CN116570619A - 铋剂在促进口服药物生物利用度中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了铋剂在促进口服药物生物利用度中的应用、一种促进蛋白质和多肽药物生物利用度的方法和一种以蛋白质和多肽药物为活性成分的高生物利用度的药物组合物。本发明的铋剂的加入能够有效的增加GLP‑1受体激动剂的口服生物利用度，并且还能够在一定程度上降低递送剂的用量。所组成的组合物表现出优秀的口服吸收能力，能有效的促进机体对多肽活性药物的摄取。

Description

铋剂在促进口服药物生物利用度中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及铋剂在促进口服药物生物利用度中的应用。
背景技术
蛋白质和多肽类药物由于胃肠道屏障的存在，不能有效地通过口服途径给药，这些药剂通常经静脉或肌肉注射给药，这需要入院或者由专业的医护人员护理，专业性要求高，对患者存在潜在创伤，甚至费用会增加。而目前绝大多数蛋白质或多肽类药物存在口服生物利用度低的缺点，因此提高口服蛋白质和多肽类药物的生物利用度具有重要意义。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了铋剂在促进口服药物生物利用度中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了铋剂在提高蛋白质和多肽药物口服生物利用度中的应用。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋。
进一步，所述蛋白质和多肽药物包括激素、生长因子、细胞因子、镇痛肽、酶、凝血因子、肽神经递质和/或抗体。
进一步，所述蛋白质和多肽药物还包括受体激动剂或拮抗剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂。
进一步，所述GLP-1受体激动剂包括毒蜥外泌肽、GLP-1或其类似物、片段、衍生物、融合蛋白、缀合物或上述分子药学上可接受的盐。
进一步，所述GLP-1受体激动剂的结构如式(Ⅰ)所示：
进一步，所述铋剂可以在蛋白质和多肽药物之前施用，或者制成药物组合物基本上同时施用。
进一步，铋剂与蛋白质和多肽药物制成药物组合物基本上同时施用。
进一步，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、粉剂、混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂。
进一步，所述药物组合物的剂型为片剂。
进一步，所述片剂通过干法制粒工艺和/或直接混合工艺制备。
进一步，所述药物组合物还包括递送剂。
进一步，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。
进一步，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐包括钠盐、钾盐和/或铵盐。
进一步，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自钾盐，其结构如式(Ⅱ)所示：
进一步，所述递送剂与铋剂的质量比为1：0.1-1：3。
进一步，所述递送剂与铋剂的质量比为1：0.3-1：2。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步，所述药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂和/或崩解剂。
进一步，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、二氧化硅和/或滑石。
进一步，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
本发明的第二方面提供了促进蛋白质和多肽药物口服生物利用度的方法，所述方法包括使铋剂与蛋白质和多肽药物联用。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋。
进一步，所述蛋白质和多肽药物包括激素、生长因子、细胞因子、镇痛肽、酶、凝血因子、肽神经递质和/或抗体。
进一步，所述蛋白质和多肽药物包括受体激动剂或拮抗剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂。
进一步，所述方法还包括与递送剂联用。
进一步，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。
进一步，所述铋剂与蛋白质和多肽药物联用包括铋剂与蛋白质和多肽药物同时施用，或者先施用铋剂，再施用蛋白质和多肽药物。
进一步，铋剂与蛋白质和多肽药物同时施用。
进一步，铋剂与蛋白质和多肽药物以药物组合物的形式同时施用。
本发明的第三方面提供了一种以蛋白质和多肽药物为活性成分的高生物利用度的药物组合物，所述药物组合物包括铋剂。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋。
进一步，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋。
进一步，所述药物组合物中铋的含量为2％-50％。
进一步，所述药物组合物中铋的含量为3％-40％。
进一步，所述药物组合物中铋的含量为3.7％-38.6％。
进一步，所述蛋白质和多肽药物包括激素、生长因子、细胞因子、镇痛肽、酶、凝血因子、肽神经递质和/或抗体。
进一步，所述蛋白质和多肽药物包括受体激动剂或拮抗剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂。
进一步，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂。
进一步，所述药物组合物还包括递送剂。
进一步，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步，所述药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂和/或崩解剂。
进一步，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、二氧化硅和/或滑石。
进一步，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
本发明的优点和有益效果：
本发明的铋剂的加入能够有效的增加GLP-1受体激动剂的口服生物利用度，并且还能够在一定程度上降低递送剂的用量。所组成的组合物表现出优秀的口服吸收能力，能有效的促进机体对多肽活性药物的摄取。
附图说明
图1是胶体果胶铋加入组合物后GLP-1受体激动剂的口服吸收曲线图。
具体实施方式
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
本发明提供了铋剂在提高蛋白质和多肽药物生物利用度中的应用。
在本发明中，生物利用度或口服生物利用度是指口服给药后到达体循环的药物的给药剂量的分数。按照定义，当静脉内施用药物时，其生物利用度为100％，当药物被口服施用时，它的生物利用度通常下降。
用于测定药物生物利用度的标准试验是本领域技术人员已知的，并且尤其包括测量在同一物种中口服和静脉内(i.v.)施用的所述药物的浓度的相对曲线下面积(AUC)。
在本发明中，蛋白质和多肽药物指在口服药物中含有的、具有在体内直接作为药物活性成分或间接帮助药物活性成分发挥预防或/和治疗疾病功能的蛋白或多肽类化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述蛋白质和多肽药物可以是天然蛋白或多肽化合物(例如激素、生长因子、细胞因子、镇痛肽、酶、凝血因子、肽神经递质和抗体)或人工合成多肽或蛋白，以及上述多肽或蛋白的类似物、衍生物、缀合物或融合蛋白或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，所述蛋白质和多肽药物可以是具有受体激动剂或拮抗剂活性功能的化合物。所述受体激动剂或拮抗剂包括但不限于：GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、Amylin受体激动剂、肝素受体激动剂、生长激素受体激动剂、干扰素受体激动剂、白介素受体激动剂、促卵泡激素受体激动剂、促性腺激素受体激动剂、促红细胞生成素受体激动剂、PYY(酪酪肽)受体激动剂、氧合调节素受体激动剂、GLP-2(胰高血糖素样肽-2)受体激动剂、降钙素受体激动剂、PTH(甲状旁腺激素)受体激动剂、胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂、内源性大麻素受体激动剂、瘦素(Leptin)受体激动剂、血清素受体激动剂、成纤维细胞生长因子21(FGF21)受体激动剂、胆囊收缩素(CCK)受体激动剂、胰高血糖素受体激动剂。
在本发明的一些实施方案中，所述的蛋白或多肽类药物同时包括一种或多种受体激动剂或拮抗剂的活性功能。
在本发明中，激动剂是指能刺激生物活性的化合物、分子或试剂。
在本发明中，类似物是指与本发明的蛋白或多肽具有相似结构和/或功能的物质。
在本发明的一些实施方案中，蛋白质和多肽药物包括GLP-1受体激动剂。
在本发明中，GLP-1受体激动剂或GLP-1激动剂是指使GLP-1受体(例如人GLP-1受体)活化的物质(配体)，包括但不限于毒蜥外泌肽(exendin)、GLP-1(7-36)酰胺、泌酸调节肽、胰高血糖素、胃抑制多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)、GLP-1(7-37)或其类似物、片段、衍生物、融合蛋白、缀合物或上述分子药学上可接受的盐。
其中，毒蜥外泌肽(exendin)包括天然存在的毒蜥外泌肽(exendin)，或天然存在的毒蜥外泌肽(exendin)的合成形式，可以在毒蜥的唾液分泌物中发现。毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽-3(exendin-3)和毒蜥外泌肽-4(exendin-4)。
所述铋剂可以在口服蛋白质和多肽药物之前施用，或者制成药物组合物的形式基本上同时施用。
在本发明中，铋剂可以在口服给予蛋白质和多肽药物之前给予，铋剂的给予的方式可以通过静脉注射给予，可以口服给予。
在本发明的实施方案中，铋剂与蛋白质和多肽药物制成药物组合物的形式基本上同时施用。
所述药物组合物还包括递送剂。
在本发明中，递送剂或吸收促进剂是能够增加治疗活性成分如GLP-1受体激动剂的口服暴露的辅料。
所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。
在本发明的一些实施方案中，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐包括但不限于钠盐、钾盐和/或铵盐。
在本发明的具体实施方案中，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自钾盐，即所述递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钾。
递送剂与铋剂的质量比可以为1:0.1-1:3之间的任意数值，优选的，所述比例可以为1：0.3-1：2间的任意数值。
在本发明的一些实施方案中，递送剂与铝酸铋、枸橼酸铋钾、碱式碳酸铋的质量比为1：1，递送剂与胶体果胶铋的质量比为1：0.3-1：2，优选的递送剂与胶体果胶铋的质量比为1：1、1：2、1：0.6、3：1。
药物组合物中铋的含量为2％-50％。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物中铋的含量是指铋在组合物中的质量比。优选的含量为3％-40％之间的任意数值，更优选的含量为3.7％-38.6％之间的任意数值，例如可以是3.7％，可以是5.3％，可以是7.1％，可以是9.7％，可以是17.6％，可以是21.0％，可以是38.6％。
所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明中，药学上可接受的是指在合理的医疗判断范围内适用于与人或其他哺乳动物的组织接触的成分，该成分不会产生不适当的毒性、刺激性、变应性应答等，且该成分具有相称的合理益处/风险比。辅料泛指除活性治疗成分或活性药物成分外的任何组分。辅料可以是药学惰性物质、无活性物质和/或治疗上或医学上无活性的物质。
药学上可接受的辅料可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、结晶抑制剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、抗氧化剂、乳化剂或其组合，并且/或者用于改善治疗活性物质或活性药物成分的给药和/或改善其吸收。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和辅料在以下文献中描述：Handbook of Pharmaceutical Excipients,第8版,Sheskey等人编,American Pharmaceuticals Association and the PharmaceuticalPress,Royal Pharmaceutical Society of Great Britain的出版部(2017)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第22版，Remington和Allen编，Pharmaceutical Press(2013)。
药物组合物可以以散装或以剂量单位形式提供。为了便于施用和剂量的均匀性，尤其有利的是以剂量单位形式配制药物组合物。本发明中所用的剂量单位形式指的是适于作为用于待治疗的受试者的整体剂量的物理上离散的单位；各单位含有经计算以与所需药物载体结合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果决定并直接取决于此。剂量单位形式可以是安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋、或在气溶胶吸入器上的单泵。
在治疗应用中，在影响所选剂量的其它因素中，该剂量取决于药剂、接受的患者的年龄、体重和临床症状、以及施用该疗法的临床医生或从业者的经验与判断而变化。通常，该剂量应当为治疗有效量。剂量可以以毫克/千克/天的测量单位来提供(该剂量可以针对患者的体重(以千克计)、体表面积(以平方米计)和年龄(以岁计)来进行调节)。药物组合物的有效量是提供由临床医生或其他合格的观察者所注意到的客观上可鉴定的改善的量。
有效量、药物有效量和治疗有效量是指无毒但足以提供期望的生物学结果的试剂量。该结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。在任何单独情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的治疗量。
受试者是指任何动物，包括人类和非人类的动物。非人类的动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物以口服可接受的剂型的形式施用，包括但不限于胶囊、片剂、粉剂、含服形式、锭剂(troche)、含片(lozenge)，和乳液、混悬剂、乳剂、糖浆剂或溶液形式的口服液。胶囊可以含有本发明的化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉等。也可以加入润滑剂如硬脂酸镁等。对于以胶囊形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用含水悬浮液和/或乳液时，本发明的药物组合物可以悬浮或溶解在油相中，所述油相与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物的剂型为片剂。片剂组合物可以包含粘合剂和造粒剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂。
其中，粘合剂和造粒剂包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮。
崩解剂包括但不限于羟乙酸淀粉钠、波拉克林钾、交聚维酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠或干燥的玉米淀粉，或水溶助长剂，如烟酰胺或间苯二酚。
润滑剂包括但不限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、山萮酰基聚氧乙烯-8甘油酯、聚环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油。
防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸酯。
抗氧化剂包括但不限于BHT、卵磷脂、没食子酸丙酯、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸。
缓冲剂包括但不限于磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。
片剂组合物还可以含有一种或多种弹性溶剂如松脂和树脂。这些溶剂的非限制性实例可以单独使用或与本发明的片剂组合物组合使用。此外，所述片剂组合物还可以含有蜡类如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如豆油和棉籽油，及它们的组合。此外，所述片剂组合物可以另外含有增塑剂如软化剂或乳化剂。这些增塑剂，例如，可以有助于降低溶解片剂的胃液的粘度至期望的稠度和改善其全部构造和口感并有助于促进治疗剂的释放。这些增塑剂的非限制性实例可以单独使用或与本发明的片剂组合物组合使用。
片剂组合物还可以进一步包含一种或更多种添加剂。所述一种或更多种添加剂可以包含一种或更多种表面活性剂或由一种或更多种表面活性剂组成。通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡(HLB值)。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水，且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大的溶解度。因此，亲水性表面活性剂通常被认为是具有大于大约10的HLB值的那些化合物，且疏水性表面活性剂通常是具有小于大约10的HLB值的那些。但是，这些HLB值仅仅是指导，因为对于许多表面活性剂来说，取决于选择用于测定HLB值的经验方法，该HLB值可以相差多达大约8个HLB单位。
用于本发明的片剂组合物的表面活性剂包括聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、离子表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲性衍生物、氨基酸及其盐、以及有机酸和它们的酯和酸酐。
该片剂组合物可以是包衣片剂。该包衣可以是保护膜包衣(例如蜡或清漆)或设计为控制活性剂释放的包衣，例如缓释(在摄取后预定滞后时间后释放活性物)或在消化道中的特定位置处释放。后者可以例如使用肠溶膜包衣来实现。
片剂组合物可以通过常规压缩、湿法造粒、干法制粒工艺或直接混合工艺制备，片剂组合物中的成分在固体剂型各处是均质或均一混合的。不论所述活性剂是随机分布或非随机分布，片剂均可含有一种或多种类型的活性剂和/或一种或多种类型的包衣材料。活性剂的非随机分布可由不同层中不同的量来定量表示或由不同层中具有活性剂的不同形式来定性表示，例如，正如与片剂内层相比，外层微粒中具有更多包衣材料，或反之亦然。
例如，所述干法制粒工艺的具体步骤可以为：①物料预处理：蛋白质和多肽药物过100目筛，必要时可先粉碎然后再过筛。递送剂过50目筛，未通过筛网的经研磨后再次过筛。铋剂处理同递送剂。润滑剂直接取用。②第一次混合：将一定量的蛋白质和多肽药物、递送剂、铋剂及润滑剂手动混合均匀，得到混合粉末I。③干法制粒：将上述混合粉末I碾压成硬度适宜的条状薄片，然后粉碎成合适粒度的颗粒。④再次混合：收集上述颗粒，再次加入适量的润滑剂，手动混合均匀。⑤压片：按要求压片，片硬度控制在30-90N范围内。
所述直接混合工艺的具体步骤可以为：①物料预处理：蛋白质和多肽药物过100目筛，必要时可先粉碎然后再过筛。递送剂过50目筛，未通过筛网的经研磨后再次过筛。铋剂过20目筛。润滑剂直接取用。②混合：将一定量的蛋白质和多肽药物、递送剂、铋剂及润滑剂手动混合均匀，得到混合粉末I。③压片：按要求压片，片硬度控制在30-90N范围内。
在本发明的具体实施方案中，片剂使用直接混合工艺进行制备。
本发明的药物组合物可包装成促进所述药物制剂稳定性的任何包装。例如，可以用含硅胶干燥剂的密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶或衬有PVC(热成型的PVC泡罩)的铝泡罩或铝-铝泡罩。这种包装的施用有助于防止产品不必要的氧化和湿气进入。
本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗疾病，优选代谢相关疾病或神经/脑相关疾病，包括但不限于糖代谢障碍或/和脂肪代谢障碍或/和神经退行性疾病，优选所述糖代谢障碍是血糖异常，脂肪代谢障碍是体重异常。其中所述血糖异常疾病选自如下的一种或多种：糖尿病、糖尿病性眼病、糖尿病性心脏病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变和下肢远端肢体坏死、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、骨质疏松、高脂血症，高血压、肥胖、脂肪肝、肝硬化。所述糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、Ⅰ型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1C；延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；改善β-细胞功能，如减少β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和/或β-细胞质量，和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性。
其中所述体重异常疾病选自如下的一种或多种：贫血、胃下垂、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡、内分泌失调、骨质疏松、肥胖、高血压、高血脂、冠心病、糖尿病、脂肪肝、关节变形、疼痛、癌症、呼吸功能不全、肾脏疾病、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、肝硬化、心绞痛、心肌梗塞。
其中所述神经退行性疾病选自如下的一种或多种：脑萎缩、脑缺血、脑损伤、癫痫、帕金森综合征、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、Pick病、牛海绵状脑病、克雅二氏病。
下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
实施例
1实验方法
1.1不同处方铋(Bi)含量的检测
铋含量的检测方法参照中国药典2020版进行，不同含铋物质检测略有不同，如下所述。
铝酸铋：取本品约0.2g，精密称定，置500ml锥形瓶中，加硝酸溶液(3→10)15ml，瓶口置小漏斗，小火加热使完全溶解，放冷。加水200ml，滴加氨试液使pH值约为1，加二甲酚橙指示液5滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的Bi。
枸橼酸铋钾：取本品约0.5g，精密称定，加水50ml溶解后，再加硝酸溶液(l→3)3ml与二甲酚橙指示液2滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的Bi。
胶体果胶铋：取本品0.5g，精密称定，加硝酸溶液(1→2)5ml，加热使溶解，再加水150ml与二甲酚橙指示液2滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的Bi。
碱式碳酸铋：取本品约0.2g，精密称定，加硝酸溶液(3→10)5ml使溶解，再加水100ml与二甲酚橙指示液3滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至淡黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的Bi。
1.2GLP-1受体激动剂含量的分析
对于活性物质GLP-1受体激动剂的含量分析，采用HPLC法(中国药典2020年版四部通则0512)，具体试验过程如下。取本品5片称总重量后研细混匀，称取适量溶于稀释液(0.01％吐温20+0.05M的Na2HPO4)中，充分溶解后稀释定容，摇匀，继续静置30min进行充分的提取。摇匀后对样品进行离心(4℃
12000rpm离心10min)，取上清至合适体积的HPLC液相小瓶中，进样分析，使用Waters高效液相色谱仪检测。反相色谱柱为YMC UltraHT Pro C18柱。另外还将用到电子天平(十万分之一)、超声仪、容量瓶、试剂瓶、封口膜等仪器物件。所用试剂试药有蒸馏水、乙腈(HPLC级)、异丙醇(HPLC级)、三氟乙酸(HPLC级)、无水磷酸氢二钠、吐温20等。流动相A为水：乙腈：TFA为830：170：2(体积比)。流动相B为乙腈：异丙醇：TFA为850：150：2(体积比)。相对于GLP-1受体激动剂对照品的峰面积，计算其在组合物片剂中的含量。
1.3比格犬中的药代动力学研究(PK)
所使用的比格犬为雄性，年龄约0.5到6岁，体重约9-12kg。其中一些比格犬将进行重复的药代动力学研究，在前一轮给药结束后，会给予比格犬适当的洗脱期，在此期间对其状态进行评估，如精神状态、进食状态/量、体重状态等，评估合格才能进入下一轮给药实验组。
给药要求为，每次给药前均过夜禁食(不禁水)，在此状态下给药，给药时用10ml水(定量)将药片冲服，确保药片不被咀嚼、保持完整，给药后4小时恢复进食。给药前、后在预定时间点采集血样，持续直到给药后24小时，以充分覆盖GLP-1受体激动剂完整的血浆浓度-时间吸收图谱。
在每个血液采集时间点采集样品血液，大概制备过程为：约1.5mL全血经抗凝后，在4℃条件下，5000×g离心10min，提取分离所得血浆，血浆收集在EDTA抗凝的EP管内，600μL以上/管。放置在-80℃冰箱内保存，直到检测分析。
血样中活性成分的检测使用液质联用色谱(LC-MS)检测，质谱仪为Thermo的QEXACTIVE型号仪器，高效液相色谱为Thermo的Ultimate 3000型号仪器。
使用LCMS分析GLP-1受体激动剂分子的血浆浓度，得到血浆浓度-时间曲线，确定在0到3小时内的GLP-1受体激动剂暴露情况，得到AUC(0-3小时)及Cmax(0-3小时内)，并通过(剂量/Kg体重)*100进行归一化，以获得剂量校正的暴露。
1.4片剂的制备方法
①物料预处理：蛋白质和多肽药物过100目筛，必要时可先粉碎然后再过筛。递送剂过50目筛，未通过筛网的经研磨后再次过筛。铋剂处理同递送剂。润滑剂直接取用。②第一次混合：将一定量的蛋白质和多肽药物、递送剂、铋剂及润滑剂手动混合均匀，得到混合粉末I。③干法制粒：将上述混合粉末I碾压成硬度适宜的条状薄片，然后粉碎成合适粒度的颗粒。④再次混合：收集上述颗粒，再次加入适量的润滑剂，手动混合均匀。⑤压片：按要求压片，片硬度控制在30-90N范围内。
2实验结果
GLP-1受体激动剂结构如式(Ⅰ)所示，命名为N-ε30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu22Lys30Arg26,34-GLP-1(7-37))肽，是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)多肽激动剂。PNAC是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钾盐的无水晶型样品，结构如式(Ⅱ)所示。
不同组合物中铋含量如表1所示，所制备的不同组合物中各组合物的含量如表2所示。
表1不同组合物中铋的含量
表2制备的固体组合物
表2中组合物，在加入铋剂后药代动力学研究评价GLP-1受体激动剂的暴露，证明了包含铋剂的组合物口服后剂量校正暴露的增加。试验结果可以得到以下结论：
结论1，相同递送剂(PNAC)用量时，含铋剂的组合物处方，口服后在比格犬中观测到多肽暴露的增加。结果表明在递送剂相同时，含铋剂的组合物可以有效增加多肽的口服生物利用度。
结论2，不同递送剂(PNAC)用量时，不含铋剂，口服后的暴露随着递送剂的降低而明显降低；含铋剂时，递送剂用量降低，其口服后暴露未出现明显降低。结果表明，铋剂的加入可以有效提升组合物中多肽的口服生物利用度(表3，图1)。
表3药代动力学研究评价GLP-1受体激动剂的暴露
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.铋剂在提高蛋白质和多肽药物口服生物利用度中的应用；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蛋白质和多肽药物包括激素、生长因子、细胞因子、镇痛肽、酶、凝血因子、肽神经递质和/或抗体；
优选的，所述蛋白质和多肽药物还包括受体激动剂或拮抗剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂；
优选的，所述GLP-1受体激动剂包括毒蜥外泌肽、GLP-1或其类似物、片段、衍生物、融合蛋白、缀合物或上述分子药学上可接受的盐；
优选的，所述GLP-1受体激动剂的结构如式(Ⅰ)所示：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铋剂可以在蛋白质和多肽药物之前施用，或者制成药物组合物基本上同时施用；
优选的，铋剂与蛋白质和多肽药物制成药物组合物基本上同时施用；
优选的，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、粉剂、混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂；
优选的，所述药物组合物的剂型为片剂；
优选的，所述片剂通过干法制粒工艺和/或直接混合工艺制备。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括递送剂；
优选的，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐；
优选的，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐包括钠盐、钾盐和/或铵盐；
优选的，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自钾盐，其结构如式(Ⅱ)所示：
优选的，所述递送剂与铋剂的质量比为1：0.1-1：3；
优选的，所述递送剂与铋剂的质量比为1：0.3-1：2。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选的，所述药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂和/或崩解剂；
优选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、二氧化硅和/或滑石；
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
6.促进蛋白质和多肽药物口服生物利用度的方法，其特征在于，所述方法包括使铋剂与蛋白质和多肽药物联用；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述蛋白质和多肽药物包括受体激动剂或拮抗剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂；
优选的，所述方法还包括与递送剂联用；
优选的，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐；
优选的，所述铋剂与蛋白质和多肽药物联用包括铋剂与蛋白质和多肽药物同时施用，或者先施用铋剂，再施用蛋白质和多肽药物；
优选的，铋剂与蛋白质和多肽药物同时施用。
8.一种以蛋白质和多肽药物为活性成分的高生物利用度的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括铋剂；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋；
优选的，所述铋剂包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋和/或碱式碳酸铋；
优选的，所述药物组合物中铋的含量为2％-50％；
优选的，所述药物组合物中铋的含量为3％-40％；
优选的，所述药物组合物中铋的含量为3.7％-38.6％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述蛋白质和多肽药物包括受体激动剂或拮抗剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂、GLP-1受体拮抗剂、GIP受体激动剂、GIP受体拮抗剂、胰岛素受体激动剂；
优选的，所述受体激动剂或拮抗剂包括GLP-1受体激动剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括递送剂；
优选的，所述递送剂包括N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐；
优选的，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选的，所述药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂和/或崩解剂；
优选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、二氧化硅和/或滑石；
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
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