CN116507622A - Gpr52调节剂化合物 - Google Patents

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CN116507622A
CN116507622A CN202180073276.0A CN202180073276A CN116507622A CN 116507622 A CN116507622 A CN 116507622A CN 202180073276 A CN202180073276 A CN 202180073276A CN 116507622 A CN116507622 A CN 116507622A
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disorders
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萨拉·乔安妮·巴克内尔
斯蒂芬·保罗·沃森
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Hepares Treatment Co ltd
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Abstract

本文公开的内容涉及式(1)的新型化合物或其盐以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与GPR52受体相关的疾病风险中的用途，其中Q、V、L、W、R1和R2如本文定义：

Description

GPR52调节剂化合物
技术领域
本申请涉及新型化合物及其作为G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂的用途。本文所述的化合物可用于治疗或预防涉及GPR52受体的疾病或GPR52受体的调节可能有益的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的制备和在预防或治疗涉及GPR52受体的此类疾病中的用途。
背景技术
G蛋白偶联受体52(GPR52)是组成型活性Gs偶联孤儿受体，其在纹状体和皮层中高表达。在纹状体中，GPR52仅在多巴胺D2中等棘神经元上表达，在皮层中，发现它在表达多巴胺D1受体的皮质锥体神经元上(Komatsu等人，2014，PLoS One 9：e90134)。基于其定位和功能偶联，据认为GPR52在额纹状体和边缘多巴胺的调节中发挥作用，因此可能在治疗神经精神疾病方面具有实用性。据认为GPR52激动剂与精神分裂症的治疗特别相关，推测它们通过增强D1信号传导间接改善认知和阴性症状，而且通过抑制纹状体中D2介导的信号传导来缓解阳性症状。
GPR52激动剂可用于治疗与中脑边缘和中皮层通路功能障碍相关的精神疾病。例子包括治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状、抑郁症、注意力缺陷多动障碍、焦虑症(广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症)、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍和自闭症谱系障碍。神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)的神经精神症状(例如精神病、快感缺乏、躁动症等)也可以由GPR52激动剂治疗。GPR52在垂体和下丘脑中的表达表明GPR52调节剂在垂体和下丘脑疾病中的实用性，并且有临床前证据表明(Xiong等人，2016，WO2016/176571)表明GPR52激动剂可用于治疗高催乳素血症。
发明内容
本发明提供了具有G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂活性的化合物。
提供了式(1)的化合物或其盐：
其中；
R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1-3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基、或任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基；其中烷基或环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；
R2是H或任选被1至6个氟原子取代的CC1-3烷基；
Q选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-3烷基；
V是在间位被L取代的、任选被取代的6元芳基或杂芳基环；
L选自CH2、CHOH和O；
并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
本发明的化合物可用作GPR52调制剂。本发明的化合物可用作GPR52激动剂。本发明的化合物可用于制造药物。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低涉及GPR52受体的疾病或病症的风险。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低调节GPR52受体可能有益的疾病或病症的风险。本发明的化合物可用于治疗精神疾病(psychiatric disorders)；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍(psychoticdisorders)；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍(movement disorders)；运动障碍(motor disorders)；运动过度障碍(hyperkinetic movement disorders)；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；下丘脑疾病；垂体疾病；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减少；皮质功能异常；神经认知功能障碍或与之相关的病症(conditions)或症状(symptoms)
本发明的化合物可用于治疗精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、快感缺乏、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能和相关运动、手足徐动症、共济失调、颤搐、偏侧投掷症、舞蹈病、舞蹈徐动症、运动障碍(dyskinesia)、迟发性运动障碍、神经抑制剂引起的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊氏病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、物质或药物所致精神病性障碍、妄想、幻觉、思维紊乱、严重紊乱或异常运动行为、紧张症、重度抑郁症、双相I型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性心境障碍、物质或药物所致双相障碍及相关疾病、其他医疗状况所致双相障碍及相关疾病、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、广泛性焦虑症、物质或药物所致焦虑症、其他医疗状况所致焦虑症、谵妄、重度神经认知障碍、轻微神经认知障碍、健忘症、痴呆、发育协调障碍、刻板运动障碍、脑卒中后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、情绪表达减少、动机缺乏、失语症和无社会性。
发明详述
本发明涉及新型化合物。本发明还涉及使用新型化合物作为GPR52受体的调节剂。本发明还涉及新型化合物在制造用作GPR52调节剂的药物中的用途。本发明的化合物可用作GPR52激动剂。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低涉及GPR52受体的疾病或病症的风险。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低调节GPR52受体可能有益的疾病或病症的风险。
本发明还涉及可用于治疗如下疾病的化合物、组合物和药物：精神疾病；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍(movement disorders)；运动障碍(motor disorders)；运动过度障碍；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减少；皮质功能异常；神经认知功能障碍或与之相关的病症或症状。
提供了式(1)的化合物或其盐：
其中；
R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1-3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基或任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基；其中烷基或环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；
R2是H、或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基；
Q选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-3烷基；
V是在间位被L取代的任选取代的6元芳基或杂芳基环；
L选自CH2、CHOH和O；
并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
还提供了式(1a)的化合物或其盐：
其中；
R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1-3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基、或任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基；其中烷基或环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；
R2是H、或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基；
Q选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-3烷基；
L选自CH2、CHOH和O；
并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
还提供了式(1a)的化合物或其盐：
其中；
R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1-3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基或任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基；其中烷基或环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；
R2是H；
Q选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-3烷基；
L选自CH2、CHOH和O；
并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
在本文中的化合物中，R1可以选自H、CH3、CF3、CHF2、CH2F、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CF2H、C(O)CF3、C(O)CFH2、CH2CH2OCH3、氧杂环丁烷和氧杂环戊烷。R1可以选自H、CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CF2H、C(O)CF3、C(O)CFH2、CH2CH2OCH3、氧杂环丁烷和氧杂环戊烷。R1可以是C(O)CH3。
在本文的化合物中，R2可以选自H、CH3、CF3、CHF2和CH2F。R2可以是H。
在本文的化合物中，Q可以选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8是H。Q可以选自CH2-、-CH2CH2-、CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-和-CH2O-。Q可以是-CH2CH2-。
在本文的化合物中，L可以是CH2。L可以是CHOH。L可以是O。
在本文中的化合物中，V可以是任选取代的苯环或吡啶环，其在间位被L取代。
V可以选自下组：
V可以是：
在本文的化合物中，W可以是：
其中每个B独立地选自N、CR11、CR12或CR13；
并且其中R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中烷基或烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
W可以是选自以下的部分：
其中R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中烷基或烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
W可以选自下组：
在本文的化合物中，R11、R12和R13可以独立地为H、CN、F、Cl、甲基、环丙基、CF3、CF2H、OCF2H、OCF3、OMe或SO2Me。R11、R12和R13可以独立地选自H、F、CF3、CF2H、CFH2和OCF2H。R11、R12和R13可以独立地选自H、F和CF3。
在本文的化合物中，R11可以是H。R11可以为CN。R11可以是卤素。R11可以是F或Cl。R11可以为F。R11可为任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基的一个原子可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。R11可以是任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基。R11可以是C1-6烷基。R11可以是任选被1至6个氟原子取代的OC1-6烷基。R11可以是OC1-6烷基。R11可以是任选被1至6个氟原子取代的SO2C1-6烷基。R11可以是SO2C1-6烷基。R11可以是任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R11可以是C3-6环烷基。R11可以为H。R11可以是CN。R11也可以是F。R11可以是Cl。R11可以是甲基。R11可以是环丙基。R11可以是CF3。R11可以是OCF2H。R11可以是SO2Me。R11可以是CF2H。R11可以是CH2F。R11可以是OMe。R11可以是H、F、CF3、CF2H、CFH2或OCF2H。R11可以是H、F或CF3。
在本文的化合物中，R12可以是H。R12可以为CN。R12也可以是卤素。R12可以是F或Cl。R12可以为F。R12可为任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基的一个原子可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。R12可以是任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基。R12可以是C1-6烷基。R12可以是任选被1至6个氟原子取代的OC1-6烷基。R12可以是OC1-6烷基。R12可以是任选被1至6个氟原子取代的SO2C1-6烷基。R12可以是SO2C1-6烷基。R12可以是任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R12可以是C3-6环烷基。R12可以为H。R12可以是CN。R12可以是F。R12可以是Cl。R12可以是甲基。R12可以是环丙基。R12可以是CF3。R12可以是OCF2H。R12可以是SO2Me。R12可以是CF2H。R12可以是CH2F。R12可以是OMe。R12可以是H、F、CF3、CF2H、CFH2或OCF2H。R12可以是H、F或CF3。
在本文的化合物中，R13可以是H。R13可以为CN。R13可以是卤素。R13可以是F或Cl。R13可以为F。R13可为任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基的一个原子可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。R13可以是任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基。R13可以是C1-6烷基。R13可以是任选被1至6个氟原子取代的OC1-6烷基。R13可以是OC1-6烷基。R13可以是任选被1至6个氟原子取代的SO2C1-6烷基。R13可以是SO2C1-6烷基。R13可以是任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R13可以是C3-6环烷基。R13可以为H。R13可以是CN。R13可以是F。R13可以是Cl。R13可以是甲基。R13可以是环丙基。R13可以是CF3。R13可以是OCF2H。R13可以是SO2Me。R13可以是CF2H。R13可以是CH2F。R13可以是OMe。R13可以是H、F、CF3、CF2H、CFH2或OCF2H。R13可以是H、F或CF3。
具体的化合物包括式(2a)、(2b)或(2c)的化合物或其盐：
其中Q、L、R1、R2、R11、R12和R13如上所定义。
具体的化合物包括式(3a)、(3b)或(3c)的化合物或其盐：
其中L、R1、R2、R11、R12和R13如上所定义。
具体的化合物包括式(4a)、(4b)或(4c)的化合物或其盐：
其中L、R11、R12和R13如上所定义。
具体的化合物包括式(5)的化合物或其盐：
其中R1和R2如上所定义。
具体的化合物包括式(6a)、(6b)或(6c)的化合物或其盐：
其中R1、R2、R11、R12和R13如上所定义。
具体的化合物包括式(7a)、(7b)、(7c)、(7d)或(7e)的化合物或其盐：
其中Q、L、R1、R2、R11、R12和R13如上所定义。
还包括式(1i)和(1ii)的化合物及其盐：
其中Q、V、L、W、R1和R2如上所定义。
还包括式(1ai)和(1aii)的化合物及其盐：
其中Q、L、W、R1和R2如上所定义。
所述化合物可以选自表1所示的实施例1至21中的任何一个或其盐。
所述化合物可以选自由以下化合物或其盐组成的组中：
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]丙酰胺；
2,2-二氟-N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
2-氟-N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-(1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基)乙酰胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(氧杂环戊-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-4-基]乙酰胺；
3-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,6,7,8-四氢-3H-氧杂并[3,4-d][1,2,3]三唑-8-胺；
N-[3-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,6,7,8-四氢-3H-氧杂并[3,4-d][1,2,3]三唑-8-基]乙酰胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂并[4,5-d][1,2,3]三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂并[4,5-d][1,2,3]三唑-4-基]乙酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
(4R)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
(4S)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[(4R)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4S)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4R)-1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4S)-1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺。
本发明的其他实施方案包括式(1)化合物或其盐或包含式(1)化合物的药物组合物作为GPR52受体调节剂或GPR52受体激动剂的用途。本发明的化合物可以用作GPR52调节剂。本发明的化合物可以用作GPR52激动剂。本发明的化合物可用于治疗或预防GPR52受体的调节可能有益的疾病。
本发明的化合物可用于治疗精神疾病；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍(movement disorders)；运动障碍(motor disorders)；运动过度障碍；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；下丘脑疾病；垂体疾病；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减少；皮质功能异常；神经认知功能障碍或与之相关的病症或症状。
本发明的化合物可用于治疗精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、快感缺乏、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能和相关运动、手足徐动症、共济失调、颤搐、偏侧投掷症、舞蹈病、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、神经抑制剂引起的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊氏病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、物质或药物所致精神病性障碍、妄想、幻觉、思维紊乱、严重紊乱或异常运动行为、紧张症、重度抑郁症、双相I型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性心境障碍、物质或药物所致双相障碍及相关疾病、其他医疗状况所致双相障碍及相关疾病、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、广泛性焦虑症、物质或药物所致焦虑症、其他医疗状况所致焦虑症、谵妄、重度神经认知障碍、轻微神经认知障碍、健忘症、痴呆、发育协调障碍、刻板运动障碍、脑卒中后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、情绪表达减少、动机缺乏、失语症和无社会性。
本发明的化合物可用于治疗精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、神经认知障碍、谵妄、快感缺失、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、肥胖和创伤后应激障碍(PTSD)。本发明的化合物可用于治疗精神分裂症。
定义
在本申请中，除非另有说明，否则适用以下定义。
本文使用的术语“GPR52调节剂”是指与GPR52受体结合并调节其功能的任何化合物。术语“调节剂”应解释为包括通过包括但不限于激动剂、部分激动剂和反向激动剂在内的方式进行的调节。
与本文所述的任何化合物(包括式(1)的化合物)的用途相关的术语“治疗”用于描述任何形式的干预措施，其中将化合物施用于患有、或可能患有、或潜在可能患有所讨论的疾病或病症的受试者。因此，“治疗”一词既包括预防性(预防)治疗，也包括表现出可测量或可检测的疾病或病症症状的治疗。
术语“有效治疗量”(例如与治疗病症、疾病或病情的方法相关)是指有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果病症是疼痛，那么有效治疗量是足以提供所需水平的疼痛缓解的量。所需的疼痛缓解水平可以是(例如)完全消除疼痛或减轻疼痛的严重程度。
除非另有说明，否则“烷基”、“烷氧基”、“芳基”、杂芳基和“环烷基”等术语均按其常规含义使用(如IUPAC Gold Book中的定义)。适用于任何基团的“任选取代”是指如果需要，所述基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代。
用杂原子替代碳原子的实例包括用氧或硫替代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-，用氮替代CH2-C≡C-H基团中的碳原子以得到腈(氰基)基团CH2-C≡N，用C＝O替代-CH2-CH2-CH2-基团中的碳原子以得到酮CH2-C(O)-CH2-，用C＝O替代-CH2-CH＝CH2基团中的碳原子以得到醛CH2-C(O)H，用O替代-CH2-CH2-CH3基团中的碳原子以得到醇CH2-CH2-CH2OH，用O替代-CH2-CH2-CH3基团中的碳原子以得到醚CH2-O-CH3，用S替代-CH2-CH2-CH3基团中的碳原子以得到硫醇CH2-CH2-CH2SH，用S＝O或SO2替代-CH2-CH2-CH2-基团中的碳原子以得到亚砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-，用C(O)NH替代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-，用氮取代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到胺-CH2-NH-CH2-以及用C(O)O替代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到酯(或羧酸)CH2-CH2-C(O)-O-。在各个这样的替代中，烷基中必须保留至少一个碳原子。
在所描述的任何化合物均具有手性中心的情况下，本发明扩展到这些化合物的所有光学异构体，无论是外消旋体形式还是拆分对映体形式。无论如何制备得到，本文所述的本发明涉及任何公开的化合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物。在本文公开的任何化合物具有酸性或碱性中心如羧酸盐或氨基的情况下，则本文包括所述化合物的所有盐形式。在药物用途的情况下，该盐应被视为药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过化合物的游离酸或游离碱形式与一种或多种当量的合适的酸或碱的反应，任选在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。也可以通过将盐形式的化合物的反离子与另一反离子交换来制备盐，例如使用合适的离子交换树脂。
药学上可接受的盐的实例包括得自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及得自金属如钠、镁、钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括与以下酸形成的酸加成盐类：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
还包括这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子引入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂化产物。此类溶剂的实例包括水、醇类(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用含有溶剂化溶剂的溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备溶剂化物。在任何给定的情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用公知的标准技术如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。有关溶剂化物及其制备和表征方法的更详细讨论参见Bryn et al,Solid-State Chemistry of Drugs,SecondEdition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。根据施用方式和剂型的性质，组合物可以进一步包含选自以下的成分：例如稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、防腐剂、填料、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。所述组合物可以采取例如片剂、糖衣丸、粉末、酏剂、糖浆、包括悬浮液的液体制剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。
本发明的化合物可以包含一个或多个同位素取代，并且提到特定元素时在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，提到氢时在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提到碳和氧时在它们的范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。类似地，除非上下文另外指明，否则提到特定官能团时也包括在其范围内的同位素变体。例如，提到烷基(例如乙基)或烷氧基(例如甲氧基)也涵盖其中基团中的一个或多个氢原子为氘或氚同位素形式的变体，例如乙基中所有五个氢原子均为氘同位素形式(全氘乙基基团)或甲氧基中所有三个氢原子均为氘同位素形式(三氘甲氧基基团)的情况。同位素可以是放射性的或非放射性的。
治疗剂量可以根据患者的要求、正在治疗的病情的严重程度和正在使用的化合物而变化。确定特定情况下的适当剂量在本领域技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小的增量增加，直到达到该情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，总的日剂量可以在一天中分成几份施用。
当然，化合物的有效剂量的大小将随着待治疗疾病的严重程度以及特定化合物及其给药途径的性质而变化。适当剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，而无过度的负担。通常，日剂量范围可以是人和非人动物每千克体重约10μg至约30mg，优选人和非人动物每千克体重约50μg至约30mg，例如人和非人动物每千克体重约50μg至约10mg，例如人和非人动物每千克体重约100μg至约30mg，例如人和非人动物每千克体重约100μg至约10mg，并且最优选人和非人动物每千克体重约100μg至约1mg。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独施用，但优选将其作为药物组合物(例如制剂)提供。
因此，提供了一种药物组合物，其包含至少一种如上定义的式(1)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述组合物可以是片剂组合物。所述组合物可以是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，例如填料或填充剂；以及液体稀释剂，例如溶剂和共溶剂)、造粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如，缓释或延缓的聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂，张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其他赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与受试者(如人类受试者)的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型，具有合理的效益/风险比。各赋形剂也必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容。
可以根据已知技术制备含有式(1)化合物的药物组合物，例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。药物组合物可以是适合口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼内、耳内、直肠、阴道内或透皮施用的任何形式。
适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、药丸、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片剂、薄片(wafers)或贴片，如口腔贴片。
片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉，如玉米淀粉。片剂还可以含有这样的标准成分，如粘合剂和造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(如可溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸酯)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如BHT)、缓冲剂(如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)，以及诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物的泡腾剂。这种赋形剂是众所周知的，不需要在这里详细讨论。
片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片)或在较长时间段内或在胃肠道的特定区域以受控方式释放(控释片)。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％(w/w)的优选活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上所述)或这些赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分和80％(w/w)至10％(w/w)的药用赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以是(例如)单位剂量形式，例如安瓿、药瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉末、片剂或胶囊的形式。
片剂和胶囊可含有例如0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％助流剂和/或0-99％(w/w)填料/或填充剂(取决于药物剂量)。它们还可以含有0-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0-5％(w/w)的抗氧化剂、0-5％的色素。此外，缓释片通常含有0-99％(w/w)的控释(如延缓)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)的聚合物、0-3％(w/w)的色素和/或0-2％(w/w)的增塑剂。
肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲液、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。肌内储库制剂也可含有0-99％(w/w)的油。
药物制剂可以以“患者包”的形式提供给患者，其中在单个包装中包含整个疗程，通常是泡罩包装。
式(1)的化合物通常以单位剂量形式存在，因此通常含有足够的化合物以提供所需水平的生物活性。例如，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围为0.1毫克至2克活性成分(更通常为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1毫克的活性化合物。
活性化合物将以足以获得所需治疗效果的量(有效量)施用给有需要的患者(例如人或动物患者)。施用的化合物的精确量可以由监督医生根据标准程序来确定。
实施例
现在将通过参考表1中所示的以下实施例来说明而非限制本发明。NMR和LCMS性质如表3所示。表2中列出了所使用的中间体。
表1-实施例
实施例1、2和13在手性分离后作为单一对映体获得(异构体1和异构体2)。表3和表4提供了各个单独对映异构体的数据。然而，尚未确定分离物质的绝对立体化学。所有其他实施例化合物均是以对映体混合物的形式获得的，并且没有进行手性分离。在没有表明绝对立体化学而绘制实施例结构的情况下，两种对映体均包括在本公开的范围内。
因此，实施例1-异构体1和2之一是：
而另一者是：
实施例2-异构体1和2之一是：
而另一者是：
实施例13-异构体1和2之一是：
而另一者是：
本发明化合物的制备
式(1)的化合物可以根据本领域技术人员已知的合成方法制备。本发明还提供了制备如上式(1)所定义的化合物的方法。如果中间体是市售可得的，则通过表3中的其化学文摘服务(CAS)编号对进行识别，如果非市售可得，则使用标准转换合成中间体的方法在本文中进行详细说明。市售试剂在未经进一步纯化的情况下使用。
一般程序
室温(rt)约为20-27℃。1H NMR光谱通常在环境温度下在400MHz下记录，除非另有规定。化学位移值以百万分之一(ppm)表示，即(δ)值。标准缩写或其组合用于NMR信号的多重性，例如：s＝单重峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰或p＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，单位为Hz。NMR和质谱结果被校正以说明背景峰。色谱法是指使用二氧化硅或C18二氧化硅进行的柱色谱法，并在正压(快速色谱法)条件下进行。
LCMS法
在以下条件下使用电喷雾条件进行LCMS实验(溶剂：A1＝2mM乙酸铵和0.1％甲酸在H2O中的溶液；A2＝5mM乙酸钠在H2O中的溶液；A3＝2.5L H2O+2.5mL 28％氨在H2O中的溶液；A5＝10mM NH4HCO3在H2O中的溶液，A6＝0.2％的28％氨溶液在水中的溶液；A7＝0.1％TFA在H2O中的溶液；A8＝5mM NH4HCO3在H2O中的溶液；A9＝10mM乙酸铵在H2O中的溶液；B1＝0.1％的甲酸在MeCN中的溶液；B2＝MeCN；B3＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL 28％的氨在H2O中的溶液。LCMS数据以以下形式给出：质量离子、电喷雾模式(正或负)、保留时间(实验文本和表2)；质量离子、电喷雾模式(正或负)、保留时间、近似纯度(表3)。
方法1.仪器：Hewlett-Packard 1100，具有G1315A DAD，Micromass ZQ；柱：Phenomenex Gemini-NX C18，3微米，2.0x 30mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A3中的B3(％)]：0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95；注射体积1μL；紫外线检测230至400nM；柱温45℃；流速1.5mL/min。
方法2.仪器：Agilent Technologies 1260 LC，具有Chemstation软件，DiodeArray Detector，Agilent 6120 Quadrupole MS，具有APCI和ES Source；柱：PhenomenexGemini-NX C18，3微米，2x 30mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A3中的B3(％)]：0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.0/95、10.1/2、12.0/2；注射体积0.5μL；紫外线检测190-400nm；柱温40℃；流速1.5mL/min。
方法3.仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100 PDA Detector，SQD；柱：Acquity HSS-T3，1.8微米，2.1x 100mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A7中的B2(％)]：0.0/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10；注射体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流速0.3mL/min。
方法4.仪器：Agilent Technologies 1260 LC，具有Chemstation软件，DiodeArray Detector，Agilent 6120 Quadrupole MS，具有APCI和ES Source；柱：PhenomenexGemini-NX C18，3微米，2x 30mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A3中的B3(％)]：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；注射体积0.5μL；紫外线检测190-400nm；柱温40℃；流速1.5mL/min。
方法5.仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100 PDA Detector，SQD；柱：Acquity BEH C-18，1.7微米，2.1x 100mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A2中的B2(％)]：0.00/2、2.00/2、7.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2；注射体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流速0.3mL/min。
方法6.仪器：Agilent Technologies 1290Infinity II Series LC，6125Quadrupole MSD SL；柱：Zorbax XDB C18，5微米；梯度[时间(分钟)/溶剂A4中的B2(％)]：0.00/5、2.50/95、4.00/95、4.50/5、6.00/5；注射体积1μL；紫外检测210-400nm；柱温25℃；流速1.5mL/min。
方法7.仪器：Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC，6125Quadrupole MSD SL；柱：Waters XBridge C8 3.5微米，4.6x50mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A1中的B1(％)]：0.0/5、2.5/95、4.0/95、4.5/5、6.0/5；注射体积1μL；紫外线检测210至400nM；柱温25℃；1.5mL/min。
方法8.仪器：Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC，6125Quadrupole MSD SL；柱：Zorbax extend C18，5微米，4.6x 50mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A9中的B2(％)]：0.0/10、4.0/95、5.0/95、5.5/5、6.0/5；注射体积1μL；紫外检测210-400nm；柱温25℃；流速1.2mL/min。
方法9.仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100 PDA Detector，SQD；柱：Acquity BEH C-18，1.7微米，2.1x 100mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A2中的B2(％)]：0.00/5、0.25/5、1.50/35、2.50/95、3.20/95、3.60/5、4.00/5；注射体积1μL；检测波长214nm；柱温35℃；流速为0.6mL/min至3.20分钟，然后为0.8mL/min。
方法10.仪器：Waters Acquity H Class，Waters PDA Detector，SQD；柱：AcquityBEH C-18，1.7微米，2.1x 50mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A1中的B1(％)]：0.00/5、0.60/70、0.8/90、1.1/100、1.70/100、1.71/5、2.00/5；注射体积1μL；检测波长200-400nm；柱温RT；流速0.55mL/min至0.60分钟，然后0.60mL/min至0.80分钟，再0.65mL/min至1.71分钟，然后0.55mL/min。
GCMS法
GCMS数据以以下方式提供：质量离子、电喷雾模式(正或负)、保留时间。
方法1.仪器：Agilent GCMS 7890B；柱：HP-5ms UI(30m x250μm x 0.25μm)；入口温度：250℃；分流比：75:1；烘箱温度：50℃，保持时间3分钟；升温速率1：40℃/min至300℃，保持时间2min；探测器温度：310℃；柱流速：2mL/min；空气流速：300mL/min；H2流速：40mL/min；补给流速(He)：25mL/min；源温度：230℃。
方法2.仪器：Agilent GCMS 7890B；柱：HP-5ms UI(30m x250μm x 0.25μm)；入口温度：250℃；分流比：75:1；烘箱温度：120℃，保持时间1分钟；升温速率1：40℃/min至300℃，保持时间4分钟；探测器温度：310℃；柱流速：2mL/min；空气流速：300mL/min；H2流速：40mL/min；补给流速(He)：25mL/min；源温度：230℃。
MS法
方法1.使用缓冲液在UPLC柱上运行4-6分钟后，在Waters QDA或Waters SQD仪器上获得的数据。
制备型HPLC法
有关溶剂条件，请参阅LCMS法部分。
方法1.仪器：Waters 2767Auto purification；柱：X-Bridge Shield C18 10微米19x 250mm；梯度20分钟，溶剂A2中的B2(％)基于独立的运行而变化(详见示例性步骤)。
方法2.仪器：Gilson Semi Preparative HPLC System-321Pump/171Diode ArrayDetector/GX-271Liquid Handler；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5微米30x 100mm；梯度12.5分钟，溶剂A6中的B2(％)基于独立的运行而变化(详见示例性步骤)。
方法3.仪器：Waters 2767自动净化；柱：Xtimate hexyl phenyl10微米19x250mm；梯度18分钟，溶剂A7中的B2(％)基于独立的运行而变化(详见示例性步骤)。
方法4.仪器：Agilent Technologies 1260Infinity II Series LC/6125Quadrupole MSD；柱：Waters XBridge C8 5微米19x 150mm；梯度[时间(分钟)/溶剂A5中的B2(％)]：0.0/10、15/95、18/95、19/10、21/10。
手性SFC法
方法1.仪器：Sepiatec Prep SFC 100，具有Prep SFC 100控制软件和UV/Vis检测器；柱：Lux C1 5微米，21.2x 250mm；共溶剂EtOH；柱温40℃；50mL/min。
方法2.仪器：Sepiatec Prep SFC 100，具有Prep SFC 100控制软件和UV/Vis检测器；柱：Lux A1 5微米，21.2x 250mm；共溶剂IPA中的0.2％NH3；柱温40℃；50mL/min。
方法3.仪器：Waters Acquity UPC2，具有Masslynx软件、PDA检测器和QDa质量检测器；柱：Lux A1 3微米，2x 50mm；共溶剂EtOH；柱温45℃；1.5mL/min。
方法4.仪器：Waters Acquity UPC2，具有Masslynx软件、PDA检测器和QDa质量检测器；柱：Lux A1 3微米，2x 50mm；共溶剂IPA；柱温45℃；1.5mL/min。
方法5.仪器：Sepiatec Prep SFC 100，具有Prep SFF 100控制软件和UV/Vis检测器；柱：Lux C1 5微米，21.2x 250mm；共溶剂MeOH中的0.2％NH3；柱温40℃；50mL/min。
方法6.仪器：Waters Acquity UPC2，具有Masslynx软件、PDA检测器和QDa质量检测器；柱：Lux C1 3微米，2x 50mm；共溶剂MeOH中的0.1％NH3；柱温45℃；1.5mL/min。
缩写
aq＝含水
Boc＝叔丁氧羰基
DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫
DavePhos＝2-二环己基膦-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯
dba＝二亚苄基丙酮
DCM＝二氯甲烷
Dess-Martin＝1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMSO＝二甲亚砜
dppf＝1,1-双(二苯基膦)二茂铁
ES＝电喷雾
EthOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
IPA＝异丙醇
L＝升
LC＝液相色谱法
LCMS＝液相色谱-质谱法
LiAlH4＝氢化铝锂
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
min＝分钟
MS＝质谱法
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR＝核磁共振
Pet-ether＝石油醚
pin＝频那醇
RT＝室温
SPhos＝2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯
TEA＝三甲胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Ts＝对甲苯磺酰基
前缀n-、s-、i-、t-和tert-有其通常的含义：正、仲、异和叔。
中间体的合成
中间体1，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮
步骤1.将(2-氯吡啶-4-基)硼酸(24.5g，156mmol)加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(40.0g，156mmol)的1,4-二氧六环(450mL)/水(150mL)的溶液中，用N2吹扫反应混合物10分钟。加入碳酸钾(64.5g，467mmol)和PdCl2(dppf)。加入DCM(6.35g，7.70mmol)，将所得反应混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物通过Celite过滤，然后再用EtOAc(400mL)漂洗。将滤液用水(400mL)洗涤，并分离有机层。水层用EtOAc(3x200 mL)萃取，干燥合并的有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-10％的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈无色油状的2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(34.5g，77％)。
LCMS(方法10)：m/z 290.3，292.3(ES+)，在1.39分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.63-7.53(m,4H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.13(s,2H)。
步骤2.将2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(25.0g，86.3mmol)加入3-氨基环己-2-烯-1-酮(11.5g，104mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用N2吹扫10分钟，并将Pd2(dba)3(3.95g，4.30mmol)、DavePhos(3.39g，8.63mmol)和Cs2CO3(70.3g，216mmol)依次加入到反应混合物中。将反应混合物在80℃下加热8小时，然后通过Celite过滤。将滤液分配在EtOAc(500mL)和水(400mL)之间。分离有机层，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈棕色固体的3-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(13.5g，43％)。
LCMS(方法10)：m/z 365.3(ES+)，在1.26分钟时。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ:8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(d,J＝10.2Hz,2H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.04(s,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.45(t,J＝6.5Hz,2H),2.11(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H)。
步骤3.在室温下将3-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(10.0g，27.5mmol)加入到叔丁醇钠(3.96g，41.2mmol)在MeCN(350mL)中的悬浮液中。滴加对甲苯磺酰叠氮(5.42g，36.6mmol)的MeCN(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并加入水(600mL)。水层用EtOAc(3x600mL)萃取，干燥合并的有机层(Na2SO4)并真空除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-50％的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(5.6克，52％)。数据见表2。
中间体2，2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶
将1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.14mL，0.88mmol)加入2-氟吡啶-4-硼酸(150mg，1.06mmol)、碳酸钾(146mg，1.06mmol)和PdCl2(dppf)的悬浮液中。DCM(129mg，0.18mmol)在1,4-二氧六环(4mL)/水(0.4mL)中的溶液和所得的反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物分配在水(6mL)和EtOAc(6ml)之间，并去除有机层。水层用EtOAc(2x6mL)萃取，干燥合并的有机层(相分离器)，真空除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到呈黄色液体的2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(167mg，74％)。数据见表2。
中间体3，1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮
步骤1.将碘(0.260g，1mmol)加入到环己酮(2g，20mmol)和1,2-二苯基二硫烷(1.7g，80mmol)在DMSO(12mL)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在80℃下加热12小时。通过加入水(100mL)使反应猝灭，并用EtOAc(3x100 mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到呈黄色液体的2-(苯硫基)环己-2-烯-1-酮(4.5g粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(方法1)：m/z 205(ES+)。
步骤2.将高碘酸钠(9.39g，40mmol)加入2-(苯硫基)环己-2-烯-1-酮(4.5g，22mmol)在MeOH(1.2mL)和H2O(12mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过加入水(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(3x100 mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用30-35％的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈橙色胶状的2-(苯基亚磺酰基)环己-2-烯-1-酮(2.1g，43％)。
MS(方法1)：m/z 221(ES+)。
步骤3.将叠氮化钠(324mg，4mmol)加入2-(苯基亚磺酰基)环己-2-烯-1-酮(1g，4mmol)在H2O(17mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用1N HCl(19mL)将反应混合物酸化至pH 2，并加入水(100mL)。用EtOAc(3x100 mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈灰白色固体的1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(220mg，35％)。数据见表2。
中间体4，(1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1.将KOtBu(47.7g，426.0mmol)加入4-溴-2-氟吡啶(25g，142mmol)和3-氨基环己-2-烯-1-酮(23.6g，213mmol)在NMP(300mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在140℃下加热12小时。将反应混合物分配在水(4x500 mL)和EtOAc(2x200 mL)之间。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到呈灰白色固体的3-(((4-溴吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(5.1g，13％)。
LCMS(方法6)：m/z 267.0(ES+)，在1.38分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.86(s,1H),2.70-2.50(m,2H),2.34-2.19(m,2H),2.00-1.58(m,2H)。
步骤2.将TsN3(1.7mL，11.23mmol)和NaOtBu(2.15mg，22.4mmol)加入3-((4-溴吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(2g，7.49mmol)在MeCN(40mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物分配在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-25％EtOAc的pet-ether溶液洗脱，得到呈黄色固体的1-(4-溴吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(1.1g，50％)。
LCMS(方法6)：m/z 293.0(ES+)，在1.74分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58-8.56(m,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.19-2.12(m,2H)。
步骤3.向1-(4-溴吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(1g，3.41mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入NH4OAc(2.62g，34.1mmol)和分子筛(2.62g)，然后加入NaBH3CN(0.641g，10.2mmol)，将所得反应混合物在70℃下加热16h。将反应混合物通过Celite过滤，并用EtOAc(50mL)漂洗。将滤液分配在水(50mL)和EtOAc(50ml)之间。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈棕色胶状的1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(1.01g，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法6)：m/z 294.0(ES+)，在1.03分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:8.51-8.49(m,1H),8.26-8.23(m,1H),7.82-7.80(m,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,1H),3.10-2.95(m,2H),2.20-1.89(m,6H)。
步骤4.将TEA(1.42mL，10.23mmol)加入1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(1g，3.41mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中，然后加入(Boc)2O(1.48mL，6.82mmol)，将所得反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物分配在水(50mL)和DCM(50mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc的pet-ether溶液洗脱，得到呈白色固体的(1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，56％)。数据见表2。
中间体5，1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯
步骤1.在0℃下，将LiAlH4(1.0M的THF溶液，7.0mL，7.0mmol)添加到5-氟间苯二甲酸二甲酯(3g，14.1mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌3小时。用1.5N HCl(50mL)将反应混合物中和至pH～7，并将反应混合物分配在水(100mL)和EtOAc(50mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈无色液体的3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.12g，43％)。
GCMS(方法1)：m/z 184.0(ES+)，在7.34分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),7.55(d,J＝12.8Hz,1H),7.43(d,J＝12.8Hz,1H),5.49(t,J＝7.6Hz,1H),4.58(d,J＝7.6Hz,2H),3.87(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤2.将Dess-Martin过碘烷(2.3g，5.54mmol)加入3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(510mg，2.77mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌2小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈白色固体的3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg，81％)。
GCMS(方法1)：m/z 182.0(ES+)，在6.76分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.05-8.04(m,2H),3.92(s,3H)。
步骤3.在0℃下，将DAST(0.44mL，3.37mmol)加入3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg，2.25mmol)的搅拌溶液中，将所得反应混合物在RT下搅拌2小时。用10％的NaHCO3水溶液(20mL)将反应混合物中和至pH～7，并将反应混合物分配在水(100mL)和DCM(50mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-30％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈无色液体的3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg，87％)。
GCMS(方法2)：m/z 204.0(ES+)，在2.36分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.89(d,J＝11.2Hz,1H),7.80(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-6.98(m,1H),3.91(s,3H)。
步骤4.将LiAlH4(2.0M在THF中的溶液，0.45mL，0.90mmol)在0℃下添加到3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(390mg，1.81mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌1小时。用1.5N HCl(50mL)将反应混合物中和至pH～7，然后分配在水(100mL)和EtOAc(50mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈无色液体的(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(230mg，72％)。
GCMS(方法2)：m/z 176.0(ES+)，在6.36分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(s,1H),7.32-7.29(m,3H),5.46(d,J＝6.4Hz,1H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤5.在室温下，将亚硫酰氯(3mL，43.2mmol)加入到(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(170mg，0.96mmol)在氯仿(10mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在65℃下加热12小时。用10％的NaHCO3水溶液(20mL)将反应混合物中和至pH～7，然后分配在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈无色液体的1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(170mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。数据见表2。
中间体6，1-(氯甲基)-3-氟-5-(氟甲基)苯
用中间体5的方法步骤1、3、4和5，由5-氟间苯二甲酸二甲酯(2.68g，12.6mmol)分四步制备标题化合物(220mg，19％)。步骤4完成后，通过分配在DCM(50mL)和10％的NaHCO3水溶液(25mL)之间，将标题化合物分离为无色油状物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。数据见表2。
实施例的合成
实施例制备的典型程序，如程序1-9中以下实施例的制备所示。
程序1：
实施例1，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺
将乙酸铵(1.18g，15.4mmol)加入1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(中间体1，400mg，1.02mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中，并在RT下搅拌反应混合物16小时。然后加入NaBH3CN(193mg，3.07mmol)，将反应混合物在70℃下加热16小时。真空除去溶剂，残留物用NaHCO3水溶液(30mL)骤冷。用EtOAc(3x30 mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用3-6％MeOH的DCM溶液洗脱，得到呈棕色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(200mg，47％)。通过制备型HPLC(方法2–40-70％梯度)进一步纯化一小部分(30mg)，得到标题化合物(11mg)。数据见表3。
程序2：
实施例2，N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺
将吡啶(0.15mL，1.9mmol)和Ac2O(0.1mL)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(实施例1，75mg，0.19mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。真空除去溶剂，残留物用Et2O和己烷研磨纯化，得到呈白色固体的N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺(21mg，25％)。数据见表3。
程序3：
实施例3，N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)丙酰胺
将1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(实施例1，50mg，0.13mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、丙酸(0.01mL，0.14mmol)和DIPEA(0.03mL，0.15mmol)加入DCM(5mL)中，并将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物分配在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂。残留物用Et2O研制得到N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)丙酰胺(32mg，56％)。数据见表3。
程序4：
实施例6，N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺
步骤1.将3-氨基环己-2-烯-1-酮(632mg，5.68mmol)加入2-溴-4-氟吡啶(1.00g，5.68mol)在1,4-二氧六环(3.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并向反应混合物中加入PdCl2(dppf)(371mg，0.455mmol)、K3PO4(3.62g，17mmol)和SPhos(117mg，0.284mmol)。将反应混合物在120℃下加热16小时，然后用水(20mL)骤冷，并用EtOAc(2x30 mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到呈白色固体的3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(400mg，32％)。
LCMS(方法9)：m/z 207.1(ES+)，在1.18分钟时。
步骤2.将3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(300mg，1.45mmol)在MeCN(8mL)中的溶液滴加到叔丁醇钠(212mg，2.18mmol)在MeCN(9mL)中的悬浮液中。在RT下搅拌30分钟后，滴加对甲苯磺酰叠氮(373mg，1.89mmol)在MeCN(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入水(20mL)。水层用EtOAc(2x30 mL)萃取，干燥合并的有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用30-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈棕色固体的1-(4-氟吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(200mg，57％)。
LCMS(方法9)：m/z 233.2(ES+)，在1.38分钟时。
步骤3.将K2CO3(143mg，1.03mmol)加入3-氟-5-(三氟甲基)苯酚(155mg，0.86mmol)在MeCN(4mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在RT下搅拌10分钟。然后加入1-(4-氟吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(200mg，0.86mmol)，并将该反应混合物在100℃下加热24小时。将反应混合物倒入水中(20mL)，并用EtOAc(2x30 mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到呈黄色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(230mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法9)：m/z 393.0(ES+)，在2.36分钟时。
步骤4.将乙酸铵(147mg，1.9mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(75mg，0.19mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在RT下搅拌16小时。然后在0℃下添加NaBH3CN(36mg，0.57mmol)，并将该反应混合物在65℃下加热16小时。真空除去溶剂，残留物用NaHCO3水溶液(20mL)骤冷。用10％MeOH的DCM(2x30 mL)溶液萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到呈棕色胶状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(实施例22)(73mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS：未记录。
步骤5.在0℃下，将吡啶(0.07mL，0.91mmol)和Ac2O(0.05mL，0.54mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(72mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16小时。真空除去溶剂，残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用70-80％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈白色固体的N-(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺(15mg，19％)。数据见表3。
程序5：
实施例7，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺
将Ti(OiPr)4(155mg，0.53mmol)加入1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(中间体1，70mg，0.18mmol)和甲胺盐酸盐(33mg，1.08mmol)在DCM(2.9mL)中的搅拌溶液中，反应混合物在0℃下搅拌4小时。在0℃下加入Na(OAc)3BH(113mg，0.53mmol)，并在RT下搅拌反应混合物16小时。用饱和NaHCO3水溶液(7.2mL)淬灭反应混合物。用DCM(2x10 mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂。残留物通过制备型HPLC(方法1–10-75％梯度)纯化，得到呈白色半固体状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(47mg，65％)。数据见表3。
程序6：
实施例9，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺
将10％钯-碳(13mg)和乙酸(0.02mL)加入1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(中间体1，100mg，0.26mmol)和3-氧杂环丁胺(112mg，1.54mmol)在EtOH(0.78mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在H2下在RT下搅拌16小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，将其用EtOH洗涤两次。在真空中除去溶剂。残留物通过制备型HPLC(方法1–10-85％梯度)纯化，得到呈无色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(19mg，17％)。数据见表3。
程序7：
实施例11，N-(1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺
步骤1.将2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2，465mg，1.82mmol)加入到1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(中间体3，250mg，1.82mmol)中，并将反应混合物在135℃下加热16小时。将反应混合物溶于5％的MeOH/DCM(10mL)中，真空除去溶剂，得到1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(100mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(方法1)：m/z 373(ES+)。
步骤2.将ZnCl2(493mg，3.62mmol)加入1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-酮(450mg，1.20mmol)和乙酸铵(924mg，12mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在RT下搅拌7小时。加入NaBH3CN(224mg，3.62mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热16小时。反应混合物用NaHCO3水溶液(30mL)骤冷，水层用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到呈棕色凝胶状的1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(实施例23)(400mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(方法1)：m/z 374(ES+)。
步骤3.将吡啶(0.8mL，10.7mmol)和Ac2O(1.01mL，10.7mmol)加入1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(400mg，1.07mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在RT下搅拌1小时。真空除去溶剂，通过制备型HPLC(方法3–40-50％梯度)纯化残留物，得到呈白色固体的N-(1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺(30mg，6％)。数据见表3。
程序8：
实施例12，N-(1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺
步骤1.在室温下，将KOAc(264mg，2.69mmol)和[B(pin)]2(354mg，1.4mmol)加入到(1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(425mg，1.07mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的搅拌溶液中，然后加入PdCl2(dppf)·DCM(44mg，0.053mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热12小时。将反应混合物通过Celite过滤，其用1,4-二氧六环(40mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈棕色胶状的(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-4-基)硼酸(900mg，粗产物)。粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法6)：m/z 360.1(ES+)，在1.70分钟时。
步骤2.将K2CO3(161mg，1.167mmol)加入到(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-4-基)硼酸(140mg，粗产物)和1-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(99mg，0.389mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的脱气溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2·DCM(31mg，0.0389mmol)，加热所得反应混合物在100℃下持续16小时。通过Celite过滤反应混合物，其用1,4-二氧六环(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩。残留物通过梯度快速柱色谱法纯化，用0-40％EtOAc的pet-ether溶液洗脱，得到呈棕色胶状的(1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，42％)。
LCMS(方法6)：m/z 490.1(ES+)，在2.69分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.29-7.00(m,5H),4.82-4.76(m,1H),4.02(s,2H),3.06-2.90(m,2H),1.99-1.75(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤3.将(1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.163mmol)在20％TFA的DCM(10mL)中的悬浮液在RT下搅拌2小时。真空除去溶剂，将残留物分配在EtOAc(10mL)和10％ NaHCO3水溶液(10mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈无色胶状的1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(实施例24)(55mg,87％)。
LCMS(方法7)：m/z 390.0(ES+)，在2.23分钟时。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29(s,1H),7.21-7.00(m,3H),4.16(s,2H),4.15-4.11(m,1H),3.05-2.97(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.74-1.58(m,2H)。未观察到2个可交换质子。
步骤4.在0℃下，将TEA(14mg，0.141mmol)加入1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺(55mg，0.141mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中，随后加入乙酰氯(11mg，0.141mm mol)。将所得反应混合物在RT下搅拌30分钟。真空除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化残留物(方法4)。真空除去溶剂，将残留物分配在水(10mL)和DCM(10mL)之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到呈灰白色固体的N-(1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺(14mg，23％)。数据见表3。
程序9：
实施例13，N-(1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺
步骤1和2.使用程序8的步骤1和2的方法，由(1-(4-溴吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4，425mg，1.07mmol)和1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(中间体5，200mg，1.03mmol)制备1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，47％)。
LCMS(方法6)：m/z 474.1(ES+)，在2.60分钟时。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.17-7.13(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.63(t,J＝56.0Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.13(s,2H),2.00-1.85(m,2H),1.65-1.40(m,4H),1.13(s,9H)。未观察到1个可交换质子。
步骤3.将4N HCl在1,4-二氧六环(5mL)中的溶液添加到(1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.253mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的悬浮液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到呈无色胶状的1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺盐酸盐(实施例15)(80mg，77％)。
LCMS(方法8)：m/z 374.1(ES+)，在1.35分钟时。
1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.45(m,3H),8.03(s,1H),7.51-7.45(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.03(t,J＝55.2Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.25(s,2H),3.70-3.50(m,2H),2.20-2.00(m,4H).
步骤4.使用程序8的步骤4的方法由1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺盐酸盐(80mg，0.20mmol)制备N-(1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)乙酰胺(16mg，20％)。数据见表3。
在表3中详细说明通过上述程序制备的其它的实施例。
生物活性
GPR52激动剂功能性cAMP测定
用0.1％v/v表达人GPR52的BacMam病毒感染HEKf悬浮细胞24小时，BacMam是一种为哺乳动物基因表达而设计的经改良的杆状病毒。BacMam感染后，通过离心(335g，5分钟)使细胞成团(cells were pelleted)，重悬于细胞冷冻培养基(Sigma)中，并在-150℃下冷冻，直到需要为止。实验当日，通过LabCyte ECHO声学分配器将在DMSO中制备的25nL GPR52化合物稀释液压印在微孔板(PerkinElmer)上。将冷冻细胞解冻并重悬于含有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，Sigma)的测定刺激缓冲液(Cisbio)中，以达到每孔2000个细胞的密度。在离心(335g，1分钟)之前，使用Multidrop Combi试剂分配器(ThermoFisher)将10μl细胞添加到测定板中。在加入根据制造商说明书制备的cAMP检测试剂(HiRange cAMP试剂盒，Cisbio)之前，将细胞与化合物在37℃下孵育30分钟。室温下摇动平板1小时，之后使用标准HTRF设置在PHERAstar FS平板读取器(BMG Labtech)上读取。通过将受体发射(665nm)除以供体发射(620nm)并乘以10,000来获得HTRF比率。将数据标准化为DMSO(0％)和最大3-(2-(3-氯-5-氟苄基)苯并[b]噻吩-7-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(J.Med.Chem.中的化合物7m，2014，572226)响应(100％)，并拟合到4参数逻辑拟合以产生激动剂pEC50和最大响应，如下表4所示。
表4–GPR52 pEC50数据
药代动力学分析
通过静脉内(IV)和口服(每os，PO)递送途径在雄性Sprague-Dawley大鼠中评估实施例2的药代动力学特征。本发明实施例2的药代动力学数据(平均值±标准偏差)详见表5。
方法：对于药代动力学分析，使用表5中规定的剂量、剂量体积和载体，通过IV或PO途径施用单剂量的实施例2，每组三只雄性Sprague-Dawley大鼠，体重在200至230g之间。给药后，通过连续的尾静脉放血，在若干时间点(IV施用，给药前：2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时和24小时，PO施用，给药前：5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时)采集血样，并离心分离血浆，用于LC-MS/MS分析。使用非房室模型分析使用WinNonlin v8.2统计软件(Pharsight Corporation，California，USA)生成药代动力学参数。
脑渗透
在IV施用后，评估血浆和脑暴露以评估实施例2的脑渗透。在实验测定大鼠血浆和脑组织匀浆中的结合后，计算未结合的脑血浆比(Kp,uu)，如表5所示。
方法：对于脑渗透评估，通过IV途径施用给雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3)单次1mg/kg剂量(在10％ DMAC+10％ Solutol HS15+80％生理盐水中配制)。给药后10分钟后，处死动物并提取大脑，用2体积(w/v)的50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)匀浆，并通过LC-MS/MS进行分析。在同一时间点通过尾静脉放血取出放血液样品，离心并通过LC-MS/MS分析血浆。
为了允许计算未结合的脑与血浆比(Kp,uu)，使用快速平衡透析(RED)在大鼠血浆和脑组织匀浆中进行测试化合物结合。将在DMSO中制备的测试化合物(1μM最终，0.2％DMSO)加入(i)未稀释的雄性Sprague Dawley大鼠血浆和(ii)用2体积(w/v)磷酸钠缓冲液(pH 7.4)进行匀浆的大鼠脑组织中，并在37℃下用磷酸盐缓冲液透析5小时。孵育后，取出各血浆/脑和缓冲区的内容物，并与等体积的对照透析缓冲液或血浆/脑混合，以保持基质相似性进行分析。然后通过加入含有分析内标的乙腈(允许得出测试化合物与内标的比率)使蛋白质沉淀，离心并除去上清液，通过LC-MS/MS进行分析。使用以下公式计算血浆和脑中的未结合分数(Fu)，然后用于校正总血浆和脑浓度以得出Kp,uu：
结合分数＝(总血浆或脑比)-(总缓冲比)/总血浆或脑比
未结合的分数(Fu，脑或血浆)＝1-结合分数
用于校正脑结合测定中的稀释度：
未稀释的Fu，脑＝(1/稀释因子)/((1/Fu稀释过的))-1)+(1/稀释因子)
其中稀释因子＝4
表5-实施例2的药代动力学数据
咖啡因对大鼠运动活动的抑制作用
咖啡因是一种非选择性腺苷受体拮抗剂，是一种主要通过阻断A2A受体来增加啮齿动物运动活性的精神兴奋剂(Br.J.Pharmacol.,2000,129,1465)。这些受体在基底神经节间接途径的γ-氨基丁酸能纹状体苍白球神经元(GABAergic striatopallidal neurons)的末端上密集表达，其中多巴胺D2受体共表达(J.Comp.Neurol.,1998,401,163；J.Comp.Neurol.,2001,431,331)。A2A受体的强直激活降低了D2受体对多巴胺的亲和力，A2A受体的拮抗作用促进了多巴胺能信号传导(Curr.Pharm.Des.,2008,14,1468)。许多抑制精神病药已被证明可以阻断咖啡因诱导的运动过度(Pharmacol.Biochem.Behav.,1994,47,89；Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.,2016,389,11)。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)分组饲养，光照/黑暗循环12小时(07:00亮灯)，环境温度为21±2℃，并使用标准颗粒饮食和随意饮水。在光照阶段进行测试。实验当天，使动物习惯于运动笼达60分钟时段。随后，对其通过口服途径给予载体或实施例2的异构体1(0.1、0.3、1和3mg/kg)，并返回适当的运动笼中。在10％DMAC、10％solutol(Kolliphor HS15)和80％水(v/v/v)的载体中配制实施例2的异构体1。60分钟后，通过皮下途径给予动物载体(生理盐水)或咖啡因(15mg/kg)。在咖啡因处理后的2小时时段内评估运动活性。数据为反向转换平均值，在用测试化合物或载体治疗前30分钟内，根据治疗组之间的活性差异进行调整(n＝10-12)。分析采用一般线性模型，以处理、队列(cohort)和机架(rack)为因子。根据统计模型的残差计算SEM。通过Williams检验将实施例2的异构体1与咖啡因进行比较。
如图1所示，用实施例2的异构体1处理使得咖啡因诱导的高运动响应的剂量依赖性降低，在所有时间点均达到3和10mg/kg的统计学差异。
附图说明
图1：用实施例2的异构体1(0.3、1、3和10mg/kg，PO)进行急性治疗对咖啡因诱导的高运动活性的影响。显著差异vs咖啡因表示为p<0.05、p<0.01、p<0.001。

Claims (21)

1.式(1a)的化合物或其盐：
其中；
R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1-3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基、或任选被1至6个氟原子取代的C3-6环烷基；其中所述烷基或所述环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；
R2是H；
Q选自-CR3R4-、-CR3R4CR5R6-、-CR3R4CR5R6CR7R8-、-CR3R4OCR5R6-、CR3R4CR5R6O-和-CR3R4O-；
R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-3烷基；
L选自CH2、CHOH和O；
并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是选自以下的部分：
其中R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2a)的化合物或其盐：
其中；
R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Q选自CH2-、-CH2CH2-、CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-和-CH2O-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q是-CH2CH2-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为式(3a)的化合物或其盐：
其中：
R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自H、CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CF2H、C(O)CF3、C(O)CFH2、CH2CH2OCH3、氧杂环丁烷和氧杂环戊烷。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是C(O)CH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为式(4a)的化合物或其盐：
其中；
R11、R12和R13独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R11、R12和R13独立地选自H、F、CF3、CF2H、CFH2和OCF2H。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中W选自：
13.根据权利要求1、7或8中任一项所述的化合物，其为式(5)的化合物或其盐：
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自：
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]丙酰胺；
2,2-二氟-N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
2-氟-N-[1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-(1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基}-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基)乙酰胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-N-(氧杂环戊-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[1-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[1-(4-{[3-氟-5-(氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
1-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-胺；
(4R)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
(4S)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-胺；
N-[(4R)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4S)-1-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4R)-1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺；
N-[(4S)-1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-4-基]乙酰胺。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其具有GPR52受体调节剂活性。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用作GPR52受体激动剂。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的组合物用于药物的用途。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的组合物用于治疗精神疾病；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍；运动障碍；运动过度障碍；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；下丘脑疾病；垂体疾病；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减少；皮质功能异常；神经认知功能障碍或与之相关的病症或症状。
20.根据权利要求19所述化合物或组合物的用途，其中所述疾病或症状选自精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、快感缺乏、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能和相关运动、手足徐动症、共济失调、颤搐、偏侧投掷症、舞蹈病、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、神经抑制剂引起的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊氏病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、物质或药物所致精神病性障碍、妄想、幻觉、思维紊乱、严重紊乱或异常运动行为、紧张症、重度抑郁症、双相I型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性心境障碍、物质或药物所致双相障碍及相关疾病、其他医疗状况所致双相障碍及相关疾病、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、广泛性焦虑症、物质或药物所致焦虑症、其他医疗状况所致焦虑症、谵妄、重度神经认知障碍、轻微神经认知障碍、健忘症、痴呆、发育协调障碍、刻板运动障碍、脑卒中后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、情绪表达减少、动机缺乏、失语症和无社会性。
21.根据权利要求19所述化合物或组合物的用途，其中所述病症或症状选自精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、神经认知障碍、谵妄、快感缺乏、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)。
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