CN116515976B - 一种转录组测序的校正方法及其试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物信息检测领域，更具体地，涉及一种转录组测序的校正方法及其试剂盒。转录组测序在科研服务领域应用较广泛，但该技术缺乏统一的标准品和质控品等行业标准，导致不同实验室结果无法比较。且当前分析多为定性检测，无法定量分析基因的差异表达倍数。本发明提供了一种新型转录组测试分析试剂盒，其中标准品可质控方法的灵敏度、检测限，监控试剂、操作、生信等流程的有效性；通过标准品引入，可实现转录组的定量分析；开发细胞分群方法，可提供细胞水平的差异表达数据，与普通RNA‑Seq相比，优势明显。
Description
技术领域
本发明属于生物信息检测领域，更具体地，涉及一种转录组测序的校正方法及其试剂盒，适用于生物医药和科研服务等领域的生物分析。
背景技术
转录组（transcriptome）广义上是指生物体细胞或组织在特定状态下所转录出来的RNA总和。狭义上指的所有mRNA。mRNA作为信使RNA通过编码蛋白质，负责将基因的遗传信息传递给行使生物学功能的蛋白质，与人类疾病发生关联更密切，更引人关注。
目前研究转录组的方法主要有：（1）基于杂交技术，如微阵列芯片；（2）基于PCR技术，如荧光定量PCR；（3）基于第二代测序技术的转录组测序，又称“RNA-Seq”。其中RNA-Seq具有通量高、灵敏度高、分辨率高等优势，同时分析不受预设引物探针限制，具有检测未知基因或识别新转录本等优势，逐步取代芯片和PCR，成为主流分析技术。
转录组测序目前存在不同实验室质控标准不统一、无法开展室间质评、缺失标准品和性能评估实验等问题。同时，转录组测序常规为定性分析，无法进行差异表达的定量分析。对于差异表达有较高要求的项目，例如药物研发前期的疾病致病机理和药物疗效相关的biomarker探索，定性分析仅可提供差异表达的基因列表，但不能提供表达上调/下调的准确倍数值。如可实现RNA测序的定量分析，则能为药物开发提供更精准的用药后表达谱数据，并对基因表达强弱进行分层，进而提高发现biomarker的可能性和精准度。
发明内容
有鉴于此，本领域需求一种新的转录组测序方法，其标准品可质控方法的灵敏度、检测限，监控试剂、操作、生信等流程的有效性；通过标准品引入，可实现转录组的定量分析；同时，还可提供细胞水平的差异表达数据。
第一方面，本发明的目的之一是提供一种转录组测序的校正方法，包括：
根据标准品上调/下调的实测比例和预计比例的比值，计算E-fold：E-fold标准品=｜log2FoldChange｜标准品-实测值/｜log2FoldChange｜标准品-预计值
根据E-fold标准品，校正样品的差异基因的表达倍数：｜log2FoldChange｜样品-校正=｜log2FoldChange｜样品-实测值/ E-fold标准品。
进一步地，所述配备标准品包括：a)体外转录动物源RNA，物种不限于猪、小鼠、大鼠等，为保证方法的准确性，动物源RNA数目不少于5条；
b) 将动物源RNA以1×、2×、3×、4×、1/2×、1/3×、1/4×等不同浓度掺入人total RNA。其中1×为对照组，2×、3×、4×为上调待测组，1/2×、1/3×、1/4×为下调待测组，可根据实验需要选取。
进一步地，所述方法还包括用于差异表达分析和细胞分群的生信分析流程。
更进一步地，分别采用fastqc、STAR、FeatureCounts、DeSeq2和CYBERSORT等软件实现。为了保证差异分析的准确性，优化各软件的参数和过滤条件，例如差异分析步骤，采用“按照任一分组的support reads均值≥15条件过滤低表达基因”标准，以保证差异基因检出的正确性。
本发明提供了一种新型转录组测试分析试剂盒，其中独特设计标准品可质控方法的灵敏度、检测限，监控试剂、操作、生信等流程的有效性；通过标准品引入，可实现转录组的定量分析；开发细胞分群方法，可提供细胞水平的差异表达数据，与普通RNA-Seq相比，优势明显。
第二方面，本发明提供一种转录组测序试剂盒，包括标准品和说明书，其中，所述说明书包括如上述的转录组测序校正方法。
进一步地，所述试剂盒还包括核糖体RNA去除试剂、RNA建库试剂、接头、磁珠。
进一步地，所述标准品包括：相对浓度为1×、2×、3×、4×、1/2×、1/3×、1/4×倍数的至少5条动物源RNA。
如果是5条，则是1×、2×、3×、1/2×、1/3×。
如果是7条，则可以是1×、2×、3×、4×、1/2×、1/3×、1/4×。
第四方面，本发明提供一种转录组测序的校正的存储介质，所述存储介质存储有计算机指令，所述计算机指令用于被所述计算机执行以实现如上所述的转录组测序校正方法。。
第五方面，本发明提供一种转录组测序的校正的装置，包括
数据处理模块，包括根据标准品上调/下调的实测比例和预计比例的比值，计算E-fold：E-fold标准品=｜log2FoldChange｜标准品-实测值/｜log2FoldChange｜标准品-预计值
根据E-fold标准品，校正样品的差异基因的表达倍数：｜log2FoldChange｜样品-校正=｜log2FoldChange｜样品-实测值/ E-fold标准品。
第六方面，本发明提供一种转录组测序的校正的设备，包括：
至少一个处理器；以及
与至少一个所述处理器通信连接的存储器；其中，
所述存储器存储有可被所述处理器执行的指令，所述指令用于被所述处理器执行以实现如权利要求1~4中任一项所述的转录组测序校正方法。
附图说明
图1为本试剂盒分析流程；
图2为细胞分群生信分析结果；
图3为流式细胞术结果。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。本发明的分析流程如图1所示。
实施例1、本发明标准品质控效果
为了质控方法的灵敏度/检测限性能、以及整体实验和生信分析的有效性，在人源RNA样本分析的同时，添加1×和3×猪源基因spike-in的标准品（下表1），同时开展转录组文库构建和生信分析。
表1
测序下机数据与样品同步开展数据质控、基因组比对、差异表达分析等。经分析按照方法设定cutoff值（阈值：｜log2FoldChange｜≥1，pvalue≤0.05）判定3×猪源基因spikein 人源total RNA样品的9条猪源基因发生基因上调。根据结果，方法最低检测限可检测3倍及以上的基因上调、且本批次实验有效。其中标准品E-fold标准品经计算为1.19，结果如表2所示。
表2
同批次转录组测序，采用植物凝集素（PHA）刺激外周血细胞（PBMC）（表3），通过对比刺激前后的PBMC的细胞群里的变化，分析差异表达基因，及可能的信号传递途径。
表3
实验结果显示，PHA刺激前后有31个基因符合差异表达标准，经标准品E-fold校正，5个基因不满足｜log2FoldChange｜≥1，因此满足标准的差异表达基因为26个。结果如表4所示。
表4
为了验证标准品校正的准确性，选取cutoff值（｜log2FoldChange｜≥1）附近基因，设计对应的引物探针，通过金标准qPCR法验证本方法是否存在定量优势。
在Ensemble网站搜索各基因转录本序列，通过Primer3Plus网站设计引物探针，如下表5所示。
表5
将PHA刺激外周血细胞（PBMC）前后的RNA样本，分别加入2个反应管，每个反应管都同时加入待测基因和内参基因的引物探针进行荧光定量PCR反应。反应结束后，调取每个RNA样本的待测基因和内参基因的Ct值，计算Ct值差值（△Ct），再计算刺激前后样本的Ct差值的差值（△△Ct），通过公式2-△△Ct计算PHA刺激前后，待测基因的差异表达倍数，结果如下表6所示。OFIT3、OASL、PRSS27等3基因经金标准qPCR验证同样没有发生差异表达（不满足｜log2FoldChange｜≥1），与本方法经标准品校正后的结果一致，证明了本方法的准确性。
表6
实施例2
为了进一步了解PHA刺激前后转录组数据进行细胞分群结果，下载通过CYBERSORT评估样本的mRNA分布，对样本细胞群进行划分，且根据mRNA含量计算出细胞群比例。
同样，采用标准品建库和差异分析校正的方法，监控实验的有效性。
按照实施例1的方法，分析标准品的差异表达。根据结果，方法最低检测限可检测3倍及以上的基因上调、且本批次实验有效。
最后，为了验证本发明细胞分群的准确性，现将RNA-Seq数据与流式分析结果进行对比，以确认相关增殖细胞群是否符合预期。
根据测序下机数据，采用本发明试剂盒的分析流程，开展细胞分群分析。实验结果如图2显示，与未刺激相比，T细胞比例明细上升（紫色和玫红色），其中调节性T细胞（Treg）在未刺激前几乎不表达，刺激后占比30%~40%，该趋势与流式结果一致（图3）。
此外，与未刺激相比，CD8/CD4比例上升，流式显示相同的趋势（图3）。
Claims (6)
1.一种转录组测序的校正方法，包括：
根据标准品上调/下调的实测比例和预计比例的比值，计算E-fold：E-fold标准品=｜log2FoldChange｜标准品-实测值/｜log2FoldChange｜标准品-预计值
根据E-fold标准品，校正样品的差异基因的表达倍数：｜log2FoldChange｜样品-校正=｜log2FoldChange｜样品-实测值/E-fold标准品；其中，配备标准品包括：
a)体外转录动物源RNA，动物源RNA数目不少于5条；
b)将动物源RNA以1×，3×的不同浓度掺入人total RNA，其中，所述动物源RNA由以下基因构成：ENSSSCG00000028996、ENSSSCG00000005267、ENSSSCG00000005268、ENSSSCG00000005269、ENSSSCG00000031382、ENSSSCG00000005271、ENSSSCG00000005272、ENSSSCG00000005273，和ENSSSCG00000023520。
2.根据权利要求1所述的校正方法，其特征在于，所述方法还包括用于差异表达分析和细胞分群的生信分析流程。
3.根据权利要求1所述的校正方法，其特征在于，采用“按照任一分组的support reads均值≥15条件过滤低表达基因”标准，以保证差异基因检出的正确性。
4.一种转录组测序的校正的装置，包括
数据处理模块，包括根据标准品上调/下调的实测比例和预计比例的比值，计算E-fold：E-fold标准品=｜log2FoldChange｜标准品-实测值/｜log2FoldChange｜标准品-预计值
根据E-fold标准品，校正样品的差异基因的表达倍数：｜log2FoldChange｜样品-校正=｜log2FoldChange｜样品-实测值/E-fold标准品；其中，配备标准品包括：
a)体外转录动物源RNA，动物源RNA数目不少于5条；
b)将动物源RNA以3×浓度掺入人total RNA，其中，所述动物源RNA由以下基因构成：ENSSSCG00000028996、ENSSSCG00000005267、ENSSSCG00000005268、ENSSSCG00000005269、ENSSSCG00000031382、ENSSSCG00000005271、ENSSSCG00000005272、ENSSSCG00000005273，和ENSSSCG00000023520。
5.一种转录组测序的校正的存储介质，所述存储介质存储有计算机指令，所述计算机指令用于被所述计算机执行以实现如权利要求1~3中任一项所述的转录组测序校正方法。
6.一种转录组测序的校正的设备，包括：
至少一个处理器；以及
与至少一个所述处理器通信连接的存储器；其中，
所述存储器存储有可被所述处理器执行的指令，所述指令用于被所述处理器执行以实现如权利要求1~3中任一项所述的转录组测序校正方法。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116515976A (zh) | 2023-08-01 |
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