CN116509825A - 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊 - Google Patents

可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊 Download PDF

Info

Publication number
CN116509825A
CN116509825A CN202310356529.6A CN202310356529A CN116509825A CN 116509825 A CN116509825 A CN 116509825A CN 202310356529 A CN202310356529 A CN 202310356529A CN 116509825 A CN116509825 A CN 116509825A
Authority
CN
China
Prior art keywords
powder formulation
pharmaceutical powder
lactose
pharmaceutical
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310356529.6A
Other languages
English (en)
Inventor
孙思平
刘承
葛强
骆佳敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202310356529.6A priority Critical patent/CN116509825A/zh
Publication of CN116509825A publication Critical patent/CN116509825A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Abstract

本公开涉及一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊。所述药物粉末制剂包含药物活性成分、抑晶剂以及助流剂，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm～10μm。本公开通过利用抑晶剂和助流剂提高药物的分散度和递送效率，从而使药物活性成分具有成药性和可生产性，具有良好的生产应用前景，同时，本公开提供的胶囊具有较好的稳定性。

Description

可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊
技术领域
本公开涉及可吸入药物领域，具体涉及可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊。
背景技术
肺部给药由于吸收面积大、药物利用度高、毒副作用小等优势，逐渐受到了医学界的关注。然而，肺部给药容易受到各种因素的影响，要提高治疗的效果，必须采取针对性的措施，提高药物的肺部沉积率并增强药物的稳定性。
可吸入的药物粉末制剂(又称干粉吸入剂(dry powder inhalation，DPI))是一种通过肺部给药的特殊剂型，为近年来肺部给药制剂研发的热点，具有易于使用、无抛射剂和大气污染、辅料量少、载药量高等优点。然而现有的药物粉末制剂具有颗粒之间难以分散的物理性质，采用传统的直接粉碎，具有产量低，递送效率低、稳定性差等缺点，难以实现期望的治疗效果。
发明内容
鉴于此，本公开提供了可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊，旨在改善现有药物粉末制剂的分散度差、递送效率低以及难以成药的问题。
根据本公开的一种实施方式，提供可吸入的药物粉末制剂，其包含药物活性成分、抑晶剂以及助流剂，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm～10μm。
根据本公开的一种实施方式，提供制备如本公开所公开的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
提供冻干粉末，所述冻干粉末含有药物活性成分和抑晶剂；
将所述冻干粉末进行粉碎处理；以及
将经过粉碎处理的冻干粉末与助流剂混合，得到所述药物粉末制剂。
根据本公开的一种实施方式，提供胶囊，其包含胶囊壳和胶囊内容物，所述胶囊内容物含有本公开所公开的药物粉末制剂，或者含有本公开所公开的制备方法制备得到的药物粉末制剂。
根据本公开的一种实施方式，可以提供本公开的药物粉末制剂或本公开的胶囊在制备用于通过肺部给药的药物中的用途。
有益效果：
本公开提供一种可吸入的药物粉末制剂，其包含药物活性成分、抑晶剂以及助流剂，抑晶剂可减少药物活性成分的晶癖粒径，并且还可以使药物活性成分的之间具有较大的空隙，从而使堆密度减少；此外，抑晶剂还可以包裹药物活性成分，减小粘度，提高分散度，使药物活性成分具有成药性，并可通过吸入的方式直接递送肺部，递送效率高、有利于实现期望的治疗效果。助流剂可以增加药物粉末制剂的流动性，使药物活性成分具有可生产性。同时，本公开提供的胶囊还具有较好的稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示出了实施例1的粉末制剂的NGI测量结果。
图2示出了实施例2的粉末制剂的NGI测量结果。
图3示出了实施例3的粉末制剂的NGI测量结果。
图4示出了实施例4的粉末制剂的NGI测量结果。
图5示出了实施例5的粉末制剂的NGI测量结果。
图6示出了实施例6的粉末制剂的NGI测量结果。
图7示出了实施例7的粉末制剂的NGI测量结果。
图8示出了实施例8的粉末制剂的NGI测量结果。
图9示出了实施例9的粉末制剂的NGI测量结果。
图10示出了实施例10的粉末制剂的NGI测量结果。
图11示出了实施例11的粉末制剂的NGI测量结果。
图12示出了实施例12的粉末制剂的NGI测量结果。
图13示出了实施例13的粉末制剂的NGI测量结果。
图14示出了实施例14的粉末制剂的NGI测量结果。
图15示出了对比例1的粉末制剂的NGI测量结果。
图16示出了对比例2的粉末制剂的NGI测量结果。
图17示出了实施例15的粉末制剂的NGI测量结果。
图18示出了实施例16的粉末制剂的NGI测量结果。
图19示出了实施例17的粉末制剂的NGI测量结果。
具体实施方式
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
在本文中使用时，表以及(3)A和B。表述“A、B和/或C”包括七种情况：(1)A；(2)B；(3)C；(4)A和B；(5)A和C；(6)B和C；以及(7)A、B和C。类似表述的含义可以此类推。
在本文中使用时，术语“空气动力学粒径(aerodynamic diameter,Da)”又称气体动力学当量直径(aerodynamic equivalent diameter)，是表述粒子运动的一种假象粒径(粒子直径)。斯托伯(W.Stober)把它定义为：单位密度(ρ0述“A和/或B”包括三种情况：(1)A；(2)B；＝1g/cm3)的球体，在静止空气中作低雷诺数运动时，达到与实际粒子相同的最终沉降速度(Vs)时的直径。也就是将实际的颗粒粒径换成具有相同空气动力学特性的等效直径(或等当量直径)。由于通常不能测得实际颗粒的粒径和密度，而空气动力学粒径则可直接由动力学的方法测量求得，这样可使具有不同形状、密度、光学与电学性质的颗粒粒径有了统一的量度。空气动力学粒径可以参照下面的方法计算：用激光粒度测定仪测得粉末样品的粒径(体积粒径)Dv，根据Da＝(ρ/ρ1)1/2XDv计算得到空气动力学粒径Da。其中，ρ是粒子的密度，ρ1＝1g/cm3 Dv是粒子的平均粒径。ρ值可以通过振实密度进行估算，ρ约为振实密度的1.26倍。
在本文中使用时，术语“质量中值空气动力学粒径”或“MMAD(mass medianaerodynamic diameter)”是指：当颗粒物中小于某一空气动力学粒径的各种粒度颗粒的总质量占全部颗粒物质量(即全部不同粒度颗粒质量的总和)的50％时，则此粒径称为质量中值空气动力学粒径。
在本文中使用时，术语“有效部位沉积率”或“FPF(fine particle fraction)”是指小于等于5μm的粒子剂量占回收剂量的百分比，计算方法如下：
其中：
FPD是指微细粒子剂量，即质量中值空气动力学粒径小于等于5μm的粒子剂量，根据ACI或NGI各层级药物质量和各层级在测试流速下对应的截止粒径来计算；
回收剂量是指胶囊残留、装置残留及进入ACI或NGI各层级药物质量之和。
有效部位沉积率越高，则表明肺部递送效率越高。
在本文中使用时，术语“抑晶剂”是指抑制晶体生长的化合物，针对本公开是指抑制药物活性成分晶体生长的化合物。
在本文中使用时，术语“晶癖”具有本领域中所通常理解的含义，是指特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。凭借在电镜观察到的晶癖形状，能够判断出对应制剂的稳定性。例如，晶癖为块状颗粒指示对应制剂具有优异的稳定性。
在本文中使用时，术语“小分子化合物”指的是分子量小于1000Da的化合物。
在本文中使用时，术语“中分子化合物”指的是分子量大于或等于1000Da且小于5000Da的化合物。现有的药物粉末制剂具有堆密度较大、粘性较强、使颗粒之间难以分散的物理性质，而将药物直接粉碎的方法，具有产量低，递送效率低、稳定性差等缺点，难以实现期望的治疗效果。
鉴于此，本公开公开可吸入的药物粉末制剂，其包含药物活性成分、抑晶剂以及助流剂，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm～10μm。本公开在药物粉末制剂中加入抑晶剂，抑晶剂可减少药物活性成分的晶癖粒径，并且还可以使药物活性成分的之间具有较大的空隙，从而使堆密度减少；此外，抑晶剂还可以包裹药物活性成分，减小粘度，提高分散度，使药物活性成分具有成药性，并可通过吸入的方式直接递送肺部，递送效率高、有利于实现期望的治疗效果。助流剂可以增加药物粉末制剂的流动性，使药物活性成分具有可生产性。
在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm～10μm，例如0.5μm～5μm、1μm～5μm、2μm～5μm、3μm～5μm等。在这个粒径范围内，有利于将药物活性成分递送至肺部。可以理解的是，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径可以为0.5μm～10μm范围内的任意值，例如0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm等，或是0.5μm～10μm范围内其他未列出的数值。
在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂的单位剂量的药物活性成分含量为5mg～100mg。例如5mg～50mg、5mg～30mg、5mg～20mg。在这个单位剂量范围内，便于生产和有利于药物发挥疗效。可以理解的是，所述药物粉末制剂的单位剂量的药物活性成分含量5mg～100mg范围内的任意值，例如5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg等，或是5mg～100mg范围内其他未列出的数值。
在本公开的一些实施方式中，所述药物活性成分选自小分子化合物或中分子化合物。在本公开的一些实施方式中，所述药物活性成分选自抗真菌的小分子化合物或中分子化合物，例如咪康唑、氟康唑、艾沙康唑、伏立康唑或伊曲康唑中的至少一种。真菌感染途径多为气道吸入真菌孢子致病，肺部为侵扰性真菌感染的高发部位。本公开公开的药物粉末制剂具有粒度小、粘度低，分散度高以及递送效率高的特点，因此当药物活性成分为抗真菌感染的小分子化合物或中分子化合物时，可保证肺部药物达到一定浓度从而有效的发挥药效。
在一些具体实施例中，所述药物活性成分选自伏立康唑(Voriconaole)。伏立康唑为三唑类药物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。目前上市的剂型为片剂和注射剂。口服与注射的伏立康唑用量大，用药周期长，而伏立康唑具有高肾毒性和肝毒性，副作用大。将纯伏立康唑粉碎制成粉末制剂有回收率低，分散性差的问题，因此不能成药。本公开公开的药物粉末制剂具有粒度小、粘度低，分散度高以及递送效率高的特点，因此相比其他种类的药物活性成分，将伏立康唑作为本公开的药物活性成分，有望实现良好的真菌感染治疗效果的同时减小给药剂量，从而大大减低对患者的毒副作用。
在本公开的一些实施方式中，所述抑晶剂选自氨基酸。因氨基酸具有抑制晶体生长的作用，因此当抑晶剂选自氨基酸时，制剂具有较好的成药性。
在本公开的一些实施方式中，所述抑晶剂选自磷脂。本公开发明人意外的发现，磷脂具有抑制晶体生长的效果，且抑晶效果显著。因此当抑晶剂选自磷脂时，制剂具有更好的成药性。
在本公开的一些实施方式中，所述抑晶剂选自氨基酸和磷脂。
在本公开的一些实施方式中，所述氨基酸选自但不限于缬氨酸、亮氨酸中的至少一种。例如，所述氨基酸选自缬氨酸和亮氨酸，或者所述氨基酸选自亮氨酸。
在本公开的一些实施方式中，所述磷脂选自但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰丝氨酸中的至少一种。在一些具体实施方式中，所述磷脂选自但不限于二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)中的至少一种。特别的，针对本公开，当磷脂选自DPPC和/或DSPC时，具有较高的递送效率。
在本公开的一些实施方式中，所述抑晶剂抑制药物活性成分在溶液和/或冻干过程中的晶体生长。
在本公开的一些实施方式中，其中以所述药物活性成分、稳定剂和抑晶剂的总质量计，所述抑晶剂的质量百分比为大于0％，且小于或等于30％，例如大于或等于1％，且小于或等于15％或小于或等于10％。在这个含量范围内具有较好的抑制晶体生长的效果。可以理解的是，所述抑晶剂的质量百分比之和可以为大于0％，且小于或等于30％范围内的任意值，例如1％、3％、5％、6％、7％、9％、10％、15％、20％、25％、30％等，或是为大于0％，且小于或等于30％范围内的其他未列出的数值。
在本公开的一些实施方式中，其中以所述药物粉末制剂的总质量计，所述助流剂质量百分比为大于0％，且小于或等于50％，例如大于1％或大于或等于10％，且小于或等于30％。在这个含量范围内，在保证较高沉积率和较小粒径的情况下，所述药物粉末制剂具有较好的流动性。可以理解的是，所述助流剂质量百分比可以为大于0％，且小于或等于50％范围内的任意值，例如1％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％等，或是大于0％，且小于或等于50％范围内其他未列出的数值。特别的，当所述助流剂的质量百分比为30％～50％，具有较高的递送效率。
在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的流动性可以通过卡尔指数(C)和豪斯纳比(H)进行表征，具体的，卡尔指数(C)越小，豪斯纳比越接近于1，粉末制剂的流动性越好。
在本公开的一些实施方式中，其中所述药物粉末制剂中还含有稳定剂。添加稳定剂可增加药物粉末制剂的稳定性。
在本公开的一些实施方式中，以所述药物活性成分、抑晶剂以及稳定剂的总质量计，所述稳定剂的质量百分比为大于0％，且小于或等于15％，例如大于或等于0％，且小于或等于10％或小于或等于5％。在这个含量范围内，所述药物粉末制剂具有较好的稳定性。可以理解的是，所述稳定剂的质量百分比可以为大于或等于0％，且小于或等于15％范围内的任意值，例如0.7％、1％、3％、4％、5％、8％、10％、13％、15％等，或是大于或等于0％，且小于或等于15％范围内其他未列出的数值。
在本公开的一些实施方式中，所述稳定剂选自盐，例如选自无机盐或有机盐中的至少一种。在本公开的一些实施方式中，所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化钡、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钙、硫酸钙、硫酸钾、磷酸钠或磷酸钾中的至少一种。在本公开的一些实施方式中，所述稳定剂选自可以提供一价和二价的金属阳离子的无机盐，例如氯化钠、氯化钙、硫酸钠、硫酸钙中的至少一种，或者选自氯化钙和氯化钠中的至少一种。
在本公开的一些实施方式中，所述助流剂选自但不限于糖或者糖醇中的至少一种。在本公开的一些具体实施方式中，所述助流剂选自但不限于乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇中的至少一种。例如选自乳糖、甘露醇一种或者更多种。
在本公开的一些实施方式中，所述助流剂选自乳糖，其粒径符合下述要求：
条件1：空气喷射筛法测定乳糖粒径
粒径小于32μm的级分、粒径小于63μm的级分和粒径小于100μm的级分，分别构成5～10％、70～100％和100％。
条件2：激光衍射法检测粒径
D10、D50和D90，分别为19～43μm、53～66μm和75～10μm，以及
条件3：空气喷射筛法测定乳糖粒径
粒径小于45μm的级分、粒径小于63μm的级分和粒径小于150μm的级分，分别构成90～100％、98～100％和100％。
条件4：激光衍射法检测粒径
D10、D50和D90，分别为小于4μm、小于25μm和小于65μm。
在本公开的一些实施方式中，所述乳糖可以是一种乳糖也可以是多种乳糖。在本公开的一些实施方式中，所述乳糖为条件1乳糖或者为条件2乳糖。在本公开的一些实施方式中，所述乳糖为条件3乳糖或者为条件4乳糖。在本公开的一些实施方式中，所述乳糖为条件1乳糖和条件3乳糖的组合物。在本公开的一些实施方式中，所述乳糖为条件2乳糖和条件4乳糖的组合物。
在本公开的一些实施方式中，为了兼顾工艺和防止粉末制剂的分层，所述乳糖为第一乳糖和第二乳糖的组合物，所述第一乳糖对应条件1或条件2乳糖，所述第二乳糖对应条件3或条件4乳糖的乳糖组合物。在第一和第二乳糖中，第一乳糖多为大颗粒乳糖，第二乳糖多为小颗粒乳糖。在粉末制剂中，大颗粒乳糖有利于粉末制剂的制备，小颗粒乳糖为了防止粉末制剂的分层。在本公开的一些实施方式中，第一乳糖与第二乳糖比例为(50～100):(50～0)，在本公开的一些实施方式中，第一乳糖与第二乳糖比例为(70～100):(30～0)，在这个比例范围内，兼顾工艺和防止粉末制剂的分层的效果更好。
在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂经冷冻干燥、粉碎和混合工艺制得。
相应的，本公开还公开一种以上所示的可吸入的药物粉末制剂的制备方法，其包括如下步骤：
S10.提供冻干粉末，所述冻干粉末含有药物活性成分和抑晶剂；以及
S20.将所述冻干粉末进行粉碎处理；以及
S30.将经过粉碎处理的冻干粉末与助流剂混合，得到所述药物粉末制剂。
在本公开的一些实施方式中，步骤S10中的提供冻干粉末，包括：
S11.将药物活性成分、抑晶剂溶于溶剂中，得到混合溶液；以及
S12.将所述混合溶液进行冷冻干燥，得到冻干粉末。
在本公开公开的制备方法中，抑晶剂可通过将药物活性成分溶解再冻干析出过程，减少药物活性成分的晶癖粒径，并且还可以作为冻干保护剂，使药物活性成分的之间具有较大的空隙，从而使堆密度减少；此外，抑晶剂还可以包裹药物活性成分，减小粘度，提高分散度，使药物活性成分具有成药性，并可通过吸入的方式直接递送肺部，递送效率高、有利于实现期望的治疗效果。助流剂可以增加药物粉末制剂的流动性，使药物活性成分具有可生产性。
在本公开的一些实施方式中，步骤S11中的抑晶剂选自氨基酸和/或磷脂。
在本公开的一些实施方式中，步骤S10中的混合溶液中还含有稳定剂。
在本公开的一些实施方式中，步骤S20中的在得到所述药物粉末制剂之后，还包括：将所述药物粉末制剂填充至胶囊壳中。
在本公开的一些实施方式中，所述溶剂选自有机溶剂和水。在本公开的一些实施方式中，所述有机溶剂选自醇类化合物。在本公开一些实施方式中，所述醇类化合物选自叔丁醇。
为了更好的理解，以下为可吸入的药物粉末制剂的制备方法具体的实施方式：
(1)将药物活性成分、抑晶剂以及稳定剂溶于溶剂中，得到混合溶液。
(2)将所述混合溶液进行冷冻干燥，得到冻干粉末。
(3)将冻干粉末进行粉碎处理。
(4)将经过粉碎处理的冻干粉末与助流剂混合，得到药物粉末制剂。
(5)将药物粉末制剂填充至胶囊壳中。
本公开还公开胶囊，其包含胶囊壳和胶囊内容物，所述胶囊内容物包含以上所述的药物粉末制剂，或包含由以上所述的制备方法制得的药物粉末制剂。在实际使用时，可刺破胶囊，并利用吸入装置将制剂吸入至肺部。经验证，含有本公开公开的药物粉末的胶囊，还具有较好的稳定性。
在本公开的一些实施方式中，所述胶囊壳为3号胶囊壳。在本公开的一些实施方式中，所述胶囊壳的材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
可以理解的是，所述药物粉末制剂不仅可以填充于胶囊中，利用胶囊将制剂吸入肺部，还可以直接通过吸入装置将制剂吸入至肺部。
根据本公开的一种实施方式，还可以提供本公开的药物粉末制剂或本公开的胶囊在制备用于通过肺部给药的药物中的用途。
上文针对本公开的药物粉末制剂所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，并且同样适用于本公开药物粉末制剂的制备方法，由此组合而形成的各种实施方式都视为本公开公开的一部分。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
实施例
材料和方法
实施例中使用的伏立康唑购自四川仁安药业有限责任公司，氟康唑购自江西瑞威尔生物科技有限公司，亮氨酸购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，叔丁醇购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，氯化钠购自国药集团化学试剂有限公司，HSPC购自日本精化株式会社，DPPC、DSPC购自江苏东南纳米材料有限公司，SV003型乳糖和ML006乳糖由DFE Pharma提供，吸入器为诺华制药的
质量中值空气动力学粒径和有效部位沉积率的测量使用安德森八级撞击器(ACI级联采样器)或新一代八级撞击器(NGI级联采样器)进行，具体操作流程如下：将药粉填充于3号胶囊中，使用吸入器装置和装置适配器，连接于撞击器人工喉和预分离器进气端；调节泵的抽气流速至60L/min，抽气时间设置为4秒。刺破胶囊，开始吸气，使药粉随气流进入撞击器不同层级；用甲醇水(甲醇与水的体积比为7:3)将撞击器不同层级药粉清洗至容量瓶中并定容，取样采用高效液相色谱法检测撞击器各层级药粉含量。
粉末制剂的流动性通过卡尔指数(C)和豪斯纳比(H)进行表征，其中卡尔指数主要表征粉末压缩性，豪斯纳比主要表征粉末流动性。卡尔指数公式为C＝(ρT-ρB)/ρT*100％，豪斯纳比公式为H＝ρT/ρB，式中，ρT为固定质量法振实密度，单位为g/mL，ρB为堆密度，单位为g/mL。在本公开中，参考2020版《中国药典第四部0993堆密度和振实密度测定法》对振实密度和堆密度进行测量，具体操作流程如下：
堆密度测量法：取待测样品，将其自由流入50mL量筒中，直至装满50mL容积。清除附着在量筒外壁的粉末，精密称定量筒和量筒内样品的总质量，按下列公式计算出堆密度：ρB＝(M1-M0)/V0,式中，M1为量筒和量筒内样品的总质量，单位为g，M0为量筒的质量，单位为g，V0为量筒的体积，单位为mL。
振实密度测定法：将堆密度测定后的50mL量筒手动振摇500次，振幅3mm±0.2mm，振实后读取体积，按下列公式计算出堆密度：ρT＝(M1-M0)/V，式中，M1为量筒和量筒内样品的总质量，单位为g，M0为量筒的质量，单位为g，V为振实后读取的体积，单位为mL。
在冷冻干燥机中进行冷冻干燥的参数如下：
在粉碎机中进行粉碎的参数如下：
进料速度 文丘里压 环压
1.0～2.5 3.0～6.0bar 3.5～6.5bar
实施例1-4：加入不同助流剂百分含量粉末制剂的制备
a处方如下表1所示。
表1
实施例 1 2 3 4
伏立康唑* 93.75％ 93.75％ 93.75％ 93.75％
亮氨酸* 1％ 1％ 1％ 1％
DPPC* 5.25％ 5.25％ 5.25％ 5.25％
乳糖SV003** 10％ 8.75％ 29.225％ 43.75％
乳糖ML006** - 1.25％ 4.175％ 6.25％
注：*百分含量表示占伏立康唑、亮氨酸和DPPC总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将伏立康唑原料药、亮氨酸与DPPC溶解于叔丁醇水溶液(叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)实施例2，将(1)中粉碎物与乳糖SV003按照处方比例在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合。
(3)实施例3-4，按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
(1)实施例1-4的NGI沉降分布结果分别见图1-4。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率、质量中值空气动力学粒径和流动性数据(卡尔指数和豪斯纳比)如下表2所示。
表2
实施例 1 2 3 4
FPF 39.23％ 40.75％ 44.24％ 45.53％
MMAD(μm) 4.052 4.199 4.160 4.030
卡尔指数 28.8％ 27.9％ 25.9％ 26.0％
豪斯纳比 1.39 1.39 1.35 1.35
实施例5-6：加入不同磷脂类型粉末制剂的制备
a处方，如下表3所示。
表3
实施例 5 6
伏立康唑* 93.75％ 93.75％
亮氨酸* 1％ 1％
HSPC* 5.25％ -
DSPC* - 5.25％
乳糖SV003** 29.225％ 29.225％
乳糖ML006** 4.175％ 4.175％
注：*百分含量表示占伏立康唑、亮氨酸和HSPC(DSPC)总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将伏立康唑原料药、亮氨酸与HSPC(DSPC)溶解于叔丁醇水溶液(叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
实施例5-6的NGI沉降分布结果分别见图5-6。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率和质量中值空气动力学粒径数据如下表4所示。
表4
实施例 5 6
FPF 29.68％ 39.95％
MMAD(μm) 4.941 4.228
实施例7-10：加入不同抑晶剂百分含量粉末制剂的制备
a处方，如下表5所示。
表5
实施例 7 8 9 10
伏立康唑* 98.00％ 97.00％ 94.00％ 91.00％
亮氨酸* 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
DSPC* 1.00％ 2.00％ 5.00％ 8.00％
乳糖SV003** 26.25％ 26.25％ 26.25％ 26.25％
乳糖ML006** 3.75％ 3.75％ 3.75％ 3.75％
注：*百分含量表示占伏立康唑、亮氨酸和DSPC总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将伏立康唑原料药、亮氨酸与DSPC溶解于叔丁醇水溶液(叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
实施例7-10的NGI沉降分布结果分别见图7-10。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率和质量中值空气动力学粒径如下表6所示。
表6
实施例 7 8 9 10
FPF 24.39％ 34.83％ 38.21％ 47.07％
MMAD(μm) 5.18 4.547 4.368 3.859
实施例11：加入稳定剂粉末制剂的制备
a处方，如下表7所示。
表7
注：*百分含量表示占伏立康唑、氯化钠和DSPC总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将伏立康唑原料药、氯化钠与DSPC溶解于叔丁醇水溶液叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
实施例11的NGI沉降分布结果见图11。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率和质量中值空气动力学粒径如下表8所示。
表8
实施例 11
FPF 31.45％
MMAD(μm) 4.786
实施例12-14：加入不同抑晶剂百分含量的氟康唑粉末制剂的制备
a处方，如下表9所示。
表9
实施例 12 13 14
氟康唑* 97.00％ 94.00％ 91.00％
DSPC* 2.00％ 5.00％ 8.00％
氯化钠* 1.00％ 1.00％ 1.00％
乳糖SV003** 26.25％ 26.25％ 26.25％
乳糖ML006** 3.75％ 3.75％ 3.75％
注：*百分含量表示占氟康唑、氯化钠和DSPC总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将氟康唑原料药、氯化钠与DSPC溶解于叔丁醇水溶液(叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
实施例12-14的NGI沉降分布结果分别见图12-14。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率和质量中值空气动力学粒径数据如下表10所示。
表10
实施例 12 13 14
FPF 49.56％ 54.14％ 61.88％
MMAD(μm) 3.08 3.028 2.617
对比例1-2
a处方，如下表11所示。
表11
对比例 1 2
伏立康唑* 100％ 100％
乳糖SV003** - 26.25％
乳糖ML006** - 3.75％
注：*百分含量表示占伏立康唑总和的百分含量。
**百分含量表示占整个制剂的百分含量。
b工艺
(1)将伏立康唑原料药溶解于叔丁醇水溶液(叔丁醇：水＝7：3，质量比)中，在冷冻干燥机(LYO-0.4，上海东富龙科技股份有限公司)冻干后取出，过0.5cm筛。在气流粉碎机(Mc Jet100，DEC公司)中粉碎。
(2)对比例2，按照处方比例将乳糖SV003和乳糖ML006混合均匀。再将(1)中粉碎物与混合乳糖在混合机(HD-30B，浙江小伦制药机械有限公司)中混合均匀。
c结果
对比例1-2的NGI沉降分布结果分别见图15-16。经过计算，得到对比例1的粉末制剂的有效部位沉积率、质量中值空气动力学粒径以及流动性数据以及对比例2的粉末制剂的有效部位沉积率和质量中值空气动力学粒径如下表12所示。
表12
对比例 1 2
FPF 9.87％ 11.33％
MMAD(μm) 6.128 6.036
卡尔指数 31.96％ /
豪斯纳比 1.47 /
根据实施例1～14以及对比例1-2的结果可以看出，与对比例1-2相比，实施例1～14均具有较高的沉积率以及较小的质量中值空气动力学粒径，具体地，实施例1-4提供了加入不同助流剂百分含量的粉末制剂、实施例1、5-6提供了加入不同磷脂类型的粉末制剂、实施例1、7-10提供了加入不同抑晶剂百分含量的粉末制剂、实施例12-14提供了加入不同活性成分以及不同抑晶剂百分含量的粉末制剂。与对比例1相比，实施例1-4提供的加入不同助流剂百分含量的粉末制剂均具有较小的卡尔指数和较接近于1的豪斯纳比，说明所述粉末制剂还具有较好的流动性。
综上，上述结果证明了本公开提供的药物粉末制剂具有较好的分散度和流动性，从而具有较好的吸入药物成药性和可生产性。
实施例15-17：利用粉末制剂制成胶囊
a处方，如下表13所示
表13
实施例 15 16 17
伏立康唑* 8mg 16mg 20mg
注：*单位剂量的伏立康唑含量。
b工艺
将实施例11组合物填入3号HPMC胶囊壳，其中伏立康唑含量为8mg，即为实施例15。将实施例4组合物填入3号HPMC胶囊壳，其中伏立康唑含量为16mg，即为实施例16。将实施例4组合物填入3号HPMC胶囊壳，其中伏立康唑含量为20mg，即为实施例17。
c结果
实施例15-17的NGI沉降分布结果分别见图17-19。经过计算，得到的组合物的有效部位沉积率以及质量中值空气动力学粒径数据如下表14所示。
表14
实施例 15 16 17
FPF 32.81％ 45.84％ 40.45％
MMAD(μm) 4.415 3.369 4.298
根据实施例15～17的结果可以看出，实施例15～17均具有较高的沉积率以及较小的质量中值空气动力学粒径，例如，实施例15的有效部位沉积率为40.45％，质量中值空气动力学粒径为4.28，证明了本公开公开的药物粉末制剂具有较好的成药性以及可生产性。
实施例18：测试胶囊的稳定性
将实施例2组合物填入3号HPMC胶囊壳，其中伏立康唑含量为20mg，即为实施例18。放置在25℃，60％湿度中，长期放置考察质量中值空气动力学粒径和有效部位沉积率。
结果如下表15所示。
表15
时间 0d(天) 12d(天) 1M(月)
FPF 38.82％ 37.54％ 42.32％
MMAD(μm) 4.075 3.921 3.870
根据实施例18可以看出，相比第0天，实施例18提供的胶囊在12天和1个月的质量中值空气动力学粒径以及有效部位沉积率并没有发生显著的变化，说明本公开公开的胶囊具有较好的稳定性。
以上对本公开所提供的一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本公开的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本公开的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本公开实施例的技术方案的范围。

Claims (21)

1.一种可吸入的药物粉末制剂，其包含药物活性成分、抑晶剂以及助流剂，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm～10μm。
2.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述抑晶剂选自磷脂。
3.根据权利要求2所述的药物粉末制剂，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰丝氨酸中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的药物粉末制剂，其中所述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂或二硬脂酰基磷脂酰胆碱中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述抑晶剂选自氨基酸。
6.根据权利要求5所述的药物粉末制剂，所述氨基酸选自缬氨酸或亮氨酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药物活性成分选自小分子化合物或中分子化合物；和/或所述助流剂选自糖或糖醇中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的药物粉末制剂，其中所述小分子化合物或中分子化合物选自抗真菌小分子化合物或中分子化合物；和/或所述糖或糖醇选自乳糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的药物粉末制剂，其中所述小分子化合物或中分子化合物选自咪康唑、氟康唑、艾沙康唑、伏立康唑或伊曲康唑中的至少一种；和/或其中所述糖选自乳糖，优选地，所述乳糖选自第一乳糖和第二乳糖的乳糖组合物；
所述第一乳糖符合条件：以所述第一乳糖的总质量计，粒径小于100μm的级分的质量百分比为100％，其中，粒径小于63μm的级分的质量百分比为70～100％，粒径小于32μm的级分的质量百分比为5～10％；
所述第二乳糖符合条件：以所述第二乳糖的总质量计，粒径小于150μm的级分的质量百分比为100％，其中，粒径小于63μm的级分的质量百分比为98～100％，粒径小于45μm的级分的质量百分比为90～100％。
10.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂中还含有稳定剂。
11.根据权利要求10所述的药物粉末制剂，其中以所述药物活性成分、稳定剂和抑晶剂的总质量计，所述抑晶剂的质量百分比大于0％，且小于或等于30％，优选地，所述抑晶剂的质量百分比大于或等于1％，且小于或等于15％，更优选地，所述抑晶剂的质量百分比大于或等于1％，且小于或等于10％。
12.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中以所述药物粉末制剂的总质量计，所述助流剂的质量百分比大于0％，且小于或等于50％，优选地，所述助流剂的质量百分比大于或等于10％，且小于或等于30％。
13.根据权利要求12所述的药物粉末制剂，其中以所述药物活性成分、抑晶剂以及稳定剂的总质量计，所述稳定剂的质量百分比为大于或等于0％，且小于或等于15％，优选地，所述稳定剂的质量百分比为大于或等于0％，且小于或等于10％，更优选地，所述稳定剂的质量百分比为大于或等于0％，且小于或等于5％；和/或所述稳定剂选自无机盐或有机盐中的至少一种。
14.根据权利要求13所述的药物粉末制剂，其中所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化钡、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钙、硫酸钙、硫酸钾、磷酸钠或磷酸钾中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂经冷冻干燥、粉碎和混合工艺制得。
16.一种如权利要求1-15中任一项所示的可吸入的药物粉末制剂的制备方法，其包括如下步骤：
提供冻干粉末，所述冻干粉末含有药物活性成分和抑晶剂；
将所述冻干粉末进行粉碎处理；以及
将经过粉碎处理的冻干粉末与助流剂混合，得到所述药物粉末制剂。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中所述提供冻干粉末，包括：
将药物活性成分、抑晶剂溶于溶剂中，得到混合溶液；以及
将所述混合溶液进行冷冻干燥，得到所述冻干粉末。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中所述混合溶液中还含有稳定剂。
19.根据权利要求16所述的制备方法，其中在得到所述药物粉末制剂之后，还包括：将所述药物粉末制剂填充至胶囊壳中。
20.一种胶囊，其包含胶囊壳和胶囊内容物，所述胶囊内容物包含权利要求1至15任一项所述的药物粉末制剂，或包含由权利要求16至19任一项所述的制备方法制得的药物粉末制剂。
21.权利要求1-15中任一项所述的药物粉末制剂或权利要求20所述的胶囊在制备用于通过肺部给药的药物中的用途。
CN202310356529.6A 2023-03-30 2023-03-30 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊 Pending CN116509825A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310356529.6A CN116509825A (zh) 2023-03-30 2023-03-30 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310356529.6A CN116509825A (zh) 2023-03-30 2023-03-30 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116509825A true CN116509825A (zh) 2023-08-01

Family

ID=87391246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310356529.6A Pending CN116509825A (zh) 2023-03-30 2023-03-30 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116509825A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2349204B1 (en) Inhalable particles comprising tiotropium
EP1036562A1 (en) Soft-pellet drug and process for the preparation thereof
EP3103441A1 (en) Diclofenac formulations and methods of use
EP1238661A1 (en) Powdery inhalational preparations and process for producing the same
US20170172925A1 (en) Process for preparing a medicament
CN115397417A (zh) 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂
US20080292713A1 (en) Respirable Powders
EP2368548B1 (en) Dry powder pharmaceutical composition for inhalation
DE10043509A1 (de) Feste Peptidzubereitungen für die Inhalation und deren Herstellung
EP3030224B1 (en) Inhalable particles comprising tiotropium and indacaterol
JP2017530993A (ja) 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物
CN116509825A (zh) 可吸入的药物粉末制剂及其制备方法、胶囊
CN116635018A (zh) 吸入用药物组合物
CN116617404A (zh) 磷脂作为抑晶剂的用途
KR20050105490A (ko) 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물
CN116440084A (zh) 一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法
JP7239604B2 (ja) 甲状腺ホルモンを含む吸入用の薬学的乾燥粉末組成物
CN115137713A (zh) 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法
CN114869866A (zh) 一种治疗特发性肺纤维化的干粉吸入剂及其制备方法
WO2023183297A1 (en) Ion channel prosthetic compositions comprising lipid-coated crystals of amphotericin b
CA2507656A1 (en) Tiotropium-containing medicament combinations used for inhaling
KR20200011133A (ko) 보센탄을 함유한 약학 제제
KR20160038767A (ko) 복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말
EP1658063A1 (en) Advantageous combinations for inhalation of nacystelyn and bronchodilators

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination