CN116529255A - 具有抗癌活性的adp-核糖结合肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗癌活性的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)‑核糖结合肽，具体地，涉及具有特定氨基酸序列的ADP‑核糖结合肽及其修饰物，及将其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，以及用于辅助抗癌的药物组合物。本发明的ADP‑核糖结合肽通过在癌细胞中积累ADP‑核糖，从而能破坏细胞的平衡来导致癌细胞凋亡，但不会对正常细胞表现出毒性，由此表现出优异的抗癌效果。并且，当施用其他抗癌剂或者进行放射线抗癌治疗时联合给药的情况下，能增强对抗癌剂或放射线治疗的反应性，因此作为抗癌辅助剂也具有非常优异的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗癌活性的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)-核糖结合肽，具体地，涉及具有特定氨基酸序列的ADP-核糖结合肽(ADP-ribose bindingpeptide)及其修饰物，以及将其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物和用于辅助抗癌的药物组合物。
背景技术
多聚腺苷二磷酸核糖基化(poly ADP-ribosylation，PARylation)是翻译后修饰(post-translation modification)过程之一，是指在PAR聚合酶作用下，ADP-核糖聚合物((poly(adenosine diphosphate-ribose))通过共价键附着至蛋白质的过程。通过多聚腺苷二磷酸核糖基化可生成高分子ADP-核糖链，其不是如乙酰化或甲基化等的小分子水平的修饰，而是能够诱导一种不表现出泛素化(ubiquitination)或类泛素化(SUMOylation)等的形态的独特的细胞内生化作用。多聚腺苷二磷酸核糖基化的平衡在DNA损伤修复、转录调节、染色质结构变化、氧化/还原稳态、细胞内各种信号的传导、非膜结构(non-membrane)的形成、宿主-病原体的相互作用和RNA代谢的调节中起着重要作用(Juan et al.,Cancers,2020,12(3):739)。
多聚腺苷二磷酸核糖基化涉及全身性疾病的发病，包括癌症、病毒感染和神经退行性疾病。尤其，由于多聚腺苷二磷酸核糖基化源于PARP-1的激活，故以抑制PARP-1活性的方法，将卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和其他癌症作为目标的抗癌功效是已公知的(J Mateoet al.,Ann Oncol.,2019,30(9):1437)。
与多聚腺苷二磷酸核糖基化介导的细胞凋亡相关的生化机制信息最近才为人所知，其中，多聚腺苷二磷酸核糖基化的激活代表性地通过三个主要途径诱导细胞凋亡(Rebecca Gupte et al.,Genes Dev.2017,31(2):101)。
NAD+的枯竭可损害由细胞能量危机(ATP枯竭)而发生的细胞代谢，尤其是氧化磷酸化过程。有人认为：由于较大范围的DNA损伤而被诱导的多聚腺苷二磷酸核糖基化的激活会消耗NAD+，且这种作用的后续效果可导致细胞凋亡。
此外，DNA修复后从核释放的PAR聚合物可以释放细胞质中捆绑于线粒体膜的细胞凋亡诱导因子，从而激活将细胞凋亡诱导因子募集到核内部的通路。当细胞凋亡诱导因子转移到细胞核时，它们通过介导大规模DNA片段化来诱导细胞凋亡。已知基于多聚腺苷二磷酸核糖基化的能量耗竭和细胞凋亡诱导因子与控制蛋白激酶-磷酸酶通路(如PI3K-Akt通路或MAP激酶通路)的PAR的信号传导相关，且这种PAR依赖性细胞凋亡过程在很大程度上导致凋亡机制的复杂性。
并且，虽然尚未揭示明确的生化机制，但据报道，通过PARP-1的自聚腺苷二磷酸核糖基化(autoPARylation)可以降解PARP-1本身并诱导细胞凋亡。然而，为了防止这种凋亡过程，癌症可以通过激活多种蛋白质分解酶来降解参与癌症的存活所需的各种生化过程的多余PAR聚合物，从而巧妙地避免这种凋亡作用。
因此，与尝试抑制多聚腺苷二磷酸核糖基化(例如，现有的PARP-1抑制剂)相反地，激活多聚腺苷二磷酸核糖基化或者抑制PAR聚合物的降解也可以成为发现有效抗癌疗法的一个策略。尤其，与正常细胞相比，经历完全不同的代谢过程的癌细胞特定领域中，激活多聚腺苷二磷酸核糖基化或者抑制PAR聚合物的降解可以被认为是非常有前途的目标。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明人为了开发新型抗癌剂而锐意努力的结果，确认了通过本发明的具有新型氨基酸序列的肽与ADP-核糖的结合，最终使得在细胞内各种降解酶或信号传导蛋白的作用下无法使用ADP-核糖或PAR聚合物，由此过度激活多聚腺苷二磷酸核糖基化，扰乱PAR聚合酶的分解过程，因这种扰乱的结果能诱导癌细胞的凋亡，从而能够表现出划时代的抗癌功效，由此完成了本发明。
技术方案
本发明的一目的在于，提供一种具有选自由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14组成的组中的任意一种氨基酸序列的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)-核糖结合肽。
本发明的另一目的在于，提供一种编码所述肽的多核苷酸。
本发明的另一目的在于，提供包含所述多核苷酸的载体和转化体。
本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述肽或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及一种增强对第二抗癌剂的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物和一种增强对放射线抗癌治疗的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗癌症的所述肽或其药学上可接受的盐的用途；以及一种癌症的预防或治疗方法，其中，该方法包括向需要所述肽或其药学上可接受的盐的个体给药的步骤。
发明的效果
本发明的ADP-核糖结合肽通过在癌细胞中积累ADP-核糖，从而破坏细胞的平衡来导致癌细胞凋亡，但不会对正常细胞表现出毒性，由此优异的抗癌效果。并且，当施用其他抗癌剂或者进行放射线抗癌治疗时联合给药的情况下，能够增强对抗癌剂或放射线治疗的反应性，因此作为抗癌辅助剂也具有非常优异的效果。
附图说明
图1示出用SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4的肽分别按照不同的浓度处理不同的癌细胞后细胞内多聚ADP-核糖的水平。
图2示出用SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:8的肽分别按照不同的浓度处理不同的癌细胞后细胞内多聚ADP-核糖的水平。
图3示出用SEQ ID NO:9至SEQ ID NO:12的肽分别按照不同的浓度处理不同的癌细胞后细胞内多聚ADP-核糖的水平。
图4示出用SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的肽分别按照不同的浓度处理不同的癌细胞后细胞内多聚ADP-核糖的水平。
图5示出用SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:16的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞的存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图6示出用SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:18的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图7示出用SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:20的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图8示出用SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:22的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图9示出用SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:24的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图10示出用SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:26的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下部部分示出细胞存活率。
图11示出用SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:28的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。上部部分示出细胞图片，下图为细胞存活率。
图12示出用SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽分别处理不同的癌细胞后确认细胞存活率的结果。
图13示出单独用贝伐珠单抗(bevacizumab，左侧)或奥希替尼(Osimertinib，右侧)处理、或者与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽联合处理不同的癌细胞后的细胞存活率。
图14示出单独用吉西他滨(gemcitabine，左侧)或多西他赛(docetaxel，右侧)处理、或与SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽联合处理不同的癌细胞后的细胞存活率。
图15示出单独照射2Gy的放射线处理、或者与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽联合处理不同癌细胞后的细胞存活率。
图16示出单独照射2Gy的放射线处理、或者与SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽联合处理不同癌细胞后的细胞存活率。
图17示出在肿瘤移植动物模型中皮下给药SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽后肿瘤体积随时间的变化。
图18是在肿瘤移植动物模型中皮下给药SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽后确认的肿瘤组织的图片。
图19示出在肿瘤移植动物模型中口服给药SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽后肿瘤体积随时间的变化。
图20是在肿瘤移植动物模型中口服给药SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽后确认的肿瘤组织的图片。
图21是评估SEQ ID NO:7的肽对正常细胞(CCD-18Co)的毒性的结果。
图22是评估SEQ ID NO:7的肽对正常细胞(HDPC)的毒性的结果。
图23示出SEQ ID NO:7的肽的结构。
具体实施方式
对此的详细说明如下。另一方面，本发明所公开的各个说明和实施方式也可以适用于彼此不同的说明和实施方式。换言之，本发明所公开的各种要素的所有组合均落入本发明的范围内。并且，本发明的范围不可被视为受以下记载的具体描述的限制。
一方面，为实现上述目的，本发明提供一种具有选自由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14组成的组中的任意一种氨基酸序列的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)-核糖结合肽。
在本发明中，术语“ADP-核糖”作为包括分离的ADP-核糖本身和ADP-核糖聚合物(poly ADP-ribose)的概念来使用，“ADP-核糖结合肽”是指通过结合至ADP-核糖或ADP-核糖聚合物而具有抑制降解的活性的任何肽。在本发明中，所述肽不仅是单纯地由构成它的氨基酸之间基于肽键形成的肽，从蛋白质医药品的观点出发，还包括为了提高稳定性和功效等的特性而具有部分修饰形式的任何形式的肽类似物、衍生物等。
在现有技术中，从基于PARP-1抑制剂可抑制多聚腺苷二磷酸核糖基化(poly ADP-ribosylation)的角度，已大量报道了抗癌功效，但本发明人从与此完全不同的角度关注到了通过多聚腺苷二磷酸核糖基化的激活或者抑制PAR聚合物的降解也能够预期抗癌效果。尤其，相比于正常细胞，癌细胞以更快的速度持续分裂并活跃地进行代谢活动，因此通过过度激活多聚腺苷二磷酸核糖基化或者抑制PAR聚合物的降解，从而可预期在不影响正常细胞(不会过度激活多聚腺苷二磷酸核糖基化)的情况下，能够特异性地使癌细胞凋亡。
本发明的具有选自由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14组成的组中的任意一种氨基酸序列的ADP-核糖结合肽均源于WWE结构域(domain)。WWE结构域是包括deltex、Trip12和聚ADP核糖聚合酶同源物(homolog)等诸多蛋白质中保守的球状结构域(globular domain)，且是以所述结构域中保存最多的残基命名(L.Aravind，TRENDS in BiochemicalSciences,2001,26(5):273)。已知在一些具有WWE结构域的蛋白质中，所述结构域中存在ADP-核糖结合基序(motif)。据报道，细胞内酶的WWE结构域主要与ADP-核糖结合以诱导降解。换言之，特定酶通过WWE结构域与PAR或ADPR(腺苷二磷酸核糖)结合可被主要视为是癌细胞的存活目的(PNAS,August 23,2011,108(34),14103-14108)。
然而，目前未见如下报道：如在本发明中，将WWE结构域的一部分制备成分离的肽并用其处理细胞时，相反地，ADP-核糖的降解被抑制，ADP-核糖在细胞中积累，最终具有优异的抗癌效果。
在本发明的一具体实施例中，基于各种类型的蛋白质中存在的WWE结构域合成了其片段，并研究了它们的抗癌活性。结果证实，当用实施例1至14的ADP-核糖结合肽(SEQ IDNO:1至SEQ ID NO:14)处理各种类型的癌细胞时，癌细胞中的ADP-核糖水平显著增加(图1至图4)。进一步地，通过体外(in vitro)实验证实，由于所述肽处理，细胞内ADP-核糖的平衡被扰乱，从而癌细胞的生长受到抑制且大部分发生凋亡(图5至图11)，并且在肿瘤移植动物模型中也证实，当皮下或口服给药实施例1至14的ADP-核糖结合肽时，体内(in vivo)肿瘤组织的生长急剧减少(图19和图20)。
并且，在本发明的另一具体实施例中，代表性地，用SEQ ID NO:7的肽处理正常细胞以评估对正常细胞的细胞毒性。其结果，确认了对正常细胞没有表现出任何毒性(图21和图22)。
因此，与癌症的类型无关地，本发明的SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的ADP-核糖结合肽具有优异的抗癌效果，并且对正常细胞完全不表现出细胞毒性，因此，其可作为用于预防或治疗癌症的组合物而被有益地使用。
所述ADP-核糖结合肽不仅是具有SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14中的任意一种氨基酸序列的肽，即便所述序列中一个以上的氨基酸被添加、取代或缺失的序列只要落入同等范围，则均属于本发明的范畴。
例如，只要是与本发明的具有SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14中的任意一种氨基酸序列的肽具有至少80％以上、90％以上、95％以上、97％以上或99％以上的同源性，并且表现出与由所述SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14中的任意一种氨基酸序列组成的肽相对应的功效，即ADP-核糖结合活性和抗癌活性的肽，即使SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14中的部分序列存在添加、取代或缺失的氨基酸序列，也显然包括在本发明的范围内。
此外，如果是具有与由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14中的任意一种氨基酸序列组成的肽相对应的活性的情况，则氨基酸序列前后无意义的序列添加、可自然发生的突变或其沉默突变(silent mutation)也可包括在本发明的范围内。
在本发明中，术语“同源性”是指与给定氨基酸序列或核苷酸序列的匹配程度，可用百分比表示。在本说明书中，具有与给定氨基酸序列或核苷酸序列相同或相似活性的同源序列表示为“％同源性”。例如，利用用于计算得分(score)、同一性(identity)和相似性(similarity)等的参数(parameter)的标准软件，具体为BLAST 2.0，或在限定的严格条件下通过萨瑟恩氏(Southern)印迹杂交实验比较序列来确定，且限定合适的杂交实验在本领域技术范围内，并且可以通过本领域技术人员熟知的方法来确定(例如，J.Sambrook etal.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring HarborLaboratory press,Cold Spring Harbor,New York,1989；F.M.Ausubel et al.,CurrentProtocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
此外，本发明的肽可以在构成肽的一个以上的氨基酸中包括化学衍生化等的修饰以进一步改善所需的特性，尽管如此，只要与本发明的肽具有同等的抗癌活性，则将均落入本发明的范围内，这对于本领域的技术人员而言是显而易见的。所述衍生化可包括但不限于乙酰化、羟基化、甲基化、酰胺化、聚乙二醇化和添加碳水化合物或脂质成分、辅因子等。
作为本发明的一具体方面，所述肽可以进一步以与细胞穿透肽(cell-penetrating peptide)融合的形式使用，从而增加细胞穿透性。换言之，ADP-核糖结合肽还可以在N-末端、C-末端或两个末端进一步包含细胞穿透肽。此时，可以在ADP-核糖结合肽和细胞穿透肽之间进一步包含接头(linker)，并且这可以由本领域技术人员适当地实施。
在本发明中，术语“细胞穿透肽”是指具有促进各种物质(例如，纳米颗粒、化合物、DNA和蛋白质等)能够被摄取/吸收至细胞中的特性的肽。具体地，所述细胞穿透肽可以是TAT、maurocalcine、penetratin、聚精氨酸(Poly-arginine)衍生肽、触角足(Antennapedia)、Transportan、VP22、Hph-1、聚精氨酸(Poly-arginine)、R11(R9)、Pep-1、HP4、LAH4、VetoFusing-1，基于信号序列的肽或两亲性(Amphipathic)肽，但不限于此，只要能够促进ADP-核糖结合肽的细胞内移动，则可以由本领域技术人员适当地选择。
在本发明的一具体实施方案中，将细胞穿透肽TAT融合到本发明SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的ADP-核糖结合肽的N-末端，并评估了其抗癌活性(SEQ ID NO:15至SEQ IDNO:24，表2)。其结果，确认了具有比单独使用ADP-核糖结合肽时更加优异的抗癌活性(图5至图12、图17和图18)。因此，不仅是本发明的SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的ADP-核糖结合肽，所述肽与细胞穿透蛋白质融合的形式也可作为用于预防或治疗癌症的组合物而被有益地使用。
进一步地，为了根据所使用的细胞穿透肽的类型来进行适用，本领域技术人员可以对本发明的ADP-核糖结合肽进行适当修饰来使用。换言之，即使当本发明的ADP-核糖结合肽与细胞穿透肽融合并使用时，也不仅限于本发明所提供的氨基酸序列，而是可以在对于本领域技术人员而言显而易见的范围，即同等的范围内以适合适用细胞穿透性肽的形式添加/取代/去除氨基酸序列来使用。
此外，本发明的ADP-核糖结合肽可与本领域已知的可将蛋白质递送至细胞或提高递送效率的试剂一起使用，以增加细胞穿透性。所述试剂不仅包括，例如，ChariotTM(艾跃公司(Active motif)，目录号：30025)、XflectTM(宝生物工程公司(Takara)，目录号：631324)、PierceTM(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，目录号：89850)、ProteoJuiceTM(默克公司(Merck)，目录号：71281)、PULSinTM(Poylplus transfection公司)等商业上销售的试剂，也包括其他非商业试剂，只要能够将本发明的ADP-核糖结合肽传递至细胞，则不特别限定于所述示例。
本发明的另一方面，提供编码所述ADP-核糖结合肽的多核苷酸。
本发明的另一方面，提供包含所述多核苷酸的载体。
本发明的另一方面，挺包含所述多核苷酸的转化体。
其中，ADP-核糖结合肽如上所述。
所述多核苷酸可以具有编码本发明的ADP-核糖结合肽的核苷酸序列，或具有与其有至少80％以上、90％以上、95％以上、97％以上或99％以上同源性的核苷酸序列。如果由此翻译的多肽表现出与本发明的ADP-核糖结合肽相对应的功效，则在核苷酸序列的5’-和/或3’-末端添加无意义的序列，或部分序列的缺失、修饰或取代的情形也均可以包括在本发明的范围内。所述多核苷酸可以以与已知启动子序列可操作地连接的表达盒或者包含所述多核苷酸的载体的形式来使用，并且，可以通过本领域技术人员已知的方法适当地实施多核苷酸、表达盒或载体的制备。启动子和载体的类型不受特别限制，本领域技术人员可以根据目的适当地选择。此外，可以通过将所述多核苷酸、表达盒或载体转化到宿主细胞中来制备转化体，并使用该转化体，而此时的转化方法也可以没有限制地使用本领域技术人员已知的方法。所述转化体作为表达本发明的ADP-核糖结合肽的靶标，可以是除人之外的微生物、植物或动物，但不限于此。
本领域技术人员为了以多种目的适用/生产ADP-核糖结合肽，可以制备并使用编码其的多核苷酸、包含其的载体、或包含所述载体的转化体。例如，可以利用所述多核苷酸或所述载体可直接以对于癌症的治疗用途来使用，并且可以通过包含其来表达ADP-核糖结合肽的转化体，从而生产所述肽或以治疗的目的来使用，但不限于此。
本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的所述肽或其药学上可接受的盐的用途；并且，提供一种癌症的预防或治疗方法，其包括向需要所述肽或其药学上可接受的盐的个体给药的步骤。
如上所述，本发明的ADP-核糖结合肽具有优异的预防和/或治疗癌症的效果。
在本发明中，术语“癌症”是作为与调节细胞的凋亡有关的疾病，是指细胞凋亡的平衡被打破时，细胞过度增殖而引起的疾病。在本发明中，所述癌症包括恶性肿瘤(malignant tumor)和良性肿瘤(benign tumor)，例如，包括脑癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、胸腺瘤、食管癌、大肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤或皮肤癌，但本发明的癌症类型不受所述示例的限制。本发明的用于预防或治疗癌症的组合物对因细胞内ADP-核糖积累而能导致细胞凋亡的所有癌症具有治疗效果。
作为一示例，所述癌症可以是实体癌，例如脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌或卵巢癌，但不限于此。
如本文所用，术语“治疗”是指通过干预以改变患病个体或细胞的自然过程，其可以在病理病症过程中或为了预防而进行。期望的治疗效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少基于疾病的任何直接或间接的病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或暂时性缓解疾病状态、使疾病好转或改善预后。尤其，在本发明中，包括通过施用包含ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物来使癌症进程好转的所有行为。并且，术语“预防”是指通过施用所述组合物抑制或延迟癌症发病的所有行为。
所述药物组合物中所包含的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐的重量百分比(重量％)不特别受此限制，但基于最终组合物的总重量，其含量可以为0.0001重量％至90重量％，具体地，可以为0.001重量％至50重量％，更具体地，可以为0.01重量％至20重量％。
所述药物组合物可以通过进一步包括通常用于药剂制备的合适的载体、赋形剂或稀释剂来制备。具体地，本发明的药物组合物可以分别通过常规方法剂型化为口服剂型(散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂、气雾剂、口服贴剂等)、外用剂、外用贴剂、栓剂和灭菌注射溶液等的形式来使用。
当所述药物组合物用于口服给药时，可以通过适当的胶囊化(encapsulation)、肠溶包衣(enteric coating)、聚合物的组合等制备成缓释型制剂。
在一实施方案中，所述缓释型制剂可以制备成长效(long acting)制剂。
在一实施方案中，所述长效制剂中，聚合物和脂质可以以合适的比例混合。
本发明的药物组合物可以施用于患有癌症或具有患癌症风险的个体。在本发明中，术语“个体”是指包括人在内的所有动物。
本发明的药物组合物可以以药学有效量向对象个体给药。如本文所用，术语“给药”是指通过任何合适的方法将本发明的药物组合物引入对象个体，而对于给药途径而言，只要可以到达目标组织，则可以通过各种口服或肠胃外途径进行给药。给药途径的示例包括口服、肌内、静脉内、动脉、皮下、腹膜内、肺和鼻腔，并且，例如，可以是皮下或口服方式给药，但不限于此。
在本发明中，术语“药学有效量”是指以可适用于医学用途的合理利益/风险的比率能够预防和/或治疗癌症的足够的量。可根据本领域已知的方法选择合适的给药剂量和给药频率，本发明的药物组合物实际的给药量和给药频率可根据待治疗的症状类型、给药途径、性别、健康状况、饮食、个体的年龄、体重、疾病的严重程度等各种因素而适当决定。
在本发明中，药学上可接受的盐是指制药工业中常用的盐，包括无机离子(例如，钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锂离子、铜离子、锰离子、锌离子、铁离子等)的盐、无机酸(例如，盐酸、磷酸、硫酸)的盐、有机酸(例如，抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、乳清酸、乙酰水杨酸)的盐和氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、鸟嘌呤等)的盐。此外，还包括可用于药物反应、纯化和分离过程的有机离子的盐(例如，四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、四丁基铵、苄基三甲基铵、苄索氯铵(Benzethonium)等)。然而，本发明中所指的盐的类型不限于这些例举的盐。
由于本发明的ADP-核糖结合肽具有优异的抗癌活性，故其不仅可以制备成药物组合物，还可以制备成具有功能性的食品组合物的形式。
当本发明的组合物制备成食品组合物的形式时，所述食品组合物可以包括常用于食品中来改善气味、味道和视觉的附加成分。例如，可以添加食品添加剂(foodadditives)。所述添加剂可根据食品的类型来选择，并以适当的量使用。
所述食品组合物可制备成保健功能性食品，其中，保健功能性食品(functionalfood)是与特定保健食品(food for special health use，FoSHU)相同的术语，是指加工成具有高的医学、医疗效果的食品，其能在发挥提供营养的功能之外，还能效发挥生物调节功能。所述保健功能性食品可以制成片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、液体剂和丸剂等多种形式，以获得改善癌症的有益效果。
本发明的另一方面，提供一种能增强对第二抗癌剂的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，所述药物组合物包含ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一方面，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物作为活性成分包含(i)ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐，和(ii)第二抗癌剂。
ADP-核糖结合肽及其药学上可接受的盐如上所述。
本发明的ADP-核糖结合肽不仅单独具有抗癌效果，而且作为以增强对第二抗癌剂的反应性为目的的抗癌辅助药物组合物也具有非常优异的效果。因此，也可以将第二抗癌剂作为活性成分与ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐一起用作预防或治疗癌症的药物组合物。
在本发明中，术语“第二抗癌剂”是指除本发明的ADP-核糖结合肽之外的具有抗癌活性的任何药物。在本发明中，所述第二抗癌剂的范围不受特别限制，本领域技术人员可以基于癌症的类型和进展程度，根据治愈、控制、症状缓解等目的来选择合适的类型并进行使用。第二抗癌剂可以是例如细胞毒性抗癌剂、靶向抗癌剂、免疫抗癌剂或代谢抗癌剂，但不限于此。
在本发明中，细胞毒性抗癌剂是通过攻击以比正常细胞更快的速度不加区别地分裂的癌细胞来表现出抗癌效果的药物，其含义与本发明所属领域中通常使用的含义相同。所述细胞毒性抗癌剂包括烷化剂、抗代谢剂(antimetabolite)和天然抗癌剂。
所述烷化剂可以是氮芥(Nitrogen mustard)类(例如，环磷酰胺、氮芥(Chlormethine)、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀等)、烷基磺酸盐类(例如，白消安、丙卡巴肼等)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素等)，基于铂的烷化剂(例如，顺铂、卡铂、双环铂、依铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂、四硝酸三铂等)，但不限于此。烷化剂可通过与癌细胞中的DNA结合并破坏DNA结构来诱发癌细胞的破坏。
所述抗代谢剂可以是嘧啶衍生物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨等)、叶酸衍生物(例如，甲氨蝶呤、培美曲塞等)、嘌呤衍生物(例如，巯基嘌呤等)，但不限于此。抗代谢剂可以通过抑制细胞存活所必需的DNA复制和代谢来诱导癌细胞的凋亡。
所述天然抗癌剂可以是拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱、表鬼臼毒素、紫杉烷类药物(多西他赛、紫杉醇))、抗生素(例如，更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、腐草霉素、伊达比星、盐酸米托蒽醌等)，但不限于此。
在本发明中，靶向抗癌剂是通过抑制参与癌生长的目标蛋白(受体或酶)来诱导癌细胞凋亡的抗癌剂，其含义与本发明所属领域中通常使用的含义相同。所述细胞毒性抗癌剂包括目标蛋白(酪氨酸激酶等)抑制性低分子化合物和单克隆抗体。
作为一示例，所述靶向抗癌剂可以是靶向选自由VEGF-A和EGFR组成的组中的一种以上的靶标的受体酪氨酸激酶抑制剂。
在一实施方案中，可与ADP-核糖结合肽联合给药的靶向抗癌剂是VEGF-A抑制剂。在本发明中，VEGF-A抑制剂可以是单克隆抗体(例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)、雷莫芦单抗(ramucirumab))和低分子化合物(例如，舒尼替尼(sunitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)和阿昔替尼(axitinib))，但不限于此。
在一实施方案中，可与ADP-核糖结合肽联合给药的靶向抗癌剂是EGFR抑制剂。在本发明中，所述EGFR抑制剂可以是低分子化合物(例如，奥希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、布加替尼(brigatinib)、埃克替尼(icotinib)、凡德他尼(vandetanib))和单克隆抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab))，但不限于此。
此外，本发明的靶向抗癌剂还包括：HER2靶向抗癌剂(例如，拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib))；Bcr-Abl靶向抗癌剂(例如，伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib))；Src靶向抗癌药物(例如，博苏替尼(bosutinib))；JAK靶向抗癌剂(例如，来他替尼(lestaurtinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、帕克替尼(pacritinib))；MAP2激酶靶向抗癌剂(例如，考比替尼(cobimethinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)和比美替尼(binimetinib))；MEL4-ALK靶向抗癌剂(例如，色瑞替宾(ceritibin)、克唑替尼(crizotinib))等，其类型不受特别限制。
此外，本发明的第二抗癌剂可以是一种以上的细胞毒性抗癌剂和/或靶向抗癌剂的组合，其可以同时或者分时给药。
在本发明中，免疫抗癌剂是指通过激活人体免疫系统来对抗癌细胞的药物。在本发明中，免疫抗癌剂包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗剂、抗癌疫苗以及抗体-药物偶联物，并且可以根据癌症的类型和进展程度来选择合适的类型，以实现癌症的治愈、控制和症状缓解。
在一实施方案中，免疫抗癌剂可以是免疫检查点抑制剂，并且可以是选自由PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CD28抗体、KIR抗体、TCR抗体、LAG-3抗体、TIM-3抗体、TIGIT抗体、A2aR抗体、ICOS抗体、OX40抗体、4-1BB抗体和GITR抗体组成的组中的一种以上。例如，所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体(例如，纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab))；PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(duralumab))；CTLA-4抗体(例如，伊匹木单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab))，但不限于此。
在一实施方案中，免疫抗癌剂可以是免疫细胞治疗剂，并且，可以是CAR-T治疗剂(例如，司利弗明(tisagenlecleucel)或阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)或CAR-NK治疗剂，但不限于此。
在本发明中，代谢抗癌剂是指参与癌细胞的生长和存活(例如，为癌细胞提供营养)或者参与各种必需的代谢作用中导致癌细胞凋亡的药物。所述代谢抗癌剂可以是例如IM-156、3-溴丙酮酸(3BP)、NYH817100、WZB117、GNE-140、AZ93、AZD3965、CPI-613、MKT-077、CB-839、CB-1158、CPI-444、TVB-2640、NDI-010976、TCD-717、ADI-PEG20、艾卡哚司他(Epacadostat)、吲哚莫德(Indoximod)、PX478、CPI-0610、RTA402、APO866、GMX1778、AG-221或AG-120等，但不限于此。
本发明的ADP-核糖结合肽可用作抗癌辅助剂，因为它具有通过破坏癌细胞中ADP-核糖的平衡来增强对第二抗癌剂的反应性的作用，故所使用的第二抗癌剂的类型或癌症的类型不受特别限制。作为一示例，所述癌症可以是实体癌，例如脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌或卵巢癌，但不限于此。
本发明的ADP-核糖结合肽不仅可以以独立于第二抗癌剂存在的形式联合给药，而且根据目的，可以通过任何已知的方法，以与第二抗癌剂形成物理/化学键的状态给药。例如，ADP-核糖结合肽可以以与第二抗癌剂直接偶联的状态使用，或者通过已知的接头(linker)与第二抗癌剂连接的状态使用，只要本发明的ADP-核糖结合肽可以与第二抗癌剂一起共同发挥协同抗癌效应，则在其使用方法上不受特别限制。
在本发明的一具体实施方案中，当用本发明的ADP-核糖结合肽与低浓度的贝伐单抗、奥希替尼、吉西他滨和多西他赛来一起处理不同类型的癌症时，确认了对抗癌剂的反应性在所有癌细胞中均得到增强(图13和图14)。因此，本发明的ADP-核糖结合肽可以增强第二抗癌剂的反应，故其可以以辅助抗癌的用途而被非常有益地使用，并且即使当以低剂量处理第二抗癌剂时也具有优异的抗癌活性，故可以将由第二抗癌剂而可能产生的副作用降至最低。
本发明的另一方面，提供一种增强对放射线抗癌治疗的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，所述药物组合物包含ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
ADP-核糖结合肽及其药学上可接受的盐如上所述。
在本发明中，术语“放射线抗癌治疗”是指以导致癌细胞凋亡为目的，用放射线照射癌细胞或肿瘤组织的治疗行为。通常，作为用于控制不能切割或不能手术的肿瘤或肿瘤转移的标准治疗方法，其基于递送至靶位点的放射线将导致再生细胞(reproductivecell)凋亡的原理。本发明的放射线抗癌治疗可以是电离放射线疗法(ionizing radiationtherapy)、电磁放射线疗法(electromagnetic radiation)、近距离放射线疗法(brachytherapy)或外部波束放射线疗法(external beam radiation therapy)，但不限于此。
包含根据本发明的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐的组合物在与放射线疗法联合使用时表现出协同抗癌效应，故其可作为对于放射线疗法的抗癌辅助剂或者提高放射线敏感性的放射线增敏剂而被有益地使用，并且可适用的癌症的类型不受特别限制。作为一示例，所述癌症可以是实体癌，例如脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌和卵巢癌，但不限于此。
作为一实施方案，所述实体癌可以对放射线疗法具有耐受性。由于放射线治疗的抗癌效果是通过DNA片段的形成来表现出的，故对放射线治疗的耐受性通常取决于能够修复放射线治疗引起的DNA损伤的机制。因此，作为提高放射线治疗抗癌功效的方法，已经尝试了许多抑制DNA修复的机制，当受损DNA链的修复被阻断时，放射线治疗的敏感性提高。其中，DNA损伤的两种主要类型是单链断裂(Single Strand Breaks，SSB)和双链断裂(DoubleStrand Breaks，DSB)。因此，可以按照以SSB和DSB为对象的两种修复途径的范畴进行说明。碱基切除修复(Base Excision Repair，BER)是参与修复选定类型的DNASSB的几种途径之一。
PARP1通过已知ADP-核糖基化(ribosylation)的过程在DNASSB的BER中发挥重要作用。在核中，PARP1感知SSB DNA的损伤，并为了进行修复而通过ADP-核糖基化将DNA修复复合物募集到SSB位点。通过基于PARP-1活性的ADP-核糖基化而合成的聚-ADP-核糖的过度积累将最终导致细胞凋亡，故为了防止这种现象，癌细胞通过PARG或ARH3等的蛋白酶体来激活聚-ADP-核糖的降解，从而激活存活信号传递活动。本发明人的着眼点在于，癌细胞中积累的ADP-核糖或ADP-核糖聚合物可以作为一种能够扰乱癌细胞的这种生化存活机制的介质，故其可以作为一种克服放射线治疗耐受性的重要的抗癌辅助剂来使用。
在本发明的一具体实施方案中，当用本发明的ADP-核糖结合肽与低剂量的放射线一起联合处理不同类型的癌症时，在所有类型的癌症中，确认了对放射线治疗的反应性增强(图15和图16)。因此，本发明的ADP-核糖结合肽可以增强对放射线治疗的反应，故其可以以辅助抗癌的用途而被非常有益地使用，并且即使当以耐受剂量处理放射线时也具有优异的抗癌活性，故可以将由于放射线而可能产生的副作用降至最低。
本发明的实施例可以以各种其他形式进行修改，并且本发明的范围不限于以下说明的实施例。并且，提供本发明实施方案，是为了向本领域技术人员更完整地说明本发明。而且，在说明书全文中，只要没有特别相反的记载内容，“包括”某个构成要素是指还可包括其他构成要素，而非排除其他构成要素。
具体实施例
以下，将通过实施例更详细地说明本发明的构成和效果。这些实施例仅用于示例本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1-14：二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)-核糖结合肽的制备
由各种蛋白质中存在的WWE结构域合成实施例1至实施例14的ADP-核糖结合肽，并将其用于实验中。所用肽的具体信息如下表1所示。
[表1]
并且，通过在实施例1至实施例14的肽的N末端结合细胞穿透肽(cell-penetrating peptide)来制备实施例15至实施例28的肽。实施例15至实施例28的肽序列如表2所示。
[表2]
| 实施例 | 序列信息(SEQ ID NO.) |
| 15 | GRKKRRQRRRPQVPYIIDLQSMHQFRQDTGTMRPVRR(SEQ ID NO:15) |
| 16 | GRKKRRQRRRPQAPYIIDLQSMNQFRQDTGTLRPVRR(SEQ ID NO:16) |
| 17 | GRKKRRQRRRPQAPYIIDLPSWTQFRQDTGTMRAVRR(SEQ ID NO:17) |
| 18 | GRKKRRQRRRPQRVYTIDFNSMQQINEDTGTARAIQR(SEQ ID NO:18) |
| 19 | GRKKRRQRRRPQFCYLIYFNSMSQMNRQTRRRRRLRR(SEQ ID NO:19) |
| 20 | GRKKRRQRRRPQFSYVIDFNTMGQINRQTQRQRRVRR(SEQ ID NO:20) |
| 21 | GRKKRRQRRRPQFSYKIDFAEMKQMNLTTGKQRLIKR(SEQ ID NO:21) |
| 22 | GRKKRRQRRRPQYNYTVNYTTHTQTNKTSSFCRSVRR(SEQ ID NO:22) |
| 23 | GRKKRRQRRRPQRRYTVQFTTMVQVNEETGNRRPVM(SEQ ID NO:23) |
| 24 | GRKKRRQRRRPQWIWYWKNESGTWIQYGEEKDKRKN(SEQ ID NO:24) |
| 25 | GRKKRRQRRRPQFLYVADLENMVQYRRNEHGRRRKIKR(SEQ ID NO:25) |
| 26 | GRKKRRQRRRPQRHYTVNLNTYTATDTKGHSLSVQR(SEQ ID NO:26) |
| 27 | GRKKRRQRRRPQGRYDVHLGERMRYAVYWDELASEVRR(SEQ ID NO:27) |
| 28 | GRKKRRQRRRPQTAYEASVCDYLEQQVARGN(SEQ ID NO:28) |
实验例1：癌细胞中二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)-核糖水平变化的确认
本发明的实施例1至实施例28的肽被设计成能够抑制多聚ADP-核糖降解酶的作用。在实验例1中，通过细胞实验确认了能否基于每种肽抑制多聚ADP-核糖的降解而使其在癌细胞中积累。
1-1、U-87MG细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个U-87MG细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的伊格尔氏最低限度必需培养基(Eagle’s Minimum EssentialMedium，EMEM)分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例1(SEQ ID NO:1)或实施例8(SEQ ID NO:8)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图1左上角的部分和图2右下角的部分以倍数变化方式示出了在U-87MG细胞中根据实施例1或实施例8的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经两种肽处理的组中的ADP-核糖的量均浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-2、H1975细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个H1975细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例2(SEQ ID NO:2)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图1右上角的部分和图3左上角的部分以倍数变化方式示出了在H1975细胞中根据实施例2或实施例9的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-3、Aspc-1细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个Aspc-1细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例3(SEQ ID NO:3)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图1左下角的部分和图3右上角的部分以倍数变化方式示出了在Aspc-1细胞中根据实施例3或实施例10的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-4、Hep G2细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个Hep G2细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例4(SEQ ID NO:4)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图1右下角的部分和图3左下角的部分以倍数变化方式示出了在Hep G2细胞中根据实施例4或实施例11的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-5、MDA-MB-231细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个MDA-MB-231细胞用含有10％FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的莱博维茨氏L-15(Leibovitz’sL-15)培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例5(SEQ ID NO:5)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图2左上角的部分和图3右下角的部分以倍数变化方式示出了在MDA-MB-231细胞中根据实施例5或实施例12的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-6、HCT116细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个HCT116细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的麦考伊氏5A(McCoy’s 5A)培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例6(SEQ ID NO:6)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图2右上角的部分和图4左侧的部分以倍数变化方式示出了在HCT116细胞中根据实施例6或实施例13的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
1-7：Caki-1细胞中ADP-核糖水平的变化
在37℃和5％ CO2的条件下，将5×105个Caki-1细胞用含有10％ FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的麦考伊氏5A(McCoy’s 5A)培养基分为未经实施例的肽处理的组和用0.2μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM和32μM的实施例7(SEQ ID NO:7)的肽处理的组，并培养24小时。去除已培养细胞的培养基并用RIPA缓冲液和1％ SDS处理。制备的上清液用于ELISA分析，从而检测并分析ADP-核糖。
图2左下角的部分和图4右侧的部分以倍数变化方式示出了在Caki-1细胞中根据实施例7或实施例14的肽处理的相比于对照组的ADP-核糖的增加量，其结果，相比于未经处理的组，经肽处理的组中的ADP-核糖的量浓度依赖性地显著增加(**p<0.001)。
实验例2：根据实施例的肽处理的癌细胞存活率的变化
细胞在维持生化稳态的同时，调节ADP-核糖的产生和降解的平衡。由于癌细胞持续分裂并快速生长，故当这种平衡被打破时，与正常细胞相比，生存会受到较大影响。
根据所述实验例1的结果，当用本发明实施例的肽处理癌细胞时，由于细胞中ADP-核糖的量显著增加，故癌细胞的稳态平衡可能被扰乱。因此，在实验例2中，测定了根据实施例1至实施例28的肽处理的癌细胞的存活率。
2-1、U-87MG细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个U-87MG细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图5左上角的部分和图8右上角的部分是分别用实施例1、实施例15、实施例8和实施例22的肽处理和未经肽处理的U-87MG细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到U-87MG细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察到U-87MG细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例15和实施例22的连接有细胞穿透肽(cell-penetrating peptide，CPP)的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-2、H1975细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个H1975细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图5右上角的部分和图9左上角的部分是分别用实施例2、实施例16、实施例9和实施例23的肽处理和未经肽处理的H1975细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到H1975细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察到H1975细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例16和实施例23的连接有CPP的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-3、Aspc-1细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个Aspc-1细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图6左上角的部分和图9右上角的部分是分别用实施例3、实施例17、实施例10和实施例24的肽处理和未经肽处理的Aspc-1细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到Aspc-1细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察Aspc-1细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例17和实施例24的连接有细胞穿透肽CPP的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-4、Hep G2细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个Hep G2细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图6右上角的部分和图10左上角的部分是分别用实施例4、实施例18、实施例11和实施例25的肽处理和未经肽处理的Hep G2细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到Hep G2细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察Hep G2细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例18和实施例25的连接有细胞穿透肽CPP的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-5、MDA-MB-231细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个MDA-MB-231细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图7左上角的部分和图10右上角的部分是分别用实施例5、实施例19、实施例12和实施例26的肽处理和未经肽处理的MDA-MB-231细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到MDA-MB-231细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察MDA-MB-231细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例19和实施例26的连接有细胞穿透肽CPP的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-6、HCT116细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个HCT116细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图7右上角的部分和图11左上角的部分是分别用实施例6、实施例20、实施例13和实施例27的肽处理和未经肽处理的HCT116细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到HCT116细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察HCT116细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例20和实施例27的连接有细胞穿透肽CPP的肽处理的组中，癌细胞完全凋亡。
2-7、Caki-1细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个Caki-1细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例1至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
图8左上角的部分和图11右上角的部分是分别用实施例7、实施例21、实施例14和实施例28的肽处理和未经肽处理的Caki-1细胞的组的代表性显微镜图片。在未经肽处理的组中，能够共同地观察到Caki-1细胞快速生长，而与此不同地，在用本发明实施例的肽处理的组中，能够观察Caki-1细胞的生长受到抑制并且正在凋亡的形态。尤其，在用实施例21和实施例28的连接有CPP的肽处理的组中，确认了癌细胞完全凋亡。
2-8、SNU-1细胞和OVCAR-3细胞中根据ADP-核糖结合肽处理的存活率的变化
将3×103个SNU-1细胞或OVCAR-3细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，不作任何处理或分别用浓度为16μM的实施例15至实施例28的肽处理。随后，在37℃和5％ CO2的条件下再培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了分别用实施例15至实施例28的肽处理的组均使SNU-1细胞和OVCAR-3细胞中的大部分癌细胞凋亡(图12)。
实验例3：基于实施例的肽与低浓度的抗癌剂联合处理的癌细胞存活率的变化
基于传统抗癌剂的代表性的抗癌效果(癌细胞存活的降低等)可以通过ADP-核糖的信号得以提高，故当用传统抗癌剂处理并诱导ADP-核糖的积累时，即使用所需浓度以下的传统抗癌剂来处理癌细胞，也有望表现出提高的抗癌效果。如在所述实验例1中所确认，本发明的实施例的肽使得癌细胞中ADP-核糖的量显著增加，故在实验例3中要确认，当实施例的肽与低浓度的抗癌剂联合处理时，是否表现出提高的抗癌效果。
3-1、在U-87MG细胞中的基于实施例的肽和低浓度贝伐珠单抗(bevacizumab)联合
处理的存活率的变化
将3×103个U-87MG细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用18mM的贝伐珠单抗单独处理，或者与浓度为0.2μM、1μM或8μM的实施例1至实施例14的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用贝伐珠单抗单独处理U-87MG细胞时，所有癌细胞中约有49％存活，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便采用低浓度的贝伐珠单抗，癌细胞的存活率也会显著降低(*p<0.05、**p<0.001、***p<0.001；图13的左侧)。
3-2、在H1975细胞中的基于实施例的肽和低浓度奥希替尼(osimertinib)联合处
理的存活率的变化
将3×103个H1975细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用1nM的奥希替尼单独处理，或者与浓度为0.2μM、1μM或8μM的实施例1至实施例14的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用奥希替尼单独处理H1975细胞时，所有癌细胞中约有49％存活，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便采用低浓度的奥希替尼，癌细胞的存活率也显著降低(*p<0.05、**p<0.001、***p<0.001；图13的右侧)。
3-3、在Aspc-1细胞中的基于实施例的肽和低浓度吉西他滨(gemcitabine)联合处
理的存活率的变化
将3×103个Aspc-1细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用1μM的吉西他滨单独处理，或者与浓度为0.2μM、1μM或8μM的实施例15至实施例28的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用吉西他滨单独处理Aspc-1细胞时，所有癌细胞中约有50％存活，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便采用低浓度的吉西他滨，癌细胞的存活率也显著降低(*p<0.05、**p<0.001、***p<0.001；图14的左侧)。
3-4、在MDA-MB-231细胞中的基于实施例的肽和低浓度多西他赛(docetaxel)联合
处理的存活率的变化
将3×103个MDA-MB-231细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用50μM的多西他赛单独处理，或者与浓度为0.2μM、1μM或8μM的实施例15至实施例28的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用多西他赛单独处理MDA-MB-231细胞时，所有癌细胞中约有52％存活，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便采用低浓度的多西他赛，癌细胞的存活率也显著降低(*p<0.05、**p<0.001、***p<0.001；图14的右侧)。
实验例4：基于实施例的肽和放射线联合处理的癌细胞存活率的变化
放射线治疗可以通过遗传物质损伤引起的凋亡作用来预期抗癌效果，而癌细胞则为了克服这一点，通过已知的ADP-核糖基化(ribosylation)的过程不断修复DNA链。然而，对于因基于放射线照射的恢复作用而仅暂时性增加的ADP-核糖而言，如果对其进行辅助而使其持续积累，则即使照射耐受剂量的放射线，也预期能够提高的抗癌效果。如在所述实验例1中所确认，本发明的实施例的肽在癌细胞中使得ADP-核糖的量显著增加，故在实验例4中要确认，当实施例的肽与耐受剂量的放射线照射联合使用时，是否表现出提高的抗癌效果。
4-1、在H1975细胞中的基于实施例的肽和耐受剂量的放射线联合处理的存活率的
变化
将3×103个H1975细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用2Gy剂量的放射线单独处理，或者与1.6μM、3.2μM的SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用2Gy剂量的放射线单独处理H1975细胞时，与未经处理的组相比，表现出癌细胞中约有76％存活的耐受性，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便照射耐受剂量的放射线，癌细胞的存活率也显著降低(**p<0.001、***p<0.001；图15的左侧)。
4-2、在Aspc-1细胞中的基于实施例的肽和耐受剂量的放射线联合处理的存活率
的变化
将3×103个Aspc-1细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用2Gy剂量的放射线单独处理，或者与1.6μM、3.2μM的SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用2Gy剂量的放射线单独处理Aspc-1细胞时，与未经处理的组相比，表现出癌细胞中约有86％存活的耐受性，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便照射耐受剂量的放射线，癌细胞的存活率也显著降低(**p<0.001、***p<0.001；图15的右侧)。
4-3、在MDA-MB-231细胞中的基于实施例的肽和耐受剂量的放射线联合处理的存
活率的变化
将3×103个MDA-MB-231细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用2Gy剂量的放射线单独处理，或者与1.6μM、3.2μM的SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用2Gy剂量的放射线单独处理MDA-MB-231细胞时，与未经处理的组相比，表现出癌细胞中约有86％存活的耐受性，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便照射耐受剂量的放射线，癌细胞的存活率也显著降低(**p<0.001、***p<0.001；图16的左侧)。
4-4、在Caki-1细胞中的基于实施例的肽和耐受剂量的放射线联合处理的存活率
的变化
将3×103个Caki-1细胞在96孔板中于37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，用2Gy剂量的放射线单独处理，或者与1.6μM、3.2μM的SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:28的肽联合处理。随后，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后，每孔加入10μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑试剂，反应1小时。反应结束后除去试剂，每孔加入200μL的二甲亚砜，并测定吸光度，从而确认了细胞存活率。
其结果，确认了当用2Gy剂量的放射线单独处理Caki-1细胞时，与未经处理的组相比，表现出癌细胞中约有96％存活的耐受性，而在与实施例的肽联合处理的所有情况下，即便照射耐受剂量的放射线，癌细胞的存活率也显著降低(**p<0.001、***p<0.001；图16的右侧)。
实验例5：利用动物模型的根据实施例的肽的给药途径的抗癌效果的比较和验证
5-1、皮下注射实施例的肽的动物模型中肿瘤体积的变化
在5周龄的balb/c裸鼠中，将aspc-1细胞(1×107)接种于小鼠胁腹后部，并分为未处理对照组(Control)和分别通过皮下途径注射实施例15至实施例28的肽的15个组别。当肿瘤的体积增长到约150mm3时，将每个实施例的肽以20mg/kg的剂量皮下注射，每周注射三次。用数显卡尺测量肿瘤大小，从而分别对每组的肿瘤体积的变化结果进行了比较。
其结果，确认了在最后一次给药后，对照组中肿瘤的最终体积显著增长至约3136mm3，但在通过皮下途径注射实施例15至实施例28的肽的所有组中，肿瘤的生长显著受到抑制(**p<0.001；图17)。
图18为各组中尸检后获得的具有代表性的肿瘤图片，当与对照组相比时，在皮下注射本发明实施例的肽的所有组中，观察到肿瘤组织的生长受到明显抑制。
5-2、口服途径施用实施例的肽的动物模型中肿瘤体积的变化
在5周龄的balb/c裸鼠中，将aspc-1细胞(1×107)接种于小鼠胁腹后部，并分为未处理对照组(Control)和分别通过口服方式施用实施例1至实施例14的肽的15个组别。当肿瘤的体积增长到约150mm3时，将每个实施例的肽以20mg/kg的剂量口服给药，每周给药五次。用数显卡尺测量肿瘤大小，从而分别对每组的肿瘤体积的变化结果进行了比较。
其结果，确认了在最后一次给药后，对照组中肿瘤的最终体积显著增长至约3517mm3，但在通过口服方式施用实施例1至实施例14的肽的所有组中，肿瘤的生长显著受到抑制(**p<0.001；图19)。
图20为各组尸检后的代表性肿瘤图片，与对照组相比，在口服本发明实施例的肽的所有组中，观察到了肿瘤组织的生长受到明显抑制。
实验例6：实施例的肽对正常细胞的细胞毒性的确认
接下来，进一步确认了本发明的肽是否在正常细胞中也表现出细胞毒性。为了试验，作为正常细胞，使用了人结肠成纤维细胞(colon fibroblast)CCD-18Co和人真皮乳头细胞(dermal papilla cell)HDPC，作为本发明的实施例的肽，代表性地使用了SEQ ID NO:7的肽。
首先，将5×103个的每种正常细胞接种于96孔板中，然后以37℃、5％CO2的条件在DMEM培养基中培养24小时。以将每个孔分成未经肽处理的组和用SEQ ID NO:7的肽(分别为25μM、50μM和100μM)处理的组的方式进行实验。
实验结果为，在用肽处理的所有组中(处理后24小时、48小时或72小时)完全未发现与未处理的对照组有显著差异(图21和图22)。由此确认了，本发明的实施例的肽在癌细胞中表现出优异的抗癌活性，而在正常细胞中则完全不会有表现出细胞毒性，故作为抗癌的用途具有优异的抗癌效果。
通过以上说明，本发明所属技术领域的技术人员可以理解在不改变其技术主旨或必要特征的情况下，可以以其他具体形式实施本发明。就此而言，应当理解，上述实施例在所有方面都是示例性的，而非限制性的。本发明的范围应当被解释权利要求书的含义和范围及其等价概念导出的所有变更或修改的形式均包括在本发明的范围内，而不应通过上面的详细说明来解释。
Claims (16)
1.一种ADP-核糖结合肽，其中，
所述ADP-核糖结合肽具有选自由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:14组成的组中的任意一种氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的ADP-核糖结合肽，其中，
所述ADP-核糖结合肽在N-末端、C-末端或两个末端进一步包含细胞穿透肽。
3.根据权利要求2所述的ADP-核糖结合肽，其中，
所述细胞穿透肽是选自由TAT、maurocalcine、penetratin、聚精氨酸衍生肽、触角足、Transportan、VP22、Hph-1、聚精氨酸、R11(R9)、Pep-1、HP4、LAH4、VetoFusing-1、基于信号序列的肽和两亲性肽组成的组中的一种以上。
4.根据权利要求2所述的ADP-核糖结合肽，其中，
所述ADP-核糖结合肽具有选自由SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:24组成的组中的任意一种氨基酸序列。
5.一种编码权利要求1至权利要求4中任意一项所述的ADP-核糖结合肽的多核苷酸。
6.一种包含权利要求5所述的多核苷酸的载体。
7.一种包含权利要求5所述的多核苷酸的转化体。
8.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，
所述药物组合物包含权利要求1至权利要求4中任意一项所述的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，
所述癌症是选自由脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌和卵巢癌组成的组中的一种以上的实体癌。
10.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，
所述组合物通过皮下或口服给药。
11.一种用于辅助抗癌的药物组合物，其能增强对第二抗癌剂的反应性，其中，
所述药物组合物包含权利要求1至权利要求4中任意一项所述的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.根据权利要求11所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，
所述抗癌剂是细胞毒性抗癌剂、靶向抗癌剂或其组合。
13.根据权利要求11所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，
所述第二抗癌剂靶向的癌症是选自由脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌和卵巢癌组成的组中的一种以上的实体癌。
14.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，
所述药物组合物包含如下物质作为活性成分：
(i)权利要求1至权利要求4中任意一项所述的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐，以及
(ii)第二抗癌剂。
15.一种用于辅助抗癌的药物组合物，其能增强对放射线抗癌治疗的反应性，其中，
所述药物组合物包含权利要求1至权利要求4中任意一项所述的ADP-核糖结合肽或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16.根据权利要求15所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，
所述放射线抗癌治疗靶向的癌症是选自由脑癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胃癌和卵巢癌组成的组中的一种以上的实体癌。
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