本发明涉及根据如权利要求1的前序部分所述的心脏瓣膜假体以及根据如权利要求13的前序部分所述的心脏瓣膜假体的医疗用途。
背景技术
WO 2004/047620A2披露了一种用包含酚类单宁的溶液固定组织的方法。所述国际专利申请进一步描述了一种通过植入包括固定组织的生物假体人工心脏瓣膜来替换受损心脏瓣膜的方法,所述固定组织包括与单宁酸交联剂交联的弹性蛋白。所述国际专利申请中披露的生物假体除了包含与单宁酸交联剂交联的弹性蛋白的固定组织外,还包括附着在固定组织上的支撑材料。
WO 2004/113431A1涉及含有裂环烯醚萜的物质作为无毒交联剂用于交联生物聚合物的用途,例如多肽多糖。
WO 2006/115733A2涉及用于治疗由于组织结构破坏而削弱的结缔组织的方法和产品,尤其是由于弹性蛋白降解而削弱的结缔组织的方法和产品。处理剂利用酚类化合物的某些独特性质来减少弹性蛋白的降解。
WO 2008/079272A2披露了一种人工心脏瓣膜,其包括瓣叶部分和具有环形间隔的连合部分的环形支架。瓣叶部分可以由动物来源的心包制成。
WO 2012/068241A2披露了生物假体组织及其制备方法。所述方法包括通过用0.1wt%至10wt%的戊二醛高温处理来固定生物假体植入组织,通过用二胺交联剂处理来覆盖所述固定的组织,以及用约0.6wt%的戊二醛来处理所述覆盖的组织。
Antunes等人(Antunes,A.P.M.等人,“橄榄苦苷作为胶原蛋白薄膜交联剂的用途”,J.Leather Sci,(2008)2(1))已经研究了从橄榄树(Olea europaea L.)中分离的酚类化合物油蛋白作为胶原的交联剂。研究了橄榄苦苷浓度、酶浓度和培养时间等参数。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的心脏瓣膜假体,所述改进的心脏瓣膜假体可以由人或动物的身体组织制备,是稳定的并且可以以特别简单的方式生产。
所述目的通过具有权利要求1的特征的心脏假体来实现。这种心脏瓣膜假体是或可以通过包括以下说明的步骤的方法获得。首先,提供人或动物的身体组织。然后,再以成形工艺对所述身体组织进行成形,以使赋予所述身体组织具有心脏瓣膜的形状和尺寸。然后,通过如下定义的交联剂固定和稳定成形的身体组织。这使得保留通过成形工艺赋予身体组织的形状。因此,获得心脏瓣膜假体。
术语“身体组织”包括结缔组织、肌肉组织、神经组织、上皮组织、筋膜组织、腹膜组织和心脏组织。虽然这些类型的组织也含有液体成分,但它们可以被称为固体组织。“身体组织”一词明确不包括血液或淋巴等液体组织。
在一实施例中,术语“身体组织”不包括天然心脏瓣膜组织。
在一实施例中,所述动物身体组织来源于啮齿动物或非人类哺乳动物。
与现有技术相比,根据现有技术,交联剂仅用于降低所用身体组织对生物降解性的敏感性,用于制造所申请保护的心脏瓣膜假体的方法利用了成形工艺,在该成形工艺中,将期望的形状和尺寸(即心脏瓣膜的形状和大小)赋予身体组织。然后所述交联剂保持这种赋予的形状。现有技术中没有启示表明交联剂可以用于保持给定的形状。相反,举一个例子,WO 2004/047620A2公开了一种生物假体,其一方面包括用交联剂固定的组织,但另一方面还包括附着于固定组织的支撑材料。因此,现有技术教导使用的交联剂可以用于修饰处理过的身体组织的化学结构。然而,现有技术没有教导可以通过施加交联剂来保持给定形状的身体组织。
相反,根据本发明申请保护的心脏瓣膜假体是自给式(self-contained)心脏瓣膜假肢,其不需要也不包含任何进一步的支撑材料或支撑结构。相反,它没有额外的支撑材料或支撑结构。心脏瓣膜假体可以以心脏瓣膜假体装置的形式植入,所述心脏瓣膜假体装置包括心脏瓣膜假体和连接到心脏瓣膜假体的载体(例如支架)。为了将心脏瓣膜假体连接到载体上,心脏瓣膜假体可以缝合到载体上。然而,所述载体对于在结构上支撑心脏假体是不必要的。相反,它用于将心脏瓣膜假体保持在植入状态的适当位置,并允许心脏瓣膜假体的适当运行。
在一实施例中,成形工艺是向身体组织施加正压或负压的过程。举个例子,可以将所述身体组织插入模具中,并通过施加压力(例如通过抽吸过程)使其变形。然后它会适应所述模具的形状。
在一实施例中,成形工艺是深拉伸过程,例如,深拉伸过程采用单独成形的鞋楦(last)。
在一实施方案中,所述交联不仅保持所述身体组织的给定形状,而且用于稳定身体组织的细胞外基质的结构,其中所述细胞外基质包括糖胺聚糖、胶原和弹性蛋白。
交联剂包括至少一种或是对应于以下通式(I)的裂环烯醚萜:
因此,
R1和R3彼此独立地并且独立于化合物中的其它残基地表示为H或CH3,
R4独立于化合物中的其它残基地表示为H或表示为具有根据通式(II)的结构的残基:
其中,
R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地并且独立于化合物中的其它残基地表示为H或OH,
R2独立于化合物中的其它残基地表示为H、OH或表示为具有根据通式(III)的结构的残基:
其中,
R10、R11、R12、R13独立于彼此地并且独立于化合物中的其它残基地表示为H或OH。
在R2对应于式(III)的情况下,残基R2和化合物的相邻杂环之间的连接通过从残基R2的氧原子延伸的键来实现,该键与残基R2杂环结合,从而得到下式(VI)的结构:
在一实施例中,根据式(I)的结构的残基具有根据下式(IV)所示的结构式:
在一实施例中,残基R2具有根据通式(III)结构的结构并且具有根据下式(V)的结构式:
通过后两个实施方案的组合,得到以下根据通式(VII)的结构:
在一实施例中,残基R5、R6、R7、R8和R9中的至少两个表示为OH。
在一实施例中,残基R5、R6和R9表示为H,残基R7和R8表示为OH。
在一实施例中,残基R1和R3表示为CH3。
在一实施例中,残基R2表示为OH。然后,所述交联剂包括或对应于以下通式(VIII)或(IX):
在一实施例中,残基R1和R3在式(VIII)和(IX)中表示为CH3。
在一实施例中,交联剂包含对应于下列式(X)或(XI)的化合物或其本身对应于这些结构式:
具有对应于式(X)的结构的交联剂与对应于下式(XII)的结构平衡存在:
具有对应于式(XI)的结构的交联剂与对应于下式(XIII)的结构平衡存在:
在一实施例中,交联剂包含至少一种化合物,或者是根据式(VI)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)的化合物或其衍生物。
在一实施例中,术语“衍生物”表示可以通过天然发生的生物转化过程从特定化合物衍生的化合物。即,由于酶催化或非酶催化生化转化或成熟过程,这些衍生物将在人体或动物体内形成。根据式(VI)、式(X)、式(XI)、式(XII)或式(XIII)的化合物衍生物的具体示例是与下列式(XIV)至(XXII)相对应的化合物:
所有这些衍生物,尤其是具有式(XI)、(XIII)、(IX)、(XX)、(XXI)或(XXII)结构的化合物,特别适合于交联人体或动物身体组织。
以类似于上述特定衍生物的生物化学方式,从具有根据式(I)结构的化合物中衍生出来的化合物,也包含在当前申请保护的主题中,并且形成本发明的一个方面。
在一实施例中,残基R10、R11、R12、R13中的至少两个表示为OH。
在一实施例中,残基R10、R11、R12、R13中的每一个都表示为OH。
在一实施例中,残基R5、R6和R9表示为H,残基R7和R8表示为OH,残基R1和R3表示为CH3,残基R2对应于式(III),并且残基R10、R11、R12和R13表示为OH。然后,所述化合物具有对应于以下通式(XXIII)的结构:
在一实施例中,残基R5、R6和R9表示为H,残基R7和R8表示为OH,残基R1和R3表示为CH3,残基R2对应于式(V),残基R10、R11、R12、R13表示为OH,并且根据式(I)的结构的残基具有根据式(IV)的结构式。然后,所述化合物具有对应于以下通式(XXIV)的结构:
在一实施例中,要保持其给定形状的身体组织是心脏组织。
在一实施例中,要保持其给定形状的身体组织是心肌组织。
在一实施例中,要保持其给定形状的身体组织是心包组织。
在一实施例中,心脏瓣膜假体是主动脉瓣假体、肺瓣膜假体、二尖瓣假体或三尖瓣假体。
在一实施例中,心脏瓣膜的形状,即要给定身体组织的形状,通过执行以下说明的步骤来限定。首先,通过适当的成像方法,例如通过磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、(3-D)超声或3-D旋转血管造影术,获得个体患病心脏瓣膜的3-D图像。其次,在校正疾病(所谓的虚拟瓣膜手术)的同时执行成像数据的3D重建。第三,生成所需心脏瓣膜假体的数字三维模具。第四,在数字三维模具的基础上,制作出“真实”的心瓣膜模具。这可以通过例如3D打印或注射成型或其他适当的技术来实现。
为了进行成形工艺,将身体组织插入心脏瓣膜模具中,并通过适当的成形技术(例如,通过深拉伸)成形。当身体组织在心脏瓣膜模具中采用所需形式时,将交联剂添加到成形的身体组织中。交联剂的加入导致身体组织的交联,使得其稳定地保持在心脏瓣膜模具中给定的身体组织的形状。人造心脏瓣膜,即心脏瓣膜假体,是由身体组织制成的。由于身体组织的化学交联,成形的身体组织即使在去除交联剂和模具后仍保持其给定的形状。将人工心脏瓣膜植入个体是可能的。
在一实施例中,交联剂以相对于处理溶液的总量的0.01%至10%(v/v)或(w/w)、特别是0.02%至9%、特别是0.03%至8%、特别是0.04%至7%、特别是0.05%至6%、特别是0.06%至5%、特别是0.07%至4%、特别是0.08%至3%、特别是0.09%至2%、特别是0.1%至1%的浓度使用,特别是0.2%至0.9%,特别是0.3%至0.8%,特别是0.4%至0.7%,特别是0.5%至0.6%。
在一实施例中,交联剂与成形的身体组织保持接触的时间段为1小时至72小时,特别是2小时至48小时,特别是3小时至36小时,特别是4小时至24小时,特别是5小时至20小时,特别是6小时至15小时,特别是8小时至12小时。
在一实施例中,在成形的身体组织与交联剂孵育期间,温度处于15℃至40℃的范围内,特别是20℃至38℃,特别是22℃至37℃,特别是25℃至35℃,特别是27℃至30℃。
在一实施例中,包含交联剂的处理溶液还包含能够将处理溶液缓冲在约pH值为5附近的缓冲剂。处理溶液的特别合适的pH值是处于pH 4至pH 6,特别是pH 4.5至pH 5.5,特别是pH4.7至pH 5.2,特别是从pH 4.8至pH 5.0的pH范围内的pH值。柠檬酸盐缓冲剂是一种特别合适的缓冲剂。
在一实施例中,在成形工艺的处理的至少一部分期间,成形的身体组织和处理溶液在诸如摇摆振动器的振动器上搅拌。举一个例子,搅拌可以在5分钟至2小时,特别是10分钟至1.5小时,特别地20分钟至1小时,尤其是30分钟至45分钟的范围内的时间段内进行。搅拌通常在交联过程开始时进行。合适的搅拌速度是在每分钟10转(rpm)至500rpm,特别是20rpm至450rpm,特别是30rpm至400rpm,特别是40rpm至350rpm,特别是50rpm至300rpm,特别是60rpm至250rpm,特别是70rpm至200rpm,特别是80rpm至150rpm,特别是90rpm至100rpm的范围内的速度。
在一实施例中,成形的身体组织来源于随后植入心脏瓣膜假体的同一个体。那么,心脏瓣膜假体就是一种自体同源的心脏瓣膜。
在一实施例中,在执行成形工艺之前和在交联身体组织之前,从人体或动物体内切除身体组织。这种切除通常通过常规的外科手术技术进行。
在一个方面,本发明涉及一种心脏瓣膜假体装置,其包括根据前述说明的心脏瓣膜假体和载体(例如,支架)。
在一个方面,本发明涉及一种治疗由心脏瓣膜受损引起的心脏疾病的医学方法,该方法通过用根据前述说明的心脏瓣膜假体替换有需要的人或动物的受损或患病的心脏瓣膜。
在一个方面,本发明涉及根据前述说明的心脏瓣膜假体在治疗由受损的心脏瓣膜引起的心脏疾病中的医学用途。这种心脏病可以是例如心脏瓣膜功能不全或狭窄。
在一实施例中,将心脏瓣膜假体植入从其获得用于制造人工心脏瓣膜的身体组织的同一人体或动物体内。那么,心脏瓣膜假体就是一种自体同源的心脏瓣膜。
在一个方面,本发明涉及一种为有需要的人或动物个体制造心脏瓣膜假体的医学方法。因此,该方法包括以下步骤:提供人体或动物身体组织;在成形工艺中将身体组织成形为心脏瓣膜的期望尺寸和形状;以及使成形的身体组织与交联剂接触以固定和稳定身体组织,从而保持通过成形工艺给定的身体组织的形状。通过这些方法步骤,获得了心脏瓣膜假体。在一实施例中,交联剂包括或由具有如上所述的通式(I)结构的化合物组成。因此,式(I)的各个残基具有如上所述的含义。
所描述的心脏瓣膜假体的所有实施例、所描述的方法和所描述的用途可以以任何期望的方式组合,并且可以转移到所描述的使用和所描述其他方法,反之亦然。
本发明各方面的细节将通过参照示例性实施例和附图来进一步解释。
附图说明
图1图示了用于交联成形身体组织的两种可能的交联剂之间的比较。
具体实施方式
为了验证不同的交联剂是否对身体组织的交联有不同的影响,进行了体外测试。为此,使用人和动物的身体组织并在深拉伸过程中成形,以使身体组织具有心脏瓣膜(即肺动脉瓣膜)的形状和尺寸。
然后,通过添加两种不同的交联剂来固定和稳定成形的身体组织。一方面使用戊二醛(GA),另一方面使用具有式(X)结构的化合物。后一种化合物在下文中将被称为化合物X。GA在处理溶液中的最终浓度选择在0.2%至0.625%的范围内。选择化合物X在处理溶液中的最终浓度为0.05%。在20℃至40℃的温度范围内,在20分钟(GA)或24小时(化合物X)的时间段内进行孵育。含有交联剂的处理溶液由柠檬酸盐缓冲液在pH 4.8至pH 5.0的范围内缓冲。在交联过程的前30分钟内,通过摇床以100rpm搅拌成形的身体组织和治疗溶液。
然后,进行拉伸试验。虽然GA和化合物X通常都能够交联成形的身体组织,但事实证明,化合物X甚至更适合于交联过程,因为它导致成形身体组织的更稳定的结构。
从图1中可以看出,用化合物X处理的身体组织(曲线1)显示出比用GA交联的身体组织(曲线1)(9.5MPa对6.7MPa)高出1.5倍的抗应力性。同时,在用GA交联的情况下获得的最大应变比在化合物X的情况下高10%(57%对51%)。然而,对于心脏瓣膜的功能,较高的应力抵抗力和足够高的应变抵抗力被认为比单独的高应变抵抗力更重要。因此,决定仅对用化合物X交联的成形体组织进行随后的表征测试。
通过差示扫描量热法(DSC)对收缩温度的研究表明,身体组织充分交联。随后的细胞毒性和生物相容性测试显示没有相关的细胞毒性,并且具有足够高的生物相容性。当将交联的身体组织放入成纤维细胞培养物中时,没有观察到坏死。
然后,进行体内测试,以评估交联身体组织在真实条件下长时间的稳定性。
在第一项临床前研究中,成功证明了心脏瓣膜置换方法的总体可行性和安全性。
在第二项临床前研究中,检查了人造心脏瓣膜的长期稳定性。在动物模型(绵羊)中显示了交联组织在1.5年的时间段内足够高的稳定性。未观察到返流分数超过20%的心功能不全。此外,未观察到心脏瓣膜狭窄。
制造的心脏瓣膜假体也进行了不同的组织学检查。制造的瓣膜假体的厚度、长度和结构与更换的天然心脏瓣膜的厚度、厚度和结构相对应。一般情况下,在尖端的铰链区域未观察到血栓。对心脏瓣膜假体观察到完全且正确的局部再内皮化。可以观察到完全正确定位的新生内膜形成。
在分析异物反应以及其他炎症反应时,重点是M1(CD80)、M2(CD163)巨噬细胞、T细胞(CD3)、B细胞(CD79a),观察到M2巨噬细胞数量增加。这可以被视为免疫反应的指征,并期望随后分化为肌成纤维细胞。
未观察到相关的新生血管形成。人工心脏瓣膜完全贴附在肺动脉壁上。未观察到钙化。此外,未发现天然肺动脉壁坏死的迹象。
总之,通过成型身体组织并将其与交联化合物X交联而制造的心脏瓣膜假体产生了功能齐全的心脏假体,该心脏假体被适当地整合到天然的周围身体组织中,并在较长的时间内保持稳定。
Claims (14)
1.一种心脏瓣膜假体,可通过包括以下步骤的方法获得:
a)提供人体或动物身体组织,
b)以成形工艺对所述身体组织进行成形,以赋予所述身体组织心脏瓣膜的形状和尺寸,
c)通过交联剂固定和稳定所述身体组织,从而保持通过所述成形工艺赋予所述身体组织的所述形状,并由此获得心脏瓣膜假体,
其特征在于,
所述交联剂包含具有根据通式(I)的结构的至少一种化合物或其盐或其衍生物:
其中,
R1和R3彼此独立地并且独立于所述化合物中的其它残基地表示为H或CH3,
R4独立于所述化合物中的其它残基地表示为H或表示为具有根据通式(II)的结构的残基:
其中,
R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地并且独立于所述化合物中的其它残基地表示为H或OH,
R2独立于所述化合物中的其它残基地表示为H、OH或表示为具有根据通式(III)的结构的残基:
其中,
R10、R11、R12、R13彼此独立地并且独立于所述化合物中的其它残基地表示为H或OH。
2.根据权利要求1所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,根据式(I)的所述结构的所述残基具有根据式(IV)的结构式:
3.根据权利要求1或2所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,所述残基R2具有根据通式(III)的结构并且具有根据式(V)的结构式:
4.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R5、R6、R7、R8和R9中的至少两个表示为OH。
5.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R5、R6和R9表示为H,并且残基R7和R8表示为OH。
6.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R1和R3表示为CH3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R2表示为OH。
8.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R10、R11、R12、R13中的每一个表示为OH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R5、R6和R9表示为H,残基R7和R8表示为OH,残基R1和R3表示为CH3,残基R2对应于式(III),并且残基R10、R11、R12、R13表示为OH。
10.根据权利要求2和3所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,残基R5、R6和R9表示为H,残基R7和R8表示为OH,残基R1和R3表示为CH3,残基R2对应于式(V),残基R10、R11、R12、R13表示为OH,并且根据式(I)的所述结构的所述残基具有根据式(IV)的结构式。
11.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,所述身体组织是结缔组织、筋膜组织、腹膜组织或心脏组织。
12.根据权利要求11所述的心脏瓣膜假体,其特征在于,所述身体组织是心包组织。
13.根据前述权利要求中任一项所述的心脏瓣膜假体,用于治疗由受损的心脏瓣膜引起的心脏病。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的心脏瓣膜假体,用于根据权利要求13所述的用途,其中所述心脏瓣膜假体植入从其获得用于制造所述心脏瓣膜假体的所述身体组织的同一人体或动物体内。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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