CN116600842A - 检测振动膜喷雾器中液体的存在 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种呼吸致动的吸入装置，包括：气雾剂发生器，包括振动器和膜；以及与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器。还提供了一种操作该装置的方法。振动器被间歇地驱动，使得气雾剂发生器在患者吸入期间有气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后有很少或没有气雾剂产生周期。执行扫描，其中当膜以多个频率振动时，测量振动器的电参数。将从吸入期间的扫描中获得的频谱与从该吸入之前或之后的周期期间的扫描中获得的频谱进行比较，以确定储存器中是否存在液体。

Description

检测振动膜喷雾器中液体的存在

技术领域

本发明涉及振动膜喷雾器，尤其涉及用于检测与膜接触的液体存在的方法。

背景技术

用于医疗吸入疗法的气雾剂通常包含溶解或悬浮在可雾化液体(通常是水)中的活性成分。为了到达肺部深处，需要具有约5μm的液滴大小的气雾剂液滴的均匀分布。振动膜喷雾器是产生这种气雾剂的一种装置。这些装置具有气雾剂发生器，该发生器包括振动器，例如压电元件，其在超声频率下被激励以引起振动；膜(有时称为网或孔板)，其具有大量孔，这些孔的直径通常为1μm至10μm；以及向膜提供液体药物制剂的储存器。

液体储存器排空后继续操作振动膜喷雾器会导致膜破裂或断裂。因此，重要的是能够可靠地检测储存器中是否存在液体/液体是否与膜接触(“空检测”)。当液体用完时，喷雾器可以向患者指示治疗结束和/或自动关闭振动器。

一种方法是用合适的传感器简单地测量储存器中的液体量。例如，US2006/0255174公开了一种喷雾器，其中储存器中的液体量由压电传感器、光学传感器、电导率传感器或应变仪感测。然而，这需要专用传感器，从而增加了装置的成本和复杂性；此外，传感器可能需要与液体接触，这可能会带来问题。

一种替代方法利用了气雾剂发生器的振动特性(例如共振频率、功耗等)与干燥时相比，当膜与液体接触时通常有很大不同。例如，US2006/0102172公开了一种喷雾器，其通过将特定频率下的电参数(例如流向压电元件的电流)的检测值与存储值进行比较来确定液体是否存在。US9272101以类似的方式使用阻抗测量。代替使用单一频率，气雾剂发生器的机电行为可以表示为频谱，例如作为振动频率的函数的功率或电流消耗的曲线图。WO2014/062175和WO2015/091356公开了使用平均值和各种数学技术来比较测量频谱和存储频谱的方法，以提高空检测的可靠性。在治疗期间，当膜振动时，通常以规则的间隔进行比较，直到确定液体已经全部用完。

然而，喷雾器硬件部件(例如气雾剂发生器、驱动器电子设备)的固有变化和/或这些部件在喷雾器使用寿命期间的变化，或者由于外部条件(例如环境温度)的变化，都会影响机电性能。例如，如果气雾剂发生器和/或驱动器电子设备的特性不同于标准存储值所基于的特性，依赖于与预设值进行比较的方法会产生错误的结果。因此，振动器可能在液体用尽后继续振动，这可能损坏膜；或者可以在液体仍有待雾化时停止振动，从而不会将全部剂量输送给患者。因此，仍需要改进的方法来可靠地检测储存器中和/或与膜接触的液体的存在。

发明内容

本发明提供了一种用于确定待雾化液体何时用完的改进方法。发明人认识到，在振动开始或停止之后，可以立即在频谱中观察到瞬态效应，并且这些可以用于可靠地检测是否存在与膜接触的液体。因此，在第一方面，本发明提供了一种呼吸致动的吸入装置，包括：气雾剂发生器，包括振动器和膜；与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器；以及控制器，其提供驱动器信号以驱动振动器，使得膜振动并产生气雾剂；其中，所述控制器配置成：

·间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复经历气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

·执行扫描，其中膜在多个频率下振动，并且其中在多个频率下测量振动器的至少一个电参数以提供频谱；其中扫描在吸入期间以及在吸入之前或之后的周期期间进行；

·将吸入期间获得的频谱与该吸入之前或之后的周期期间获得的频谱进行比较；

·基于频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

·如果控制器确定不存在液体，则停止驱动振动器。

先前的空检测方法在膜振动时测量电参数的值，这种方法依赖于随着液体体积随时间减少，气雾剂发生器的机电特性的变化。相反，本发明依赖于当膜间歇振动时产生的效应，如在呼吸致动的喷雾器中。本发明比较在气雾剂产生周期期间和很少或没有气雾剂产生周期期间获得的频谱，以识别分别在振动开始或停止时由储存器中驻波的形成或消散引起的变化。本发明比以前的方法更少依赖于气雾剂发生器的特性，因为它不依赖于与例如存储的频谱的比较；取而代之的是，它检测的是只有在存在液体时才会发生的瞬态变化。因此，本发明对于硬件的变化、喷雾器寿命期间硬件的变化以及外部条件的变化更加稳健。

控制器可以配置成在每次吸入或气雾剂产生周期之前执行第一扫描，以获得第一频谱；随后在每次吸入或气雾剂产生期间进行第二扫描，以获得第二频谱；并比较第一和第二频谱。第一扫描可以在气雾剂产生周期开始之前立即进行。第二扫描可以在气雾剂产生周期开始后至少50或100ms进行。这为驻波的形成提供了足够的时间，从而在第二扫描中可以检测到驻波。第二扫描可以在气雾剂产生周期开始后不到1000ms或500ms进行。第一和第二扫描之间的时间延迟决定了可以检测到液体不存在的点。更小的延迟导致更早的空检测，因此膜的振动可以更快地停止。

吸入装置是呼吸致动的，即气雾剂不是连续产生的，而是仅在患者吸气时产生。该装置可以包括具有空气入口和气雾剂出口的通道，以及气动连接到该通道的压力传感器，并且控制器可以配置为：接收来自压力传感器的信号；基于来自压力传感器的信号感测患者在气雾剂出口开口处的吸入；并且响应于吸入启动气雾剂产生周期。控制器可以配置为在气雾剂产生周期启动后的预设时间启动很少或没有气雾剂产生周期。可替代地，控制器可以配置为基于来自压力传感器的信号来感测患者何时停止吸入，并且响应于吸入的停止而启动很少或没有气雾剂产生周期。本发明的方法特别适用于呼吸致动的喷雾器，因为由于气雾剂固有地间歇产生而不需要改变喷雾器的操作方式。

气雾剂发生器可以包括支撑构件，振动器和/或膜安装在该支撑构件上。振动器可以是环形压电元件。支撑元件可以是中空管状体形式的换能器，该中空管状体在压电元件附着于其上的第一端和膜被安装到其中或其上的第二端处或附近具有凸缘。该装置可以包括位于支撑构件上方并与之流体连通的填充室，使得填充室和中空管状体一起形成储存器。可替代地，支撑构件可以包括基本平坦的环或盘，并且膜和/或振动器可以安装在支撑构件上，例如安装在相对侧。

控制器可以配置成从频谱确定气雾剂发生器的共振频率，并且在除扫描之外的气雾剂产生周期期间，以共振频率或与共振频率相关的频率驱动振动器，例如从共振频率的固定偏移。

多个频率可以包括从低于谐振频率约10或15kHz到高于谐振频率约10或15kHz，例如从约75kHz到约100kHz。

控制器可以配置成通过计算重叠函数来执行频谱的比较。控制器还可以配置为如果重叠函数值高于阈值，则确定储存器中不存在液体。控制器还可以配置为如果对于多个连续吸入或气雾剂产生周期，例如三次或五次吸入或气雾剂产生周期，重叠函数高于阈值，则停止驱动振动器。重叠功能提供了可靠的比较方法。

在第二方面，本发明提供了操作本发明第一方面的吸入装置的方法，和/或操作呼吸致动的吸入装置的方法，该吸入装置包括包含振动器和膜的气雾剂发生器以及与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器，该方法包括：

a)间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复具有气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

b)执行扫描，其中膜在多个频率下振动，并且其中在多个频率下测量振动器的至少一个电参数以提供频谱；其中扫描在吸入期间以及在很少或没有气雾剂周期期间进行；

c)将吸入期间获得的频谱与该吸入之前或之后的周期期间获得的频谱进行比较；

d)基于频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

e)如果在步骤d)中确定不存在液体，则停止驱动振动器。

可以在每次吸气之前进行第一次扫描以获得第一频谱，随后可以在每次吸气期间进行第二次扫描以获得第二频谱，并且可以比较第一和第二频谱。

当吸入装置包括具有空气入口开口和气雾剂出口开口的通道以及气动连接到通道的压力传感器时，气雾剂产生周期可以根据来自压力传感器的信号响应于患者的吸入而启动。很少或没有气雾剂产生周期可以在气雾剂产生周期启动后的预设时间启动。可替代地，很少或没有气雾剂产生周期可以响应于患者停止吸入而启动。

可以通过计算重叠函数来比较频谱。如果重叠函数高于阈值，则可以确定储存器中不存在液体。如果对于多次连续吸入或气雾剂产生周期，例如三次或五次吸入或气雾剂产生周期，重叠函数高于阈值，则可以停止驱动振动器。

在具体实施例中，本发明提供了一种呼吸致动的吸入装置，包括：气雾剂发生器，包括振动器和膜；与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器；以及控制器，其提供驱动器信号以驱动振动器，使得膜振动并在通道中产生气雾剂；其中，控制器配置成：

·间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复具有气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

·在每次吸入或气雾剂产生周期开始之前或开始时，立即进行第一扫描，其中膜以多个频率振动，并且其中对于多个频率中的每个测量振动器的至少一个电参数，以提供第一频谱；

·随后在每次吸入或气雾剂产生周期期间，执行第二扫描，其中膜以多个频率振动，并且其中对于多个频率中的每个测量振动器的至少一个电参数，以提供第二频谱；

·对第一和第二频谱进行比较；

·基于第一和第二频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

·如果控制器确定不存在液体，则停止驱动振动器。

本发明还提供了一种操作根据该具体实施例的呼吸致动的吸入装置的方法，该方法包括：

a)间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复具有气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

b)在每次吸入或气雾剂产生周期开始之前或开始时，立即进行第一扫描，其中膜以多个频率振动，并且其中对于多个频率中的每个测量振动器的至少一个电参数，以提供第一频谱；

c)随后在每次吸入或气雾剂产生周期期间，执行第二扫描，其中膜以多个频率振动，并且其中对于多个频率中的每个测量振动器的至少一个电参数，以提供第二频谱；

d)对第一和第二频谱进行比较；

e)基于第一和第二频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

f)如果在步骤e)中确定不存在液体，则停止驱动振动器。

附图说明

现在将参考附图进一步描述本发明，其中：

图1示出了振动膜喷雾器的放大图。

图2是穿过用于图1喷雾器的气雾剂发生器的剖视图。

图3是气雾剂发生器的驱动器电路的示意图。

图4示出了在膜振动之前(图4A)和期间(图4B)储存器中的液体表面的示意图。

图5示出了在储存器中没有液体的情况下获得的频谱。

图6示出了在储存器中有液体的情况下获得的频谱。

图7示出了在代表性治疗过程中的重叠函数图。

具体实施方式

术语“气雾剂产生周期”指的是振动器主要以正常预期频率被驱动以产生气雾剂的时间周期，该频率通常处于或接近共振频率(例如在2kHz之内)。气雾剂产生周期也可以包括执行一次或多次扫描的短时间周期。气雾剂产生周期可以对应于患者吸入的典型长度，例如1至10秒、2至6秒或3至5秒。术语“很少或没有气雾剂产生周期”指的是气雾剂产生周期之间的间隔，其中振动器基本不被驱动。很少或没有气雾剂产生周期也可以包括进行一次或多次扫描的短时间周期。因为大多数扫描频率离共振频率相当远(例如大于2kHz)，所以在扫描期间很少或没有气雾剂产生。因此，在很少或没有气雾剂产生周期中很少或没有气雾剂产生。很少或没有气雾剂产生周期可对应于患者吸入之间的典型时间，例如1至10秒、2至6秒或3至5秒。因此，间歇地驱动振动器(以正常的驱动频率)导致气雾剂产生和无气雾剂产生的交替周期。

术语“扫描”指的是在定义的范围内以步进增量在大量不同频率下顺序地振动振动器，并在一些或所有频率下测量电参数值的过程。术语“频谱”是指通过绘制作为频率函数的电参数的测量值而获得的图形。电参数可以是电流、电压、功率、阻抗和/或电流/电压相移。特别地，电参数可以是振动器的电流消耗，或者向振动器提供功率的功率转换器的电流消耗，或者振动器处的电压降。这些参数可以通过使用一个或多个电流和/或电压传感器以直接或间接的方式来测量。

图1示出了在EP2724741和WO2013/098334中描述的振动膜喷雾器装置的放大图。该装置包括三个部分：基座单元、吸嘴部件和气雾剂头。基座单元100在其后端具有一个或多个空气入口开口(在图1中不可见)、空气出口开口102、用于接收吸嘴部件200的凹槽103以及一个或多个键锁构件104。基座单元内的通道(图1中不可见)将空气入口开口连接到空气出口开口102。吸嘴部件200具有可附接到基座单元100的空气出口开口102的空气入口开口201、用于接收气雾剂发生器301的侧向开口202和气雾剂出口开口203。通道205从空气入口开口201延伸到气雾剂出口开口203。吸嘴200可插入基座单元100的凹槽103中。气雾剂头300包括气雾剂发生器301、用于待气雾剂化的液体药物制剂的填充室302和与基座单元100的键锁构件104互补的一个或多个键锁构件303，填充室302与气雾剂发生器301的上端流体接触。盖子304封闭填充室302，并防止在使用过程中液体的污染或溢出。

基座单元100、吸嘴200和气雾剂头300可拆卸地相互连接。通过将吸嘴200插入基座单元100中的凹槽103中，然后将气雾剂头300放置在吸嘴200上，并通过在气雾剂头和基座单元上轻轻施压将气雾剂头300的键锁构件303与基座单元100的键锁构件104接合，来组装该装置。气雾剂发生器301以这样的方式定位在气雾剂头300中，使得当接合键锁构件时，气雾剂发生器301被插入吸嘴200的侧向开口202中。这在气雾剂发生器301和吸嘴中的侧向开口202之间以及在基座单元100的空气出口开口102和吸嘴200的空气入口开口201之间产生气密连接。基座单元100、吸嘴200和气雾剂头300可以通过颠倒这些步骤来分离。

基座单元100具有定位在凹槽103处或附近的一个或多个缺口106，并且吸嘴200具有一个或多个定位构件204。基座单元的缺口与吸嘴的定位构件互补(即成形为接收该定位构件)。在本文中，缺口是凹陷，其“负”形状与定位构件的“正”形状互补，例如凸缘、突起等。缺口和定位构件一起用于将吸嘴正确定位在基座单元中。缺口和定位构件可以是不对称的，使得吸嘴只能以一种方式插入基座单元。这确保该装置组装成使得吸嘴和基座单元相对于彼此的位置和定向是正确的。基座单元包含控制器，例如控制喷雾器操作的印刷电路板(PCB)。

图2示出了气雾剂发生器，其在WO2008/058941中有详细描述。它包括振动器，例如压电元件308、换能器体306和膜309。压电元件优选为环形单层或多层陶瓷，其以纵向模式振动换能器体。换能器体例如由不锈钢、钛或铝制成，并且封闭包含待雾化液体的腔307。填充室302的内部是圆锥形的，使得液体在重力作用下流入换能器体的上游端306a，并向下流入腔。填充室302和腔307一起形成液体的储存器。

膜309位于换能器体306的下游端306b。膜中的孔可以通过电铸或激光钻孔来形成，开口通常在约1μm至约10μm的范围内。在膜不振动的情况下，压力平衡、孔的形状和用于膜的材料的性质使得液体不会通过膜渗出。然而，膜的振动导致气雾剂液滴的形成和通过孔的排放。膜可以由塑料、硅、陶瓷或者更优选地由金属制成，并且可以通过各种方式，例如胶粘、钎焊、压接或者激光焊接，固定到换能器体的下游端上或者内。可选地，膜在其中心区域至少部分地形成圆顶，这导致新生气雾剂液滴的喷射发散，并因此降低液滴聚结的风险。

图3中示意性示出的驱动电路400产生激励压电元件的驱动器信号，从而导致膜振动，通常频率在50-200kHz范围内。输入直流电由电池401提供。这被功率转换器402和变压器403转换成交流驱动电压。闭环控制器404通过脉冲宽度调制，通过改变占空比，即功率被提供给气雾剂发生器的时间部分，来控制提供给气雾剂发生器301的功率。控制器404向功率转换器402输入驱动频率和占空比。控制器404还通过与功率转换器402的输入串联的分流电阻器405来测量由气雾剂发生器301消耗的电流。有效功耗和阻抗的绝对值可以从测量的电流中导出。使用近共振驱动来驱动气雾剂发生器，在近共振驱动中，驱动器信号的频率相对于气雾剂发生器的共振频率(通常在85kHz左右)具有固定偏移(例如500Hz或1kHz)。

压电元件的激励在平行于换能器体306的对称轴线的方向上引起微小的纵向位移和/或变形。换能器体具有靠近压电元件308的具有相对较大壁厚的区域，该区域用作应力集中区306c，以及其下游的具有相对较小壁厚的区域306d，该区域用作变形放大区。这种配置放大了由压电元件308引起的换能器体306的振动或变形。压电元件308位于应力集中区306c的水平或附近。换能器体在变形放大区的内径可以与应力集中区的内径相同，从而壁厚的差异对应于不同的外径。可替代地，换能器体的外径可以是恒定的，而内径在两个区域的位置处不同。

喷雾器是呼吸致动的，因此它只在患者吸气时产生气雾剂。这避免了浪费患者呼气时产生的气雾剂，而这种浪费在以连续方式操作的喷雾器中会发生。压力传感器(例如大气压力传感器)位于空气入口开口和空气出口开口102之间的基座单元中的通道附近，并与该通道气动连接。压力传感器测量通道中的压力，并向控制器发送代表压力的信号。当患者开始在吸嘴上吸气时，通道中的压力下降。如果压力下降到某个值以下，控制器确定患者已经开始吸气，并使压电元件振动，从而使膜振动，从而产生气雾剂液滴。

当操作喷雾器时，由膜309产生的气雾剂被释放到通道205中。空气通过基座单元中的空气入口进入，并穿过基座单元中的通道、空气出口开口102和吸嘴部件的空气入口开口201，并进入通道205，在通道205中空气与气雾剂混合。空气和气雾剂然后沿着通道205流动，通过吸嘴的气雾剂出口开口203流出并进入患者的气道。

当从气雾剂产生开始经过预设时间长度(例如3s)时，控制器停止气雾剂产生。预设时间长度可以对应于典型吸入的长度，并且可以由患者配置。可替代地，预设时间长度可以比典型吸入短，从而在吸入的最后部分，患者接收到空气但没有气雾剂。这确保了气雾剂到达患者气道的中部和下部，但不会被输送到患者的上气道(例如咽喉),在那里气雾剂是无效的。然而，控制器也可以替代地通过感测通道中压力的增加来检测患者何时停止吸气，然后停止气雾剂产生。

气雾剂发生器的共振频率随着储存器中液体量的减少而在治疗期间发生变化。为了保持驱动器信号频率和共振频率之间的固定偏移，有必要在气雾剂发生器的整个操作过程中以间隔测量共振频率，例如每0.5秒。这是通过在从低于共振频率到高于共振频率的频率范围内扫描驱动器信号的频率来完成的，例如从低于谐振频率约10或15kHz到高于谐振频率约10或15kHz，例如从75kHz到约100kHz，步长为0.1kHz。在每个频率，测量与气雾剂发生器的振动相关的电参数，例如气雾剂发生器的电流消耗。作为频率(频谱)函数的电流的最终曲线图在气雾剂发生器的共振频率处具有峰值。例如，执行扫描需要约70ms。在扫描期间，气雾剂发生器不在最佳频率下运行，因此气雾剂输出速率下降。因此，几乎所有的气雾剂都是在扫描之间的时间内产生的(在这种情况下为430ms)。

膜变干的点可以从扫描中确定，例如从作为时间函数的频谱形状的变化中确定，或者与标准频谱比较，如例如在US2006/0102172、US9272101、WO2014/062175和WO2015/091356中所述。然而，如上所述，由于硬件的变化、雾化器寿命期间硬件的变化以及外部条件的变化，这些方法可能产生错误的结果。

本发明基于独立于这些变化的不同效果，因此更加可靠。当喷雾器被关闭时，腔中的液体具有平坦表面，其边缘具有弯月面。当打开喷雾器并且气雾剂发生器以其共振频率或接近其共振频率振动时，在约50ms内液体中形成驻波。当振动停止时，观察到相反的效果，尽管波消散和液体表面再次变平需要更长的时间(约1s)。

图4示出了图1的喷雾器的储存器中的液体表面的示意图。图4A示出了振动开始前的液体；该表面是平坦的，即液体在换能器体上均匀分布。图4B示出了振动过程中的表面；这种液体形成了驻波，波峰在中心。

图5和6示出了通过以恒定占空比以0.1khZ的步长在从75kHz到100kHz的一系列不同频率下振动膜，并测量每个频率下功率转换器的电流消耗，用图1的喷雾器获得的频谱。以500ms间隔进行7次扫描，每次需要70ms。在扫描之间，膜以其正常的近共振驱动频率振动430ms。

图5示出了不存在液体时得到的频谱。出现最大电流消耗的89.5kHz处的主峰是气雾剂发生器的共振频率。在约83kHz处也有较小峰值，这是膜的共振频率。不存在液体，所以不形成驻波；因此，气雾剂发生器的机电特性在扫描之间不会改变。因此，尽管每个频谱都被绘制成单独的线，但它们几乎完全重叠在一起，不可能区分它们。

图6示出了存在液体时获得的频谱。与图5相比，频谱的总体形状存在差异。首先，主共振峰处于较低频率(86.5kHz)，比图5中的略宽，即当存在液体时，共振略不明显。在多次吸入过程中主共振峰的这些变化形成了一些已知的空检测方法的基础。其次，较小峰值已经消失。

此外，与图5相反，在图6中的频谱之间也有明显可见的差异，这是由于当气雾剂发生器开启时形成驻波时液体的重新分布。共振峰移动到稍高的频率，并在每个连续频谱中变得稍宽。最大的差异在第一频谱10和第二频谱20之间。第三频谱30和随后频谱彼此相似，因为在测量这些时液体已经重新分布。

因为这些变化只在有液体存在时发生，所以它们可以用来区分膜的湿态和干态。这形成了本发明的基础。因此，本发明不是将测量值或频谱与预设值或频谱进行比较，或者将在不同吸入中获得的频谱进行比较以识别在治疗过程中发生的变化，而是将没有产生气雾剂时获得的频谱与开始产生气雾剂后获得的频谱进行比较。如果没有液体存在，就没有驻波，所以振动前和振动中的频谱是相同的。然而，如果存在液体，频谱是不同的：第一频谱反射最初的平坦液体表面，随后的频谱反射驻波。

图6中的第一频谱(在t＝0秒时，气雾剂产生之前)可以与一个(或多个)后续频谱进行比较，优选地与第二频谱(在t＝0.5s秒时)进行比较。这种效应在第一和第二频谱之间最为明显，因为大多数液体的重新分布发生得很快，通常在约50ms内，即在获得第二频谱之前。当将第一频谱与任何后续频谱进行比较时，也存在这种差异。然而，频谱也会受到储存器中液体填充水平的影响。在记录第一和第二频谱的时间之间，填充水平变化很小。相反，如果将第一频谱与例如第七频谱(t＝3s)进行比较，它们之间的差异将反映液体填充水平的降低以及驻波的形成。因此，虽然也可以使用后续频谱进行比较，但这不是优选的，因为这些频谱反映了两种效应的组合。

两个频谱相互匹配的程度可以用“重叠函数”来表示。重叠函数可以计算为每个频率下的频谱之间的差的绝对值之和的倒数。因此，当频谱不同时(例如图6中的第一和第二频谱)，绝对差的和很大，而其倒数很小；因此，重叠函数具有低值。另一方面，当频谱非常相似时(如图5所示)，重叠函数具有更高的值。

使用图1的喷雾器进行代表性治疗操作，以雾化4毫升0.9％的盐溶液。治疗操作包括195次吸入，即每次吸入中约20升溶液雾化。当检测到患者的吸入时，气雾剂产生开始，并在每次吸入中持续3s。在每次吸入期间进行七次扫描(在t＝0、0.5s、1s、1.5s、2s、2.5s和3s)。每次扫描需要70ms。共振频率由每次扫描的峰值确定。在扫描之间，膜以高于共振频率的频率470Hz振动430ms，该频率由前一次扫描确定。

图7示出了代表性治疗操作中每次吸入的重叠函数的曲线图。对于最初的180次吸入，重叠函数在低值(大部分低于1000)下近似恒定。这表明在这些吸入中第一和第二频谱是不同的，因为当膜开始振动时在液体中形成驻波。此后，重叠函数值急剧上升，表明第一和第二频谱在180-190次呼吸中变得更加相似，即驻波效应正在消失，因为只剩下很少的液体。

预设阈值可用于确定储存器不再包含液体的点。例如5000的阈值在图7中是合适的。如果重叠函数值大于连续呼吸次数(例如三次或五次呼吸)的阈值，则仅通过确定储存器是空的，可以使液体何时用尽的确定更加稳健。这防止由重叠函数中的噪声或错误测量导致的不正确确定。

使用第一和第二频谱意味着可以比使用后续频谱稍微更快地计算重叠函数，因为第一和第二频谱之间的时间延迟(0.5s)小于例如第一和第七频谱之间的时间延迟(3s)。这具有这样的优点，即可以更早地确定何时已经越过阈值(在该示例中是2.5s)，使得膜的振动尽可能快地停止。

本发明特别适用于呼吸致动的喷雾器，因为振动器必须间歇操作，即仅当患者吸气时。通过引入关闭振动器的周期，它也可以用于通常连续操作的喷雾器中。关闭周期的持续时间应该至少约为0.5s，优选1s，以便允许液体在振动重新开始之前返回到平坦表面。

图7中的重叠函数是通过比较气雾剂产生周期之前和期间的频谱获得的，因此它们之间的差异反映了膜开始振动时驻波的形成。换句话说，将在气雾剂产生周期期间获得的频谱与在很少或没有气雾剂产生的先前周期期间获得的频谱进行比较。然而，通过将在气雾剂产生周期期间获得的频谱与在随后的很少或没有气雾剂产生周期期间获得的频谱进行比较，同样可以获得重叠函数。气雾剂产生期间和之后的频谱之间的差异反映了当膜停止振动时驻波的消散。这要求在振动停止后足够长的时间后才能测量频谱。通常驻波消散所需的时间(500-1000ms)比形成所需的时间(约50ms)要长。这在呼吸致动的吸入器中不是问题，因为吸入之间的时间通常超过1秒。然而，在非呼吸致动的喷雾器中，膜不振动的时间需要更长以允许消散，这将导致总气雾剂输出速率的降低。

本发明尤其适用于图1所示类型的喷雾器，其中进行定期扫描以确定共振频率。本发明的方法可以使用来自这些扫描的频谱，并从中提取附加信息。因此，实施本发明仅需要一些额外的频谱分析，并且不需要改变喷雾器的操作方式。

本发明的原理适用于任何振动膜喷雾器，其中膜与液体储存器接触，在储存器中可以形成驻波。因此，本发明可以与其他类型的喷雾器一起使用，例如在WO2012/046220、WO2015/193432、WO2015/091356、US2006/0102172和US9027548中描述的喷雾器。这些喷雾器没有中空管状体形式的换能器。取而代之的是，膜直接安装在压电元件上，或者有环形的平面支撑构件，膜和/或压电元件安装在该支撑构件上。

可以使用本发明的方法来代替或附加于其他空检测方法(例如在US2006/0102172、US9272101、WO2014/062175和WO2015/091356中，这些方法测量随着液体体积随时间减少的电参数的变化)，以提供用于确定膜是否干燥的组合决策过程。因为本发明的方法依赖于与这些其他方法完全不同的效果，所以它提供了关于液体是否存在的完全独立的信息。因此，本发明的方法和不同方法的组合提供了特别鲁棒的空检测。

Claims (15)

1.一种呼吸致动的吸入装置，包括具有振动器和膜的气雾剂发生器、与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器以及提供驱动器信号以驱动振动器从而膜振动并产生气雾剂的控制器，其中，所述控制器配置成：

·间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复经历气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

·执行扫描，其中膜在多个频率下振动，并且其中在多个频率下测量振动器的至少一个电参数以提供频谱；其中扫描在吸入期间以及在吸入之前或之后的周期期间进行；

·将吸入期间获得的频谱与该吸入之前或之后的周期期间获得的频谱进行比较；

·基于频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

·如果控制器确定不存在液体，则停止驱动振动器。

2.根据权利要求1所述的吸入装置，其中，所述控制器配置为在每次吸入之前执行第一扫描以获得第一频谱，随后在每次吸入期间执行第二扫描以获得第二频谱，并比较第一和第二频谱。

3.根据权利要求1或2所述的吸入装置，其包括具有空气入口开口和气雾剂出口开口的通道，以及气动连接到所述通道的压力传感器，其中，所述控制器配置为基于来自所述压力传感器的信号检测患者在气雾剂出口开口处的吸入，并且响应于该吸入启动气雾剂产生周期。

4.根据权利要求3所述的吸入装置，其中，所述控制器配置成在启动所述气雾剂产生周期之后的预设时间启动很少或没有气雾剂产生周期。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的吸入装置，其中，所述气雾剂发生器具有支撑构件，所述支撑构件包括中空管状体，所述中空管状体在所述振动器附接到其上的第一端和所述膜安装到其中或其上的第二端处或附近具有凸缘，并且其中，所述装置包括位于支撑构件上方的填充室，使得填充室和中空管状体一起形成所述储存器。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的吸入装置，其中，所述控制器配置成从所述频谱确定所述气雾剂发生器的共振频率，并且在除扫描之外的气雾剂产生周期期间，以共振频率或与共振频率相关的频率驱动所述振动器。

7.根据权利要求6所述的吸入装置，其中，所述多个频率包括从低于所述共振频率约10或15kHz到高于共振频率约10或15kHz，例如从75kHz到约100kHz。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的吸入装置，其中，所述控制器配置成通过计算重叠函数来比较所述频谱。

9.根据权利要求8所述的吸入装置，其中，所述控制器配置成如果所述重叠函数高于阈值，则确定所述储存器中不存在液体。

10.根据权利要求9所述的吸入装置，其中，所述控制器配置成如果对于气雾剂产生的多个连续周期，例如三个或五个周期，所述重叠函数高于所述阈值，则停止驱动所述振动器。

11.一种操作呼吸致动的吸入装置的方法，该吸入装置包括具有振动器和膜的气雾剂发生器以及与膜流体连通的用于待雾化液体的储存器，该方法包括：

a)间歇地驱动振动器，以使气雾剂发生器在患者吸入期间重复经历气雾剂产生周期和在吸入之前和/或之后很少或没有气雾剂产生周期；

b)执行扫描，其中膜在多个频率下振动，并且其中在多个频率下测量振动器的至少一个电参数以提供频谱；其中扫描在吸入期间以及在吸入之前和/或之后的很少或没有气雾剂周期期间进行；

c)将吸入期间获得的频谱与该吸入之前或之后的周期期间获得的频谱进行比较；

d)基于频谱的比较，确定储存器中是否存在液体；以及

e)如果在步骤d)中确定不存在液体，则停止驱动振动器。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，在每次吸入之前执行第一扫描以获得第一频谱，随后在每次吸入期间执行第二扫描以获得第二频谱，并比较第一和第二频谱。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述吸入装置包括具有空气入口开口和气雾剂出口开口的通道，以及气动连接到所述通道的压力传感器，其中，基于来自所述压力传感器的信号，响应于患者的吸入而启动所述气雾剂产生周期。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，在步骤c)中，通过计算重叠函数来比较所述频谱。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤d)中，如果所述重叠函数高于阈值，则确定所述储存器中不存在液体，并且优选地，其中，在步骤e)中，如果对于多次连续吸入，例如三次或五次吸入，重叠函数高于阈值，则停止驱动所述振动器。