CN116528845A - 新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐、包含其作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物、以及用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物。

Description

新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐以及包 含其作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物 组合物

技术领域

本发明涉及一种新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐、包含其作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物、以及用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物。

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative Disease)作为因神经细胞的功能减弱或消失而诱发运动调节能力、认知功能、感知功能、感觉功能以及自主神经的功能异常的疾病，典型示例有痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease：AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease：PD)以及记忆障碍等。

导致神经退行性疾病的主要原因之一是因活性氧种类(Reactive oxygenspecies：ROS)的生成而引起的神经元的氧化应激。氧化应激(oxidative stress)作为被定义为生物体内抗氧化系统/氧化系统的不均衡的现象，已知是借由细胞内活性氧种类(ROS)的积累而生成的。这种氧化应激引起脂质过氧化、细胞内DNA损伤等，从而诱导细胞凋亡(apoptosis)及神经细胞凋亡。

尤其，大脑的氧饱和度高，并且富含直接靶向氧化应激的高度不饱和脂肪酸或金属离子，并且脑的信号传递物质(meurotransmitters)还会发生自氧化，在受到由活性氧种类(ROS)引起的氧化应激的情形下，增加诱发神经毒性的氧化生成物来代替不饱和脂肪酸含量的减少，因此大脑是对氧化应激非常敏感的器官，并且对氧化应激的抗氧化及恢复能力有限。

活性氧种类(ROS)作为具有化学反应性的自由基类及包含氧化能力的非自由基类，可以是超氧阴离子自由基(superoxide ion radical，·O₂-)、超氧化氢自由基(perhydroxyl radica，HO₂·)、羟基自由基(hydroxyl radical，·OH)、单线态氧(singletoxygen，¹O₂)、过氧化氢(H₂O₂)、烷氧基自由基(·OR)、超氧自由基(·OOR)等。

在活性氧种类(ROS)中，过氧化氢(H₂O₂)是在存活的有机体的线粒体中主要发生的各种氧化反应(例如氧化酶、脱氢酶以及过氧化物酶)的最常见的产物。凌驾于副产物本身的过氧化氢(H₂O₂)同时作为信号传递因子和毒性分子而产生。在线粒体呼吸期间，超氧化物歧化酶(SOD；superoxide dismutase)将超氧阴离子自由基(·O₂-)催化成过氧化氢(H₂O₂)和氧气(O₂)。

过氧化氢(H₂O₂)的又一供应源是NADPH氧化酶(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase))，其将氧气(O₂)催化成超氧阴离子自由基(·O₂-)，最终生成过氧化氢(H₂O₂)。并且，黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)负责在次黄嘌呤氧化过程(hypoxanthine oxidization)中生成过氧化氢(H₂O₂)，单胺氧化酶(Monoamine oxidase：MAO)系列成员将单胺(例如，多巴胺和去甲肾上腺素(dopamineand noradrenaline))和多胺(例如，N乙酰基腐胺(Nacetyl putrescine))氧化而生成过氧化氢(H₂O)。此外，还存在许多生成过氧化氢(H₂O₂)的方法。

借由外部信号在特定区域中暂时生成的低浓度的活性氧可以调节细胞的生长、凋亡以及免疫等的细胞功能，因此，适量的过氧化氢(H₂O₂)在存活的有机体中非常重要，但是细胞无法调节的程度的大量的过氧化氢(H₂O₂)可能在细胞内起到毒性物质的作用。即，过氧化氢(H₂O₂)对于细胞而言利害共存。

适量水平的过氧化氢(H₂O₂)起到包含转录因子、蛋白激酶以及生长因子的细胞信号传递分子(CSM；cell signaling molecule)的作用。但是，中间水平的过氧化氢(H₂O₂)会对DNA、脂质及蛋白质等造成损伤。碱的分解、单链或双链DNA断裂、与蛋白质之间的交联以及包含嘌呤或嘧啶修饰的DNA修饰是借由过氧化氢(H₂O₂)造成的损伤而引起的。过氧化氢(H₂O₂)破坏膜脂质双层并通过脂质过氧化依次影响组织稳定性，并且片段化的蛋白质、蛋白质的交联以及氨基酸氧化也是由过氧化氢(H₂O₂)而产生的。

为了使变化的过氧化氢(H₂O₂)水平与身体形成均衡，建立了多种抗氧化系统。过氧化氢酶(Catalase；CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase；GPx)以及辣根过氧化物酶(horse radish peroxidase；HRP)是公知的过氧化氢(H₂O₂)分解酶。CAT是含有血红素辅因子(heme cofactor)且将过氧化氢(H₂O₂)分解成不受损的水和氧的强效抗氧化酶之一。GPx是硒辅因子酶，过氧化氢(H₂O₂)分解伴随着谷胱甘肽(glutathione，GSH)的氧化。此外，HRP包含血红素作为辅因子，并且呈现出将过氧化氢(H₂O₂)还原为水和氧气的类过氧化氢酶活性(catalase-like activity)。所有这些抗氧化系统在生理条件下保持过氧化氢(H₂O₂)水平的等同性。

然而，过氧化氢(H₂O₂)水平的均衡在种种病理学条件下崩溃，这与病理学密切相关。通常，在神经退行性疾病、肿瘤以及自身免疫性疾病中，过氧化氢(H₂O₂)的均衡以过度的水平偏向一侧。例如，淀粉样蛋白-β(amyloid-beta)的积累诱导单胺氧化酶B(MAO-B，monoamine oxidase B)以及反应性星形胶质细胞(reactive astrocyte)的增殖。

因此，预防由过氧化氢(H₂O₂)引起的氧化应激的药物已成为治疗靶标。然而，尚未确定用于预防由过氧化氢(H₂O₂)引起的损伤的有效的药物靶标。

发明内容

技术问题

对此，本发明人在为了发掘对神经退行性疾病具有预防或治疗效果的新型化合物而进行研究的过程中，着眼于作为活性氧种类之一的过氧化氢的水平在对神经退行性疾病(尤其，在阿尔茨海默病等)的病理学状态下相比于由线粒体呼吸之类的内源性氧化反应而副生成的情况非常高的这一点，试图开发对作为多种活性氧种类之一的过氧化氢起到清除作用的新型化合物。其结果，发现具有特定结构的氨基芳香族化合物仅去除过氧化氢而不清除羟基自由基，从而完成了本发明。

本发明的目的在于，提供一种用作血液中的过氧化氢清除剂的新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐。

此外，本发明提供一种包含本发明的新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。

此外，本发明提供一种包含本发明的新型氨基芳香族化合物或食品学上可接受该化合物的盐作为活性成分的用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物。

技术方案

为了实现上述目的，

根据本发明的一个方面，提供了由下述化学式1表示的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐：

[化学式1]

在所述化学式1中，

Ar为C₆-C₂₀亚芳基，所述Ar的亚芳基可以进一步被选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、单-C₁-C₁₀烷氨基或二-C₁-C₁₀烷氨基、卤代C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷氧基以及羟基中的一种以上取代；

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₁₀烷基；

R³为卤素、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷基或卤代C₁-C₁₀烷氧基；

n为1或2的整数；

在R³是卤素的情况下，n是1的整数。

并且，本发明的另一方面提供了一种包含由所述化学式1表示的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。

并且，本发明的另一方面提供了一种包含由所述化学式1表示的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分的用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物。

技术效果

根据本发明的氨基芳香族化合物起到清除作为活性氧之一的过氧化氢的清除剂(scavenger)的作用。

根据本发明的氨基芳香族化合物通过清除细胞内作为活性氧种类(ROS)的过氧化氢来抑制因H₂O₂诱发的氧化应激引起的细胞凋亡。

即，由于根据本发明的氨基芳香族化合物通过与具有血红素(heme)的酶一同作用来降低ROS浓度，因此，并不是过度降低ROS的浓度，而是通过去除过度生成的过氧化氢，以使其达到生体内所需水平的适当的浓度。

根据本发明的氨基芳香族化合物作为小分子(small molecule)的对血液中过氧化氢清除剂，具有非常高的血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)渗透性而可以直接作用于脑，从而在治疗脑疾病方面可以表现出优异的效果。

根据本发明的氨基芳香族化合物表现出过氧化氢清除活性，并且改善由过氧化氢诱导的细胞凋亡，从而表现出能够改善认知以及记忆障碍的抗氧化特性。

根据本发明的氨基芳香族化合物可以在体内存在的含血红素过氧化物酶(heme-containing peroxidase)、血红蛋白(Hb)的存在下分解过氧化氢以降低血液中的过氧化氢水平，结果来看，可以抑制或治疗神经退行性疾病的发作。

因此，本发明的氨基芳香族化合物可以抑制由有害的过氧化氢引起的损伤，从而可以用作用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物以及用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物的有效成分。

附图说明

图1是经过氧化氢(H₂O₂)与10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪(10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine，Amplex Red)之间的血红蛋白酶反应的过氧化氢(H₂O₂)分析的示意图像。

图2是实验例2的在生物体外(in vitro)进行的新型化合物对H₂O₂的分解分析I((A、B)示出在初代培养的星形胶质细胞(primary cultured astrocyte)中利用细胞渗透性H₂O₂染料H₂DCFDA-AM的成像的时间线(timeline)和过氧化氢测量原理的化学反应示意图；(C)示出根据本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)的浓度的荧光强度的图表。荧光强度表示细胞内H₂O₂的量，其通过对照条件标准化)。

图3是实验例2的在生物体外(in vitro)进行的新型化合物对H₂O₂的分解分析I结果((A)示出用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)(10μM)及丙酮酸钠(sodiumpyruvate)(10mM)对H₂O₂的分解效果的图表；(B)示出本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)(100μM)及丙酮酸钠(10mM)的细胞存活率(Cell viability)的测试结果。荧光强度表示细胞内H₂O₂的量，其通过对照条件而标准化。**P<0.01；***P<0.001；ns，非有效)。

图4是实验例3的用本发明的氨基芳香族化合物处理的APP/PS1小鼠的记忆损伤(记忆障碍)恢复实验结果((A)示出药物处理及被动回避试验(Passive avoidance test，PAT)的示意性的时间线；(B)示出用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)或KDS12025(实施例21)分别处理的APP/PS1小鼠的被动回避实验中对暗室的停留时间(latency)的柱状图。数据表示为平均值±SEM。非配对双尾t测试(Unpaired two-tailed t-test)。*P<0.05，****P<0.0001)。

图5是示出实验例4的用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)或KDS12025(实施例21)分别处理的APP/PS1小鼠的脑组织的组织染色法(immunohistochemistry，IHC)I结果。

图6是实验例5的被动回避实验(PAT)结果。

图7是实验例6的脑组织的组织染色法(immunohistochemistry，IHC)II结果。

图8是实验例7的电生理学(electrophysiology)实验结果。

图9是实验例8的新空间识别(novel place recognition)实验结果。

图10是实验例8的被动回避实验(PAT)结果。

图11至图13是实验例9的单一毒性评价(lethal dose 50，LD50)结果。

具体实施方式

以下，将详细说明本发明的新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐。在此情形下，除非另有定义，否则所使用的技术术语和科学术语具有本发明所属技术领域的具备普通知识的人员通常理解的含义。在下面的说明中，将对可能会不必要地模糊本发明的主旨的公知功能及构成的说明进行省略。

本说明书中所使用的下述术语定义如下，但这仅为示例性的，并非用于限定本发明、申请或用途。

在本说明书中，术语“取代基(substituent)”、“自由基(radical)”、“基团(group)”、“部分(moiety)”及“片段(fragment)”可互换使用。

在本说明书中，术语“C_A-C_B”表示“碳原子数为A以上且B以下”。

在本说明书中，术语“烷基”表示仅由碳原子和氢原子构成的单价的直链或支链饱和烃基。所属烷基可以具有1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。“低级烷基”表示碳原子数为1至4个的直链烷基或支链烷基。作为一例，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙基己基等，但不限于此。

在本说明书中，术语“亚芳基”作为通过去除两个氢原子而从芳香烃衍生的二价芳香环的有机自由基，包含在各个环适当地包含4个至7个，优选地包含5个或6个环原子的单环或稠环系，以及多个芳基通过单键连接的形态。作为具体示例包括亚苯基、亚萘基、亚联苯基、亚蒽基等，但不限于此。

在本说明书中，术语“烷氧基”作为-O-烷基自由基，在此“烷基”与所述定义相同。具体示例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，但不限于此。

在本说明书中，术语“卤代”或“卤素”表示卤素族元素，例如，包括氟、氯、溴和碘。

如本说明书中，术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”分别表示一个以上的氢原子被卤素原子取代的烷基基团或烷氧基基团，其中，烷基和卤素如上所定义。例如，卤代烷基可以包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、全氟乙基等，卤代烷氧基可以包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、全氟乙氧基等。

在本说明书中，术语“氨基”是指-NH₂，“羟基”是指-OH。

在本说明书中，术语“烷氨基”表示一个或两个烷基被取代的氨基自由基，具体示例包括甲基氨基(-NHMe)、二甲基氨基(-NMe₂)、乙基氨基(-NHEt)、二乙基氨基(-NEt₂)等，但不限于此。

在本说明书中，术语“药学上可接受的”表示对暴露于上述组合物的细胞或人类等的个体没有毒性的特性，并且意味着适合用作药学制剂，通常认为对于这种用途是安全的。这种用途由国家权力机关正式批准或列于韩国药典或美国药典的名录中。

在本说明书中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任意的有机加成盐或无机加成盐两者，其浓度对患者具有相对无毒且无害的有效作用，由该盐引起的副作用不会降低本发明的化合物本身所具有的有益功效。

在本说明书中，术语“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于活性剂的施用和被受试者吸收的物质。

在本说明书中，术语“氧化应激”根据其通常的含义使用，并且表示反应性氧类物质的异常水平。

在本说明书中，术语“预防”表示抑制或延迟神经退行性疾病的发生、扩散及复发的所有行为。

在本说明书中，术语“改善”表示至少减少与所治疗的病症相关的参数(例如，症状的程度)的所有行为。

在本说明书中，术语“治疗”表示神经退行性疾病的症状好转或有利地变更的所有行为。

在本说明书中，术语“个体”表示已经发展或可能发展神经退行性疾病的所有动物(包括人类)。所述动物不仅可以是人类，还可以是需要治疗与其相似的症状的牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等哺乳动物，但不限于此。

在本说明书中，术语“给药”表示以某种适当的方法向个体导入本发明的药学组合物，对于本发明的组合物的给药途径而言，只要能够到达靶组织，就可以通过口服给药或非口服给药的多种途径给药。

在本说明书中，术语“药学有效量”表示足以以可适用于医学治疗的合理的受益/风险比率治疗疾病且不会引起副作用的程度的量，对于有效剂量标准，负责人可以根据包括患者的性别、年龄、体重、健康状态、疾病的种类、严重程度、药物的活性、对药物的敏感度、给药方法、给药时间、给药途径以及排泄比率、治疗时间、配合或同时使用的药物的因素或其他医学领域公知的要素容易地确定。

在本说明书中，术语“食品”包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、零食类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料、维生素复合剂、保健食品及健康食品等，包括通常意义上的所有食品。

在本说明书中，术语“保健食品”表示根据韩国保健食品相关法律第6727号，使用具有对人体有用的功能性的原料或成分来制备及加工的食品。“功能性”表示针对人体的结构及功能，以获得对诸如调节营养素或生理学作用等保健用途有用的效果为目的而进行摄取。

在本说明书中，术语“食品学上可接受的盐”表示对给药化合物的有机体不引起严重的刺激且不损伤化合物的生物学活性和物理性质的化合物的剂型。

本发明提供一种包含由下述化学式1表示的新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为有效成分的神经退行性疾病的治疗或药学上可接受该化合物的盐，其中，所述新型氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐可用作血液中的过氧化氢清除剂：

[化学式1]

在所述化学式1中，

Ar为C₆-C₂₀亚芳基，所述Ar的亚芳基可以进一步被选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、单-C₁-C₁₀烷氨基或二-C₁-C₁₀烷氨基、卤代C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷氧基以及羟基中的一种以上取代；

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₁₀烷基；

R³为卤素、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷基或卤代C₁-C₁₀烷氧基；

n为1或2的整数；

但在R³为卤素的情况下，n为1的整数。

根据本发明的氨基芳香族化合物的细胞毒性低，作为低分子(small molecule)化合物，可以起到去除作为活性氧的一种的过氧化氢的清除剂(scavenger)的作用。

根据本发明的氨基芳香族化合物不去除羟基自由基，也不是MAO-B抑制剂。根据ROS-GLO分析结果，确认了根据本发明的氨基芳香族化合物在内源性过氧化物酶的存在下，尤其是在含血红素的过氧化物酶(heme-containing peroxidase)和血红蛋白(Hb)的存在下起到执行将过氧化氢分解成水的反应的催化剂的作用。

即，由于根据本发明的氨基芳香族化合物与体内存在的含血红素的过氧化物酶和血红蛋白(Hb)一起作用来去除过量生成的过氧化氢直至达到适当水平的浓度，因此本发明的氨基芳香族化合物抑制由有害的过氧化氢引起的神经元细胞的凋亡，从而可以有效地用于预防、改善或治疗神经退行性疾病。并且，根据本发明的氨基芳香族化合物具有能够以优异的效率渗透血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的功能，因此，可以以低含量给药且获得迅速、快速、更有效的治疗效果。

在本发明的一实施例中，所述Ar为C₆-C₁₂亚芳基，优选为亚苯基或亚联苯基；所述Ar可以进一步被选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、氨基以及羟基中的一种以上取代。

在本发明的一实施例中，所述Ar为亚苯基，优选地，在所述亚苯基的1号和4号位置分别导入氮原子。

具体地，根据本发明的一实施例的氨基芳香族化合物可以由下述化学式2或3表示。

具体地，根据本发明的一实施例的氨基芳香族化合物可以由下述化学式2或3表示。

[化学式2]

[化学式3]

在所述化学式2和3中，

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₇烷基；

Hal是卤素；

R³为C₁-C₇烷氧基或卤代C₁-C₇烷基；

R'为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、氨基或羟基；

a为0至4的整数；

n为1或2的整数。

优选地，在根据本发明的一实施例的化学式2和3中，所述R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₄烷基；Hal是卤素；R³为C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷基；a为整数0；n可以为1或2的整数。

根据一实施例的化学式2可以由下述化学式4表示：

[化学式4]

在化学式4中，

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₄烷基；

Hal是卤素。

具体地，在所述化学式4中，所述R¹和R²分别独立地为C₁-C₄烷基；Hal可以是卤素。

具体地，在所述化学式4中，所述R¹为氢；R²为C₁-C₄烷基；Hal可以是卤素。

具体地，在所述化学式4中，所述R¹和R²分别独立地为氢；Hal可以是卤素。

根据一实施例的化学式3可以由下述化学式5表示：

[化学式5]

在化学式5中，

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R³为C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷基；

n为1或2的整数。

具体地，在所述化学式5中，所述R¹和R²分别独立地为C₁-C₄烷基；R³为C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷基；n为1或2的整数。

具体地，在所述化学式5中，R¹为氢；R²为C₁-C₄烷基；R³为C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷基；n为1或2的整数。

具体地，在所述化学式5中，所述R¹和R²分别独立地为氢；R³为卤代C₁-C₄烷基；n为1或2的整数。

在本说明书中记载的任意化合物中，卤素或卤代可以是氟。

根据一实施例的所述氨基芳香族化合物可以是选自下述化合物群中的任意一种，但不限于此。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，根据本发明的一实施例的氨基芳香族化合物的制备方法可以通过利用或适当地变更本领域公知的方法来进行。此外，根据本发明的一实施例的化学式1的制备方法中的反应时间可以根据反应物质、溶剂的种类以及溶剂的量而不同，作为一例，通过TLC等确认起始物质完全消耗后，结束反应。当反应结束时，在减压条件下蒸馏溶剂，然后可以通过柱层析法等常规的方法分离和提纯目标产物。例举一示例，可通过使亚芳基二胺化合物与苯基烷基溴化合物反应来制备，更详细的内容将在下述实施例中说明。

[反应式1]

(在上述反应式1中，Ar、R¹、R²、R³及n与上述化学式1中的内容相同)。

本发明不仅包含上述氨基芳香族化合物及药学上可接受该化合物的盐，还包含可由其制备的所有前药、水合物以及溶剂化物。

即，本发明的氨基芳香族化合物可以以前药、水合物、溶剂化物以及药学上可接受的盐的形态使用，以促进生物体内吸收或增加溶解度，因此，所述前药、水合物、溶剂化物以及药学上可接受的盐也落入本发明的范围内。

本发明的氨基芳香族化合物可以以药学上可接受的盐的形态使用，药学上可接受的盐是根据本领域常规方法制备的盐，其制备方法是本领域技术人员所公知的。具体地，所述药学上可接受的盐包括从药理学或生理学上可接受的由下述游离酸(free acid)和碱衍生的盐，但不限于此。

由药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐包括无机酸(盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等)和有机酸(甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等)。这种药学上无毒的盐的种类包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸酯、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。

酸加成盐可以通过通常的方法制备，例如，将本发明的氨基芳香族化合物溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等水混溶性有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，对生成的沉淀物进行过滤、干燥而制备，或者在减压蒸馏溶剂和过量的酸后进行干燥，并在有机溶剂下进行结晶化来制备。

此外，可以使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐例如可以通过将本发明的氨基芳香族化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶解的氨基芳香族化合物盐，然后将滤液蒸发、干燥来获得。此时，制备作为金属盐的钠盐、钾盐或钙盐在药学上是合适的，但不限于此。此外，相应的银盐可以通过使碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)反应来获得。

优选地，根据本发明的一实施例的氨基芳香族化合物的药学上可接受的盐可以是盐酸盐。

即，根据本发明的一实施例的氨基芳香族化合物可以是选自下述结构的盐酸盐形态的化合物：

本发明的氨基芳香族化合物的水合物是指包含通过非共价分子间力(non-covalent intermolecular force)结合的化学计量学(stoichiometric)或非化学计量学(non-stoichiometric)上的量的水的本发明的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐。

本发明的氨基芳香族化合物的溶剂化物表示包含通过非共价分子间力结合的化学计量学或非化学计量学上的量的溶剂的本发明的杂环化合物或药学上可接受该化合物的盐。可用的溶剂包括具有挥发性的无毒的溶剂。

本发明的氨基芳香族化合物可以以前药的形态给药，所述前药在人或动物体内分解以提供本发明的化合物作为活性成分。前药可以用于变更和/或改善母体化合物的物理和/或药代动力学特征(profile)，并且当母体化合物含有能够以形成前药的方式被诱导的合适的基团或取代基时，可形成前药。

如果某一化合物(前药)从体内分离以生成本发明的氨基芳香族化合物或其盐，则这些化合物也包括在本发明的范围内。如在本说明书中所使用，除非另有说明，否则术语“前药”表示本发明的化合物，其可以水解、氧化并且在生物学条件(生物体外或生物体内)下进行其他反应以提供活性化合物，尤其是提供本发明的化合物。前药的示例包括通过生物水解而生成本发明的化合物的化合物，所述化合物包含诸如可生物水解的(biohydrolyzable)酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯(carbamates)、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲类(ureides)以及可生物水解的磷酸盐类似物之类的可生物水解的部分，但不限于这种具体形态。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过将分子中存在的羧酸的一部分酯化而形成。前药通过使用如记载于Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版.(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)以及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaarded.,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述的方法而可以容易地制备。

本发明提供一种包含所述化学式1的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分的过氧化氢清除剂。

此外，本发明提供一种包含所述化学式1的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。

所述神经退行性疾病(neurodegenerative disease)表示对象体的神经系统的功能受损的运动调节能力、认知功能、感知功能、感觉功能及自主神经的功能异常的疾病或病症，与“退行性脑疾病”具有相同的含义。具体地，可以列示有痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、创伤(trauma)后应激障碍、多发性硬化症(MS)、脑缺血疾病以及肌萎缩性侧索硬化症等。

根据本发明的氨基芳香族化合物可以在体内存在的含血红素的过氧化物酶(heme-containing peroxidase)、血液中的血红蛋白(Hb)的存在下分解过量生成的过氧化氢，以将血液中的过氧化氢水平降低至适当水平，从而抑制或治疗神经退行性疾病的发作。

此外，根据本发明的氨基芳香族化合物作为低分子的血液中的过氧化氢清除剂，具有非常高的血脑屏障(blood-brain barrier；BBB)渗透性，因此可以直接作用于脑，从而在治疗脑疾病方面表现出优异的效果。因此，本发明的氨基芳香族化合物可以有效地用于预防或治疗神经退行性疾病。

根据一实施例的药学组合物除了上述有效成分之外，还包含通常的无毒性的药剂学上可接受的载体和/或赋形剂，从而可剂型化为药学领域中通常的制剂，即，口服给药用制剂或非口服给药用制剂。此外，可以进一步包括填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂。

所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的示例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油等，但不限于此。

本发明的药学组合物按使用目的可根据通常的方法剂型化为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型、灭菌注射溶液的注射剂等多种形态来使用，并且可以通过包括口服给药或静脉内、腹腔内、皮下、直肠、局部给药等的多种途径给药。

此外，本发明的药物组合物可以追加地包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。

作为口服给药用剂型，例如有片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂(elixirs)等，这些剂型除了所述有效成分以外，还可以使用一种以上通常使用的填充剂、增量剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、结合剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂。作为崩解剂，可以使用琼脂、淀粉、海藻酸或其钠盐、无水磷酸一氢钙盐等；作为润滑剂，可以使用二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、聚乙二醇等；作为结合剂，可以使用硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等。除此之外，可以将乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等作为稀释剂来使用，并且根据情况，可以一起使用通常已知的沸腾混合物、吸收剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。

用于非口服给药的制剂可以例示有灭菌的水溶液剂、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂等。作为非水性溶剂、悬浮剂，可以使用诸如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、油酸乙酯之类的可注射的酯等。作为栓剂的基质，可以使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。另外，注射剂可以包括诸如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等常规的添加剂。为了制剂化为注射剂，可以将本发明的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐与稳定剂或缓冲剂一起在水中混合以制备溶液或悬浮液，然后将其制备成安瓿或小瓶的单位给药型。

本发明的药物组合物可以是无菌的，或者还可以包含防腐剂、稳定剂、增稠剂、可湿性粉剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂等辅助剂，并且还可以包含其他治疗上有用的物质，可以通过溶解、分散、混合、颗粒化、凝胶化或涂覆等常规方法来制剂化。

本发明的氨基芳香族化合物的药学上有效的量取决于包括患者的健康状况、疾病的种类、严重程度、药物的活性、对药物的敏感度、给药方法、给药时间、给药途径以及排泄率、治疗时间、配合或同时使用的药物在内的因素以及其他医学领域公知的因素。具体地，本发明的药物组合物中的化合物的有效量可以根据患者的年龄、性别、体重而不同，并且通常为约0.01mg/kg/天至500mg/kg/天，优选为0.1mg/kg/天至100mg/kg/天，并且可以每天或每隔一天给药，或者每天一次或分成数次给药。然而，由于剂量可以根据给药途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少，因此所述剂量不以任何方式限定本发明的范围。

本发明的药学组合物可以口服给药或非口服给药，优选为皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或腹腔注射等非口服给药。

本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂组合给药，可以与现有的治疗剂依次或同时给药，并且可以单次给药或多次给药。考虑到所有上述因素，在没有副作用的情况下以最小量获得最大效果的量给药尤为重要，并且这可以由本领域技术人员容易地确定。

此外，本发明提供了一种包括将所述氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐或者所述药物组合物给药于患有神经退行性疾病或有患神经退行性疾病风险的受试者的步骤的用于预防或治疗神经退行性疾病的方法。

此外，本发明提供了一种包括将所述氨基芳香族化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物给药于患有神经退行性疾病或有患神经退行性疾病风险的受试者的步骤的用于预防或治疗神经退行性疾病的方法。

此外，本发明提供一种包含所述氨基芳香族化合物或其食品学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物。

所述食品学上可接受的盐可以包括将本发明的氨基芳香族化合物与无机酸(盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等)、有机碳酸(诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、癸酸、异丁酸、丙二酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等)反应而获得。此外，本发明的化合物可以与碱反应，以获得碱金属盐(铵盐、钠盐或钾盐等)、碱土金属盐(钙盐或镁盐等)、有机碱的盐(例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺等)以及氨基酸盐(精氨酸、赖氨酸等)，但不限于此。

所述保健食品组合物可以以粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆或饮料的形态提供，所述保健食品除了作为活性成分的所述氨基芳香族化合物之外，还可以与其他食品或食品添加物一起使用，可以根据通常的方法适当地使用。活性成分的混合量可根据其使用目的(例如预防、保健或治疗性处置)而适当地决定。

所述保健食品组合物可以包含各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(合成调味剂和天然调味剂等)、着色剂及填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。此外，可以含有用于制备天然果汁、果汁饮料以及蔬菜饮料的果肉。这些成分可以单独使用或组合使用。

并且，所述保健食品还可以包含食品添加物，对“食品添加物”的适合与否而言，只要没有特别规定，则基于食品医药品安全厅批准的食品添加物法典的总则及一般试验法等而根据与相应项目相关的规格及标准进行判定。

作为上述“食品添加物法典”中收录的项目，例如可以包括化学合成品(酮类、甘氨酸、柠檬酸钾、烟酸、肉桂酸等)、天然添加剂(柿子色素、甘草提取物、结晶纤维素、瓜尔胶等)、混合制剂类(L-谷氨酸钠制剂、面类添加碱剂、保存剂制剂、焦油色素制剂等)。

所述保健食品组合物中含有的所述氨基芳香族化合物可以基于所述药物组合物的有效用量来使用，但在以健康及卫生为目的或以健康调节为目的的长期摄取的情况下，可以为上述范围以下，由于活性成分在安全性方面没有任何问题，因此显然可以以上述范围以上的量来使用活性成分。

所述保健食品组合物可以剂型化为诸如肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、点心类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料以及维生素复合剂等多种剂型。

以下，将通过优选实施例更详细地说明本发明。然而，这仅作为本发明的例示而提出的，无论以任何含义，本发明的权利范围都不限于此，本发明的权利范围仅根据权利要求的范围来定义。

[制备例1](4-氨基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备

N-甲基-4-硝基苯胺的制备

将氟-4-硝基苯(1.0g，7.1mmol)和甲胺(3.41g，109.9mmol)溶解于乙醇，然后将该溶液回流24小时。之后，冷却至常温，并进行减压而除去溶剂。通过乙酸乙酯和盐水从残余物中分离有机层并进行洗涤。将分离的有机层通过硫酸钠干燥，然后在减压条件下除去乙酸乙酯而得到目标化合物913.3mg(84.6％)黄色固体。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.01(d,2H,J＝9.28),7.31(d,1H,J＝4.28),6.61(d,2H,J＝9.36),2.80(d,2H,J＝5.00),2.33(s,1H)

(甲基)(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将N-甲基-4-硝基苯胺(800mg，5.26mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.72g，7.89mmol)、4-二甲基氨基吡啶(32.1mg，0.26mmol)溶解于四氢呋喃，然后将该溶液回流12小时。之后，将冷却至常温，并进行减压而除去溶剂。通过乙酸乙酯和盐水从残余物中分离有机层并洗涤。将分离的有机层通过硫酸钠干燥，然后在条件减压下除去乙酸乙酯而得到目标化合物1.29g(97.3％)黄色油状物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(d,2H,J＝9.20),7.60(d,2H,J＝9.16),3.29(s,3H),1.45(s,9H)

(4-氨基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将叔丁基甲基(硝基苯基)氨基甲酸酯(1.29g，5.11mmol)溶于蒸馏水(12mL)、甲醇(25mL)以及四氢呋喃(6mL)的混合溶剂，然后向其中加入铁粉(1.36g，26.1mmol)和氯化铵(2.80g，52.4mmol)，在50℃下搅拌3小时。之后，冷却至常温，并进行硅藻土(Celite)过滤。过滤后进行减压而除去溶剂。通过乙酸乙酯和盐水从残余物中分离有机层并进行洗涤。将分离的有机层通过硫酸钠干燥，然后在减压条件下除去乙酸乙酯而得到目标化合物890mg(78.1％)黄色的固体。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.86(d,2H,J＝8.52),6.50(d,2H,J＝8.60),5.01(s,2H),3.06(s,3H),1.35(s,9H)

实施例I：氨基芳香族化合物的制备

将碳酸钾(3.0当量)和碘化钾(0.1当量)以及苯基烷基溴化合物(b，1.0当量)加入到溶解有对苯二胺化合物(a，1.2当量)的乙腈溶液，然后将该混合物在110℃下搅拌36小时。之后，将冷却至常温，通过乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将剩余的有机层通过Na₂SO₄干燥，然后进行减压而除去溶剂。通过柱层析法提纯残余物而得到了化合物P1。将经提纯的化合物P1溶解于二氯甲烷(DCM)，然后向其中添加4.0M氯化氢溶液。然后在常温下搅拌48小时，并过滤生成的沉淀物而得到了盐酸盐形态的化合物P2。

利用上述方法制备了下表1中的多种氨基芳香族化合物。

[表1]

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[实验例]

原代培养的星形胶质细胞(primary cultured astrocyte)

从出生当日至出生第三日的C57BL/6小鼠制备原代皮质星形胶质细胞(Primarycortical astrocyte)。在没有粘附性脑脊膜(adherent meninges)的情况下解剖大脑皮层并捣碎，并通过粉碎(trituration)解离成单细胞悬浮液。使细胞在补充有25mM的葡萄糖、10％的热灭活的马血清、10％的热灭活的胎牛血清(FCS：fetal calf serum)、2mM的谷氨酰胺以及1000U/ml的青霉素-链霉素的DMEM培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(英杰公司(Invitrogen))中生长。在加湿的5％CO₂培养箱中以37℃保持培养。在培养的第3日，通过重复移液剧烈洗涤细胞，并更换培养基以去除残余物和其他悬浮细胞类型。

[实验例1]通过体内存在的酶评价过氧化氢清除能力

为了了解根据所提出的酶和本发明的氨基芳香族化合物的过氧化氢清除能力，执行了如下实验。

荧光红染料(Amplex Red)是在辣根过氧化物酶(horse radish peroxidase；HRP)和H₂O₂同时存在时变成称为试卤灵(resorufin)的荧光物质，从而能够测量H₂O₂的变化(即能够进行H₂O₂测定(assay))的手段。然而，HRP是不存在于体内的酶，考虑到血红蛋白(hemoglobin)是具有与HRP相同的血红素(heme)的基团(group)，从而以其将会与本发明的氨基芳香族化合物一同起作用的构思执行了实验。实验是以对通过Amplex Red的H₂O₂测量加入血红蛋白来代替HRP(图1)的方式进行的。各个物质的最终浓度(finalconcentration)是H₂O₂ 10μM、血红蛋白80μg/ml，并且本发明的氨基芳香族化合物按浓度进行了处理。如此在37℃下反应约30分钟后，通过酶标仪(microplate reader)测量了荧光(激发(excitation)：540nm，发射(emission)：580nm)。此时，可以说荧光的强度与H₂O₂的量成比例。以无药物的荧光值为基准，按各个浓度进行归一化(normalized)后，通过统计处理，用程序求出该荧光值成为50％的值，即半最大效应浓度(EC₅₀，half maximal effectiveconcentration)。将该结果示于下表2，并且使用AAD-2004用作对照组。

[表2]

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如上述表2所示，可知，根据本发明的氨基芳香族化合物有效地与血红蛋白(Hb)反应以减少过氧化氢。因此，可知，根据本发明的氨基芳香族化合物可用作过氧化氢清除剂，其与体内存在的血红蛋白一起作用以减少过量生成的过氧化氢，从而达到适当的水平。

[实验例2]对于在生物体外(invitro)进行的H₂O₂分解实验I及细胞存活率(Cellviability)的评价

为了验证在细胞水平的实验中是否具有H₂O₂清除效果，在星形胶质细胞(astrocyte)中，使用作为过氧化氢探针(probe)的细胞渗透性2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(The cell-permeant 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate，H₂DCFDA-AM)药物而通过荧光测量了细胞内H₂O₂的量(图2(A，B))。使用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)作为试验物质，使用已知能够去除H₂O₂的丙酮酸钠(sodium pyruvate)作为对照物质。当用各种浓度的本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)处理胶质细胞时，能够确认H₂O₂根据浓度而降低(图2(C))。

图2(A)中示出了用于了解通过本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)(10μM)和丙酮酸钠(sodium pyruvate)(10mM)对培养的星形胶质细胞中天然存在的H₂O₂的分解效果的实验时间线。等待三日以使经培养的星形胶质细胞稳定，然后用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)和丙酮酸钠(sodium pyruvate)进行了处理。两日后，作为测量细胞内H₂O₂的方法而使用了细胞渗透性H₂O₂染料(H₂DCFDA-AM)。使用了10μM的作为与H₂O₂反应而产生绿色荧光(green fluorescence)的试料的H₂DCFDA-AM并进行了测量。其结果示于图3(A)。从图3(A)可以确认，在利用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)(10μM)时，在统计学上呈现出H₂O₂的显著的减少，并且比高浓度的10mM丙酮酸钠(sodiumpyruvate)，呈现出H₂O₂减少的趋势。

此外，为了了解细胞存活率，使用QuantiMax试料执行了实验。通过QuantiMax的发光(luminescence)程度来确认了细胞存活率，并将其结果示于图3(B)。从图3(B)可以看出，丙酮酸钠(sodium pyruvate)会降低细胞存活率，而本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)即使具有比测量H₂O₂的分解效果时所使用的浓度10μM的更高的浓度100μM，但是对于细胞存活率而言完全没有影响。即，可知与现有的公知的物质相比，呈现出非常优异的效率。

[实验例3]被动回避试验(Passive avoidance test，PAT)I

被动回避实验作为确认动物的记忆力的实验，此时，是通过在黑暗的房间中对动物施加微弱的电刺激来评价动物是否记住该电刺激的实验。

因为大鼠喜欢黑暗的房间，具有在明亮的房间里向黑暗的房间快速移动的性质。然而，如果在黑暗的房间中对大鼠施加微弱的电刺激，则由于产生将黑暗的房间与电刺激结合的记忆，因此，大鼠不会从明亮的房间移动至黑暗的房间。通过测量从明亮的房间移动至黑暗的房间为止的时间(latency to dark room，秒)，可以测量电刺激和黑暗的房间相结合的记忆力。使用作为阿尔茨海默病动物模型的APP/PS1小鼠执行了被动回避实验(图4)。作为对照组，使用了野生型(wild type，WT)小鼠。

PAT的第一日作为习得期(Acquisition session)，使大鼠在明亮的房间中停留预定时间，并且在预定时间之后，打开黑暗的房间的门，测量大鼠进入黑暗的房间的时间。如果大鼠进入黑暗的房间，则通过脚踏板进行电击(0.5mA，2秒)。第二日作为恢复期(Retrieval session)，将大鼠放在亮的房间，测量其进入暗的房间的时间。这时黑暗房间的门从一开始就敞开。如果记忆力好，则会因对电刺激的记忆而不会进入黑暗的房间，如果记忆力差，就会再次快速进入黑暗的房间。由于WT小鼠有前一天(习得期)受到电刺激的记忆，因此不想进入黑暗的房间。然而，APP/PS1痴呆小鼠不记得前一天在黑暗的房间中受到电刺激，因此容易进入黑暗的房间。

向APP/PS1痴呆小鼠的腹膜内注射本发明的氨基芳香族化合物(KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)和KDS12025(实施例21))(KDS12008(实施例1)30mg/kg/日(30mpk)；KDS12017(实施例16)30mg/kg/日(30mpk)；KDS12025(实施例21)3mg/kg/日(3mpk))16日(腹膜内注射，IP)。在第26日执行被动回避实验时，确认了APP/PS1痴呆小鼠的记忆力损伤显著恢复(图4)。

即，确认了阿尔兹海默症模型APP/PS1小鼠与野生型小鼠相比记忆力不佳，但被给药本发明的氨基芳香族化合物(KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)或KDS12025(实施例21))的APP/PS1小鼠对被动回避的记忆得到改善，从而呈现出滞留时间显著增加的趋势。因此，可知，本发明的氨基芳香族化合物对阿尔茨海默病有效。

[实验例4]脑组织的组织染色法(immunohistochemistry，IHC)I

将实验例3的阿尔茨海默病动物模型用福尔马林固定大脑，然后切成薄的厚度。通过组织染色标记法以图像的形式测量切割的脑中的细胞或特定蛋白质的量。在本实验例中，使用标记胶质细胞的抗体测量了与痴呆相关的胶质细胞的变化。其结果示于图5。即，在本实验例中，对脑的海马体(hippocampus)进行组织染色来观察痴呆物质淀粉样蛋白β周边的胶质细胞的变化。胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)表示胶质细胞的染色，4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole，DAPI)表示细胞的核及淀粉样蛋白β物质。

通过现有的研究，确认了淀粉样蛋白β堆叠在阿尔茨海默病动物模型的海马体，胶质细胞在诸如阿尔茨海默之类的病态情况下变成星形胶质细胞(reactive astrocyte)等变化。此时，星形胶质细胞产生作为抑制性神经递质的GABA和过氧化氢，并抑制神经并诱导脑细胞(神经元)的凋亡而导致痴呆恶化。然而，通过现有研究确认了通过抑制痴呆的药物还具有减少星形胶质细胞的趋势。

从图5中可以看出，在阿尔茨海默病动物模型中GFAP增加，从而表现出星形胶质细胞的症状，而在分别用本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)和KDS12025(实施例21)处理的APP/PS1小鼠中，GFAP减少。据此，确认了导致阿尔茨海默病的原因的星形胶质细胞有效减少，并且确认了这是通过去除过氧化氢来表达的效果。

[实验例5]被动回避试验(Passive avoidance test，PAT)II

分别用3mg/kg/日(3mpk)和10mg/kg/日(10mpk)的本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)对用作阿尔茨海默病动物模型的APP/PS1小鼠进行腹膜内注射一个星期，并以与实验例3相同的方式进行被动回避实验(PAT)。其结果示于图6。

健康的正常大鼠(野生型，WT)在恢复(retrieval)过程中很好地记住电刺激，从而进入受到电刺激的黑色房间的时间较长，虽然是阿尔茨海默动物模型，但未进行药物处理的对照组(WT+生理盐水(saline))由于忘记电刺激而立即进入刚受到电刺激不久的黑色房间。

相反，对分别用3mg/kg/日(3mpk)和10mg/kg/日(10mpk)的本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)处理的阿尔茨海默病模型APP/PS1小鼠而言，即使将给药时间从以往的16日缩减至一个星期，记忆力也能够保持与健康的正常大鼠相似，从而与阿尔茨海默病模型APP/PS1小鼠具有在统计学上的显著的差异(图6)。因此，可知，本发明的氨基芳香族化合物对阿尔茨海默病有效。

[实验例6]脑组织的组织染色法(immunohistochemistry，IHC)II

利用实验例5的阿尔茨海默病动物模型，以与实验例4相同的方法实施脑组织的组织染色，并将其结果示于图7。图7是对动物模型的脑海马体(hippocampus)组织进行了组织染色(IHC)的图，其中，GFAP表示胶质细胞的染色结果，Aβ表示淀粉样蛋白β的染色结果。

从图7中可以确认，在阿尔茨海默病动物模型中胶质细胞增加，但在分别用3mg/kg/日和10mg/kg/日的本发明的氨基芳香族化合物KDS21025(实施例21)处理的APP/PS1小鼠中胶质细胞恢复到健康的正常水平。由这作为与实验例5的行为实验结果一致的结果，可知本发明的氨基芳香族化合物的处理可以使过量生成的H₂O₂恢复到正常水平。

[实验例7]电生理学(electrophysiology)实验

利用实验例5的阿尔茨海默病动物模型，通过电生理学(electrophysiology)实验，确认了诱发胶质细胞的影响和痴呆的记忆力障碍的机制。

在现有研究中，通过由星形胶质细胞(reactive astrocyte)持续分泌称为紧张性伽玛-氨基丁酸(tonic GABA或tonic current)的抑制性神经递质，证明了在阿尔茨海默病组中诱发记忆及认知障碍的机制，这可以通过电生理学确认其变化。

因此，在本实验例中，对作为阿尔茨海默病动物模型的APP/PS1小鼠、分别用3mg/kg/日和10mg/kg/日的本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)处理的APP/PS1小鼠以及健康的正常大鼠(野生型，WT)分别麻醉后获取脑组织，并测量了活的海马体(hippocampus)细胞的电信号。由此，测量了抑制脑细胞的神经传递的Tonic Gaba。其结果示于图8。

在阿尔茨海默病动物模型(APP/PS1、TG)中，与健康的正常大鼠(WT)相比，TonicGaba增加，而在用本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)处理的阿尔茨海默病动物模型中，Tonic Gaba减少。在本实验例中，在电生理学上确认了Tonic Gabs的变化，由此可以验证本发明的氨基芳香族化合物的功效，即，对抑制神经传递的Tonic Gabs的抑制能力。因此，可知，本发明的氨基芳香族化合物对阿尔茨海默病有效。

[实验例8]新空间认知(novel place recognition)实验及被动回避实验(Passive avoidance test，PAT)

通过新空间认知(novel place recognition)实验来评价与海马体(hippocampus)相关的认知功能，从而确认了认知功能的障碍和恢复。使相同的物体相互作用一段时间，一小时后仅改变其中一个物体的位置。如果具有正常的认知功能，则保持过去的记忆，从而提高对新物品的关注，但在存在认知障碍的情况下，无法对新的位置进行判别。此时，作为动物模型，使用APP/PS1+GiD阿尔茨海默氏病模型大鼠，其是以与在阿尔茨海默氏病患者中观察到的现象更接近的方式开发的模型大鼠。参考Nature Neuroscience23,1555-1566(2020)制备了APP/PS1+GiD阿尔茨海默氏病模型大鼠。

在本实验例中，APP/PS1+GiD是通过用AAV-GFAP104-DTR-GFP病毒刺入APP/PS1大鼠的海马体而制备的大鼠(以下称为“APP+DTR”)。此外，通过用AAV-GFAP104-GFP病毒刺入APP/PS1大鼠的海马体而制备的大鼠称为“APP+GFP”。此外，将本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)给药于APP+DTR的大鼠称为“APP+DTR+KDS12025”。此外，使用APP/PS1和littermate(同窝小崽)作为WT大鼠，将通过用AAV-GFAP104-GFP病毒刺入WT大鼠的海马体而制备的大鼠称为“WT+GFP”，将通过用AAV-GFAP104-DTR-GFP病毒刺入WT大鼠的海马体而制备的大鼠称为“WT+DTR”。

正常大鼠(WT+GFP、WT+DTR)的认知功能正常。APP+GFP表现出与正常大鼠相似水平的认知功能，而APP+DTR表现出与阿尔茨海默病患者相似的认知功能障碍。在将本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)以3mg/kg/日的方式腹腔注射(i.p.)给药于表现出认知功能障碍的APP/PS1+GiD阿尔茨海默氏病模型大鼠(即，APP+DTR+KDS12025)的情况下，确认了认知功能恢复(图9)。

此外，由PAT的结果可以确认，正常大鼠(WT+GFP)很好地记住了受到电刺激的黑暗房间，因此进入黑暗房间的时间较长。相反，APP/PS1+GiD阿尔茨海默病模型大鼠(即APP+DTR)表现出记忆力问题，而在给药本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)之后(即APP+DTR+KDS12025)，恢复了记忆力(图10)。

即，确认了本发明的氨基芳香族化合物在APP/PS1+GiD阿尔茨海默病模型大鼠(该模型大鼠是以与在阿尔茨海默病患者中观察到的现象更接近的方式开发的模型大鼠)中的过氧化氢清除效果，因此可知，本发明的氨基芳香族化合物对阿尔茨海默病有效。

[实验例9]单一毒性评价(乙醇剂量50，LD₅₀)

对大约8周龄的WT大鼠(C57BL/6小鼠)执行分别以100mg/kg、300mg/kg以及1000mg/kg的单日剂量腹腔注射本发明的氨基芳香族化合物KDS12008(实施例1)、KDS12017(实施例16)和KDS12025(实施例21)，并评估动物是否死亡。其结果示于图11至图13中。其结果中，在1000mg/kg的浓度下，三种药物均呈现毒性，相反，在300mg/kg的情况下，三种药物均呈现出只有50％左右的动物死亡的毒性，在低于300mg/kg的浓度的100mg/kg的情况下，确认了三种药物均对小鼠没有致命的毒性。

[实验例10]血脑屏障(BBB)渗透率分析

基于文献J Med Chem.2001Mar 15；44(6):923-30.，通过平行人工膜渗透测定(parallel artificial membrane permeability assay,PAMPA)制备人工血脑屏障(bloodbrain barrier,BBB)，并评价药物的渗透率。

其结果可以确认，本发明的氨基芳香族化合物KDS12025(实施例21)在50μM的浓度下以高渗透率(KDS12025(实施例21)67.43×10^-6cm/秒钟)渗透BBB。相反，预期能够除去活性氧(reactive oxygen)的现有药物AAD-2004在相同浓度下的BBB渗透率为3.56×10^-6cm/秒钟，非常低。因此，可以确认本发明的氨基芳香族化合物具有高渗透率。

如上所述，本发明通过特定的事项和限定的实施例及附图进行了说明，但这仅为了有助于更全面地理解本发明而提供，本发明并不限定于上述的实施例。只要是在本发明所属领域中具备普通知识的人员，就能够由这些记载进行多种修改及变形。

因此，本发明的构思并不局限于说明的实施例，不仅是权利要求范围，与该权利要求范围均等或等价变形的所有内容均属于本发明的构思的范畴。

Claims (14)

1.一种氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，所述氨基芳香族化合物由下述化学式1表示：

[化学式1]

在所述化学式1中，

Ar为C₆-C₂₀亚芳基，所述Ar的亚芳基能够进一步被选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、单-C₁-C₁₀烷氨基或二-C₁-C₁₀烷氨基、卤代C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷氧基以及羟基中的一种以上取代；

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₁₀烷基；

R³为卤素、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷基或卤代C₁-C₁₀烷氧基；

n为1或2的整数；

在R³是卤素的情况下，n是1的整数。

2.如权利要求1所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述Ar为亚苯基或亚联苯基；所述Ar能够进一步被选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、氨基以及羟基中的一种以上取代。

3.如权利要求1所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述氨基芳香族化合物由下述化学式2表示：

[化学式2]

在所述化学式2中，

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₇烷基；

Hal是卤素；

R'为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、氨基或羟基；

a为0至4的整数。

4.如权利要求1所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述氨基芳香族化合物由下述化学式3表示：

[化学式3]

在所述化学式3中，

R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₇烷基；

R³为C₁-C₇烷氧基或卤代C₁-C₇烷基；

R'为C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、氨基或羟基；

a为0至4的整数；

n为1或2的整数。

5.如权利要求3所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₄烷基；Hal是卤素；a为整数0。

6.如权利要求4所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述R¹和R²分别独立地为氢或C₁-C₄烷基；R³为C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷基；a为整数0；n为1或2的整数。

7.如权利要求3所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述氨基芳香族化合物选自下述化合物群中的任意一种：

8.如权利要求4所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述氨基芳香族化合物选自下述化合物群中的任意一种：

9.如权利要求1所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐，其中，

所述药学上可接受的盐为盐酸盐。

10.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗及预防神经退行性疾病，其中，所述药物组合物包含选自权利要求1至9中的任一项所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐作为活性成分。

11.如权利要求10所述的药学组合物，其中，

所述药学组合物还包含赋形剂及载体。

12.如权利要求10所述的药学组合物，其中，

所述神经退行性疾病包括痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、创伤后应激障碍、多发性硬化症、脑缺血疾病以及肌萎缩性侧索硬化症。

13.一种预防或治疗神经退行性疾病的方法，包括将根据权利要求1所述的氨基芳香族化合物或药学上可接受该化合物的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物给药于患有神经退行性疾病或有患神经退行性疾病风险的个体的步骤。

14.一种用于预防或改善神经退行性疾病的保健食品组合物，包括将选自根据权利要求1至9中的任一项所述的氨基芳香族化合物或食品学上可接受该化合物的盐作为活性成分。