CN116568698A - 包含酰胺键的连接基化合物 - Google Patents
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Abstract
各种实施方案提供了在任一端包含相同官能团的同‑二价连接基化合物、制备这种连接基化合物的方法和使用所述连接基化合物的方法。
Description
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技术领域
本发明涉及一种化合物、制备该化合物的方法以及该化合物作为寡核苷酸和其他化学和生物物质的连接剂的相关用途。
背景技术
多聚体形式的治疗剂的制备可能是有利的，因为其提高了生物利用度和吸收。
生物缀合物(或多缀合物)包含旨在递送至细胞或组织中的至少两种化学或生物物质的共价键连接。生物缀合物具有多种功能，例如标记、成像和跟踪分子和细胞事件、将药物递送到靶细胞以及作为诊断或治疗剂。生物缀合物的非限制性实例包括小分子(例如生物素)与蛋白质的偶联、蛋白质-蛋白质缀合物(例如，与酶偶联的抗体)、抗体药物缀合物(ADC)(例如，与细胞毒性小分子缀合的单克隆抗体)、放射免疫缀合物(例如，与螯合剂缀合的单克隆抗体)、疫苗(例如，与载体蛋白缀合的半抗原)、与纳米颗粒和非细胞毒性药物缀合的抗体(例如，肽)、与元素或其衍生物缀合的生物分子(例如，与氧化铁纳米颗粒缀合的TGF-β)和与细胞靶向部分缀合的寡核苷酸治疗剂。
生物缀合物形式的治疗剂的制备可对药物的药代动力学和生物利用度、其细胞内摄取以及最终其药效学和功效产生有利影响。在许多情况下，希望生物缀合物中的一些或所有治疗剂在递送时或之后的某个预定时间在靶细胞内释放。这需要通过在细胞内可裂解的连接剂将单个药物偶联在一起，通常依赖于先天的细胞内物质如酶来进行裂解，或依赖于细胞内的其他先天条件。
已经使用了多种可裂解的连接基，包括例如单链未保护核苷酸的短序列，如dTdTdTdT和dCdA，其被胞内核酸酶裂解，和基于二硫化物的连接基，其被细胞内的还原环境裂解。
然而，在某些情况下，这些类型的可裂解连接基在治疗性多缀合物的情况下会带来挑战。例如，紧邻治疗性寡核苷酸的核酸酶可裂解的连接基可能影响连接基的可切割性、寡核苷酸的活性或两者。
在可裂解的连接基化合物中使用二硫键的情况下，通过两个硫醇的反应形成二硫键可导致产物的混合物，尤其是具有杂体系的产物。为了避免这个问题，另一种方法是使用能够与硫醇部分反应的中间体连接剂，该中间体连接剂也含有预先形成的内部二硫键。这种连接基是二硫代双马来酰亚胺乙烷(DTME)，其具有内部二硫化物基团和两个末端马来酰亚胺基团，每个基团能够与另一个分子上的硫醇基团反应。
DTME通常用作二价连接基来连接两个相同的硫醇化实体，以产生同二聚体衍生物。然而，它也被用于通过单体中间体产生异二聚体，其中两个马来酰亚胺部分中只有一个被允许与硫醇化分子反应。然后，所得的单DTME中间体与第二个硫醇化部分反应，产生DTME连接的异二聚体。WO 2016/205410中描述了这种用于合成异二聚体的技术。
该方法已用于产生同多聚体和异多聚体形式的高达八聚体大小的多聚体寡核苷酸。
然而，二硫键的某些方面可能不适用于一般化学化合物的合成，尤其是多缀合物的合成。例如，不可能在合成中间体中保持内部二硫化物基团，同时将末端二硫化物还原成硫醇用于随后的连接反应。此外，据报道，二硫键连接的分子与其他硫醇化物质解离和/或交叉反应。此外，由于二硫键氧化和随后裂解的可能性，含二硫键分子的长期储存可能是有问题的。
因此，需要在化学化合物的组装和合成中用作连接基的额外方法和材料，其保留了可裂解连接基如DTME的优点，而没有含二硫化物分子的可察觉的缺点，所述化学化合物包括例如治疗剂，具体包括治疗剂的多缀合物。
本发明提供了可被胞内蛋白酶裂解的连接基。
使用与用于制备治疗剂如寡核苷酸试剂不相容的化学方法制备连接基，例如使用亚磷酰胺(phosphoroamidite)。
发明内容
各种实施方案提供了包含由包含至少一个酰胺键的连接基团连接的相同官能端基的同-二价连接基化合物、制备这种连接基化合物的方法和使用该连接基化合物的方法，如以下权利要求中所概述。
本发明提供了在任一端包含相同官能团的同-二价连接基化合物，其中所述官能团通过包含至少一个酰胺键的连接基团连接。
在一些实施方案中，所述同-二价连接基化合物包括如下结构：
其中，(X)是官能团；每个＜---＞独立地为间隔基团，其可以存在或不存在；和是包含至少一个酰胺键的连接基团。
在一些实施方案中，所述结构1中的连接基团包括结构2：
R-Aa-Bb-Cc-Dd-R' 结构2
本发明提供了结构15的支链连接基化合物：
其中B是三价部分；各个L1、L2和L3是支链基团；和L1、L2和L3中的至少一个通过将B连接到本文公开的同-二价连接基化合物而形成；任选地，L1、L2和L3中的至少两个独立地通过将B连接到本文公开的同-二价连接基化合物而形成；任选地，L1、L2和L3各自独立地通过将B连接到本文公开的同-二价连接基化合物而形成。
本发明提供了包含通过共价键连接在一起的两个或更多个生物部分的多缀合物，其中多缀合物中的至少一个共价键通过与连接基化合物反应形成。
本发明提供了合成本文公开的多缀合物的方法，包括在促进第一生物部分和连接基化合物之间形成共价键以及第二生物部分和连接基化合物之间形成共价键的反应条件下，使本文公开的同-二价连接基化合物与所述第一和第二生物部分反应的步骤。
本发明提供了包含一端被生物部分取代的同-二价连接基的化合物，其中所述同-二价连接基的另一端未被取代和其中所述化合物至少75％，80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。
本发明提供了包含本文公开的多缀合物的药物组合物。
本发明提供了用于治疗需要此治疗的受试者以改善、治愈或预防疾病或障碍发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的多缀合物。
本发明提供了在体外或体内调节细胞中基因表达的方法，所述方法包括向所述细胞递送有效量的本文所公开的多缀合物，其中该多缀合物包含至少一种具有调节基因表达作用的生物部分。
本发明提供了在体外或体内每次内化事件中向细胞递送两种或更多种生物部分的方法，其包括向所述细胞施用本文公开的多缀合物。
本发明提供了一种治疗受试者疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含活性药物成分，其通过由与本文公开的连接基化合物反应形成的共价键连接。
本发明提供了同-二价连接基化合物，其包括：
(a)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-CO----X(结构4)；
(b)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH甲基)-CO----X(结构5)；
(c)
(d)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH-异丙基)-CO----X(结构7)；
(e)
(f)
(g)
(h)
(i)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-(CH2)-CO----X(结构12)；
(j)或
(k)
下文对这些和其他实施例进行了更详细的描述。
虽然本发明包括多种不同形式的实施方案，但本文将详细描述几个具体实施方案，应理解本发明被视为技术原理的范例，并非旨在将本发明限制于所示实施方案。
发明详述
本文提及的任何专利、专利申请和出版物的公开内容均以引用方式全文并入本申请，以便更全面地描述本领域技术人员在本文描述和要求保护的公开内容之日所知的现有技术。
酰胺
本发明提供同-二价连接基化合物，其包含由包含至少一个酰胺键的连接基团连接的相同官能端基。
如本文所用，术语“酰胺”具有本领域技术人员所理解的一般含义。它是指具有通式RC(＝O)NR'R"的化合物，其中R、R’和R”是有机基团或氢键。
当酰胺基团由两个氨基酸通过一个氨基酸的主链(非侧链)羧基和另一个氨基酸的主链(非侧链)氨基偶联而形成时，称为“肽键”或“真肽键(eupeptide bond)”。
“异肽键”是另一种类型的酰胺键，通过一个氨基酸上的羧基和另一个氨基酸上的氨基的偶联形成，其中这些偶联基团中的至少一个是所述氨基酸之一的侧链的一部分。
氨基酸
如本文所用，术语“氨基酸”具有本领域技术人员所理解的一般含义。它是指包含胺和羧基官能团以及对每个氨基酸特异的侧链的有机化合物。如本文所提供的，氨基酸可以是天然存在的或非天然存在的(合成的)或其衍生物。天然存在的氨基酸的一个实例是被称为蛋白原性氨基酸的一组氨基酸，它们用于合成天然多肽和蛋白质。
在一些方面，本发明提供了基于核心胺基的连接位置被指定为α、β、γ和δ氨基酸的氨基酸，即邻近核心羧基的α碳、β碳、γ碳或δ碳。例如，α氨基酸的遗传公式是H2NCHRCOOH，其中R是侧链。
包含酰胺键的同-二价连接基化合物。
本发明提供了包含由包含至少一个酰胺键的连接基团连接的相同官能端基的同-二价连接基化合物。
如本文所用，术语“同-二价连接基化合物”具有本领域技术人员所理解的一般含义。它是中等分子量(例如，100-1500道尔顿)的分子，通常为线性结构，带有两个相同的官能团。
在本发明的一些方面，所述官能端基是马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、活化羧基或胺。适用于本公开内容的其它官能端基是本领域技术人员已知的。
在本发明的各个方面，功能性端基与所述同-二价连接基化合物的连接基团的偶联由间隔基团介导。如本文所用，术语“间隔基团”具有本领域技术人员所理解的一般含义。
在本发明的一些方面，间隔基团是烷基、烷氧基、环基、杂环基、芳基、杂芳基，或其被取代的形式。在其他方面，所述间隔基团是C1-10烷基、C1-10烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、(C1-10烷基)-(5-10元芳基)、(C1-10烷基)-(5-10元杂芳基)或(C1-10烷基)-(5-10元杂环基)。在更进一步的方面，所述间隔基团是C2-C6烷基、乙二醇、三甘醇或1,4-亚苯基。其他合适的间隔基团是本领域技术人员已知的。
在本发明的一些方面，所述连接基团中的至少一个酰胺键为真肽键，在其它方面，其为异肽键，且在本发明的同-二价连接基化合物包含两个或更多个酰胺键的方面，所述键可为真肽、异肽或两者的任何组合。
在所述同-二价连接基化合物的一个实施方案中，至少一个酰胺键由以下连接形成：两个氨基酸，每个氨基酸可以是天然存在的或非天然存在的；α、β、γ或δ氨基酸；或蛋白原性氨基酸；并且在包含两个或更多个由氨基酸形成的酰胺键的连接基化合物的情况下，氨基酸可以是前述的任何组合。
在所述同-二价连接基化合物的各种实施方案中，所述化合物包含至少一个丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸或β-丙氨酸。
在本发明的一些方面，所述同-二价连接基化合物包括结构1：
其中，
(X)是官能团；
每个＜---＞独立地为间隔基团，其可以存在或不存在；
和
是包含至少一个酰胺键的连接基团。
在根据结构1的同-二价连接基化合物的一些实施方案中，所述化合物中仅存在一个间隔基团。这些实施方案表示为如下的结构1a和结构1b：
其中在各个结构1a和1b中；(X)是官能团；(---)是间隔基团；和是包含至少一个酰胺键的连接基团。
在根据结构1的同-二价连接基化合物的一些实施方案中，每个间隔基团存在于所述化合物中。这些实施方案表示为如下所示的结构1c：
其中(X)是官能团；各个(---)独立地为间隔基团；和是包含至少一个酰胺键的连接基团。
在根据结构1的同-二价连接基化合物的一些实施方案中，间隔基团都不能存在于所述化合物中。这些实施方案表示为如下所示的结构1d：
其中(X)是官能团；和是包含至少一个酰胺键的连接基团。
在结构1、1a、1b、1c和1d的同-二价连接基化合物的各种实施方案中，所述官能团X是马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、活化羧基或胺。适用于这些实施方案的其它官能团将是本领域技术人员已知的。
在结构1、1a、1b和1c的同-二价连接基化合物的各种实施方案中，存在于所述化合物中的每个间隔基团独立地为烷基、烷氧基、环基、杂环基、芳基、杂芳基或其被取代的形式。在其他实施方案中，存在于所述化合物中的每个间隔基团独立地为C1-10烷基、C1-10烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、(C1-10烷基)-(5-10元芳基)、(C1-10烷基)-(5-10元杂芳基)或(C1-10烷基)-(5-10元杂环基)。还在其他实施方案中，存在于所述化合物中的每个间隔基团独立地为C2-C6烷基、乙二醇、三甘醇或1,4-亚苯基。其他合适的间隔基团将是本领域技术人员已知的。
在结构1、1a、1b、1c和1d的同-二价连接基化合物的各种实施方案中，是包含一个、两个、三个或多于三个酰胺键的连接基团。在一些实施方案中，每个酰胺键独立地为真肽键或异肽键。
在结构1、1a、1b、1c和1d的同-二价连接基化合物的各种实施方案中，是连接基团，其包括由两个氨基酸连接形成的至少一个酰胺键；由三个氨基酸连接形成的两个酰胺键；由四个氨基酸连接形成的三个酰胺键等。在一些实施方案中，每个氨基酸独立地为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸或β-丙氨酸。
在本发明的一些方面，结构1、1a、1b、1c和1d的所述同-二价连接基化合物，包含至少一个酰胺键的连接基团包括结构2:
R-Aa-Bb-Cc-Dd-R'(结构2)
其中：
R是H，或不存在；
R'是OH，或不存在；
a、b、c和d各自独立地为0或1，条件是a+b+c+d之和大于或等于2；和
A、B、C和D各自独立地包括结构3：
其中：
w、x、y和z各自独立地为0或1，条件是w+x+y+z之和大于或等于1；
▲各自独立地为H、H2、烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷基硫酸酯、芳基、芳基羧基、芳基羧酰胺、芳基氨基、芳基硫酸酯、或不存在；
和/>各自独立地存在或不存在和如果存在，则如下指定环状基团的末端：
指定/>中的N作为末端；
指定/>中的C作为末端；
指定/>中的C作为末端；
指定/>中的C作为末端；和
指定/>中的C作为末端；
条件是每个结构3独立地含有0、1或2个环状基团，每个环状基团的末端选自:
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；或
作为第一末端和/>作为第二末端；
进一步的条件是:
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
结构3中存在的每个环状基团除了其各自的末端之外，还包含末端Y之间的中间部分；和各个Y独立地为烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基或烷基硫酸酯；
和/>各自独立地存在或不存在和如果存在的话是H、OH、烷基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷氧基、硫基烷基、烷基硫基烷基、芳基或杂芳基；
各个和/>如果存在的话，任选地键合至官能端基X，有或没有间隔基团
各个独立地为OH、烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷基硫酸酯、芳基、芳基羧基、芳基羧酰胺、芳基氨基、芳基硫酸酯、或不存在；和
条件是所得同-二价连接基化合物总共只含有两个官能端基X，这与所述化合物是同-二价连接基化合物相一致。
在所述同-二价连接基化合物的各种实施方案中，所述包含至少一个酰胺键的连接基团包含至少两个氨基酸。在一些实施方案中，每个氨基酸是天然存在的或非天然存在的。在一些实施方案中，每个氨基酸是α、β、γ或δ氨基酸。在一些实施方案中，至少一个氨基酸是蛋白原性氨基酸；或每个氨基酸是蛋白原性氨基酸。
在所述同-二价连接基化合物的一些实施方案中，所述包含至少一个酰胺键的连接基团包括真肽键，其通过以下形成，甘氨酸连接到甘氨酸，根据结构4；甘氨酸连接到丙氨酸，根据结构5；甘氨酸连接到脯氨酸，根据结构6；甘氨酸连接到缬氨酸，根据结构7；甘氨酸连接到赖氨酸，根据结构8；甘氨酸连接到赖氨酸，根据结构9；甘氨酸连接到天冬氨酸，根据结构10；甘氨酸连接到β-丙氨酸，根据结构12；缬氨酸连接到瓜氨酸，根据结构13；赖氨酸连接到赖氨酸，根据结构14。
在所述同-二价连接基化合物的一些实施方案中，包含至少一个酰胺键的连接基团包括通过连接甘氨酸、天冬氨酸和赖氨酸而形成的真肽键和异肽键，根据结构11。
本发明提供了同-二价连接基化合物，其为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。在一些实施方案中，所述连接基化合物为约85-95％的纯度。在一些实施方案中，所述连接基化合物为大于或等于75％的纯度；大于或等于85％的纯度；或大于或等于95％的纯度。
包含酰胺键的支链连接基化合物
本发明提供了结构15的支链连接基化合物：
其中：
B是三价部分；
各个L1、L2和L3为支链基团；和
L1、L2和L3中的至少一个通过将B连接到如结构1至14中任一项所定义的同-二价连接基化合物而形成。
支链连接基化合物内的三价部分(B)衍生自具有三个可用于反应的官能端基的起始材料，其实例包括取代的氨(HNR1R2R3)例如三(羟烷基)铵；某些三醇及其衍生物，例如三(羟甲基)氨基甲烷、甘油、1-硫代甘油、1,3-(2-羟甲基)-丙二醇、三羟基苯和脱氧核糖。
在结构15的支链连接基化合物的一些实施方案中，L1、L2和L3中的至少两个独立地是通过将B连接至如结构1至14中任一项所定义的同-二价连接基化合物而形成。
在结构15的支链连接基化合物的一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是通过将B连接至如结构1至14中任一项所定义的同-二价连接基化合物而形成。
本发明提供了支链连接基化合物，其为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。在一些实施方案中，所述连接基化合物为约85-95％的纯度。在一些实施方案中，所述连接基化合物大于或等于75％的纯度；大于或等于85％的纯度；或大于或等于95％的纯度。
包含连接基化合物的缀合物和多缀合物。
本发明提供了由通过共价键连接在一起的两个或更多个生物部分组成的多缀合物，其中多缀合物中的至少一个共价键是通过与结构1至15中任一的连接基化合物或如所附权利要求1至53中任一权利要求所述的连接基化合物反应而形成的。
在多缀合物的一些实施方案中，各个生物部分通过结构1至15中任一个的连接基化合物或如权利要求1至53中任一项所述的连接基化合物与另一个生物部分连接。
如本文所用，术语“生物部分”具有本领域技术人员所理解的一般含义。其是指当递送至细胞或生物体中时具有生物活性或惰性的化学实体。
在许多情况下，生物部分将在其被递送至的细胞或生物体内产生生物效应或活性；并且通常生物效应或活性是可检测或可测量的。在其他情况下，可以选择一种生物部分来增加或增强与其一起递送的另一种生物部分的生物效应或活性。在其他情况下，可以选择生物部分用于合成中间体或多缀合物的合成方法中。
生物部分的实例包括但不限于核酸、氨基酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或任何前述物质的衍生物。
在本发明的一些方面，所述多缀合物包含两个、三个、四个、五个或六个生物部分。
在多缀合物的一些实施方案中，生物部分各自独立地为核酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。
在多缀合物的一些实施方案中，至少两个生物部分是寡核苷酸；任选地，至少两个寡核苷酸在多缀合物中彼此相邻；并且任选地，各个寡核苷酸的长度为15-30、17-27、19-26或20-25个核苷酸。
在多缀合物的一些实施方案中，至少一个生物部分是双链RNA；任选地为siRNA、saRNA或a miRNA。
在多缀合物的一些实施方案中，至少一个生物部分是单链RNA，任选地为反义寡核苷酸。
在多缀合物的一些实施方案中，各个生物部分为双链siRNA。
在多缀合物的一些实施方案中，至少一个生物部分为蛋白质、肽或其衍生物。
所述多缀合物的一些实施方案将具有与具有马来酰亚胺官能团的同同-二价连接基化合物反应形成的一个或多个共价键，反应后，各自均独立地为
如上文在其所有各种实施方案中所述，同-二价连接基化合物可用于连接或缀合反应，以连接各种化学或生物化合物。
化学或生物化合物的缀合物包括但不限于抗体药物缀合物，其包括与药剂缀合的抗体或抗体片段，所述药剂包括但不限于小分子药物或寡核苷酸治疗剂；其他蛋白质缀合物；和寡核苷酸缀合物。在一个实施方案中，所述缀合物包括参与基因编辑系统如CRISPR/Cas、TALES、TALENS和锌指核酸酶(ZFN)的寡核苷酸、多肽或蛋白质。
在其它实施方案中，可在一系列连接基或缀合反应中使用连接基化合物，以连接多种化学或生物试剂，从而形成多缀合物。
在一个实施方案中，所述多缀合物是由两个或更多个寡核苷酸“亚单元”(每个单独为一个“亚单元”)通过共价键连接在一起的多聚体寡核苷酸，所述共价键通过与至少一个本文所述的连接基化合物反应形成，其中亚单元可以是相同亚单元或不同亚单元的多个拷贝。
缀合物、多缀合物和多聚体寡核苷酸可包括所有已知类型的双链和单链核酸，包括，例如，siRNA、saRNA、miRNA、antagomir、CRISPR RNA、长非编码RNA、piRNA(Piwi-interacting RNA)、信使RNA、短发夹RNA、适体、核酶和反义寡核苷酸(例如，间隙子)。
本发明涉及包含亚单元的多聚体寡核苷酸，其中所述亚单元各自独立地为单链或双链寡核苷酸，并且一个或多个所述亚单元通过与本文所述的连接基化合物反应形成的共价键与另一个亚单元连接，所述连接基化合物包括但不限于由结构1-15中任一个表示的连接基化合物。
在任何前述多聚体寡核苷酸中，至少两个亚单元是实质上不同的；或者，多聚体寡核苷酸中的所有亚基实质上彼此不同。
在任何前述多聚体寡核苷酸中，至少两个亚单元都是相同的；或者，所述多聚体寡核苷酸中的所有亚单元都是相同的。
在任一前述实施方案中，所述多聚体寡核苷酸包含两个、三个、四个、五个或六个亚单元。
在任一前述多聚体寡核苷酸中，每个亚基的长度为15-30、17-27、19-26或20-25个核苷酸。
在任一前述多聚体寡核苷酸中，一个或多个亚单元是双链RNA或DNA；或者，所有亚单位都是双链RNA或DNA；或者，一个、多个或所有亚单位是siRNA、saRNA或miRNA。
在任一前述多聚体寡核苷酸中，一个或多个亚单元是包含自杂交双链片段的RNA或DNA，例如但不限于适体。
在任何前述多聚体寡核苷酸中，一个或多个亚单元是单链RNA或DNA；或者，所有亚单位都是单链RNA或DNA。
在任一前述多聚体寡核苷酸中，所述亚单元包括单链和双链寡核苷酸的组合。
合成多缀合物的方法。
本发明提供了合成多缀合物的方法，包括在促进第一生物部分和连接基化合物之间形成共价键以及第二生物部分和连接基化合物之间形成共价键的反应条件下，使同-二价连接基化合物与所述第一和第二生物部分反应的步骤。
在所述方法的一个实施方案中，所述第一生物部分和所述第二生物部分是相同的，并且每个生物部分与所述同-二价连接基化合物的偶联是同时进行的。
在所述方法的实施方案中，其中所述第一生物部分和所述第二生物部分是不同的，在实质上有利于形成包含被所述第一生物部分单取代的所述同-二价连接基的可分离中间体并实质上防止所述第一生物部分二聚化的反应条件下，依次进行每个生物部分与所述同-二价连接基化合物的偶联。
在所述顺序方法的实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在第一生物部分与化学计量过量的所述同-二价连接基化合物的稀溶液中进行。
在所述顺序方法的实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联是用摩尔过量至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同-二价连接基化合物进行的。
在所述顺序方法的实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联是用摩尔过量约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同-二价连接基化合物进行的。
在所述顺序方法的实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在包含水和水混溶性有机助溶剂的溶液中进行。在其他实施方案中，所述水混溶性有机助溶剂包括DMF、NMP、DMSO、乙醇(alcohol)或乙腈。在其他实施方案中，所述水混溶性有机助溶剂占所述溶液的约10、15、20、25、30、40或50％(v/v)。还在其他实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在低于约7、6、5或4的pH进行。在另一实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在约7、6、5或4的pH进行。
在所述顺序方法的实施方案中，所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在包含无水有机溶剂的溶液中进行。在其他实施方案中，所述无水有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、THF、二噁烷、吡啶、乙醇或乙腈。
在用于合成多缀合物的任何方法的一个实施方案中，所述多缀合物的产率为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％。
在用于合成多缀合物的任何方法的一个实施方案中，所述化合物为至少75，至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。
用于合成多缀合物的顺序方法产生作为合成中间体的化合物，该化合物包含一端被生物部分取代的同-二价连接基化合物，并且所述同-二价连接基化合物的另一端未被取代(单取代的同-二价连接基)。如此产生的单取代的同-二价连接基为至少75％、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。
在所述单取代的同-二价连接基的各种实施方案中，所述生物部分为核酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。
药物组合物和药物。
本发明提供一种药物组合物，其包含在合成过程中形成的多缀合物，所述合成过程利用至少一个如本文所述的连接基化合物，包括但不限于结构1至15中的任一个，或如权利要求1至50中任一项所述；和/或包含如所附权利要求54至63中任一项所述的多缀合物。
本发明进一步提供了用于制备药物的多缀合物，其中所述多缀合物在合成过程中形成，所述合成过程利用至少一个如本文所述的连接基化合物，包括但不限于结构1至15中的任一个，或如所附的权利要求1至50中任一项所述的连接基化合物；和/或权利要求54至63中任一项所述的多缀合物。
本发明涉及包含活性药物成分的药物组合物。在一个实施方案中，所述活性药物成分可以通过共价键与另一种化学或生物物质结合，所述共价键通过与结构1-14中任一个的连接基化合物和本文所述的支链多价连接基(包括但不限于结构15)反应形成。所述活性药物成分可以是蛋白质、肽、氨基酸、核酸、靶向配体、碳水化合物、多糖、脂质、有机化合物或无机化合物。
如本文所用，药物组合物包括除食物以外的物质的组合物，其含有一种或多种可用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈疾病的活性药物成分。类似地，根据本发明的各种化合物或组合物应该理解为包括用作药物和/或用于制备药物的实施方案。
药物组合物可包括包含活性药物成分和药学上可接受的赋形剂的组合物，所述活性药物成分通过与本文所述的连接基化合物反应形成的共价键连接，所述连接基化合物包括但不限于任何结构1-15的连接基化合物。如本文所用，赋形剂可以是与活性成分一起配制的天然或合成物质。出于长期稳定、增加体积(例如，膨胀剂、填充剂或稀释剂)的目的，或者为了增强最终剂型中活性成分的治疗效果(例如促进药物吸收、降低粘度或提高溶解度)，可以加入赋形剂。赋形剂也可用于制造和分配，例如，有助于活性成分的处理和/或有助于体外稳定性(例如，通过防止变性或聚集)。如本领域技术人员所理解的，合适的赋形剂的选择取决于各种因素，包括给药途径、剂型和活性成分。
所述药物组合物可局部或全身递送，且本发明药物组合物的给药途径可根据应用而变化。给药不必限于任何特定的递送系统，可以包括但不限于胃肠外(包括皮下、静脉内、髓内、关节内、肌内、腹膜内、脑实质内、脑室内和鞘内、脑池和脑下(lombar))、直肠、局部、透皮或口服。对个体的给药可以以单剂量或重复给药的形式进行，并且可以是任何各种生理上可接受的盐形式，和/或与可接受的药物载体和/或添加剂或佐剂一起作为药物组合物的一部分。生理上可接受的制剂和标准药物制剂技术、剂量和赋形剂是本领域技术人员熟知的(参见，例如，Physicians’Desk Reference2005，59th ed.，MedicalEconomics Company，2004；和Remington:The Science和Practice of Pharmacy，eds.，Gennado等人21th ed.，Lippincott，Williams&Wilkins，2005)。
根据本发明，药物组合物可包含有效量的连接基化合物或组合物(例如，包含所述连接基化合物的缀合物和多聚体寡核苷酸)。如本文所用，有效量可以是导致实现特定目的的浓度或量，或足以引起变化的量，例如与安慰剂相比。当有效量是治疗有效量时，它可以是足以用于治疗用途的量，例如足以预防、诊断、缓解、治疗或治愈疾病或病症的量。有效量可以通过本领域已知的方法来确定。有效量可以通过经验来确定，例如通过人类临床试验。使用本领域已知的转换因子，也可以从一种动物(例如小鼠、大鼠、猴、猪、狗)推断出用于另一种动物(例如人)的有效量。参见例如Freireich等，Cancer che mother Reports 50(4):219-244(1966)。
使用包含所述连接基化合物的产品的方法。
本发明还涉及在各种应用中使用含有上述连接基的化合物的方法，所述应用包括但不限于为了调节基因表达、生物学研究、治疗或预防医学病症和/或产生新的或改变的表型的目的而在体外或体内递送至细胞。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过向受试者施用有效量的药物组合物来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含通过与本文所述的连接基化合物反应形成的共价键连接的活性药物成分，所述连接基化合物包括但不限于根据结构1-16中任一个的连接基化合物。在一个实施方案中，药物组合物中的连接基化合物是或包含活性药物成分(例如ASO)。
在一个方面，本发明提供了一种调节基因表达的方法，例如沉默、激活或抑制基因表达的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含连接基化合物或通过与连接基化合物反应形成的共价键连接的活性药物成分，所述连接基化合物为根据本文所述的任何连接基化合物，包括但不限于结构1-16。在这样的治疗性实施方案中，所述连接基化合物可以存在于调节基因表达的寡核苷酸内或与其缀合，所述寡核苷酸例如siRNA、saRNA、miRNA、antagomir、CRISPR RNA、长非编码RNA、piRNA、信使RNA、短发夹RNA、适体、核酶或反义寡核苷酸(例如gapmer)。在另一个实施方案中，所述连接基化合物可以与参与调节基因表达的蛋白质或蛋白质片段缀合，例如任何CRISPR-Cas蛋白质效应子(例如，Cas9)、TALES、TALENS、锌指核酸酶或任何前述物质的衍生物。
本文所用的“受试者”包括但不限于哺乳动物，如灵长类动物、啮齿类动物和农业动物。灵长类受试者的实例包括但不限于人类、黑猩猩和恒河猴。啮齿动物受试者的实例包括但不限于小鼠和大鼠。农业动物受试者的实例包括但不限于奶牛、绵羊、羔羊、鸡和猪。
治疗受试者的方法。
本发明提供了一种用于治疗需要此治疗的受试者以改善、治愈或预防疾病或障碍发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的在合成过程中形成的多缀合物，所述合成过程利用至少一种如本文所述的连接基化合物，包括但不限于结构1至15中的任一个，或如随附权利要求1至50中任一项所述的连接基化合物；和/或包含本文所述的多缀合物，包括但不限于随附权利要求54至63中任一项所述的多缀合物。
本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含通过与至少一种本文所述的连接基化合物反应形成的共价键连接的活性药物成分，所述连接基化合物包括但不限于结构1至15中的任一个，或如所附权利要求1至50中任一项所述。
调节基因表达的方法。
本发明提供了一种在体外或体内调节细胞中基因表达的方法，该方法包括向所述细胞递送有效量的如本文所述的多缀合物，包括但不限于如权利要求54至63中任一项所述的多缀合物，以及在利用至少一个如本文所述的连接基化合物的合成过程中形成的多缀合物，所述连接基化合物包括但不限于结构1至15中任一个或随附权利要求1至50中任一项所述的连接基化合物；其中多缀合物包含至少一种具有调节基因表达作用的生物部分。
在这个方法的一个实施方案中，所述多缀合物中的至少一个生物部分使基因表达沉默或降低基因表达。在一个实施方案中，前述生物部分为siRNA、miRNA或反义寡核苷酸。
在这个方法的一个实施方案中，述多缀合物中的至少一个生物部分激活或增加基因表达。在一个实施方案中，前述生物部分是saRNA。
递送至细胞的方法。
本发明提供了一种用于在体外或体内每次内化事件中向细胞递送两种或更多种生物部分的方法，包括向所述细胞施用如本文所述的多缀合物，包括但不限于如以下权利要求54至63中任一项所述的多缀合物，和/或在利用至少一个结构1至15中任一个的连接基化合物或随附权利要求1至50中任一项所述的连接基化合物的合成过程中形成的多缀合物。
在该方法的一个实施方案中，将所述多缀合物配制于脂质纳米颗粒中。
在该方法的一个实施方案中，所述多缀合物被包装在病毒载体中。
在该方法的一个实施方案中，所述多缀合物包含细胞或组织靶向配体。
在该方法的一个实施方案中，所述多缀合物包含预定化学计量比的3个或更多个生物部分。
可调连接基化合物。
本发明涉及经构造或选择以展示对蛋白酶裂解的较高或较低稳定性的连接基化合物。这些酶在人体中无处不在，并形成代谢途径的关键部分。然而，具有不同活性特征的不同蛋白酶存在于各种细胞和组织类型中。所公开的连接基化合物的一个关键方面是对一些蛋白酶的不稳定性和同时对其他蛋白酶的抗性。
本文所述的连接基化合物对外切蛋白酶(或外肽酶)有抗性，因为末端的连接官能团本质上是非氨基酸，因此整个连接基对这类酶不敏感。相反，包含至少一个酰胺键的内部连接基团可以含有一个或多个对内切蛋白酶敏感的氨基酸残基。通过改变连接基化合物中氨基酸衍生物的数量、类型和位置，可以根据喜好增加或减少这种易感性。因此，通过利用简单氨基酸对内切蛋白酶的较高不稳定性，所述连接基可以含有例如用于快速裂解的Gly-Gly序列。或者，内部连接基序列可包含例如合成性非蛋白原性氨基酸，以获得对内蛋白酶的更大稳定性。通常，较高比例的合成氨基酸而不是蛋白原性氨基酸，以及较高比例的间隔基团，导致连接基的稳定性更高，相应的被内切蛋白酶裂解的速率更低。反之亦然。
通过这种方式，可以根据用户的要求“调节”连接基化合物的生物学特性。
靶向试剂。
已使用靶向配体或缀合系统设计了药物递送系统，以促进向特定细胞或组织的递送。例如，寡核苷酸可以与胆固醇、糖、肽和其他核酸缀合，以便于递送到肝细胞和/或其他细胞类型中。通常，这种缀合系统通过与特定的细胞表面受体结合来促进向特定细胞类型的递送。
本发明的连接基化合物可用于将细胞靶向或组织靶向配体或其它靶向部分(下文称为“靶向试剂”)缀合至有效载荷，其为旨在用于细胞内或组织递送的任何物质。可以使靶向试剂在纳米粒子、外泌体、微泡、病毒载体、其他载体、载体材料或其他包含有效载荷的递送系统(“包装”)的表面上是可接近的，从而将包装递送至特定靶标。或者，所述靶向试剂可以直接缀合到有效载荷上，用于直接递送到靶标，而不需要配制成包装。此外，连接基化合物本身可以包含靶向试剂。
本发明范围内的靶向试剂包括但不限于抗体、抗体片段、双链抗体片段或单链抗体片段；其他蛋白质，例如，糖蛋白(例如转铁蛋白)和生长因子；肽、细胞穿透肽、病毒或细菌表位、内体逃逸肽或其他内体逃逸剂；肽的化学衍生物，例如2-[3-(1,3-二羧基丙基)-脲基]戊二酸(DUPA)；天然或合成的碳水化合物，例如，单糖(例如，半乳糖、甘露糖、N-乙酰半乳糖胺[“GalNAc”])、多糖或簇，例如凝集素结合寡糖、二触角型GalNAc或三触角型GalNAc；脂质，例如甾醇(例如胆固醇)、磷脂(例如磷脂醚、磷脂酰胆碱、卵磷脂)；维生素化合物(例如生育酚或叶酸)；免疫刺激剂(例如，CpG寡核苷酸)；氨基酸(例如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(“RGD”)、核酸(例如，适体)；元素(例如金)；和合成分子(例如茴香酰胺和聚乙二醇)。在一个实施例中，所述靶向试剂包括适体、GalNAc、叶酸、脂质、胆固醇或转铁蛋白。
药物递送系统。
如本领域技术人员将理解的，无论生物靶标或作用机制如何，治疗性寡核苷酸必须克服一系列生理障碍才能到达生物体(例如，需要治疗的动物，如人)中的靶细胞。例如，治疗性寡核苷酸通常必须避免在血流中被清除，进入靶细胞类型，然后进入细胞质，所有这些都不会引起不希望的免疫反应。这一过程通常被认为是低效的，例如，进入体内内体的95％或更多的siRNA可能在溶酶体中被降解或被推出细胞，而不影响任何基因沉默。
为了克服这些障碍，科学家设计了许多药物递送载体。除了小分子药物、蛋白质药物和其他治疗分子之外，这些载体还被用于递送治疗性RNA。药物递送载体由多种多样的材料制成，如糖、脂质、类脂材料、蛋白质、聚合物、肽、金属、水凝胶、缀合物和肽。许多药物递送载体结合了这些组的组合的方面，例如，一些药物递送载体可以结合糖和脂质。在其他一些例子中，药物可以直接隐藏在模拟细胞的“细胞样”材料中，而在其他情况下，药物可以放入或放在细胞本身上。药物递送载体可以被设计成响应于诸如pH变化、生物分子浓度、磁场和热的刺激来释放药物。
许多研究集中于将寡核苷酸如siRNA递送至肝脏。在过去的十年中，siRNA在体内有效输送到肝细胞所需的剂量减少了10000倍以上——而2006年报道的输送载体可能需要超过10mg/kg的siRNA来达到目标蛋白质生产，随着新的输送载体的出现，在全身注射0.001mg/kg的siRNA后，目标蛋白质的生产现在可以被减少。寡核苷酸递送效率的提高至少部分归因于递送载体的发展。
另一个重要进步是加深了对辅助组分影响递送方式的理解。辅助组分可以包括添加到主要药物递送系统中的化学结构。通常，辅助组分可以改善颗粒稳定性或向特定器官的递送。例如，纳米颗粒可以由脂质制成，但是由这些脂质纳米颗粒介导的递送会受到亲水性聚合物和/或疏水性分子的存在的影响。影响纳米颗粒递送的一种重要的亲水聚合物是聚(乙二醇)。其他亲水聚合物包括非离子表面活性剂。影响纳米颗粒递送的疏水分子包括胆固醇、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA)、1,2-二油酰-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)等。
本领域技术人员将理解，已知的递送载体和靶向配体通常可根据本公开内容进行调整以供使用。
递送载体和靶向配体及其用途的实例可见于：Sahay,G.,等人Efficiency ofsiRNA delivery by lipid nanoparticles is limited by endocytic recycling.NatBiotechnol,31:653-658(2013)；Wittrup,A.,等人Visualizing lipid-formulated siRNArelease from endosomes and target gene knockdown.Nat Biotechnol(2015)；Whitehead,K.A.,Langer,R.&Anderson,D.G.Knocking down barriers:advances insiRNA delivery.Nature reviews.Drug Discovery,8:129-138(2009)；Kanasty,R.,Dorkin,J.R.,Vegas,A.&Anderson,D.Delivery materials for siRNAtherapeutics.Nature Materials,12:967-977(2013)；Tibbitt,M.W.,Dahlman,J.E.&Langer,R.Emerging Frontiers in Drug Delivery.J Am Chem Soc,138:704-717(2016)；Akinc,A.,等人Targeted delivery ofRNAi therapeutics with endogenous andexogenous ligand-based mechanisms.Molecular therapy:the journal of theAmerican Society of Gene Therapy 18,1357-1364(2010)；Nair,J.K.,等人MultivalentN-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicitsrobust RNAi-mediated gene silencing.J Am Chem 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以下实例是说明性的，而非限制性的。通过阅读本发明，其技术的许多变化对于本领域技术人员来说将变得显而易见。因此，本技术的范围不应参照实施例来确定，而应参照所附权利要求及其等同物的全部范围来确定。
实施例
实施例1:Gly-Lys双-(己酰基马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-赖氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液水溶液中。加入2当量的6-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(ECMS)(Creative Biolabs，CAS 55750-63-5)的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例2:Val-Cit双-(己酰基马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备缬氨酸-瓜氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的6-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(ECMS)(Creative Biolabs，CAS 55750-63-5)的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)缬氨酸-瓜氨酸衍生物。
实施例3:Asp-Lys双-(己酰基马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备天冬氨酸-赖氨酸异二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的6-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(ECMS)(Creative Biolabs，CAS 55750-63-5)的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺己酰基)天冬氨酸-赖氨酸异二肽衍生物。
实施例4:Gly-Gly-Val-Lys双-(己酰基马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸四肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的6-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(ECMS)(Creative Biolabs，CAS 55750-63-5)的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例5:Gly-Lys双-(二乙二醇马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-赖氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量马来酰亚胺基-二乙二醇-羧基-O-五氟苯酚(Creative Biolabs，MEL-二-EG-OPFP(ADC-L-022))的醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双(羧基二乙二醇马来酰亚胺)甘氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例6:Val-Cit双-(二乙二醇马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备缬氨酸-瓜氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量马来酰亚胺基-二乙二醇-羧基-O-五氟苯酚(Creative Biolabs，MEL-二-EG-OPFP(ADC-L-022))的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)缬氨酸-瓜氨酸衍生物。
实施例7:Asp-Lys双-(二乙二醇马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备天冬氨酸-赖氨酸异二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的马来酰亚胺基-二乙二醇-羧基-O-五氟苯酚(Creative Biolabs，MEL-二-EG-OPFP(ADC-L-022))的乙醇溶液，整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺己酰基)天冬氨酸-赖氨酸异二肽衍生物。
实施例8:Gly-Gly-Val-Lys双-(二乙二醇马来酰亚胺)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸四肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的马来酰亚胺基-二乙二醇-羧基-O-五氟苯酚(Creative Biolabs，MEL-二-EG-OPFP(ADC-L-022))的乙醇溶液并整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例9:Gly-Lys双-(炔基)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-赖氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的N-羟基琥珀酰亚胺基己酸酯(Creative BioLabs，906564-59-8)的乙醇溶液并整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(5-己炔酰基)甘氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例10:Val-Cit双-(炔基)连接基
通过固相合成制备缬氨酸-瓜氨酸二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的N-羟基琥珀酰亚胺基己酸酯(Creative BioLabs，906564-59-8)的乙醇溶液并整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(5-己炔酰基)缬氨酸-瓜氨酸衍生物。
实施例11:Asp-Lys双-(炔基)连接基
通过固相合成制备天冬氨酸-赖氨酸异二肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的N-羟基琥珀酰亚胺基己酸酯(Creative BioLabs，906564-59-8)的乙醇溶液并整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(5-己炔酰基)天冬氨酸-赖氨酸异二肽衍生物。
实施例12:Gly-Gly-Val-Lys双-(炔基)连接基
通过固相合成制备甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸四肽，并将其溶解在乙醇水溶液中。加入2当量的N-羟基琥珀酰亚胺基己酸酯(Creative BioLabs，906564-59-8)在乙醇中的溶液并整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N,N,双-(5-己炔酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例13:侧链上具有两个连接基团的Lys-Lys双(炔基)连接基
通过固相合成制备在侧链中具有N-末端乙酸酯和t-boc保护的氨基的赖氨酸-赖氨酸二肽。t-boc基团通过在苯甲醚存在下用HCl甲醇溶液处理来除去。将所得的具有游离e-氨基的二肽溶解在乙醇水溶液中，用2当量的N-羟基琥珀酰亚胺基己酸酯(CreativeBioLabs，906564-59-8)的醇溶液处理，并将整体搅拌2小时。通过制备色谱分离得到的N-乙酰基双-(e-N-5-己炔酰基)赖氨酸-赖氨酸衍生物。
实施例14:由Gly-Gly-Val-Lys双(己酰基马来酰亚胺)连接的siRNA二聚体的形成
将具有3’-末端基团的siRNA靶向FVII mRNA溶解在含水乙腈中，并用0.5当量的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸处理，将混合物在室温下搅拌3小时，然后冻干。将残余物悬浮在含水三乙基碳酸氢铵缓冲液中，通过离心除去不溶物质，通过制备色谱分离所需的siRNA靶向FVII的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸连接的二聚体。
实施例15:通过Gly-Gly-Val-Lys双-(己酰基马来酰亚胺)连接基形成siRNA肽异二聚体
将具有3’-末端基团的siRNA靶向FVII mRNA溶解在含水乙腈中，并用40当量的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸的乙腈溶液处理。混合物在室温下搅拌3小时，然后冻干。将残余物悬浮在三乙基碳酸氢铵含水缓冲液中，通过离心除去不溶物质，通过制备色谱分离单取代有siRNA靶向FVII的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸连接基。
HIV-1TAT蛋白转导结构域(YGRKKRRQRRR)通过固相合成制备，具有N末端氨基官能团和C末端半胱氨酸残基。纯化后，将终产物溶解在二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中，并加入到上面制备的单取代的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸连接基的DMF溶液中。
混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。通过制备色谱分离所需的siRNA:N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-赖氨酸:肽异二聚体。
实施例16:三价连接基的形成
将实施例1中制备的N,N,双-(6-马来酰亚胺基己酰基)甘氨酸-赖氨酸(MGKM)溶解在含水乙腈中，并加入到相同溶剂中的不足40倍的1-硫代甘油中。2小时后，通过色谱分离出所需的MGKM的单硫代甘油衍生物。
Claims (94)
1.在任一端包含相同官能团的同-二价连接基化合物，其中所述官能团通过包含至少一个酰胺键的连接基团连接。
2.根据权利要求1的同-二价连接基化合物，其中所述至少一个酰胺键是真肽键。
3.根据权利要求1的同-二价连接基化合物，其中所述至少一个酰胺键是异肽键。
4.根据权利要求1的同-二价连接基化合物，其中所述至少一个酰胺键由两个氨基酸的连接形成。
5.根据权利要求4的同-二价连接基化合物，其中每个氨基酸独立地为天然存在的或非天然存在的。
6.根据权利要求4的同-二价连接基化合物，其中每个氨基酸独立地为α、β、γ或δ氨基酸。
7.根据权利要求4的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是α氨基酸；或其中每个氨基酸是α氨基酸。
8.根据权利要求4的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是蛋白原性氨基酸；或其中每个氨基酸是蛋白原性氨基酸。
9.根据权利要求1-8中任一项的同-二价连接基化合物，其中所述相同官能团是马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、活化羧基或胺。
10.根据权利要求1-9中任一项的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包括结构1：
其中，
(X)是官能团；
每个＜---＞独立地为间隔基团，其可以存在或不存在；和
是包含至少一个酰胺键的连接基团。
11.根据权利要求10的同-二价连接基化合物，其中X是马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、活化羧基或胺。
12.根据权利要求10或11的同-二价连接基化合物，其中所述化合物中存在的每个间隔基团＜---＞独立地为烷基、烷氧基、环基、杂环基、芳基、杂芳基或其被取代的形式。
13.根据权利要求12的同-二价连接基化合物，其中所述化合物中存在的每个间隔基团＜---＞独立地为C1-10烷基、C1-10烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、(C1-10烷基)-(5-10元芳基)、(C1-10烷基)-(5-10元杂芳基)或(C1-10烷基)-(5-10元杂环基)。
14.根据权利要求13的同-二价连接基化合物，其中所述化合物中存在的每个间隔基团＜---＞独立地为C2至C6烷基、乙二醇、三甘醇或1,4-亚苯基。
15.根据权利要求10-14中任一项的同-二价连接基化合物，其中所述连接基团包含1、2、3或超过3个酰胺键。
16.根据权利要求15的同-二价连接基化合物，其中所述连接基团包含1、2或3个酰胺键；任选地其中所述连接基团/>包含至少一个由两个氨基酸连接形成的酰胺键。
17.根据权利要求16的同-二价连接基化合物，其中所述连接基团包括：
(i)由两个氨基酸连接形成的一个酰胺键；
(ii)由三个氨基酸连接形成的两个酰胺键；或
(iii)由四个氨基酸连接形成的三个酰胺键。
18.根据权利要求10-17中任一项的同-二价连接基化合物，其中每个酰胺键独立地为真肽键或异肽键。
19.根据权利要求16-18中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是甘氨酸。
20.根据权利要求16-19中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是丙氨酸。
21.根据权利要求16-20中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是脯氨酸。
22.根据权利要求16-21中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是缬氨酸。
23.根据权利要求16-22中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是赖氨酸。
24.根据权利要求16-23中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是天冬氨酸。
25.根据权利要求16-24中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是瓜氨酸。
26.根据权利要求16-25中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是β-丙氨酸。
27.根据权利要求10-26中任一项的同-二价连接基化合物，其中所述连接基团包括结构2：
R-Aa-Bb-Cc-Dd-R'结构2
其中：
R是H，或不存在；
R'是OH，或不存在；
a、b、c和d各自独立地为0或1，条件是a+b+c+d之和大于或等于2；和
A、B、C和D各自独立地包括结构3:
其中：
w、x、y和z各自独立地为0或1，条件是w+x+y+z之和大于或等于1；
▲各自独立地为H、H2、烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷基硫酸酯、芳基、芳基羧基、芳基羧酰胺、芳基氨基、芳基硫酸酯、或不存在；
和/>各自独立地存在或不存在和如果存在，则如下指定环状基团的末端：
指定/>中的N作为末端；
指定/>中的C作为末端；
指定/>中的C作为末端；
指定/>中的C作为末端；和
指定/>中的C作为末端；
条件是每个结构3独立地含有0、1或2个环状基团，每个环状基团的末端选自:
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；
作为第一末端和/>或/>作为第二末端；或
作为第一末端和/>作为第二末端；
进一步的条件是：
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
如果存在，那么/>不存在；
结构3中存在的每个环状基团除了其各自的末端之外，还包含末端之间的中间部分Y；和各个Y独立地为烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基或烷基硫酸酯；
和/>各自独立地存在或不存在和如果存在的话是H、OH、烷基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷氧基、硫基烷基、烷基硫基烷基、芳基或杂芳基；
和/>如果存在的话，各自任选地键合至官能端基X上，存在或不存在中间的间隔基团---；
每个▼独立地为OH、烷基、烷氧基、烷基羧基、烷基羧酰胺、烷基氨基、烷基硫酸酯、芳基、芳基羧基、芳基羧酰胺、芳基氨基、芳基硫酸酯或不存在；
条件是同-二价连接基化合物总共只含有两个官能端基X，这与所述化合物是同-二价连接基化合物相一致；和
结构2任选地包含至少一个酰胺键，其任选地由两个氨基酸的连接形成。
28.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中X是马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、活化羧基或胺。
29.根据权利要求27或28所述的同-二价连接基化合物，其中间隔基团---各自独立地为烷基、烷氧基、环基、杂环基、芳基、杂芳基，或其被取代的形式。
30.根据权利要求29所述的同-二价连接基化合物，其中间隔基团---各自独立地为C1-10烷基、C1-10烷氧基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、(C1-10烷基)-(5-10元芳基)、(C1-10烷基)-(5-10元杂芳基)或(C1-10烷基)-(5-10元杂环基)。
31.根据权利要求30所述的同-二价连接基化合物，其中间隔基团---各自独立地为C2-C6烷基、乙二醇、三甘醇或1,4-亚苯基。
32.根据权利要求27-31中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个酰胺键是真肽键。
33.根据权利要求27-31中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个酰胺键是异肽键。
34.根据权利要求27-33中任一项的同-二价连接基化合物，其中至少一个酰胺键由两个氨基酸的连接形成。
35.根据权利要求34所述的同-二价连接基化合物，其中氨基酸各自独立地为天然存在的或非天然存在的。
36.根据权利要求34所述的同-二价连接基化合物，其中氨基酸各自独立地为α、β、γ或δ氨基酸。
37.根据权利要求34所述的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是α氨基酸；或其中每个氨基酸是α氨基酸。
38.根据权利要求34所述的同-二价连接基化合物，其中至少一个氨基酸是蛋白原性氨基酸；或其中每个氨基酸是蛋白原性氨基酸。
39.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含通过将甘氨酸连接到甘氨酸而形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在；
R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构4:
X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-CO----X(结构4)。
40.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸连接到丙氨酸形成的真肽键，其中：
关于结构2：
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是甲基；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构5:
X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH甲基)-CO----X(结构5)。
41.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与脯氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲不存在；
和/>存在；
Y是丙基和所述环状基团是吡咯烷；和
和▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构6:
42.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与缬氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是异丙基；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果所述同-二价连接基化合物包括结构7:
X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH-异丙基)-CO----X(结构7)。
43.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与赖氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2：
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是丁氨基；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构8:
44.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与赖氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是键合至X的丁氨基；
和/>不存在；和
▼是OH；
结果是所述二价连接基化合物包括结构9:
45.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与天冬氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是乙酸酯；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构10:
46.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含通过连接甘氨酸、天冬氨酸和赖氨酸而形成的真肽键和异肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a、b和c是1；
d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是乙酰基；
和/>不存在；和
▼是OH；
关于元素C，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是键合至X的丁氨基；
和/>不存在；和
▼是OH；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构11:
47.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由甘氨酸与β-丙氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x是1；
y和z是0；
▲是H；
是H；
是H；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构12:
X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-(CH2)-CO----X(结构12)。
48.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由缬氨酸与瓜氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R和R'不存在；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是异丙基；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是丙基氨基甲酰氨基；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述同-二价连接基化合物包括结构13:
49.根据权利要求27所述的同-二价连接基化合物，其中所述化合物包含由赖氨酸与赖氨酸连接形成的真肽键，其中：
关于结构2:
每个间隔基团＜---＞都存在，R是H；
R'是OH；
a和b是1；
c和d是0；
关于元素A，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是键合至X的丁氨基；
和/>不存在；和
▼不存在；
关于元素B，结构3:
w是1；
x、y和z是0；
▲是H；
是键合至X的丁氨基；
和/>不存在；和
▼不存在；
结果是所述二价连接基化合物包括结构14:
50.结构15的支链连接基化合物：
其中：
B是三价部分；
各个L1、L2和L3为支链基团；和
L1、L2和L3的至少一个通过将B连接至权利要求1至49中任一项所述的同-二价连接基化合物而形成；任选地L1、L2和L3中的至少两个独立地通过将B连接至权利要求1至49中任一项所述的同-二价连接基化合物而形成；任选地L1、L2和L3各自独立地是通过将B连接到权利要求1至49中任一项所述的同-二价连接基化合物而形成。
51.根据权利要求1到50中任一项所述的连接基化合物，其中所述化合物为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的纯度。
52.根据权利要求1到50中任一项所述的连接基化合物，其中所述化合物为约85-95％的纯度。
53.根据权利要求1到50中任一项所述的连接基化合物，其中所述化合物大于或等于75％的纯度；大于或等于85％的纯度；或大于或等于95％的纯度。
54.一种多缀合物，其包含通过共价键连接在一起的两个或更多个生物部分，其中所述多缀合物内的至少一个共价键是通过与权利要求1到50中任一项的连接基化合物反应而形成的。
55.根据权利要求54所述的多缀合物，其中各个生物部分通过根据权利要求1到50中任一项所述的连接基化合物连接到另一生物部分。
56.根据权利要求54或55所述的多缀合物，其中所述多缀合物包含两个、三个、四个、五个或六个生物部分。
57.根据权利要求54到56中任一项所述的多缀合物，其中所述生物部分各自独立地为核酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。
58.根据权利要求54到57中任一项所述的多缀合物，其中至少两个生物部分是寡核苷酸；任选地，所述至少两个寡核苷酸在所述多缀合物中彼此相邻；和任选地每个寡核苷酸的长度为15-30、17-27、19-26或20-25个核苷酸。
59.根据权利要求54到58中任一项所述的多缀合物，其中所述生物部分中至少一个为双链RNA；任选地为siRNA、saRNA或miRNA。
60.根据权利要求54到59中任一项所述的多缀合物，其中所述生物部分中的至少一个为单链RNA，任选地为反义寡核苷酸。
61.根据权利要求59所述的多缀合物，其中每个生物部分为双链siRNA。
62.根据权利要求54到60中任一项所述的多缀合物，其中至少一个生物部分是蛋白质、肽或其衍生物。
63.根据权利要求54到62中任一项所述的多缀合物，其具有通过与具有马来酰亚胺官能团的同-二价连接基化合物反应形成的一个或多个共价键，它们在反应后各自独立地为
64.一种用于合成根据权利要求54到63中任一项所述的多缀合物的方法，其包括使根据权利要求1到50中任一项所述的同-二价连接基化合物与第一和第二生物部分在促进所述第一生物部分与所述连接基化合物之间形成共价键以及促进所述第二生物部分与所述连接基化合物之间形成共价键的反应条件下反应的步骤。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述第一生物部分和所述第二生物部分是相同的，并且每个生物部分与所述同-二价连接基化合物的偶联是同时进行的。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述第一生物部分和所述第二生物部分是不同的，并且在实质上有利于形成包含被所述第一生物部分单取代的所述同-二价连接基的可分离中间体并且实质上防止所述第一生物部分的二聚化的反应条件下，依次进行每个所述生物部分与所述同-二价连接基化合物的偶联。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在所述第一生物部分与化学计量过量的同-二价连接基化合物的稀溶液中进行。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联是用摩尔过量至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同-二价连接基化合物进行的。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联是用摩尔过量约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同-二价连接基化合物进行的。
70.根据权利要求66至69中任一项所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在包含水和水混溶性有机助溶剂的溶液中进行。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述水混溶性有机助溶剂包括DMF、NMP、DMSO、乙醇或乙腈。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述水混溶性有机助溶剂占所述溶液的约10、15、20、25、30、40或50％(v/v)。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在低于约7、6、5或4的pH进行。
74.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在约7、6、5或4的pH进行。
75.根据权利要求66至69中任一项所述的方法，其中所述同-二价连接基化合物与所述第一生物部分的偶联在包含无水有机溶剂的溶液中进行。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述无水有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、THF、二噁烷、吡啶、乙醇或乙腈。
77.根据权利要求64到76中任一项所述的方法，其中所述多缀合物的产率为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％。
78.根据权利要求64到77中任一项所述的方法，其中所述多缀合物的纯度为至少75、至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％。
79.一种化合物，其包含在一端被生物部分取代的权利要求1至49中任一项的同-二价连接基，其中所述同-二价连接基的另一端未被取代，并且其中所述化合物为至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的纯度。
80.根据权利要求79的化合物，其中所述生物部分是核酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。
81.一种药物组合物，其包含权利要求54到63中任一项的多缀合物。
82.一种包含权利要求54到63中任一项所述的多缀合物的组合物，其用于制备药物。
83.一种用于治疗需要治疗的受试者以改善、治愈或预防疾病或病症发作的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的权利要求54到63中任一项所述的多缀合物。
84.一种用于在体外或体内调节细胞中的基因表达的方法，所述方法包括向所述细胞递送有效量的根据权利要求54到63中任一项所述的多缀合物，其中所述多缀合物包含至少一个具有调节基因表达效果的生物部分。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述至少一种生物部分使基因表达沉默或降低基因表达；任选地，其中所述至少一种生物部分是siRNA、miRNA或反义寡核苷酸。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述至少一个生物部分激活或增加基因表达；任选地，其中所述至少一种生物部分是saRNA。
87.一种用于在体外或体内每次内化事件中向细胞递送两种或更多种生物部分的方法，包括向所述细胞施用根据权利要求54至63中任一项所述的多缀合物。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述多缀合物被配制在脂质纳米颗粒中。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述多缀合物被包装在病毒载体中。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述多缀合物包含细胞靶向配体或组织靶向配体。
91.根据权利要求83-90中任一项所述的方法，其中所述多缀合物包含预定化学计量比的3个或更多个生物部分。
92.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含共价键连接的活性药物成分，所述共价键是通过与权利要求1到50中任一项的连接基化合物反应形成的。
93.同-二价连接基化合物，其包括：
(a)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-CO----X(结构4)；
(b)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH甲基)-CO----X(结构5)；
(c)
(d)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH-异丙基)-CO----X(结构7)；
(e)
(f)
(g)/>
(h)
(i)X----NH-(CH2)-CO-NH-(CH2)-(CH2)-CO----X(结构12)；
(j)或
(k)
94.根据权利要求64所述的方法，其中所述第一和第二生物部分各自独立地为核酸、肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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