CN116507353A - 治疗黑皮质素-4受体通路相关病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种使用黑皮质素‑4受体(MC4R)激动剂治疗受试者的与MC4R通路可激动基因相关的病症、病症或疾患，例如肥胖症或暴食的方法。

Description

治疗黑皮质素-4受体通路相关病症的方法
优先权要求
本申请要求2020年9月24日提出的美国申请第63/082,867号的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
黑皮质素4受体(MC4R)是通过活化腺苷酸环化酶转导信号的异三聚体G蛋白偶联受体。MC4R主要在神经元组织中表达并在通过例如整合α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)提供的激动剂信号和刺鼠相关肽(agouti-related peptide；AGRP)提供的拮抗剂信号来控制进食行为和能量恒定中起作用。
MC4R是瘦素-黑皮质素通路(又称为POMC-MC4R通路)的一部分，所述通路包括多种蛋白质，例如瘦素、瘦素受体、前阿黑皮素(pro-opiomelanocortin；POMC)和前激素转化酶，包括PCSK1、α-MSH等。在哺乳动物中，下丘脑POMC-MC4R通路是食欲和体重的调节网络的一部分。
发明内容
本公开的特征尤其在于用于与黑皮质素-4受体(MC4R)通路有关的疾病、病症和疾患的治疗。在一个方面，本公开包含一种利用化合物(例如，MC4R激动剂)或其组合物治疗具有MC4R通路可激动基因的受试者的疾病、病症或疾患的方法。在一些实施方案中，所述MC4R激动剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物(例如，如本文中所描述)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述受试者具有或被鉴别为具有例如如本文中所描述的MC4R通路可激动基因中或在其处的突变(例如，取代突变、缺失突变或多态性，例如功能突变的缺失)或表观遗传修饰。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因选自ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1、TRPC5、PHIP和MeCP2。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因选自ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1和MeCP2。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因选自RAI1和SRC1。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为RAI1。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为SRC1。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为TRPC5。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为PHIP。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为PCSK1 N221D。在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因选自表1中所列出的基因，例如本文所描述的基因。
在一些实施方案中，所述MC4R通路可激动基因为POMC、PCSK1、LEPR、LEP、MC4R、SDCCAG8、SH2B1、CPE、ALMS1、BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS6、BBS7、BBS8、BBS9、BBS10、BBS12、BBS18、BBS20、GNAS、MC3R、NHLH2、SIM1、BDNF、NTRK2、MAGEL2或16p11.2缺失。
在一些实施方案中，受试者携带或被鉴别为携带MC4R通路可激动基因中的突变。在一实施方案中，受试者对于MC4R通路可激动基因中的突变为或被鉴别为杂合的。
在一些实施方案中，杂合受试者携带或被鉴别为携带MC4R通路可激动基因的非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因和MC4R通路可激动基因的功能性或野生型等位基因。
在一些实施方案中，杂合受试者携带或被鉴别为携带MC4R通路可激动基因的第一非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因和MC4R通路可激动基因的第二非功能性或突变(例如，无效突变)等位基因。举例来说，受试者为具有两个独特的非功能性等位基因的复合杂合携带者。
在一些实施方案中，受试者对于MC4R通路可激动基因的非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因为或被鉴别为纯合的。
在一些实施方案中，受试者携带或被鉴别为携带第二MC4R通路可激动基因中的突变。在一实施方案中，受试者对于第二MC4R通路可激动基因中的突变为或被鉴别为杂合的。在一些实施方案中，杂合受试者携带或被鉴别为携带第二MC4R通路可激动基因的非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因和第二MC4R通路可激动基因的功能性或野生型等位基因。在一实施方案中，杂合受试者携带或被鉴别为携带第二MC4R通路可激动基因的第一非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因和第二MC4R通路可激动基因的第二非功能性或突变(例如，无效突变)等位基因。举例来说，受试者为具有两个独特的非功能性等位基因的复合杂合携带者。
在一些实施方案中，受试者对于第二MC4R通路可激动基因的非功能性(例如突变，例如无效突变)等位基因为或被鉴别为纯合的。
MC4R激动剂，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐可呈与药学上可接受的赋形剂的组合物(例如，药物组合物)形式提供。在一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含聚乙二醇(例如，改性聚乙二醇)、脂质(例如，中性脂质或磷脂)。在一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含改性聚乙二醇。在一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含脂质，例如中性二酰基脂质或磷脂。
MC4R激动剂或其组合物可呈单位剂型提供。举例来说，单位剂型可包含约0.01mg至100mg之间的MC4R激动剂。在一实施方案中，单位剂型包含在0.1mg与100mg之间，例如在0.1mg与50mg之间、0.1mg与25mg之间、0.1mg与10mg之间、1mg与100mg之间、1mg与50mg之间、1mg与25mg之间、1mg与10mg之间、5mg与100mg之间、5mg与50mg之间、5mg与25mg之间、5mg与15mg之间或5mg与10mg。
MC4R激动剂或其组合物可向受试者每日、每周或每月施用。在一实施方案中，MC4R激动剂或其组合物每日施用，例如每日一次、每日两次或每日三次施用。在一实施方案中，MC4R激动剂或其组合物每周施用，例如每周一次、每两周一次、每三周一次施用。在实施方案中，MC4R激动剂或其组合物在至少3周，例如至少3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周或更长时间，或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更长时间，或至少1年、2年、3年、4年或更长时间的时间段内每日施用。
在实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用呈适用于注射，例如皮下注射的单位剂型形式的MC4R激动剂或其组合物。在实施方案中，所述单位剂型安置于递送装置，例如注射器(例如，预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输液泵(例如，可植入输液泵)或渗透递送系统内。在实施方案中，MC4R激动剂皮下施用，例如通过皮下注射施用。
在实施方案中，所述受试者肥胖，例如严重肥胖。在实施方案中，所述受试者患有早发型严重肥胖症。在实施方案中，所述受试者食欲过盛。在实施方案中，所述受试者经历严重饥饿。在实施方案中，在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于25kg/m2(例如，≥25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。在实施方案中，在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于35kg/m2(例如，≥36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。在实施方案中，在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于40kg/m2(例如，≥41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更大)。在实施方案中，在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于45kg/m2(例如，≥46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更大)。
在实施方案中，在施用MC4R激动剂或其组合物之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用时，受试者的BMI高于第85-95百分位数。
在实施方案中，在施用MC4R激动剂或其组合物之前，例如在所述激动剂开处方时或在第一次施用时，所述受试者进行一种或多种先前疗法，例如运动、饮食或行为疗法失败。
在实施方案中，所述受试者在施用MC4R激动剂或其组合物之后的体重低于在施用所述激动剂之前的体重。
在实施方案中，相较于所述受试者在治疗前的重量，施用所述MC4R激动剂或其组合物使得所述受试者的重量在1周治疗之后减少约1kg至3kg，或在2周治疗之后减少约1kg至6kg，或在4周治疗之后减少约2kg至12kg，或在8周治疗之后减少约4kg至24kg，或在16周治疗之后减少约8kg至48kg。在实施方案中，施用MC4R激动剂或其组合物引起BMI降低约1％、2％、3％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更多，例如至少2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周或更长时间。
在实施方案中，例如与对照静态能量消耗(resting energy expenditure；REE)(例如，所述受试者在治疗之前的REE或预定REE，例如在具有类似的治疗前BMI的受试者中，例如在表示为每公斤瘦体重(lean body mass)的REE时)相比，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的REE例如在24小时、一周或30天或更长时间的时间段内无可检测的/显著降低。
在实施方案中，施用MC4R激动剂或其组合物引起食物摄取减少至少5千卡/公斤/天，例如5、10、20、30、40、50、60、70、80或90或更多千卡/公斤/天。在实施方案中，食物摄取的减少相对于基线处的食物摄取。在实施方案中，例如对于约1岁的儿科受试者，基线食物摄取为至少100千卡/公斤/天。在实施方案中，例如对于例如处于青春期晚期的儿科受试者，基线食物摄取为至少40千卡/公斤/天。
在实施方案中，相较于对照(例如，所述受试者在治疗之前的腰围)，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的腰围减小，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)无可检测的增加，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。在实施方案中，相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)降低，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。在实施方案中，相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的收缩血压降低至少3mmHg(例如，至少3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。在实施方案中，相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用MC4R激动剂或其组合物引起所述受试者的舒张血压降低至少4mmHg(例如，至少4、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，施用MC4R激动剂或其组合物引起受试者的饥饿减少。饥饿的减少可使得所述受试者的食物摄取减少、静态能量消耗(REE)减少、体重减轻、腰围减小和/或血压降低。
在实施方案中，受试者为哺乳动物，例如人。
在实施方案中，所述方法还包括获取所述受试者的基因型的知识，例如获取MC4R通路可激动基因，例如表1中所列出的基因的基因型的知识。在实施方案中，例如从来自所述受试者的样本(例如，血液、血清、尿液或组织(例如，活检体)样本)直接获取知识。
在实施方案中，MC4R激动剂或其组合物回应于MC4R通路可激动基因，例如表1中所列出的基因的预定序列，例如突变的检测而施用。在实施方案中，预定序列(例如突变)在核酸中通过选自以下中的一者或多者的方法检测：核酸杂交测定、基于扩增的测定、PCR-RFLP测定、实时PCR、测序(例如，DNA测序，例如下一代测序或桑格法测序(Sanger methodsequencing)、亚硫酸氢盐测序或焦磷酸测序)、筛选分析、FISH、光谱核型分析或MFISH、比较性基因组杂交、原位杂交、SSP、HPLC或质谱基因分型。在实施方案中，在所述受试者中检测到预定序列，例如突变。在实施方案中，在来自受试者的样本中的核酸分子或多肽中检测到预定序列，例如突变。在实施方案中，样本包含来自受试者的血液、血清、尿液或组织(例如，活检体)的细胞。在实施方案中，所述方法包括获取所述受试者的基因型的知识，例如获取中所列出的基因的基因型的知识，例如所述基因的突变的知识
在一些实施方案中，所述化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ IDNO:140)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(II)化合物为乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-环(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:13)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物被配制成药物组合物。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的方法和材料可用于实践或测试本发明，但下文描述了适合的方法和材料。本文所提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引用的方式并入。另外，材料、方法和实施例只是说明性的，并不意图为限制性的。本公开的其它特征、目标和优势将从描述和图式以及权利要求书中显而易见。
具体实施方式
本公开至少部分基于以下发现：通过使用MC4R激动剂靶向POMC-MC4R通路中的某些缺陷，例如MC4R通路可激动基因中的突变可引起肥胖受试者中显著的体重减轻、饥饿减少和/或能量消耗增加。本公开还部分基于以下发现：具有MC4R通路可激动基因的缺陷(例如，遗传缺陷)的肥胖受试者有可能对MC4R激动剂表现出比不具有这种缺陷的肥胖受试者显著更大的反应(例如，在减少体重和/或饥饿和/或增加能量消耗方面)。
在不受理论束缚的情况下，MC4R激动剂，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物(例如，如本文中所描述)，例如司美诺肽(setmelanotide)(即，Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2，SEQ IDNO:140)或其药学上可接受的盐可用以置换具有MC4R通路可激动基因的遗传缺陷的受试者中的缺失MC4R信号传导步骤。因此，相信相比于患有一般肥胖症(例如，野生型肥胖症和/或缺少可鉴别的MC4R通路缺陷的受试者的肥胖症)的那些患者群体，MC4R激动剂(例如司美诺肽)可在这些患者群体中产生甚至更大的功效。因此，本文所描述的方法和组合物提供了一种用以恢复患有遗传病症(例如，POMC-MC4R通路的一个或多个基因中的遗传缺陷)，例如史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenis syndrome)的受试者中的MC4R通路功能，由此减少这些受试者中看到的极端暴食和肥胖症的最佳化方法。本文提供了治疗具有MC4R通路可激动基因中的遗传缺陷的受试者的方法，以及鉴别/选择具有这类缺陷和/或有可能对MC4R激动剂起反应(例如，相比于野生型肥胖受试者，更可能对MC4R激动剂起反应)的受试者的方法。
定义
如本文中所使用，“约”和“大致”通常意指鉴于测量值的性质或精确度，所测量的量的可接受误差程度。例示性误差程度在既定值或值范围的20个百分比(％)内，通常在10％以内，更通常在5％内。
当术语在本文中使用时，“获取(Acquire/acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体、值或知识获得物理实体或值(例如数值)，或基因型或核酸或多肽的知识(例如，序列或突变状态的知识)的所有权。“直接获取”意指进行一物理过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体、值或知识。“间接获取”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体、值或知识的第三方实验室)接收物理实体、值或知识。直接获取物理实体包括进行包括物理物质(例如，起始物质)的物理变化的过程。例示性变化包括由两种或更多种起始物质制造物理实体、剪切或分割物质、分离或纯化物质、将两个或更多个单独实体组合成混合物、进行包括断裂或形成共价键或非共价键的化学反应。直接获取值或知识包括进行包括样本或另一物质的物理变化的过程。实例包括进行包括物质，例如样本、分析物或试剂的物理变化的分析过程(在本文中有时称为“物理分析”)、进行分析方法，例如包括以下中的一者或多者的方法：将一种物质，例如分析物或片段或其其它衍生物从另一物质分离或纯化；将分析物或片段或其其它衍生物与另一物质，例如缓冲液、溶剂或反应物组合；或例如通过在分析物的第一原子与第二原子之间断裂或形成共价键或非共价键改变分析物或片段或其其它衍生物的结构；或通过例如通过在试剂的第一原子与第二原子之间断裂或形成共价键或非共价键改变试剂或片段或其其它衍生物的结构。
如本文中所使用，当应用于等位基因，例如MC4R通路可激动基因的等位基因时，术语“功能性”是指具有例如参考等位基因(例如野生型等位基因)的活性的至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、70％或80％的等位基因。
如本文中所使用，当应用于等位基因，例如MC4R通路可激动基因的等位基因时，术语“非功能性”是指具有参考等位基因(例如野生型等位基因)的活性的小于5％、10％、20％、30％、40％、50％、70％或80％的等位基因。在一实施方案中，非功能性等位基因是不同于功能性等位基因的基因的等位基因，如术语功能性等位基因在本文中所定义。借助于实例，在一实施方案中，如果功能性等位基因具有参考等位基因的活性的至少20％，则非功能性等位基因是具有小于20％活性的等位基因。
如本文中所使用，术语“MC4R通路可激动基因”是指与可通过例如用MC4R激动剂调节MC4R，例如激动MC4R来调节，例如改善或减轻的表型相关的基因。在一实施方案中，表型为暴食、食欲、食欲不佳、肥胖症、重量、体重或代谢综合征(例如，糖尿病)，并且表型例如被调节，例如降低或改善。
在一实施方案中，术语“MC4R通路可激动基因”不包括黑皮质素4受体(MC4R)基因。在一实施方案中，术语“MC4R通路可激动基因”不包括POMC。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含以下中的任一者：POMC、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克新1型(ProproteinConvertase Subtilisin/Kexin Type 1；PCSK1，又称为PC1/3)、MAGE样-2(MAGEL2)、瘦素受体(瘦素-R)、瘦素、5-羟色胺(血清素)受体2C、G蛋白偶联(5-HT2c受体)、无效螺旋环螺旋2(nescient helix loop helix 2；NhHL2，又称为NSCL2)、前激素转化酶、羧肽酶E(CPE)和单意1(single-minded 1；Sim1)。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含WO2013/102047或WO 2017/059076中公开的任何基因，所述申请中的每一者的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
在一实施方案中，MC4R等位基因中的至少一者为功能性的，例如其具有参考等位基因(例如，野生型等位基因)的活性的至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、70％或80％，例如如通过功能测定所测量。在一实施方案中，MC4R等位基因中的一者为功能性的。在一实施方案中，两个MC4R等位基因均为功能性的。在一实施方案中，受试者在MC4R基因处为杂合的，并且两个等位基因均为功能性的。在一实施方案中，对于功能性等位基因，受试者在MC4R基因处为纯合的。
在一实施方案中，两个MC4R等位基因均为非功能性的。(非功能性等位基因为不是功能性的等位基因，如功能性在本文中所定义。)在一实施方案中，受试者在MC4R基因处为杂合的，并且两个等位基因均为非功能性的。在一实施方案中，对于非功能性等位基因，受试者在MC4R基因处为纯合的。
在一实施方案中，除MC4R以外的MC4R通路可激动基因的至少一个等位基因为功能性的，例如其具有参考等位基因(例如，野生型等位基因)的活性的至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、70％或80％，例如如通过功能测定所测量。在一实施方案中，除MC4R以外的MC4R通路可激动基因的一个等位基因为功能性的。在一实施方案中，除MC4R以外的MC4R通路可激动基因的两个等位基因均为功能性的。在一实施方案中，受试者在除MC4R以外的MC4R通路可激动基因处为杂合的，并且两个等位基因均为功能性的。在一实施方案中，对于功能性等位基因，受试者在除MC4R以外的MC4R通路可激动基因处为纯合的。
在一实施方案中，两个MC4R等位基因均为非功能性的。(非功能性等位基因为不是功能性的等位基因，如功能性在本文中所定义。)在一实施方案中，受试者在MC4R基因处为杂合的，并且两个等位基因均为非功能性的。在一实施方案中，对于非功能性等位基因，受试者在MC4R基因处为纯合的。
在一实施方案中，存在表观遗传修饰，例如组蛋白修饰，例如乙酰化或核碱基甲基化，例如胞嘧啶甲基化，并且其与MC4R通路可激动基因表型，例如暴食、食欲、食欲不佳、肥胖症、重量、体重或代谢综合征(例如，糖尿病)相关。
在一实施方案中，表观遗传修饰与MC4R通路可激动基因相关。在一实施方案中，表观遗传修饰与MC4R相关。
在一实施方案中，表观遗传修饰与除MC4R以外的MC4R通路可激动基因相关。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含以下中的任一者：POMC、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克新1型(PCSK1，又称为PC1/3)、MAGE样-2(MAGEL2)、瘦素受体(瘦素-R)、瘦素、5-羟色胺(血清素)受体2C、G蛋白偶联(5-HT2c受体)、无效螺旋环螺旋2(NhHL2，又称为NSCL2)、前激素转化酶、羧肽酶E(CPE)和单意1(Sim1)。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含WO2013/102047或WO 2017/059076中公开的任何基因，所述申请中的每一者的全部内容以全文引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语“肥胖”是指具有在疾病控制中心定义为“肥胖”(参见例如URL.cdc.gov/obesity/defining.html和www.cdc.gov/obesity/childhood-/defining.html，在2012年8月26日最后一次访问)或如来自国立卫生研究院的“Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment ofOverweight and Obesity in Adults”定义的范围内的身体质量指数(BMI)的受试者。BMI通过受试者的重量(例如，以公斤(kg)为单位)除以受试者的身高(例如，以米(m)为单位)的平方而获得。举例来说，BMI为30kg/m2或更高的成人被视为肥胖。举例来说，BMI为25.0至29.9kg/m2的成人被视为超重；BMI为18.5至24.9kg/m2的成人被视为具有正常或健康重量范围；并且BMI小于18.5kg/m2的成人被视为体重不足。举例来说，身高为5英尺9英寸，体重为203磅或更大的成人被视为肥胖。对于儿童和青少年，肥胖是指BMI处于或高于相同年龄和性别的儿童和青少年的第85至第95百分位数的受试者。
“严重肥胖”受试者或患有“严重肥胖症”的受试者是指BMI为35kg/m2或更高，例如40kg/m2或更高的受试者。举例来说，严重肥胖受试者相对于理想(正常、健康)体重超过100％。
如本文中所使用，“早发型”(例如，如在早发型肥胖症中)是指在受试者中在成年之前，例如在儿童期间，例如在受试者小于18岁或更小(例如，18岁、17岁、16岁、15岁、14岁、13岁、12岁、11岁、10岁、9岁、8岁、7岁、6岁、5岁、4岁、3岁、2岁或1岁或更小，或在青春期期间，例如在儿童小于12岁时或在儿童小于6岁时)时出现的发作(例如，病症，例如本文所描述的病症(例如肥胖症)的一种或多种症状的第一次出现)。
如本文中所使用，术语“代谢综合征”是指一起出现并增加冠状动脉疾病、中风和2型糖尿病的风险的一组症状。根据美国心脏协会和国家心脏、肺和血液研究所，如果受试者具有以下病征中的三者或更多者，则存在代谢综合征(也称为X综合征)：1)等于或高于130/85mmHg的血压；2)等于或高于100mg/dL的空腹血糖(葡萄糖)；3)大腰围(围绕腰部的长度)：-男性-40英寸或更大；-女性-35英寸或更大；4)低HDL胆固醇：男性-低于40mg/dL；女性-低于50mg/dL；5)等于或高于150mg/dL的三酸甘油酯。可通过测试受试者的血压、血糖水平、HDL胆固醇水平、LDL胆固醇水平、总胆固醇水平和三酸甘油酯水平诊断代谢综合征。
如本文中所使用，术语“激动剂”是指天然存在或合成的任何化学化合物，所述化合物在与其目标，例如MC4R相互作用(例如，结合)时，使MC4R的信号传导活性升高超过其基础水平。激动剂可以是超激动剂(即，能够产生比针对目标受体的内源性激动剂更大的最大反应，因此具有大于100％的功效的化合物)、完全激动剂(即，在受体占有和活化之后引发最大反应的化合物)或部分激动剂(即，可活化受体但不能引发受体系统的最大反应的化合物)。
如本文中所使用，“治疗”包括达成以下结果中的一者或多者：例如相较于对照(例如，治疗前的体重或预定体重)，降低体重(如例如通过身体质量指数(BMI)和/或体重所测量)；例如相较于对照(例如，治疗前的腰围或预定腰围)，减小腰围；例如相较于对照(例如，治疗前的饥饿水平或预定饥饿水平)，降低饥饿水平；例如相较于对照(例如，治疗前的REE或预定REE)，增加静态能量消耗(REE)；例如相较于对照水平(例如，治疗前或预定食物摄取)，减少食物摄取；缓解或改善与本文所描述的病症相关的临床症状或指标，所述病症例如肥胖症、普拉德-威利综合征、史密斯-马吉利综合征、例如II型糖尿病、糖尿病前期疾患、高于6％的血红蛋白A1C(Hb1Ac)的血液水平、高胰岛素血症、高脂血症、胰岛素不敏感或葡萄糖不耐受；延缓、抑制或预防肥胖症和/或肥胖症相关适应症的进展；或部分或完全延缓、抑制或预防肥胖症或肥胖症相关适应症的发作或发展。延缓、抑制或预防肥胖症的进展包括例如延缓、抑制或预防具有正常重量的受试者进展到肥胖症。在实施方案中，对照是在用本文所描述的MC4R激动剂治疗前测量的参数的值或预定值。术语“治疗”进一步包括部分或完全降低与代谢综合征相关的冠状动脉疾病、中风和2型糖尿病的风险以及缓解或改善与代谢综合征相关的代谢综合征的临床症状或病征，例如五个上文所列出的指标中的任何一者或多者。举例来说，术语“治疗”包括延缓、抑制或预防与代谢综合征相关的参数的进展，包括胰岛素抵抗、葡萄糖清除率和心血管疾病的参数，包括心率和血压。
如本文中所使用，“抑制(inhibition/inhibits)”可包括某一参数，例如本文所描述的参数的降低。举例来说，该术语包括参数(例如活性)的抑制可达至少5％、10％、20％、30％、40％或更大。因此，抑制不必为100％。
“防治性治疗”是指在肥胖症发作之前的治疗以预防、抑制或减少其发生。
如本文中所使用，术语“受试者”是指哺乳动物，例如人。受试者还可以指需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农畜(例如，牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
如本文中所使用，术语“突变”可指相较于野生型序列，基因或其片段的核酸序列发生改变。举例来说，突变可包括点突变、框移突变、错义突变、反转、缺失、插入、截短、染色体易位。在实施方案中，突变可产生编码非功能性蛋白质、具有降低的活性的蛋白质(或部分功能性蛋白质)或具有改变的活性的蛋白质的基因或其片段。举例来说，“功能缺失”突变是指产生编码非功能性蛋白质的基因或其片段的突变，所述非功能性蛋白质相较于其野生型对应物具有实质上降低的活性(例如，非功能性蛋白质与其野生型对应物相比具有小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的活性)。举例来说，“部分功能缺失”突变是指产生编码部分功能性蛋白质的基因或其片段的突变，所述部分功能性蛋白质相较于其野生型对应物具有降低的活性(例如，部分功能性蛋白质具有小于50％和大于10％的其野生型对应物活性)。
如本文中所使用，“杂合”是指对于受试者中的既定基因，存在两个不同的等位基因(具有不同核酸序列)。在一些实施方案中，“杂合突变”可以指在受试者中在既定基因的一个等位基因上存在突变并在相同基因的另一等位基因上缺少突变(例如，既定基因的一个突变等位基因和一个野生型等位基因)。在其它实施方案中，“杂合突变”可以是“复合杂合”突变，其是指在既定基因的一个等位基因上存在突变(例如，功能缺失突变或部分功能缺失突变)并在相同基因的另一等位基因上存在不同的突变(例如，功能缺失突变或部分功能缺失突变)(例如，两个均发生突变，例如为非功能性或部分功能性的不同等位基因)。在实施方案中，当复合杂合突变包括两个非功能性等位基因时，基因型可以是无效基因型(null genotype)或功能缺陷型基因型。
如本文中所使用，“纯合”是指存在既定基因的两个相同的等位基因。在一些实施方案中，“纯合突变”是指存在既定基因的两个突变等位基因，其中两个突变等位基因相同。
如本文中所使用，“无效基因型”是指在受试者中存在基因的两个非功能性等位基因。
如本文中所使用，“单位剂型”是指适用作待治疗的受试者的整体剂量的物理离散单元。每个单元含有经计算以与所要求的医药载体结合产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。
如本文中所使用，“剂量”是指治疗剂的数量或量。在一些实施方案中，剂量是向受试者以单次施用，例如以单次注射、单次输注或一个或多个单位剂量的单次施用施用的量。在实施方案中，剂量是向受试者以多次施用，例如多次注射、多次输注或一个或多个单位剂量的多次施用施用的量。在其它实施方案中，剂量可指在某一时间段内(例如，每天)向受试者施用的总量。在这类实例中，剂量通常称为“日剂量”或以每天的数量表示的剂量。
如本文中所使用，“饥饿”或“饥饿水平”是指受试者的食欲、消耗食物的欲望或所感知的对食物的需求。在实施方案中，可通过使用量表以获得饥饿得分来定量受试者的饥饿或饥饿水平。在实施方案中，饥饿的量表向更频繁地(例如，通常或始终)感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配较高得分，向不太频繁地(例如，有时或从未)感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配较低得分。参见例如Sibilia.Psychological Topics 19(2010),2,341-354。举例来说，可使用分配0分至10分(0＝无饥饿；10＝严重饥饿)的得分的李克特饥饿量表(Likert scale for hunger)。在其它实例中，可使用分配1分至4分的得分的李克特饥饿量表，其中从未感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配1分，其中有时感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配2分，其中通常感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配3分，其中始终感觉到不堪忍受的饥饿的受试者分配4分。参见同上。
所选化学定义
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面来鉴别，并且特定官能团一般如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March's Advanced OrganicChemistry,第5版,John Wiley&Sons公司,New York,2001；Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers公司,New York,1989；和Carruthers,SomeModern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文所阐述的化学结构和化学式根据化学领域中已知的化学价标准规则来建构。此外，本文所提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引用的方式并入。
用于定义肽的命名法是所属领域中通常使用的命名法，其中N端处的氨基呈现在左侧，C端处的羧基呈现在右侧。在氨基酸具有D异构体形式和L异构体形式的情况下，除非另外明确指示，否则其为所表示的氨基酸的L形式。
当列出值的范围时，其意图涵盖所述范围内的每个值和子范围。举例来说，“C1-C6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
适用于实践本文所描述的方法的化合物可具有一个或多个手性中心，因此以多种立体异构形式存在。所有立体异构体和其混合物均包括在本公开的范围中。外消旋化合物可使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱分离或利用所属领域的技术人员已知的方法解析，以得到单独的对映异构体。另外，可解析手性中间化合物并将其用于制备本公开的手性化合物。
适用于实践本文所描述的方法的化合物还可以包含一种或多种同位素取代。举例来说，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”意指包括取决于在本文所描述的化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开中所使用的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使中性形式的这些化合物与足够量的所需碱在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似盐。当本公开中所使用的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使中性形式的这些化合物与足够量的所需酸在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸(例如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge等人,Journal of PharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本公开中所使用的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。可通过所属领域的技术人员已知的方法制备这些盐。所属领域的技术人员已知的其它药学上可接受的载体适用于本公开。
适用于实践本文所描述的方法的化合物还可以呈非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并涵盖于本公开的范围内。适用于实践本文所描述的方法的化合物可以呈多晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式均等效地用于本公开所涵盖的用途并且意图在本公开的范围内。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理性缔合可包括氢键结。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚等。本文所描述的化合物可例如以结晶形式制备并且可发生溶剂化。适合溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且进一步包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物两者。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中所含有的水分子数目相对于水合物中的化合物分子数目呈确定的比率。因此，化合物的水合物可例如由通式R·x H2O表示，其中R为化合物并且其中x为大于0的数值。
如本文中所使用的术语“互变异构体”是指为化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子的移位中存在变化的化合物。因此，两个结构可通过π电子和原子(通常为H)的移动保持平衡。举例来说，烯醇与酮为互变异构体，因为它们可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。
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除非另外指示，否则除N端氨基酸之外，本公开中的氨基酸的所有缩写(例如，Ala)表示-NH-C(R)(R′)-CO-结构，其中R和R′各自独立地为氢或氨基酸的侧链(例如对于Ala，R＝CH3和R′＝H)，或R和R′可接合形成环系统。
对于N端氨基酸，缩写表示以下结构：
例如，如Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:13)中的标识“NH2”指示肽的C端发生酰胺化。Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)(SEQ ID NO:107)或替代地Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH(SEQ IDNO:107)指示C端为游离酸。
“-c(Cys-Cys)-”或“-环(Cys-Cys)-”表示以下结构：
“-c(Cys-Pen)-”或“-环(Cys-Pen)-”表示以下结构：
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“-c(Asp-Lys)-”或“-环(Asp-Lys)-”表示以下结构：
在整个本公开中使用以下缩写：
“乙内酰脲-(C(O)-(Aa-Ab))”表示以下结构：
其中氨基酸“Aa”具有以下结构：/>并且氨基酸“Ab”具有以下结构：/>
举例来说，“乙内酰脲-(C(O)-Arg-Ab))”将具有以下结构：
举例来说，“乙内酰脲-(C(O)-(Arg-Gly))”将具有以下结构：
举例来说，表示为“c[乙内酰脲(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-”的化合物将具有以下结构：
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而表示为“c[乙内酰脲(C(O)-(Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-”的化合物将具有以下结构：
出于进一步导引，“c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-”表示以下化合物：
而“c[乙内酰脲(C(O)-(Dap-Ab))-A1-A2-A3-A4-Asp]-”具有下式：
“酰基”是指R"-C(O)-，其中R"为H、烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、烯基、经取代的烯基、芳基、烷基芳基或经取代的烷基芳基，并且在一特定实施方案的通式中指示为“Ac”。
“烷基”是指含有一个或多个碳原子的烃基，其中多个碳原子(如果存在)通过单键接合。烷基烃基可以是直链或含有一个或多个支链或环状基团。
“羟烷基”是指其中烃基的一个或多个氢原子经一个或多个羟基取代的烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。
“经取代的烷基”是指其中烃基的一个或多个氢原子经一个或多个选自由以下组成的组的取代基置换的烷基：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、胺(例如，-NH2、-NHCH3)、-NO2、胍、脲、脒和-C1-20烷基，其中所述-C1-20烷基任选地可经一个或多个在每次出现时独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。在不同实施方案中，存在1个、2个、3个或4个取代基。-(CH2)0-20-COOH的存在引起烷基酸的产生。含有-(CH2)0-20-COOH或由其组成的烷基酸的非限制性实例包括2-降冰片烷乙酸、叔丁酸、3-环戊基丙酸等。
术语“卤基”涵盖氟基、氯基、溴基和碘基。
胍是一组与通式结构(R1R2N)(R3R4N)C＝N-R5共用共同官能团的有机化合物。该基团内的中心键为亚胺，并且该基团在结构上与脒和脲有关。
“杂烷基”是指烃基中的碳原子中的一者或多者经以下基团中的一者或多者置换的烷基：氨基、酰胺基、-O-、-S-或羰基。在不同实施方案中，存在1个或2个杂原子。
“经取代的杂烷基”是指烃基的一个或多个氢原子经一个或多个选自由以下组成的组的取代基置换的杂烷基：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2和-C1-20烷基，其中所述-C1-20烷基任选地可经一个或多个在每次出现时独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。在不同实施方案中，存在1个、2个、3个或4个取代基。
“烯基”是指由两个或更多个碳构成的烃基，其中存在一个或多个碳-碳双键。烯基烃基可以是直链或含有一个或多个支链或环状基团。
“经取代的烯基”是指其中一个或多个氢经一个或多个选自由以下组成的组的取代基置换的烯基：卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2和-C1-20烷基，其中所述-C1-20烷基任选地可经一个或多个在每次出现时独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。在不同实施方案中，存在1个、2个、3个或4个取代基。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系统的环的任选地取代的芳族基，其含有至多三个共轭或稠合的环系统。芳基包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基。优选地，芳基为5元或6元环。杂环芳基的优选原子为一个或多个硫、氧和/或氮。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑、9-蒽等。芳基取代基选自由以下组成的组：-C1-20烷基、-C1-20烷氧基、卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、经卤素、-CF3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH取代的-C1-20烷基。在不同实施方案中，芳基含有0个、1个、2个、3个或4个取代基。
“烷基芳基”是指与“芳基”接合的“烷基”。
术语“(C1-12)烃部分”涵盖烷基、烯基和炔基，并且在烯基和炔基的情况下，存在C2-C12。
为避免疑义，除非另外指示，否则术语经取代意指经一个或多个所定义基团取代。在基团可选自多个替代基团的情况下，所选基团可相同或不同。为避免疑义，术语独立地意指在超过一个取代基选自多个可能的取代基的情况下，那些取代基可相同或不同。
标识“(氨基酸)n”意指氨基酸重复n次。举例来说，标识“(Pro)2”或“(Arg)3”意指脯氨酸或精氨酸残基分别重复两次或三次。
MC4R
hMC4R是由具有GenBank入藏号CH471077.2的基因组序列编码的蛋白质。MC4R受体中的突变为重度儿童肥胖症的相关病因。已指出在幼发型肥胖群体中MC4R突变的携带者发病率为约2.5％，其中在严重肥胖儿童当中最高发病率为6％。具有MC4R突变的人显示与针对具有MC4R基因的突变的小鼠所描述或多或少类似的表型。MC4R缺陷型患者展示暴食、高胰岛素血症、脂肪量增加，伴有瘦体重、骨矿物质密度和线性生长速率增加，其中皮质醇含量、促性腺激素、甲状腺和性类固醇含量无变化。与MC4R缺失相反，暴食和高胰岛素血症往往会随着人类受试者的年龄增长而消退。类似于MC4R基因敲除小鼠，杂合子携带者中的表型相较于纯合子携带者处于中间。在测试用餐时观察到的所展现的暴食不如患有瘦素缺乏症的人中所观察到的暴食严重。在体外测定中所见的MC4R功能障碍的严重程度可预测具有该特定突变的受试者在测试用餐时摄入的食物的量，并且与肥胖表型的发作和严重程度相关。至少90种不同的MC4R突变已与肥胖症相关，并且可能发现MC4R中的额外突变，从而导致类似的肥胖症表型。
在人中造成肥胖症的MC4R突变的实例描述于例如Farooqi等人,The Journal ofClinical Investigation,2000年7月,第106卷(2),第271-279页和Vaisse等人,TheJournal of Clinical Investigation,2000年7月,第106卷(2),第253-262页中，所述文献的相关部分以引用的方式并入本文中。
在人中潜在地造成肥胖症的额外突变包括R18H、R18L、S36Y、P48S、V50M、F51L、E61K、I69T、D90N、S94R、G98R、I121T、A154D、Y157S、W174C、G181D、F202L、A219 V、I226T、G231S、G238D、N240S、C271R、S295P、P299L、E308K、I317V、L325F和750DelGA，如Xiang等人,“Pharmacological characterization of 30human melanocortin-4receptorpolymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists,synthetic agonists,and the endogenous agouti-related protein antagonist.”Biochemistry,2010年6月8日；49(22):4583-600中所描述，所述文献的相关部分以引用的方式并入本文中。
在人中潜在地造成肥胖症的突变的其它实例为在线人类孟德尔遗传(OnlineMendelian Inheritance in Man；OMIM)(一种人类基因和遗传病症的数据库)中以入藏号155541(MC4R)(更精确地来说，入藏号155541.0001-155541.0023)列出的那些，URL为http://omim.org/entry/155541。代表性实例包括4-BP DEL、NT631；4-BP INS、NT732；TYR35TER；ASP37VAL；SER58CYS；ILE102SER；ASN274SER；1-BP INS、112A；4-BP DEL、211CTCT；ILE125LYS；ALA175THR；ILE316SER；TYR287TER；ASN97ASP；15-BP DEL(δ88-92密码子)；和SER127LEU。OMIM数据库的相关部分以引用的方式并入本文中。MC4R中的额外例示性突变描述于Lee.Annals Acad.Med.38.1(2009):34-44中。
在示例实施方案中，MC4R突变引起MC4R信号传导活性的保留。可通过所属领域的一般技术人员已知的方法检测编码MC4R的基因组序列中的突变。举例来说，可使用核苷酸引物，例如描述于Farooqi等人,The Journal of Clinical Investigation,2000年7月,第106卷(2),第271-279页和Vaisse等人,The Journal of Clinical Investigation,2000年7月,第106卷(2),第253-262页中的引物克隆基因组序列，并且使用可商购的测序器和软件分析所克隆的序列。
可通过所属领域的一般技术人员已知的方法测量MC4R的活性。举例来说，细胞可经克隆的MC4R DNA短暂转染，经转染的细胞与MC4R激动剂(例如α-MSH)接触，并且cAMP(MC4R的第二信使)的胞内水平通过例如Roubert等人,Journal of Endocrinology(2010)207,第177-183页中描述的电化学发光测定法来测量。可通过比较野生型MC4R回应于既定激动剂而产生的cAMP的胞内水平与由突变MC4R产生的cAMP的胞内水平来确定MC4R信号传导的减少。
黑皮质素-4受体(MC4R)通路可激动基因
黑皮质素系统包括黑皮质素(MC)、刺鼠、刺鼠相关蛋白和其受体，它整合激素、代谢和神经信号以便控制能量稳态并调节食欲、能量消耗和体重。包括α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)、β-MSH、γ-MSH和ACTH的MC是衍生自称为前阿黑皮素(POMC)的前驱蛋白的肽激素家族。POMC-MC4R通路中MC4受体(MC4R)的活化增加能量消耗并减少食物摄取。参见例如Fan等人Nature 1997；385:165-68。POMC-MC4R通路包括多种蛋白质，例如黑皮质素(MC)、MC4受体(MC4R)、POMC、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克新1型(PCSK1，又称为PC1/3)、MAGE样-2(MAGEL2)、瘦素受体(瘦素-R)、瘦素、5-羟色胺(血清素)受体2C、G蛋白偶联(5-HT2c受体)、无效螺旋环螺旋2(NhHL2，又称为NSCL2)、前激素转化酶、羧肽酶E(CPE)和单意1(Sim1)，它们例如通过调节食欲和能量消耗一起有助于能量稳态的调节。POMC-MC4R通路的MC4R和其它组分在重量调节中具有显著的作用。报告MC4R基因的突变导致早发型和严重肥胖症。相信，POMC-MC4R通路中的其它遗传缺陷也可能导致早发型和严重肥胖症。这些基因统称为“MC4R通路可激动基因”并且实例提供于下文。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含以下中的任一者：POMC、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克新1型(PCSK1，又称为PC1/3)、MAGE样-2(MAGEL2)、瘦素受体(瘦素-R)、瘦素、5-羟色胺(血清素)受体2C、G蛋白偶联(5-HT2c受体)、无效螺旋环螺旋2(NhHL2，又称为NSCL2)、前激素转化酶、羧肽酶E(CPE)和单意1(Sim1)。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含MC4R。在一实施方案中，MC4R通路可激动基因不包含WO2013/102047或WO 2017/059076中公开的任何基因，所述申请中的每一者的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
ADP核糖基化因子样GTP酶6(ARL6)
ADP核糖基化因子样GTP酶6(ARL6)(又称为BBS3)是GTP结合蛋白的ARF家族的ARF样(ADP核糖基化因子样)子家族的成员，其参与胞内运输的调节。ARL6涉及纤毛细胞器基部处的膜蛋白运输并介导BBSome复合物在质膜上的募集。ARL6连同BBS1是PKD1向初级纤毛的正确运输所必需的。ARL6与BBSome复合物和LTZL1一起控制SMO纤毛运输并有助于音猬因子(sonic hedgehog；SHH)通路调节。相信，ARL6可调节纤毛装配和拆卸以及后续的纤毛信号传导事件，例如Wnt信号级联。适当的视网膜功能和组织可能需要ARL6同种型2。还描述了编码长同种型BBS3L的视觉特异性转录物。
ARL6基因中的突变与巴尔得一别德尔综合征(BBS)(一种遗传异质性病症)相关。BBS为劳蒙别综合征(Laurence-Moon-Beidl syndrome)的一种形式，并且其特征在于肥胖症、视网膜病、学习失能、多指(趾)症、性腺机能减退(hypogenitalism)和视网膜色素变性55。(参见例如Young等人Am.J.Med.Genet.78(5):461-7(2002))。
人ARL6基因序列提供于GenBank入藏号NG_008119.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人ARL6核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001278293.3中，其以引用的方式并入本文中。人ARL6的例示性氨基酸序列由Q9H0F7提供，其以引用的方式并入本文中。
维甲酸诱导1(RAI1)
维甲酸诱导1(RAI1)是调节以下昼夜节律钟(circadian clock)组分的转录因子：CLOCK、ARNTL/BMAL1、ARNTL2/BMAL2、PER1/3、CRY1/2、NR1D1/2和RORA/C。RAI1正向调节CLOCK(昼夜节律钟的一种核心组分)的转录活性。(参见例如Williams等人Am.J.Hum.Genet.90(6):941-9(2012))。RAI1还通过与染色体中的其它蛋白质以及基本转录机制中的蛋白质相互作用，经由染色体重塑来调节转录。相信，RAI1可能对胚胎和产后发育至关重要并且可能涉及神经元分化。
RAI1中的突变(例如，导致单倍不足)与史密斯-马吉利综合征相关，史密斯-马吉利综合征是特征在于认知和行为异常(包括自伤行为和睡眠障碍)、肥胖以及已与涉及染色体17p11.2的缺失相关的明显的颅面和骨胳异常的一种病症。(参见例如Slager等人NatGenet.33(4):466-468(2003))。
人RAI1基因序列提供于GenBank入藏号NG_007101.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人RAI1核酸序列提供于GenBank入藏号NM_030665.4中，其以引用的方式并入本文中。人RAI1的例示性氨基酸序列由Q7Z5J4-1提供，其以引用的方式并入本文中。
类固醇受体共活化子1(SRC1)
类固醇受体共活化子1(SRC1)(又称为核受体共活化子1(NCOA1))是类固醇和核激素受体的转录共活化子。SRC1为p160/SRC家族的成员，并且类似于其它家族成员，具有组蛋白乙酰转移酶活性并含有核定位信号以及bHLH结构域和PAS结构域。SRC1直接结合核受体并以激素依赖性方式刺激转录活性。SRC1涉及不同核受体，例如类固醇、类视黄素、甲状腺激素和前列腺素的共活化。SRC1还涉及由STAT3、STAT5A、STAT5B和STAT6转录因子介导的共活化。SRC1在产生经由重塑染色体起作用的多亚基共活化子复合物中起重要作用，并且可能通过参与染色体重塑和募集一般转录因子两者而起作用。其需要NCOA2以控制白色与棕色脂肪组织之间的能量平衡并介导类固醇激素反应。还鉴别出编码不同的同种型的交替剪接的转录变体。
SRC1中的突变与肥胖症有关。在不希望受理论束缚的情况下，相信SRC-1调节下丘脑前阿黑皮素(Pomc)神经元的功能，所述神经元调节食物摄取和体重。在严重肥胖个体中发现了SRC1罕见的杂合变体，其损害细胞中瘦素介导的Pomc报告子活性。(参见例如Yang等人Nat.Commun.10(1):1718(2019))。
人SRC1基因序列提供于GenBank入藏号NG_029014.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人SRC1核酸序列提供于GenBank入藏号NM_003743.5中，其以引用的方式并入本文中。人SRC1的例示性氨基酸序列由Q15788-1提供，其以引用的方式并入本文中。
巴尔得一别德尔综合征19(BBS19)
巴尔得一别德尔综合征19(BBS19)(又称为鞭毛内转运蛋白27同源物(IFT27))是鞭毛内转运复合物B的小GTP酶样组分，是纤毛生物合成和维持所必需的。BBS19经由其与ARL6的相互作用促进BBSome复合物从纤毛离开。BBS19在IFT复合物B内与IFT25形成亚复合物，并且防止无GTP的ARL6聚集，但相信不涉及BBSome复合物进入纤毛中。(参见例如Liew等人Dev.Cell 31(3):265-278(2014))。刺猬信号传导也需要BBS19。它在鞭毛内转运中的作用主要见于富含纤毛细胞的组织(例如肾脏和睾丸)中。BBS19对于男性生育力、精子形成和精子鞭毛形成至关重要，在肾脏的早期发展中起作用，并且可能参与调节输尿管芽的起始。
BBS19基因中的突变已与巴尔得一别德尔综合征相关(参见例如Aldahmesh等人Hum.Mol.Genet.23(12):3307-15(2014))。
人BBS19基因序列提供于GenBank入藏号NG_034205.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人BBS19核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001177701.3中，其以引用的方式并入本文中。人BBS19的例示性氨基酸序列由Q9BW83-1提供，其以引用的方式并入本文中。
巴尔得一别德尔综合征21(BBS21)
巴尔得一别德尔综合征21(BBS21)基因(又称为染色体8开放阅读框37(C8orf37))编码具有未知功能的广泛表达的蛋白质。可在脑、心脏和视网膜中发现高含量的BBS21mRNA。已显示该蛋白质与聚谷氨酰化微管蛋白(polyglutamylated tubulin)共定位于人视网膜色素上皮细胞中的初级纤毛的基部。BBS21基因中的突变与巴尔得一别德尔综合征、常染色体隐性视锥-视杆营养不良(autosomal recessive cone-rod dystrophy；arCRD)和视网膜色素变性相关(参见例如Heon等人Hum.Mol.Genet.25(11):2283-2294(2016))。
人BBS21基因序列提供于GenBank入藏号NG_032804.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人BBS21核酸序列提供于GenBank入藏号NM_177965.4中，其以引用的方式并入本文中。人BBS21的例示性氨基酸序列由Q96NL8-1提供，其以引用的方式并入本文中。
中心体蛋白290(CEP290)
中心体蛋白290(CEP290)(又称为BBS14)编码具有以下的蛋白质：十三个假定卷曲螺旋结构域、与SMC染色体分离ATP酶具有同源性的区域、六个KID基序、三个肌旋蛋白同源结构域和ATP/GTP结合位点基序A。该蛋白质定位于中心体和纤毛并具有用于N-糖基化、酪氨酸硫酸化、磷酸化、N-肉豆蔻酰化和酰胺化的位点。
CEP290与纤毛形成的早期和晚期步骤相关，并且CCP110要抑制初级纤毛形成，需要其与CCP110缔合。CEP290可在早期纤毛生成(ciliogenesis)的中心体卫星消失时和在初级纤毛囊泡(primary ciliar vesicle；PCV)转变为带帽纤毛囊泡(capped ciliaryvesicle；CCV)时起作用。CEP290还是RAB8A的中心体募集和中心体卫星蛋白质靶向例如PCM1的中心体所需的。它是纤毛和光转导蛋白质在视网膜感光细胞中的正确定位所需的，并且在纤毛转运过程中可能起作用。需要将RAB8A有效募集到初级纤毛。在纤毛过渡区中，CEP290是构造样复合物(tectonic-like complex)的一部分，其为组织特异性纤毛发生所需的并且可调节纤毛膜组合物。CEP290涉及BBSome复合物完整性的调节，具体而言复合物中的BBS2、BBS5和BBS8/TTC8的存在，并且涉及所选BBSome货物的纤毛靶向。CEP290可能在控制BBSome复合物进入纤毛中起作用。
该基因中的突变已与数种纤毛疾病相关，所述纤毛疾病包括巴尔得一别德尔综合征、孤立性视网膜变性、肾消耗病(NPHP)、朱伯特综合征(Joubert syndrome)、西-洛二氏综合征(Senior-Loken syndrome；SLSN)和新生儿致死性梅-格二氏综合征(Meckel-Grubersyndrome；MKS)。(参见例如Zhang等人Hu.Mol.Genet.23(1):40-51(2014)和Leitch等人Nat.Genet.40(4):443-448(2008))。
人CEP290基因序列提供于GenBank入藏号NG_008417.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人CEP290核酸序列提供于GenBank入藏号NM_025114.4中，其以引用的方式并入本文中。人CEP290的例示性氨基酸序列由O15078-1提供，其以引用的方式并入本文中。
鞭毛内转运74(IFT74)
鞭毛内转运74(IFT74)是鞭毛内转运(IFT)的核心组分，所述鞭毛内转运是一种涉及沿着轴突微管转运纤毛蛋白质的多蛋白质复合物。在纤毛的基部以及纤毛内部发现IFT蛋白，其中它们在纤毛基部与端部之间装配成长的阵列。具体来说，IFT74与IFT81一起形成微管蛋白结合模块，其特异性地介导纤毛内微管蛋白的转运。IFT74经由其碱性区域结合β-微管蛋白并且为纤毛发生所需的。
该基因中天然存在的突变与巴尔得一别德尔综合征和肌萎缩性侧索硬化--额颞叶痴呆相关。(参见例如Lindstrand等人Am.J.Hum.Genet.99(2):318-336(2016))。
人IFT74基因序列提供于GenBank入藏号NG_053083.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人IFT74核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001099222.2中，其以引用的方式并入本文中。人IFT74的例示性氨基酸序列由Q96LB3-1提供，其以引用的方式并入本文中。
亮氨酸拉链转录因子样1(LZTFL1)
亮氨酸拉链转录因子样1(LZTFL1)(又称为BBS17)编码定位到细胞质的广泛表达的蛋白质。该蛋白质与巴尔得一别德尔综合征(BBS)蛋白相互作用并通过其与BBS蛋白质复合物的相互作用，调节蛋白质运输到纤毛膜。LZTFL1调节BBSome复合物的纤毛定位，并且与BBSome复合物一起控制SMO纤毛运输并有助于音猬因子(SHH)通路调节。
该基因中的无义突变与巴尔得一别德尔综合征的一种形式相关。(参见例如Deffert等人Am.J.Med.Genet.A.143A(2):208-213(2007))。LZTFL1还可以充当肿瘤抑制因子；可能通过与E-钙粘素和肌动蛋白细胞骨架相互作用，由此调节上皮细胞向间充质细胞的转变。LZTFL1的交替性剪接产生多种转录变体。
人LZTFL1基因序列提供于GenBank入藏号NG_033917.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人LZTFL1核酸序列提供于GenBank入藏号NM_020347.4中，其以引用的方式并入本文中。人LZTFL1的例示性氨基酸序列由Q9NQ48-1提供，其以引用的方式并入本文中。
MKS过渡区复合物亚基1(MKS1)
MKS过渡区复合物亚基1(MKS1)(又称为BBS13)是构造样复合物的组分，所述构造样复合物是一种定位在初级纤毛的过渡区并充当防止跨膜蛋白在纤毛与质膜之间扩散的屏障的复合物。MKS1定位到基体并涉及到早期纤毛发生期间中心体向顶端细胞表面的迁移中，是纤毛上皮细胞中形成初级纤毛所需要的，并且是纤毛结构和功能，包括在通过调节中心体复制来调节长度和适当数目方面的作用所需的。MKS1也是细胞分支形态所需的。
该基因中的突变导致1型梅克尔综合征(Meckel syndrome type 1)和13型巴尔得一别德尔综合征。(参见例如Xing等人PLoS One9(3):e90599(2014))。已鉴别出该基因的多种编码不同的同种型的转录变体。
人MKS1基因序列提供于GenBank入藏号NG_013032.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人MKS1核酸序列提供于GenBank入藏号NM_017777.4中，其以引用的方式并入本文中。人MKS1的例示性氨基酸序列由Q9NXB0-1提供，其以引用的方式并入本文中。
含三重基序32(TRIM32)
含三重基序32(TRIM32)(又称为BBS11)是三重基序(TRIM)家族的成员。由TRIM32基因编码的蛋白质含有三个锌结合结构域：RING、B-盒1型和B-盒2型，以及卷曲螺旋区。由TRIM32编码的蛋白质定位到细胞质体和细胞核，在细胞质体和细胞核中其与HIV-1Tat蛋白的活化结构域相互作用。TRIM32蛋白还具有E3泛素连接酶活性并且已显示使DTNBP1(失调蛋白(dysbindin))泛素化并促进其降解。它还会使BBS2泛素化。
TRIM32中的突变已与肢带型肌营养不良、常染色体隐性8和巴尔得一别德尔综合征相关联(参见例如Chiang等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(16):3287-92(2006))。
人TRIM32基因序列提供于GenBank入藏号NG_011619.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人TRIM32核酸序列提供于GenBank入藏号NM_012210.4中，其以引用的方式并入本文中。人TRIM32的例示性氨基酸序列由Q13049-1提供，其以引用的方式并入本文中。
含WD重复序列的平面细胞极性效应子(WDPCP)
含WD重复序列的平面细胞极性效应子(WDPCP)(又称为BBS15)是细胞质WD40重复蛋白质。提出WDPCP充当平面细胞极性蛋白质，其通过介导septin定位而在集体细胞运动和纤毛发生中起关键作用。提出WDPCP与FUZ一起充当涉及将外周IFT-A蛋白募集到基体的CPLANE(纤毛发生和平面极性效应子)复合物的核心组分。
该基因中的突变与巴尔得一别德尔综合征相关并且也可能在梅-格二氏综合征中起作用。(参见例如Kim等人Science329(5997):1337-40(2010))。替代性剪接产生多种转录变体。
人WDPCP基因序列提供于GenBank入藏号NG_028144.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人WDPCP核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001042692.3中，其以引用的方式并入本文中。人WDPCP的例示性氨基酸序列由O95876-1提供，其以引用的方式并入本文中。
核糖体蛋白S6激酶A3(RPS6KA3)
核糖体蛋白S6激酶A3(RPS6KA3)是丝氨酸/苏氨酸激酶的RSK(核糖体S6激酶)家族的成员，它在ERK(MAPK1/ERK2和MAPK3/ERK1)信号传导的下游起作用并介导转录因子CREB1、ETV1/ER81和NR4A1/NUR77的细胞分裂和应激诱导的活化，通过RPS6和EIF4B磷酸化调节翻译，并且通过调节mTOR信号传导并抑制BAD和DAPK1的促细胞凋亡功能来介导细胞增殖、存活和分化。在成纤维细胞中，RPS6KA3为CREB1和组蛋白H3在'Ser-10'处的EGF刺激磷酸化所需的，这引起数种立早基因(immediate-early gene)的后续转录活化。回应于细胞分裂刺激(EGF和PMA)，RPS6KA3使NR4A1/NUR77和ETV1/ER81转录因子以及辅因子CREBBP磷酸化和活化。根据胰岛素衍生的信号，RPS6KA3通过使'Ser-9'处的GSK3B磷酸化并抑制它的活性来间接地作用于数种基因的转录调节。RPS6KA3还经由非mTOR依赖性机制回应于血清或EGF使RPS6磷酸化并通过有助于预起始复合物的装配而促进翻译起始。回应于胰岛素，RPS6KA3使EIF4B磷酸化，从而增强EIF4B对EIF3复合物的亲和力并刺激帽依赖性翻译(cap-dependent translation)。RPS6KA3通过使'Ser-1798'处的TSC2直接磷酸化而参与mTOR营养传感通路，所述磷酸化强力抑制TSC2抑制mTOR信号传导的能力，并且介导RPTOR的磷酸化，这调节mTORC1活性并且可独立于PI3K/AKT通路促进雷帕霉素敏感性信号传导(rapamycin-sensitive signaling)。RPS6KA3通过使促细胞凋亡蛋白质BAD和DAPK1磷酸化并抑制其促细胞凋亡功能来介导细胞存活。RPS6KA3通过回应于肝毒素四氯化碳(CCl4)使CEBPB磷酸化来促进肝星形细胞的存活。RPS6KA3还通过使CDK抑制剂CDKN1B磷酸化来参与细胞循环调节，这促进CDKN1B与14-3-3蛋白质缔合并防止它易位到细胞核和G1进展抑制。在LPS刺激的树突状细胞中，RPS6KA3涉及TLR4诱导的巨胞饮作用，并且在骨髓瘤细胞中，它在Tyr-529处通过FGFR3直接磷酸化之后充当FGFR3介导的转化信号传导的效应子。RPS6KA3经由SOS1的磷酸化负调节EGF诱导的MAPK1/3磷酸化。RPS6KA3使产生YWHAB和YWHAE结合位点并有助于MAPK1/3磷酸化的负调节的'Ser-1134'和'Ser-1161'处的SOS1磷酸化，并且使'Ser-897'处的EPHA2磷酸化，RPS6KA-EPHA2信号传导通路控制细胞迁移。
该基因中的突变已与科-勒综合征(Coffin-Lowry syndrome；CLS)(一种罕见的X连锁半显性综合征，其特征为严重的精神运动延迟、面部畸形、手指异常和进行性骨胳变形)相关。(参见例如Delaunoy等人Clin.Genet.70(2):161-6(2006))。
人RPS6KA3基因序列提供于GenBank入藏号NG_007488.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人RPS6KA3核酸序列提供于GenBank入藏号NM_004586.3中，其以引用的方式并入本文中。人RPS6KA3的例示性氨基酸序列由P51812-1提供，其以引用的方式并入本文中。
5-羟色胺受体2C(HTR2C)
5-羟色胺受体2C(HTR2C)是5-羟色胺(血清素)的七次跨膜G蛋白偶联受体。HTR2C还充当各种药物和精神活性物质，包括麦角生物碱衍生物、1-2,5,-二甲氧基-4-碘苯基-2-氨基丙烷(DOI)和麦角酸二乙基酰胺(lysergic acid diethylamide；LSD)的受体。配体结合引起构象变化，其经由鸟嘌呤核结合蛋白(G蛋白)触发信号传导并调节下游效应子的活性。β-抑制蛋白家族成员抑制经由G蛋白的信号传导并介导替代性信号传导通路的活化。信号传导活化磷脂酰肌醇-钙第二信使系统，所述系统调节磷脂酰肌醇3-激酶和下游信号级联的活性并促进Ca2+离子从胞内库释放。HTR2C还经由活化脑中的短暂瞬时受体电位钙通道来调节神经元活性，由此调节前阿黑皮素神经元的活化和随后调节皮质酮释放的CRH的释放。HTR2C在调节食欲和饮食行为、对抗焦虑刺激和应激的反应中起作用，还在胰岛素敏感性和葡萄糖稳态中起作用。
HTR2C的mRNA经受多个RNA编辑事件，其中由基因组编码的腺苷残基转化成肌苷。预测RNA编辑会改变第二胞内环的结构，由此产生与G蛋白相互作用的能力降低的替代性蛋白质形式。已在罹患抑郁的自杀受害者中检测到HTR2C的RNA编辑中的异常。另外，HTR2C的启动子以及5'非编码区和编码区中天然存在的变化形式可展示与精神疾病和行为障碍的统计学显著关联。替代性剪接产生多种不同的转录变体。HTR2C中的突变已与暴食、多动症(hyperactivity)和肥胖症有关。(参见例如Xu等人Neuron.60(4):582-9(2008))。
人HTR2C基因序列提供于GenBank入藏号NG_012082.2中，其以引用的方式并入本文中。例示性人HTR2C核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001256760.2中，其以引用的方式并入本文中。人HTR2C的例示性氨基酸序列由P28335-1提供，其以引用的方式并入本文中。
Ras 2的激酶抑制因子(KSR2)
Ras 2的激酶抑制因子(KSR2)是涉及多个信号传导通路的胞内骨架蛋白质。具体地说，KSR2是将MEK连接到RAF的位置调节骨架。KSR2已展示具有极低的蛋白激酶活性并且可在体外以极低效率使数个Ser和Thr残基处的MAP2K1磷酸化。KSR2充当BRAF的MAP2K1/MEK1依赖性异位活化剂；在结合到MAP2K1/MEK1后，KSR2与BRAF二聚并促进MAP2K1/MEK1的BRAF介导的磷酸化(参见例如Lavoie等人Nature 554:549-553(2018))。与BRAF的相互作用增强体外MAP2K1的KSR2介导的磷酸化。KSR2阻断MAP3K8激酶活性和MAP3K8介导的信号传导。KSR2还充当ERK、JNK和NF-κ-B通路的MAP3K3介导的活化的负调节剂，从而抑制MAP3K3介导的白细胞介素-8产生。
KSR2中的突变与儿童的暴食、低心率、基础代谢率降低和严重胰岛素抵抗有关，表明KSR2是人中能量摄入、能量消耗和底物利用的重要调节剂。(参见例如Pearce等人Cell.155(4):765-77(2013))。
人KSR2基因序列提供于GenBank入藏号NC_000012.12内，其以引用的方式并入本文中。例示性人KSR2核酸序列提供于GenBank入藏号NM_173598.6中，其以引用的方式并入本文中。人KSR2的例示性氨基酸序列由Q6VAB6-1提供，其以引用的方式并入本文中。
前动力蛋白2(PROK2)
前动力蛋白2(PROK2)基因编码在视交叉上核(suprachiasmatic nucleus；SCN)昼夜节律钟中表达的蛋白质，其可充当昼夜节律钟的输出组分。所编码的蛋白质的分泌形式还可以充当嗅球中的神经元前驱细胞的化学引诱剂。来自类似于PROK2基因产物的其它脊椎动物的蛋白质基于与蛇毒的同源性进行分离；来自蛙皮的分泌物且已展示具有不同功能。
PROK2中的突变与伴有或不伴有嗅觉丧失和卡尔曼综合征(Kallmann syndrome)的低促性腺激素性腺功能减退4(hypogonadotropic hypogonadism 4)相关。已发现该基因的多种编码不同的同种型的转录变体。(参见例如Dodé等人PLoS Genet.2(10):e175(2006))。
人PROK2基因序列提供于GenBank入藏号NG_008275.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人PROK2核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001126128.2中，其以引用的方式并入本文中。人PROK2的例示性氨基酸序列由Q9HC23-1提供，其以引用的方式并入本文中。
Ras相关蛋白Rab-23(RAB23)
Ras相关蛋白Rab-23(RAB23)是Ras超家族的小GTP酶。小GTP酶Rab参与调节与胞内膜运输相关的不同细胞功能，包括自噬和对细菌感染的免疫反应。Rab在非活跃GDP结合形式与活性GTP结合形式之间循环，这能够将直接负责囊泡形成、移动、系栓和融合的不同组下游效应子募集到膜。由RAB23编码的蛋白质与SUFU一起防止GLI1的核输入，由此抑制GLI1转录因子活性。RAB23还在分化软骨细胞时调节GLI1，调节GLI3蛋白水解处理，并且调节GLI2和GLI3转录因子活性。RAB23还在自噬液泡装配中起作用，并且通过促进其被自噬小体捕获，然后自噬小体与溶酶体合并来介导对病原体(例如金黄色葡萄球菌(S.aureus))的防御。RAB23可通过拮抗音猬因子信号传导而在中枢神经系统发展中起作用。
RAB23中的突变已与癌症和卡彭特综合征(Carpenter syndrome)相关，卡彭特综合征是一种常染色体隐性遗传的多效性病症，其主要特征包括颅缝早闭(craniosynostosis)、多并趾(polysyndactyly)、肥胖症和心脏缺陷。(参见例如Jenkins等人Am.J.Hum.Genet.80(6):1162-70(2007))。替代性剪接产生多种转录变体。
人RAB23基因序列提供于GenBank入藏号NG_012170.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人RAB23核酸序列提供于GenBank入藏号NM_016277.5中，其以引用的方式并入本文中。人RAB23的例示性氨基酸序列由Q9ULC3-1提供，其以引用的方式并入本文中。
黑皮质素2受体辅助蛋白2(MRAP2)
黑皮质素2受体辅助蛋白2(MRAP2)是调节黑皮质素受体信号传导并涉及能量稳态的G蛋白偶联受体辅助蛋白。已展示所编码的蛋白质与所有已知的黑皮质素受体相互作用并且可调节受体运输和回应于配体的活化两者。认为MRAP2通过增加MC4R的配体敏感性和MC4R介导的cAMP产生来在控制能量恒定和体重调节中起主要作用。MRAP2还可以充当MC2R的负调节剂(例如，通过与MRAP竞争结合到MC2R并削弱促皮质素(ACTH)与MC2R的结合)。MRAP2还可调节其它黑皮质素受体(MC1R、MC3R和MC5R)的活性。MRAP2已牵涉到啮齿动物中的能量控制，尤其是经由黑皮质素-4受体。
MRAP2的缺乏已与儿童和成年人的肥胖症(例如，单基因性食欲过盛肥胖症、高血糖症和高血压)相关。(参见例如Baron等人Nat.Med.25(11):1733-1738(2019))。
人MRAP2基因序列提供于GenBank入藏号NG_051944.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人MRAP2核酸序列提供于GenBank入藏号NM_138409.4中，其以引用的方式并入本文中。人MRAP2的例示性氨基酸序列由Q96G30-1提供，其以引用的方式并入本文中。
AF4/FMR2家族成员4(AFF4)
AF4/FMR2家族成员4(AFF4)是正性转录延伸因子b(P-TEFb)复合物的组分(超级延伸复合物(super elongation complex；SEC)的核心组分)，需要所述组分以通过抑制聚合酶在多个沿着DNA的位点处的瞬时暂停来增加RNA聚合酶II转录的催化速率。在SEC复合物中，AFF4充当中心骨架，其经由与ELL蛋白质(例如，ELL、ELL2或ELL3)和P-TEFb复合物的直接相互作用募集其它因子。在HIV-1病毒感染的情况下，通过病毒Tat蛋白质募集SEC复合物以刺激病毒基因的表达。
已在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)中发现涉及ATF4的染色体畸变。AFF4中的错义突变已与CHOPS综合征相关(C为认知障碍和粗糙相，H为心脏缺陷，O为肥胖症，P为肺受累，S为矮小身材和骨胳发育不良)。(参见例如Izumi等人Nat.Genet.47(4):338-44(2015))。
人AFF4基因序列提供于GenBank入藏号NG_030340.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人AFF4核酸序列提供于GenBank入藏号NM_014423.4中，其以引用的方式并入本文中。人AFF4的例示性氨基酸序列由Q9UHB7-1提供，其以引用的方式并入本文中。
腺苷酸环化酶3(ADCY3)
腺苷酸环化酶3(ADCY3)是膜相关酶并且催化第二信使环单磷酸腺苷(cAMP)的形成。ADCY3回应于G蛋白信号传导催化信号传导分子cAMP的形成并经由其在cAMP生物合成中的功能参与由气味受体触发的信号级联。ADCY3为气味感知、正常精子活力和正常雄性生育力所需的。ADCY3还在回应于高脂饮食而调节胰岛素含量和体脂肪积聚中起作用。ADCY3广泛地在各种人体组织中表达，可涉及多种生理和病理生理学代谢过程。已鉴别ADCY3的两种编码不同的同种型的转录变体。
ADCY4中的功能缺失突变已与单基因性严重肥胖症相关。(参见例如Saeed等人Nat.Genet.50(2):175-179(2018))。
人ADCY3基因序列提供于GenBank入藏号NC_000002.12内，其以引用的方式并入本文中。例示性人ADCY3核酸序列提供于GenBank入藏号NM_001320613.2中，其以引用的方式并入本文中。人ADCY3的例示性氨基酸序列由O60266-1提供，其以引用的方式并入本文中。
TUB二分转录因子(TUB Bipartite Transcription Factor；TUB)
TUB二分转录因子(TUB)是二分转录因子的Tubby家族的成员，其在来自异三聚体G蛋白偶联受体的信号转导中起作用。已确定小鼠中类似蛋白质的晶体结构，其充当回应于磷酸肌醇水解而易位到细胞核的膜结合转录调节剂。TUB与含有磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯的膜结合并且已展示在体外结合DNA。TUB可有助于细胞核中的转录调节并且可参与体重的下丘脑调节。TUB有助于细胞凋亡视网膜色素上皮(RPE)细胞和巨噬细胞的吞噬作用的刺激。已鉴别该基因的两种编码独特的同种型的转录变体。
TUB中的突变已与肥胖症和视网膜营养不良(例如，特征在于肥胖症、夜盲病、视力下降和视杆视锥营养不良的电生理特征)相关。(参见例如Borman等人Hum.Mutat.35(3):289-93(2014))。
人TUB基因序列提供于GenBank入藏号NG_029912.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人TUB核酸序列提供于GenBank入藏号NM_003320.4中，其以引用的方式并入本文中。人TUB的例示性氨基酸序列由P50607-1提供，其以引用的方式并入本文中。
正介同源盒(Orthopedia Homeobox；OTP)
正介同源盒(OTP)是同源结构域(HD)家族的成员。HD家族蛋白质为在细胞命运的规范中起关键作用的螺旋-转角-螺旋(helix-turn-helix)转录因子。OTP可在脑发育期间起作用，特别是在下丘脑神经内分泌细胞的分化中起作用。还相信OTP涉及哺乳动物能量稳态和行为。
OTP的破坏已与肥胖症、消瘦症(marasmus)、夸休可尔症(Kwashiorkor)和焦虑相关(参见例如Moir等人Mol.Metab.6(11):1419-1428(2017))。
人OTP基因序列提供于GenBank入藏号NC_000005.10内，其以引用的方式并入本文中。例示性人OTP核酸序列提供于GenBank入藏号NM_032109.3中，其以引用的方式并入本文中。人OTP的例示性氨基酸序列由Q5XKR4-1提供，其以引用的方式并入本文中。
G蛋白偶联受体101(GPR101)
G蛋白偶联受体101(GPR101)是功能基本上未知的孤儿G蛋白偶联受体。所编码的蛋白质是含有七次跨膜结构域并通过异三聚体G蛋白转导胞外信号的蛋白质的家族的成员。
与GPR101相关的疾病包括垂体腺瘤2、生长激素分泌和染色体Xq26.3重复综合征。神经元GLP1R已展示介导利拉鲁肽(liraglutide)的体重和厌食作用，但不是降糖作用需要的。(参见例如Sisley等人J.Clin.Invest.124(6):2456-63(2014))。
人GPR101基因序列提供于GenBank入藏号NG_016367.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人GPR101核酸序列提供于GenBank入藏号NM_054021.2中，其以引用的方式并入本文中。人GPR101的例示性氨基酸序列由Q96P66-1提供，其以引用的方式并入本文中。
T-Box转录因子3(TBX3)
T-Box转录因子3(TBX3)是共用共同的DNA结合结构域T-box的基因的系统发育保守家族的成员。T-box基因编码参与发育过程调节的转录因子。TBX3为转录抑制因子并且被认为在四足动物前肢的前轴/后轴中起作用。TBX3充当细胞衰老中的PML功能的负调节剂。TBX3还会在肢体图案形成中起作用。该基因的替代性剪接产生三种编码不同的同种型的转录变体。
破坏TBX3的DNA结合结构域的突变已与尺骨-乳腺综合征(Ulnar-mammarysyndrome；UMS)(一种影响肢体、顶泌腺、牙齿、毛发和生殖器发育的多效性病症)相关。(参见例如Bamshad等人Am.J.Hum.Genet.64(6):1550-62(1999))。
人TBX3基因序列提供于GenBank入藏号NG_008315.1中，其以引用的方式并入本文中。例示性人TBX3核酸序列提供于GenBank入藏号NM_016569.4中，其以引用的方式并入本文中。人TBX3的例示性氨基酸序列由O15119-1提供，其以引用的方式并入本文中。
在本文所描述的任何方法的实施方案中，所述方法包括治疗具有下表1中所列出的基因突变的受试者。在实施方案中，本文所描述的方法包括使用本文所描述的MC4R激动剂治疗具有MC4R通路可激动基因(例如，如表1中所列)中的突变的受试者。表1描述了例示性基因、等位基因、转录物和蛋白质，但可包括其它基因、等位基因、转录物和蛋白质。
表1：例示性MC4R通路可激动基因、等位基因和转录物
额外的MC4R通路可激动基因
适用于本文所公开的方法的额外的MC4R通路可激动基因描述如下：
含酰基-CoA结合结构域7(ACBD7)(又称为BA455B2.2)在临床前模型中与食物摄取、能量消耗和体重相关。(参见例如Lanfray等人Elife.15；5:e11742(2016))。
刺鼠相关神经肽(AGRP)(又称为ASIP2)已与暴食和肥胖症相关。(参见例如Carroll等人Clin.Dermatol.22(4):345-9(2004))。
细胞粘附分子1(CADM1)(又称为TSLC1或IGSF4)已与肥胖症相关。(参见例如Rathjen等人Nat.Neurosci.20(8):1096-1103(2017))。
细胞粘附分子2(CADM2)(又称为IGSF4D)已与肥胖症相关。(参见例如Li等人Hum.Genet.132(7):793-801(2013))。
可卡因(Cocaine)和安非他明(Amphetamine)调节转录蛋白质(CARTPT)(又称为CART)已与肥胖症相关。(参见例如Asnicar等人Endocrinology.42(10):4394-400(2001))。
含卷曲螺旋结构域28B(CCDC28B)已与巴尔得一别德尔综合征相关。(参见例如Novas等人Sic.Rep.14；8(1):3019(2018))。
胆囊收缩素(CCK)(又称为前胆囊收缩素原(Prepro-Cholecystokinin))已与肥胖症和身体质量指数相关。(参见例如Namjou等人Front.Genet.3；4:268(2013))。
大麻素受体1(CNR1)(又称为CNR)已与肥胖症和体脂质量和分布相关。(参见例如Russo等人J.Endocrinol.Metab.92(6):2382-6(2007))。
CREB结合蛋白(CREBBP)(又称为RSTS)已与拉-塔综合征(Rubinstein-Taybisyndrome)相关。(参见例如Stevens等人Am.J.Med.Genet.A.155A(7):1680-4(2011))。
CREB3调节因子(CREBRF)(又称为C5orf41)已与肥胖症和糖尿病相关。(参见例如Hanson等人Diabetologia.62(9):1647-1652(2019))。
Cullin 4B(CUL4B)(又称为KIAA0695、MRXHF2、MRXS15、MRXSC和SFM2)已与智力迟钝X连锁综合征15(卡贝萨斯型(Cabezas type))相关。(参见例如Tarpey等人Am.J.Hum.Genet.80(2):345-52(2007))。
DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)(又称为HESJAS和TBRS)编码涉及从头甲基化的蛋白质。(参见例如Xie S.等人Gene 236(1):87-95(1999))。
双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1B(DYRK1B)(又称为小脑相关激酶(Minibrain-related kinase))已与腹部肥胖症-代谢综合征3相关。(参见例如Keramati等人N.Engl.J.Med.15；370(20):1909-1919(2014))。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)(又称为NPPS、M6S1和PDNP1)已与肥胖症相关。(参见例如Valli-Jaakola等人Obesity.16(9):2113-9(2008))。
E1A结合蛋白P300(EP300)(又称为组蛋白乙酰转移酶P300)已与拉-塔综合征相关。(参见例如Stevens等人Am.J.Med.Genet.A.155A(7):1680-4(2011))。
FMRP翻译调节剂1(FMR1)(又称为POF1和POF)已与脆性X综合征(Fragile XSyndrome)相关。(参见例如Raspa等人Am.J.Intelelct.Devv.Disabil.115(6):482-95(2010))。
FTOα-酮戊二酸酯依赖性双加氧酶(FTO)(又称为FTOα-酮戊二酸酯依赖性双加氧酶)已与肥胖症相关性状，包括身体质量指数、臀围和重量相关。(参见例如Scuteri等人PLoS.Genet.3(7):e115(2007))。
胃饥饿素和肥胖抑制素前肽原(Ghrelin and Obestatin Prepropeptide；GHRL)(又称为前食欲原调节激素(Prepro-Appetite Regulatory Hormone))已与肥胖症相关。(参见例如J.Clin.Endocrinol.Metab.87(8):4005-8(2002))。
抑胃多肽受体(Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor；GIPR)(又称为GIP-R和PGQTL2)已与肥胖症中的身体质量指数和能量摄入和消耗通路相关。(参见例如Turcot等人Nat.Genet.50(1):26-41(2018))。
胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)(又称为GLP-1)已与食物摄取和体重调节相关。(参见例如Sisley等人J.Clin.Invest.124(6):2456-63(2014))。
肌醇多磷酸-5-磷酸酶E(INPP5E)(又称为JBTS1)已与朱伯特综合征和MORM综合征(特征在于智力迟钝、躯干肥胖症、视网膜营养不良和小阴茎(micropenis)的一种常染色体隐性先天性病症)相关。(参见例如Jacoby等人Nat.Genet.41(9):1027-31(2009))。
胰岛素(INS)(又称为IDDM2和IDDM1)已与身体质量指数和肥胖症相关。(参见例如Antúnez-Ortiz等人Biomed.Res.Int.2017:2432957(2017))。
胰岛素诱导基因2(INSIG2)(又称为胰岛素诱导蛋白质2)已与儿童中的脂质合成和肥胖症的反馈控制相关。(参见例如Kaulfers等人PLoS One 10(1):e0116340(2015))。
胰岛素受体底物1(IRS1)(又称为HIRS-1)已与肥胖症、II型糖尿病和易胰岛素抵抗性相关。(参见例如Clausen等人Lancet.346(8972):397-402(1995))。
胰岛素受体底物4(IRS4)(又称为Pp160、CHNG9、PY160和Py160)已与肥胖症、高血糖症和胰岛素抵抗相关。(参见例如Sadagurski等人Mol.Metab.23；3(1):55-63(2013))。
胰岛素基因增强子蛋白质(ISL1)(又称为Islet-1和Isl-1)是转录因子的LIM/同源结构域家族的成员，并且该基因中的突变尤其与成年型糖尿病(maturity-onsetdiabetes)相关。(参见例如Tanizawa Y等人Diabetes(1994))。
甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)(又称为AUTSX3、MRXS13、MRX16、RTS和RTT)编码与雷特综合征(Rett syndrome)(一种进行性神经发育障碍)的发作有关的核蛋白。Amir,R.E.等人Nat Genet23(2):185-8(1999)。
神经纤毛蛋白1(NRP1)(又称为CD304和BDCA4)编码涉及控制细胞迁移的信号传导通路的两种神经纤毛蛋白中的一者。NRP1与大脑动脉病、常染色体显性和神经瘤相关。(参见例如Soker,S.等人Cell92(6):735-745)。
神经纤毛蛋白2(NRP2)(又称为NPN2、NP2和PRO2714)可在心血管发育、轴突引导和肿瘤发生中起作用。(参见例如Chen,H.等人Neuron 19(3):547-549(1997))。
已发现RPGRIP1L样(RPGRIP1L)(又称为FTM、PPP1R134、CORS3、MKS5、JBTS7和KIAA1005)与肾胱氨酸-4相互作用。该基因中的缺陷已与朱伯特综合征7型和梅克尔综合征5型相关(Nagase,T等人DNA Res 6(1):63-70(1999))。
丛蛋白A1(PLXNA1)(又称为NOV和PLXN1)与遗传性先天性面部轻瘫(hereditarycongenital facial paresis)和肾消耗病4相关。(参见例如Maestrini,E.等人Proc NatlAcad Sci USA 93(2):674-678(1996))。
丛蛋白A2(PLXNA2)(又称为OCT、KIAA0463和FLJ11751)为相信与来自脑信号蛋白-3A和脑信号蛋白-3B的信号转导有关的丛蛋白-A家族成员。(又参见例如Coric,V.等人Depress Anxiety27(5):417-425(2010))。
丛蛋白A3(PLXNA3)(又称为XAP-6)涉及细胞骨架重塑和细胞凋亡。该基因已展示在发育神经系统中的轴突通路搜寻中至关重要并且与肿瘤进展相关。(参见例如Maestrini,L.等人Proc Natl Acad Sci USA 93(2):674-678(1996))。
丛蛋白A4(PLXNA4)(又称为FAYV2820、KIAA1550和PRO34003)与各种尤其涉及脑信号蛋白-3A和脑信号蛋白-3B的信号转导通路相关。(参见例如Imboden,M.J Allergy ClinImmunol129(5):1218-1228(2012))。
含钾通道四聚结构域15(KCTD15)(又称为含BTB/POZ结构域的蛋白质KCTD15)已与儿童的身体质量指数和肥胖症相关。(参见例如Zhao等人Obesity 17(12):2254-7(2009))。
激酶D相互作用底物220(KIDINS220)(又称为ARMS、KIAA1250和SINO)已与痉挛性截瘫、智能障碍、眼球震颤和肥胖症相关。(参见例如Josifova等人Hum.Mol.Genet.25(11):2158-2167(2016))。
黑色素浓集激素受体1(MCHR1)(又称为GPR24)已与食物摄取和体重的调节相关。(参见例如Marsh等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.5；99(5):3240-5(2002))。
甲硫氨酸亚砜还原酶A(MSRA)(又称为PMSR)已与儿童的数种肥胖症相关性状相关。(参见例如Albuquerque等人J.Hum.Genet.59(6):307-13(2014))。
抑蛋白(Necdin)MAGE家族成员(NDN)(又称为PWCR)已与普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)相关。(参见例如Jay等人Nat.Genet.17(3):357-61(1997))。
神经元生长调节剂1(NEGR1)(又称为神经抑制素(Neurotractin)、IGLON4、DMML2433、KILON和Ntra)已与身体质量指数相关。(参见例如Zhao等人Obesity.17(12):2254-7(2009))。
神经连接蛋白2(NLGN2)(又称为KIAA1366)已与焦虑症、自闭症、智能障碍、暴食和肥胖症相关。(参见例如Am.J.Med.Genet.A.173(1):213-216(2017))。
神经肽Y(NPY)(又称为PYY4)已与肥胖症相关。(参见例如van Rossum等人Int.J.Obes.30(10):1522-8(2006))。
核受体子族0组B成员2(NR0B2)(又称为SHP1)已与轻度和早发型肥胖症相关。(参见例如Nishigori等人PNAS.16；98(2):575-80(2001))。
神经营养受体酪氨酸激酶2(NTRK2)(又称为Trk-B)已与严重肥胖症和发育迟缓(例如，NTRK2缺乏肥胖症)相关。(参见例如Yeo等人Nat.Neurosci.7(11):1187-9(2004))。
阿片受体μ1(OPRM1)(又称为MOR1、MOP、LMOR、OPRM和HMOP)已与代谢和MC4R通路相关(参见例如Olszewski等人Neuroreport 12(8):1727-1730(2001))。
中心粒周蛋白(Pericentrin)(PCNT)(又称为粒周蛋白B(Kendrin)和PCNT2)已与马耶夫斯基骨发育不良原始侏儒症II型(Majewski osteodysplastic primordialdwarfism type II)相关。(参见例如Rauch等人Science.8；319(5864):816-9(20008))。
普列克底物蛋白同源结构域相互作用蛋白质(Pleckstrin Homology DomainInteracting Protein；PHIP)又称为WDR11、Ndrp、DCAF14、BRWD2。(参见例如Webster等人Cold Spring Harb Mol Case Stud 2(6):a001172(2016)。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克新2型(PCSK2)(又称为NEC2)已与葡萄糖稳态、食物摄取、最终体重相关。(参见例如Anini等人Int.J.Obes.34(11):1599-607(2010))。
PHD指蛋白6(PHF6)(又称为BFLS和BORJ)已与伯-佛-莱综合征(-Forssman-Lehman syndrome)相关，所述伯-佛-莱综合征是特征如下的综合征：中度至重度的智力迟钝、癫痫、性腺机能减退、代谢减退(hypometabolism)、伴有明显男性乳房发育症的肥胖症、面部皮下组织的肿胀、狭窄的睑裂和大但未变形的耳朵。(参见例如Lower等人Nat.Genet.32(4):661-5(2002))。
前黑色素浓缩激素(PMCH)(又称为MCH和PpMCH)已与食物摄取和体重的调节相关。(参见例如Shimada等人Nature.396(6712):670-4(1998))。
过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARG)(又称为NR1C3、PPARG1、PPARG2、CIMT1和GLM1)已与儿童和青少年的肥胖症相关。(参见例如Ochoa等人Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28增刊3:S37-41(2004))。
肽YY(PYY)(又称为酪酪肽(Peptide Tyrosine Tyrosine))已与食物摄取的调节和肥胖症相关。(参见例如Ahituv等人Hum.Mol.Genet.1；15(3):387-91(2006))。
多配体蛋白聚糖3(SDC3)(又称为SDCN)已与能量平衡、肥胖症、身体质量指数和LHDL胆固醇相关。(参见例如Chang等人Int.J.Endocrinol.30；2018:9282598(2018))。
SEC16同源物B内质网输出因子(SEC16B)(又称为LZTR2)已与身体质量指数相关。(参见例如Felix等人Hum.Mol.Genet.15；25(2):389-403(2016))。
溶质载体家族6成员14(SLC6A14)(又称为BMIQ11)已与身体质量指数和肥胖症相关。(参见例如Suviolahti等人J.Clin.Invest.112(11):1762-72(2003))。
小核核糖核蛋白多肽N(SNRPN)(又称为PWCR)已与普拉德-威利综合征相关。(参见例如Kuslich等人Am..J.Hum.Genet.64(1):70-6(1999))。
甲状腺激素受体β(THRB)(又称为ERBA2和PRTH)已与食物摄取和体重的调节相关。(参见例如Amorim等人J.Endocrinol.203(2):291-9(2009))。
瞬时受体电位阳离子通道子族C成员5(TRPC5)又称为PPP1R159、TRP-5、HTRP5。(参见例如Sossey-Alaoui,K等人Genomics60(3):330-3340(1999))。
跨膜蛋白18(TMEM18)(又称为LncND)已与身体质量指数和体重调节相关。(参见例如Willer等人Nat.Genet.41(1):25-34(2009))。
跨膜蛋白67(TMEM67)(又称为MKS3)已与巴尔得一别德尔综合征相关。(参见例如Leitch等人Nat.Genet.40(4):443-8(2008))。
运输蛋白质粒子复合物9(TRAPPC9)(又称为NIBP)已与智力迟钝、常染色体隐性13相关。(参见例如Marangi等人Eur.J.Hum.Genet.21(2):229-32(2013))。
解偶联蛋白1(UCP1)(又称为产热蛋白(thermogenin)、SLC25A7和UCP)已与肥胖症相关。(参见例如Ramos等人BMC Med.Genet.7；13:101(2012))。
解偶联蛋白3(UCP3)(又称为SLC25A9)已与代谢燃料分配和肥胖症相关。(参见例如Argyropoulos等人J.Clin.Invest.1；102(7):1345-51(1998))。
液泡蛋白分选13同源物B(VPS13B)(又称为CHS1和COH1)已与科恩综合征(Cohensyndrome)相关，科恩综合征是一种临床表达具有可变性的常染色体隐性遗传病，其特征为智力迟钝、产后小头畸形、面部畸形、色素性视网膜病(pigmentary retinopathy)、近视和间歇性中性粒细胞减少症。(参见例如Seifert等人J.Med.Genet.43(5):e22(2006))。
在一实施方案中，MC4R通路可激动基因包含POMC、PCSK1、LEPR、LEP、SDCCAG8、SH2B1、CPE、ALMS1、BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS6、BBS7、BBS8、BBS9、BBS10、BBS12、BBS18、BBS20、GNAS、MC3R、NHLH2、SIM1、BDNF、NTRK2、MAGEL2或16p11.2缺失。
病症
本公开的特征在于用于治疗患有与MC4R通路可激动基因有关的疾病、病症或疾患的受试者的方法。在一实施方案中，所述疾病、病症或疾患的特征在于MC4R通路可激动基因中的突变(例如，取代突变、缺失突变或多态性)。在实施方案中，方法包括向受试者施用MC4R激动剂或本文所描述的组合物，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物(例如，如本文中所描述)或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，MC4R激动剂是司美诺肽(即，Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140))。
在实施方案中，MC4R激动剂(例如，本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽)用于治疗由MC4R通路可激动基因缺乏所引起的遗传病症，其中MC4R通路可激动基因选自ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1或MeCP2。在实施方案中，MC4R激动剂(例如，本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽)用于治疗由MC4R通路可激动基因缺乏所引起的遗传病症，其中MC4R通路可激动基因选自ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1、TRPC5、PHIP或MeCP2。
在实施方案中，遗传病症与肥胖症(例如，严重肥胖症)和/或暴食相关。在实施方案中，遗传病症为BBS。在一些实施方案中，遗传病症为阿尔斯特雷姆综合征(syndrome)。在实施方案中，遗传病症为史密斯-马吉利综合征。在实施方案中，遗传病症为下丘脑性肥胖。
巴尔得一别德尔综合征(BBS)
在实施方案中，本文所描述的MC4R激动剂用于治疗巴尔得一别德尔综合征(BBS)。BBS是一种遗传异质性病症。BBS是劳蒙别综合征的一种形式，并且其特征在于肥胖症、视网膜病、学习失能、多指(趾)症和性腺机能减退。参见例如Green等人New Engl.J.Med.321(1989):1002-9。在不希望受理论束缚的情况下，相信BBS的特征在于20个基因(BBS1-BBS20)中的一者或多者的一个或多个突变。大部分BBS基因编码被认为对纤毛的功能、形成和稳定性至关重要的蛋白质。相信八种BBS蛋白质(BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8、BBS9和BBS18)形成称为BBSome的复合物，其介导向纤毛膜的运输。相信BBS6、BBS10和BBS12与II族伴侣蛋白的CCT/TRiC家族形成复合物。
认为BBS基因中的突变导致缺陷性纤毛(例如，神经元纤毛)，或纤毛调节功能异常。相信纤毛功能异常造成受损的瘦素信号传导和高瘦素血症。能量稳态和肥胖症相关病症中的初级纤毛和纤毛蛋白质的作用描述于例如Gupta等人J.Endocrinol.203(2009):327-36；和Oh等人Cell Metab.21.1(2015):21-31中。已发现患有BBS的患者患有暗示瘦素抵抗的高瘦素血症，其中BBS患者中的三酸甘油酯、瘦素、舒张性BP-Z和腹内脂肪量显著大于对照。参见例如Feuillan等人J.Clin.Endocrinol.Metab.96.3(2011)。举例来说，认为BBS突变小鼠的肥胖症由瘦素抵抗和瘦素受体运输缺陷所引起。参见例如Berbari等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110.19(2013):7796-7801。BBS2、BB4和BB6突变小鼠已显示为高瘦素血症，并且未能回应于瘦素减少它们的食物摄取。参见例如Berbari等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110.19(2013):7796-7801。
阿尔斯特雷姆综合征
阿尔斯特雷姆综合征(ALMS)是一种常染色体隐性疾病，其具有包括严重肥胖症、高胰岛素血症和葡萄糖代谢改变的临床症状，所述葡萄糖代谢改变可导致患病受试者在幼年时出现2型糖尿病。ALMS由ALMS1(一种已映射到染色体2p13的基因)的突变所引起。
相信从早发型肥胖症进展到空腹血糖受损或糖耐量受损和明显糖尿病主要由于β-细胞胰岛素分泌的逐步损坏而非胰岛素抵抗随着年龄增长的更进一步恶化，甚至在重量减轻的存在下发生(Bettini等人Pediatr.Diabetes 13:59-67,2012)。
普拉德-威利综合征(PWS)
普拉德-威利综合征(PWS)是一种罕见的遗传疾病，在美国，其发病率范围介于大致8,000名患者中的一者至25,000名患者中的一者。PWS的标志为严重暴食(主要生理性驱动进食)，产生严重肥胖症和其它并发症。肥胖症是对PWS患者的最大健康威胁之一，并且暴食削弱PWS患者独立生活的能力，需要昂贵并且恒定的监督以预防饮食过量。在不监督的情况下，这些患者有可能由于气哽、胃破裂或由病态肥胖症引起的并发症而过早死亡。目前，没有批准的治疗用于肥胖症和与PWS相关的暴食。PWS的症状包括伴有发育不良的婴儿张力减退、快速体重增加和儿童期间的饮食过量，以及智能障碍、发育迟缓、身材矮小、性腺机能减退。PWS的诊断标准描述于例如Holm等人Pediatrics 91(1993):398-402中。
相信，PWS背后的遗传学涉及人类中的染色体15上，尤其是15q11-q13处的数个基因的功能缺失。参见例如Schaaf等人Nat.Genet.45.11(2013):1405-09。在不希望受理论束缚的情况下，相信本文所描述的MC4R激动剂(例如司美诺肽)可通过绕过缺陷性POMC神经元并活化通路阻断下方的MC4通路来重建PWS受试者中的重量和食欲控制。举例来说，本文所描述的黑皮质素受体激动剂(例如司美诺肽)可充当MSH的替代疗法。
史密斯-马吉利综合征
史密斯-马吉利综合征是一种神经行为障碍，其特征为生理、行为和发育特征的可识别模式。疾病的常见特征包括张力减退、粗大运动和精细运动技能不佳、婴儿期的进食问题、言语延缓、发育延缓、智能障碍、脊柱侧凸、短手指和脚趾、视力问题、中耳异常、睡眠障碍、听觉损伤、对疼痛的敏感性降低和便秘。它是一种罕见病症，在每15,000至25,000名个体之间出现1名。史密斯-马吉利综合征由基因RA11中的突变，尤其是染色体区17p11.2上的突变所引起。虽然史密斯-马吉利综合征疾病为遗传的，但其通常不是家族性的，并且通常不是从父母任一方遗传(参见例如Falco等人Appl Clin Genet(2017)10:85-94)。
下丘脑性肥胖
下丘脑性肥胖是由对下丘脑的物理或遗传性损伤引起的肥胖症的一种形式，引起例如不可控制的饥饿、快速和/或过度体重增加和低代谢率的症状。该疾患的病因包括肿瘤的存在、脑肿胀、头部创伤、放射疗法、脑手术或某些基因突变的存在。举例来说，下丘脑性肥胖可由颅咽管瘤(一种罕见的非癌性肿瘤)引起。移除该肿瘤可引起对下丘脑的损伤，产生下丘脑性肥胖的症状。LEP、LEPR、POMC、MC4R和CART基因中的基因突变也会引起这一疾病(参见例如Kim等人Ann Pediatr Endocrinol Metab(2013)18(4):161-167)。下丘脑性肥胖还与α-MSH含量减少有关(参见例如Roth等人Metabol Clin Exper(2010)59:186-194)。
可通过施用MC4R激动剂或本文所描述的组合物，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物(例如，如本文中所描述)或其药学上可接受的盐治疗的额外的疾病、病症或疾患包括5p3微重复综合征(microduplication syndrome)、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、查劳综合征(Chudley Lowry syndrome)、狄兰吉综合征(Cornelia de Lange syndrome)、莱伦综合征(Laron syndrome)、克莱弗斯特综合征(Kleefstra syndrome)/9q34.3、卡-马-科综合征(Camera-Marugo-Cohen syndrome)、克拉克与巴雷策XLMR综合征(Clark and BaraitserXLMR syndrome)、迪格奥尔格综合征(DiGeorge syndrome)、颚心面综合征(velocardiofacial syndrome)、异常面容综合征(conotruncal anomaly facesyndrome)、22q11.2缺失综合征、伴有下丘脑功能障碍的速发型肥胖症(rapid onsetobesity with hypothalamic dysfunction；ROHHAD)、伴有下丘脑功能障碍的速发型肥胖症、换气不足、自主失调和神经脊肿瘤(ROHHAD NET)、沙氏XLMR综合征(Shashi XLMRsyndrome)、智力迟钝、癫痫发作、性腺机能减退和生殖腺发育不全、小头畸形、肥胖症(MEHMO)综合征、伴有眼睛和皮肤异常的下颌凸颌畸形(MOMES)综合征和MOMO综合征。可通过施用MC4R激动剂，例如本文所描述的MC4R激动剂治疗的额外的疾病、病症或疾患包括Kaur等人(2017)Obesity Reviews 18:603-634中概述的那些。
结果
在实施方案中，本文所描述的方法引起一个或多个结果，包括例如相对于对照，受试者的重量(例如，体重)减轻、饥饿水平降低、能量消耗(例如，静态能量消耗)无可检测的降低、能量消耗(例如，静态能量消耗)增加、每日/每周/每月食物摄取减少、腰围减小、血压无可检测的增加或血压降低。
在实施方案中，对照为在施用MC4R激动剂(用其治疗)之前对受试者的参数的测量。在实施方案中，对照为预定值，例如平均肥胖人群(例如，具有与受试者类似的年龄和性别)中的参数的值；或在先前时间点(例如，在例如医师、医疗机构或实验室的先前问诊时)受试者中所测量的参数的值。
在实施方案中，在用MC4R激动剂开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间，测量受试者中的结果(例如，既定参数减少、增加、无可检测的减少或无可检测的增加)。在其它实施方案中，在治疗过程期间经一段时间(例如，经1-2周、2-4周、4-6周、6-8周、8-12周或12-16周的时段)测量受试者的结果(例如，既定参数减少、增加、无可检测的减少或无可检测的增加)。
在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗前的重量或预定值，例如具有与不经受治疗性干预的受试者类似的年龄和性别的肥胖人群的平均重量，或在先前测量时，例如在先前问诊时受试者的重量)，本文所描述的方法引起受试者的重量(例如，体重)减轻。在实施方案中，减少在1周治疗之后为约1kg至3kg，在2周治疗之后为约1kg至6kg，在4周治疗之后为约2kg至12kg，在8周治疗之后为约4kg至24kg或在16周治疗之后为约8kg至48kg。在实施方案中，例如在1-2周治疗或更长时间、2-4周治疗或更长时间、4-8周治疗或更长时间、8-16周治疗或16-32周治疗或更长时间的时间段内，减少的损失速率为约1-2公斤/周，例如约2公斤/周。
重量(例如体重)的测量可使用所属领域中的标准方法执行。
在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗前的饥饿水平或预定饥饿水平，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群的平均饥饿水平，或受试者在先前测量时，例如在先前问诊时的饥饿水平)，本文所描述的方法引起受试者的饥饿水平降低。在实施方案中，本文所描述的方法引起受试者的饥饿消除。
在实施方案中，饥饿通过量表，例如李克特饥饿量表测量，其范围介于0至10并且描述于本文中。在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗前的饥饿水平或预定饥饿水平，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群的平均饥饿水平，或受试者在先前测量时，例如在先前问诊时的饥饿水平)，本文所描述的方法引起受试者的饥饿得分降低。在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗前的饥饿水平或预定饥饿水平，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群的平均饥饿水平，或受试者在先前测量时，例如在先前问诊时的饥饿水平)，本文所描述的方法在李克特饥饿量表上产生较低得分，例如降低至少1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分或10分的得分。在实施方案中，本文所描述的方法使得在治疗之后李克特饥饿量表上的得分为0。
在实施方案中，在1-2周治疗或更长时间、2-4周治疗或更长时间、4-8周治疗或更长时间或8-16周治疗或更长时间之后，测量到/观察到饥饿水平降低。
REE是受试者的基础代谢率的量度并且可使用例如Chen等人J.Clin.Endocrinol.Metab.100.4(2015):1639-45中描述的那些的方法测定。在实施方案中，可通过在治疗之后某一时间(例如，在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周之后)将受试者放在全室间接热量计(whole-room indirect calorimeter)(又称为代谢室)中测定REE。在实施方案中，在30分钟测量周期中测量REE，并且在一些情况下，将来自数个30分钟周期的REE值求平均值，产生平均REE。在实施方案中，可在10-12小时禁食时段之后在热中性(例如，约25℃)下测定REE，其中受试者在无心理或身体应激压力的情况下清醒。在实施方案中，REE以每单位时间的能量单位(例如，kcal/h或千卡/天)测量。在实施方案中，REE相对于受试者的瘦体重公斤数(例如，REE/公斤瘦体重)测量，例如如实施例中所描述。
在实施方案中，相较于对照REE(例如，受试者在治疗之前的REE或预定REE，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群并针对重量进行归一化的平均REE，或受试者在先前测量，例如先前问诊时的REE)，本文所描述的方法在每小时、每日(例如，以24小时计)、每周(例如，以7天计)或每月(例如，以30天计)时间段内引起受试者的能量消耗(例如，静态能量消耗(REE))没有变化或没有减少，例如如在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后所测量。
在实施方案中，相较于对照REE(例如，受试者在治疗之前的REE或预定REE，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群的平均REE，或受试者在先前测量，例如先前问诊时的REE)，本文所描述的方法在每小时、每日(例如，以24小时计)、每周(例如，以7天计)或每月(例如，以30天计)时间段内引起受试者的每公斤瘦体重的能量消耗(例如，静态能量消耗(REE))无可检测的变化或无可检测的降低，例如如在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后所测量。
在实施方案中，相较于对照REE(例如，受试者在治疗之前的REE或预定REE，例如具有与受试者类似的年龄和性别的肥胖人群并针对重量进行归一化的平均REE，或受试者在先前测量，例如先前问诊时的REE)，本文所描述的方法在每小时、每日(例如，以24小时计)、每周(例如，以7天计)或每月(例如，以30天计)时间段内引起受试者的能量消耗(例如，静态能量消耗(REE))增加，例如如在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后所测量。
在实施方案中，受试者的REE增加至少20千卡/天(例如，至少20千卡/天、30千卡/天、40千卡/天、50千卡/天、60千卡/天、70千卡/天、80千卡/天、90千卡/天、100千卡/天、110千卡/天、120千卡/天、130千卡/天、140千卡/天、150千卡/天或更多)，例如如在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后所测量。
在实施方案中，相较于受试者在治疗之前的REE，受试者的REE增加至少2％(例如，至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或更多)，例如如在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后所测量。
在实施方案中，例如对于成年受试者，受试者(例如，成年受试者)在用MC4R激动剂治疗后(例如，在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后)的REE为至少1800千卡/天(例如，至少1800千卡/天、1825千卡/天、1850千卡/天、1875千卡/天、1900千卡/天、1925千卡/天、1950千卡/天、1975千卡/天、2000千卡/天、2025千卡/天、2050千卡/天、2100千卡/天、2150千卡/天、2200千卡/天、2250千卡/天、2300千卡/天、2400千卡/天或更多)。在实施方案中，例如对于儿科患者，受试者(例如，儿科受试者)在用MC4R激动剂治疗后(例如，在3天、4天、5天、6天、7天或1周、2周、3周、4周或更多周治疗之后)的REE为至少200千卡/天(例如，至少200千卡/天、225千卡/天、250千卡/天、275千卡/天、300千卡/天、325千卡/天、350千卡/天、375千卡/天、400千卡/天、450千卡/天、500千卡/天或更多)。
在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗之前的食物摄取或预定的食物摄取水平，例如平均肥胖人群的食物摄取或在先前测量时，例如在先前问诊时受试者的食物摄取)，本文所描述的方法引起受试者的食物摄取减少，例如其中食物摄取测量为每日食物摄取或在24小时或一周的时间段内的食物摄取。在实施方案中，例如对于成年受试者，例如对于每日食物摄取或在24小时或一周或30天的时间段内或经更长时间段的食物摄取，减少为至少100千卡，例如至少100千卡、125千卡、150千卡、175千卡、200千卡、225千卡、250千卡、275千卡、300千卡、325千卡、350千卡、375千卡、400千卡、425千卡、450千卡、475千卡、500千卡、525千卡、550千卡、575千卡、600千卡、1000千卡或更多。在实施方案中，例如在约1岁的儿科受试者中在用MC4R激动剂(例如，司美诺肽)治疗之后，平均食物摄取可从等于或高于约100千卡/公斤/天的基线降低到约90千卡/公斤/天、80千卡/公斤/天、70千卡/公斤/天、60千卡/公斤/天、50千卡/公斤/天、40千卡/公斤/天、30千卡/公斤/天、20千卡/公斤/天或10千卡/公斤/天或更低。在实施方案中，例如在处于青春期晚期的儿科受试者中在用MC4R激动剂(例如，司美诺肽)治疗之后，平均食物摄取可从等于或高于约40千卡/公斤/天的基线降低到约35千卡/公斤/天、30千卡/公斤/天、20千卡/公斤/天或10千卡/公斤/天或更低。
食物摄取可通过标准方法测定，例如如Rutishauser.Pub.Health Nutr.8.7A(2005):1100-07中所描述。
在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗之前的腰围或受试者在先前测量，例如先前问诊时的腰围)，本文所描述的方法引起受试者的腰围减小，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，相较于对照(例如，受试者在治疗之前的腰围或预定腰围，例如具有类似年龄和性别的平均肥胖人群的腰围或受试者在先前测量，例如先前问诊时的腰围)，受试者(例如，成年受试者)的腰围减小至少2cm(例如，至少2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，使用标准方法测量腰围。在实施方案中，腰围是围绕受试者的中间部分，例如围绕受试者的腹部的最大周长。在其它实施方案中，围绕自然腰部(例如，在最低肋骨和髋骨顶部之间)、脐部或在中间部分的最窄点处测量腰围。
在实施方案中，相较于对照血压(例如，受试者在治疗之前的血压或预定血压，例如具有类似年龄和性别的平均肥胖人群的血压或受试者在先前测量，例如先前问诊时的血压)，本文所描述的方法引起受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)无可检测的增加，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，相较于对照血压(例如，受试者在治疗之前的血压或预定血压，例如具有类似年龄和性别的平均肥胖人群的血压或受试者在先前测量，例如先前问诊时的血压)，本文所描述的方法引起受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)降低，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，相较于受试者在治疗之前的血压，血压(例如收缩血压)降低至少3mmHg(例如，至少3mmHg、3.5mmHg、4mmHg、4.5mmHg、5mmHg、5.5mmHg、6mmHg、6.5mmHg、7mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，相较于受试者在治疗之前的血压，血压(例如舒张血压)降低至少4mmHg(例如，至少4mmHg、7mmHg、7.5mmHg、8mmHg、8.5mmHg、9mmHg、9.5mmHg、10mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
在实施方案中，本文所描述的方法不会对心率或血压产生不良影响。
患者选择
根据本文所描述的任何方法，在某些实施方案中，受试者例如在施用本文所描述的MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时，或在第一次施用MC4R激动剂时为肥胖的。在实施方案中，例如在施用本文所描述的MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用MC4R激动剂时，受试者为严重肥胖儿科或成年患者。在实施方案中，受试者例如在施用本文所描述的MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用MC4R激动剂时为食欲过盛的。
在实施方案中，在施用MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用时，受试者(例如，成年受试者)的身体质量指数(BMI)大于25kg/m2或30kg/m2(例如，≥25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。
在实施方案中，在施用MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用时，受试者(例如，儿科受试者)的身体质量指数(BMI)高于85-95百分位数。
在实施方案中，例如在施用MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用时，受试者的体重为至少约5kg，例如至少约5kg、10kg、20kg、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200、205、210、215、220kg或更大。在实施方案中，例如在施用MC4R激动剂之前，例如在MC4R激动剂开处方时或在第一次施用时，受试者的体重为至少20kg、至少60kg或至少100kg。
在实施方案中，受试者已在胃肠道系统中接受干预。举例来说，受试者可接受胆囊手术、肠道手术、胃手术(例如，肥胖症治疗手术)或其它存活程序。在一实施方案中，受试者已接受胃旁路手术。在一实施方案中，受试者已接受引起对能够一次性保存或处理的食物的总量的限制的手术，例如，胃、小肠、大肠或结肠。
在实施方案中，受试者为成年人，例如18岁或更大，例如18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、30岁、31岁、32岁、33岁、34岁、35岁、36岁、37岁、38岁、39岁、40岁、41岁、42岁、43岁、44岁、45岁、46岁、47岁、48岁、49岁、50岁、51岁、52岁、53岁、54岁、55岁、56岁、57岁、58岁、59岁、60岁、61岁、62岁、63岁、64岁、65岁、66岁、67岁、68岁、69岁、70岁或更大。
在实施方案中，受试者为儿科受试者，例如小于18岁或更小(例如，18岁、17岁、16岁、15岁、14岁、13岁、12岁、11岁、10岁、9岁、8岁、7岁、6岁、5岁、4岁、3岁、2岁或1岁或更小。
在实施方案中，受试者具有或被鉴别为具有MC4R通路可激动基因中的缺陷(例如，遗传缺陷)或突变。在实施方案中，受试者具有或被鉴别为具有选自n个以下的基因的突变：ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1或MeCP2基因。在实施方案中，受试者患有与表1中的基因相关的疾病或病症。在实施方案中，受试者具有或被鉴别为具有表1中的一个或多个基因的功能缺失突变。
在实施方案中，本文中的方法可包括鉴别或选择在表1中所列出的一个或多个基因中具有缺陷(例如，遗传缺陷)或突变的受试者。在实施方案中，本文中的方法可包括获取基因型、预定序列或突变的知识。在实施方案中，本文中的方法可包括获取以下中的一者或多者的基因型的知识，例如突变的知识：ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3或VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1或MeCP2基因。在实施方案中，MC4R激动剂回应于获取本文所描述的基因的预定序列(例如突变)的知识(例如，检测或鉴别)而施用，所述基因为以下中的一者或多者：ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3或VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1或MeCP2基因。
在实施方案中，将受试者鉴别或选择为具有基因中的某一基因型或预定序列(例如，突变)可包括获取某一基因型或预定序列(例如，突变)的知识。可以多种方式获取分选的知识，如定义部分中详细描述。
在一些实施方案中，例如通过“直接获取”或“间接获取”序列获得核苷酸序列的所有权来获取所述序列。“直接获取序列”意指进行一种方法(例如，进行合成或分析方法)以获得序列，例如进行测序方法(例如，下一代测序(NGS)方法)。“间接获取序列”是指从另一方或来源(例如，直接获取序列的第三方实验室)接收序列的信息或知识，或接收序列。所获取的序列无需为完整序列，例如测序至少一个核苷酸，或获得将本文中公开的基因型或预定序列(例如，突变)鉴别为存在于受试者中的信息或知识构成获取序列。
在实施方案中，可直接获取序列。直接获取序列包括进行包括物理物质(例如起始物质，例如组织样本，例如血液样本或组织切片)的物理变化的方法，或对分离的核酸(例如，DNA或RNA)样本的分析。例示性变化包括由两种或更多种起始物质制造物理实体、剪切或分割物质(例如基因组DNA片段)、分离或纯化物质(例如，从组织分离核酸样本)、将两个或更多个单独实体组合成混合物、进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取值包括进行包括如上文所描述的样本或另一物质的物理变化的方法。
在一些实施方案中，获取某一基因型或预定序列(例如，突变)的知识可包括获取例如判定基因型或预定序列(例如，突变)的样本。“获取样本”在该术语用于本文中时，是指通过“直接获取”或“间接获取”样本来获得样本，例如组织样本或核酸样本的所有权。“直接获取样本”意指进行一种方法(例如进行物理方法，例如手术或提取)以获得样本。“间接获取样本”是指从另一方或来源(例如，直接获取样本的第三方实验室)接收样本。直接获取样本包括进行包括物理物质(例如起始物质，例如组织，例如人患者中的组织或先前从患者分离的组织)的物理变化的方法。例示性变化包括由起始物质制造物理实体；分割或刮擦组织；分离或纯化物质(例如，样本组织或核酸样本)；将两个或更多个单独实体组合成混合物；进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取样本包括进行包括样本或另一物质(例如，如上文所描述)的物理变化的方法。
在一些方面中，本文还提供了一种评估受试者例如对MC4R激动剂(例如本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽)有可能反应的方法。在一些实施方案中，所述方法包括获取关于受试者的基因型的信息。在实施方案中，所述方法包括获取关于在受试者中表1中所列出的一个或多个基因中存在或不存在缺陷，例如遗传缺陷的信息。
在实施方案中，受试者可使用本文所描述的方法鉴别为在表1中所列出的一个或多个基因中具有缺陷，例如遗传缺陷，例如突变。
在实施方案中，对具有缺陷(例如遗传缺陷，例如突变)的受试者的鉴别指示受试者有可能对MC4R激动剂，例如本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽有反应(例如，一种或多种症状的改善)。在实施方案中，症状的改善可包括本文所描述的结果。举例来说，症状的改善可包括例如相对于对照，重量(例如，体重)减轻、饥饿水平降低、能量消耗(例如，静态能量消耗)无可检测的降低、能量消耗(例如，静态能量消耗)增加、每日/每周/每月食物摄取减少或腰围减小。
在实施方案中，对具有缺陷(例如遗传缺陷，例如突变)的受试者的鉴别指示相比于缺少表1中所列出的一个或多个基因的遗传缺陷的受试者(例如肥胖受试者，例如具有类似年龄和/或治疗前重量的肥胖受试者)，例如野生型肥胖受试者，受试者更可能对MC4R激动剂(例如本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽)有反应(或可能对其具有更大反应)。在实施方案中，例如相较于对照，例如缺少表1中所列出的一个或多个基因的遗传缺陷的受试者(例如肥胖受试者，例如具有类似年龄和/或治疗前重量的肥胖受试者)，例如野生型肥胖受试者，更可能有反应的受试者更可能具有一种或多种改善的症状，例如本文所描述的症状。在实施方案中，例如相较于对照，例如缺少表1中所列出的一个或多个基因的遗传缺陷的受试者(例如肥胖受试者，例如具有类似年龄和/或治疗前重量的肥胖受试者)，例如野生型肥胖受试者，有可能具有更大反应的受试者的症状(例如，本文所描述的症状)有可能具有更大改善，例如重量减少更多、腰围减小更多、静态能量消耗增加更多、食物摄取减少更大、饥饿水平降低更大。
在实施方案中，本文所描述的方法还包括提供鉴别存在或不存在遗传缺陷且在一些情况下鉴别受试者的标识符的报告。在实施方案中，所述报告提供了关于潜在治疗选项的建议、治疗选项的可能有效性和/或用于施用治疗选项(例如，MC4R激动剂，例如本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽)的建议/说明书。
MC4R激动剂
本文描述了用于治疗与MC4R通路可激动基因有关的方法，所述方法包括向受试者施用黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。天然存在的MC4R激动剂的实例包括α-MSH、β-MSH、γ-MSH和促肾上腺皮质激素(ACTH)或其功能片段。下文详细描述了合成MC4R激动剂的实例。
在一些实施方案中，MC4R激动剂可以是任何已知的MC4R激动剂。在一些示例实施方案中，MC4R激动剂不是促肾上腺皮质激素(ACTH)或其片段。例示性MC4R激动剂包括以下中描述的那些：WO2011104378；WO2011104379；WO201060901；WO200887189、WO200887188、WO200887187、WO200887186；US20110065652；WO2010144341；WO2010144344；WO201065799；WO201065800；WO201065801；WO201065802；WO201037081；WO2009152079；WO2009151383；US20100311648；US20100280079；WO201081666；WO201034500；WO200910299；WO2008116665；WO201052256；WO201052255；WO201126015；US20100120783；WO201096854；US20100190793；WO201025142；WO2014144260；WO2017059075；和WO201015972。MC4R激动剂的其它实例见于美国专利第8,263,608号；美国专利第8,247,530号；美国专利第8,114,844号；和美国专利第7,968,548号。这些公布的全部教示以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是如本文所描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，MC4R激动剂是如本文所描述的式(I)或(II)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MC4R激动剂是式(I)化合物。在一个实施方案中，MC4R激动剂是式(II)化合物。
在一个示例实施方案中，MC4R激动剂是三肽D-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:560)或其药用盐。在另一实例中，激动剂是包括SEQ ID NO:560的任何肽或其药用盐。在又一实例中，MC4R激动剂是乙酰化三肽Ac-D-Phe-Arg-Trp-NH2(SEQ ID NO:561)或其药用盐。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(I)化合物：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1(I)
或其药学上可接受的盐，其中A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸，或缺失；A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe或D-(Et)Tyr；A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4 R5))-C(O)；A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)，或缺失；A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；R1为OH或NH2；R2和R3中的每一者在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；R4和R5中的每一者在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烷基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。
在一些实施方案中，对于式(I)，当R4为(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，则R5为H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基或经取代的芳基(C1-C40)烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)，当R2为(C1-C30)酰基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)酰基或经取代的芳基(C1-C30)酰基时，则R3为H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基或经取代的芳基(C1-C30)烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)，A3或A8或两者必须存在于所述化合物中。
在一些实施方案中，对于式(I)，当A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen时，则A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen。
在一些实施方案中，对于式(I)，当A2为Asp或Glu时，则A9为Dab、Dap、Orn或Lys。
在一些实施方案中，对于式(I)，当A8为Ala或Gly时，则A1不为NIe。
在一些实施方案中，对于式(I)，当A1缺失时，则R2和R3不能均为H。
在一些实施方案中，对于式(I)：A1为A6c、Arg、D-Arg、Cha、D-Cha、hCha、Chg、D-Chg、Gaba、Ile、Leu、hLeu、Met、β-hMet、2-Nal、D-2-Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D-Phe、hPhe、hPro、Val，或缺失；A2为Asp、Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Glu、Pen或D-Pen；A3为D-Abu、Aib、Ala、β-Ala、D-Ala、D-Cha、Gaba、D-Glu、Gly、D-Ile、D-Leu、D-Tle、D-Val，或缺失；A4为His或3-Pal；A5为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-Trp或D-(Et)Tyr；A6为Arg或hArg；A7为Bal、Bip、1-Nal、2-Nal、Trp、D-Trp；A8为A6c、D-Ala、Aha、Ahx、Ala、β-Ala、Apn、Gaba、Gly或缺失；A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Lys、Pen或D-Pen；并且A10为Thr，或缺失，其中缺失A3或A8中的至少一者，而非两者。
在一些实施方案中，式(I)化合物为国际专利申请公布第WO 2007/008704号中公开的化合物，所述公布以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
SEQ ID NO:1Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:2Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:3Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:4D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:5D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-T hr-NH2；
SEQ ID NO:6D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-T hr-NH2；
SEQ ID NO:7 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:8 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:9 Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:10 Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Ly s)-NH2；
SEQ ID NO:11 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-N H2；
SEQ ID NO:12 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-N H2；
SEQ ID NO:13 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
SEQ ID NO:14 Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
SEQ ID NO:15 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
SEQ ID NO:16 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:17 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:18 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
SEQ ID NO:19 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:20 Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:21 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:22 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:23 Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:24 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:25 Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:26 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:27 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:28 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:29 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:30 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-C ys)-NH2；
SEQ ID NO:31 Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-C ys)-NH2；
SEQ ID NO:32 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:33 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:34 Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:35 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:36 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:37 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:38 Ac-D-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:39 Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:40 Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:41 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:42 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:43Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:44Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:45正丁酰基-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:46正丁酰-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Ly s)-NH2；
SEQ ID NO:47Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:48Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:49Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:50Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:51Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:52Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:53Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:54Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:55 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:56 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:57 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:58 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:59 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:60 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:61 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:62 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:63 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:64 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:65 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:66Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:67Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:68正丁酰基-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:69正丁酰-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:70Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:71Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:72Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:73Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:74Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:75Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:76Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:77Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:78 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:79 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:80 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-C ys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:81 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:82 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:83 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:84 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2；
SEQ ID NO:85 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:86 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:87 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:88 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-O H；
SEQ ID NO:89 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:90 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:91 Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:92 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:93 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:94 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:95 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:96 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:97 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:98 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:99 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:100 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:101 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:102 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:103 Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:104 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:105 Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:106 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:107 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH；
SEQ ID NO:108 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:109 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:110 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:111 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:112 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:113 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:114 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2；
SEQ ID NO:115 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH；
SEQ ID NO:116 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-O H；
SEQ ID NO:117 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-T hr-OH；
SEQ ID NO:118 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH；
SEQ ID NO:119 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH；
SEQ ID NO:120 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH；
SEQ ID NO:121 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH；
SEQ ID NO:122 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:123 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:124 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:125 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:126 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:127 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:128 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH；
SEQ ID NO:129 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH；
SEQ ID NO:130 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH；
SEQ ID NO:131 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH；
SEQ ID NO:132 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cy s)-OH；
SEQ ID NO:133 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH；
SEQ ID NO:134 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-C ys)-OH；
SEQ ID NO:135 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-C ys)-OH；
SEQ ID NO:136 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH；
SEQ ID NO:137 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH；
SEQ ID NO:138Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH；
SEQ ID NO:139Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:140Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:141Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:142Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:143Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:144Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:145Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
SEQ ID NO:146Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2；和
SEQ ID NO:147Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2；
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，式(I)化合物为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140)或其药学上可接受的盐。Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140)(又称为RM-493和司美诺肽)是一种保持活化MC4R的天然存在的激素的特异性和功能性的肽并且在临床试验中尚未显示出不利地影响血压(参见例如Chen等人J.Clin.Endocrinol.Metab.2015；100(4):1639-45。下文展示了Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140)的结构：
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为X2为/>A1为Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、Pen或D-Pen；A2为L-氨基酸或D-氨基酸；A3为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；A4为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe或D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；A5为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；A6为Bal、1-Nal、2-Nal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或Trp；A7为Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、Pen或D-Pen；R1为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；R2和R3各自独立地为H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)杂烷基或经取代的芳基(C1-C5)烷基，或R2和R3可稠合在一起形成环状部分；R4为OH、NH2、CO2H或C(O)NH2；R5和R6各自独立地为H、(C1-00)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)杂烷基或经取代的芳基(C1-C5)烷基，或R5和R6可稠合在一起形成环状部分；R7和R8各自独立地为H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)杂烷基或经取代的芳基(C1-C5)烷基；或R7和R8可稠合在一起形成环状部分；R9为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；并且n在其每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6或7；或其药学上可接受的盐。
在式(II)的一些实施方案中，A1为Cys；A2为D-Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或D-Phe；A3为His；A4为D-2-Nal或D-Phe；A5为Arg；A6为Trp；并且A7为Cys或Pen；R′、R2、R3和R9中的每一者独立地为H；R4为C(O)NH2；R5和R6中的每一者独立地为H、(C1-C10)杂烷基、经取代的(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)杂烷基，或R5和R6可稠合在一起形成环状部分；并且R7和R8中的每一者独立地为H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、经取代的(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)杂烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物选自：
(SEQ ID NO:500)
乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:501)
乙内酰脲(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:502)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:503)
乙内酰脲(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:504)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:505)
乙内酰脲(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
(SEQ ID NO:506)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2；
(SEQ ID NO:507)
乙内酰脲(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:508)
乙内酰脲(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s)-NH2；
(SEQ ID NO:509)
乙内酰脲(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:510)
乙内酰脲(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:511)
乙内酰脲(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:512)
乙内酰脲(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:513)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:514)
乙内酰脲(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:515)
乙内酰脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:516)
乙内酰脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s)-NH2；
(SEQ ID NO:517)
乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:518)
乙内酰脲(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:519)
乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:520)
乙内酰脲(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:521)
乙内酰脲(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:522)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:523)
乙内酰脲(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:524)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:525)
乙内酰脲(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:526)
乙内酰脲(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:527)
乙内酰脲(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:528)
乙内酰脲(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:529)
乙内酰脲(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:530)
乙内酰脲(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:531)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
(SEQ ID NO:532)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:533)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:534)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:535)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:536)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s)-NH2；
(SEQ ID NO:537)
乙内酰脲(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；
和
(SEQ ID NO:538)
乙内酰脲(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-N H2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物描述于WO2008/147556或国际专利申请第PCT/US08/06675号中，所述申请中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
在实施方案中，式(II)化合物为乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:500)或其药学上可接受的盐，又称为RM-511。下文展示了乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:500)的结构：
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X选自由以下组成的组：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-和-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-；R2各自独立地为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；R3为-OH或-NH2；R4和R5各自独立地为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；X1为
A1为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi，或缺失；
A2为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe或D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；A3为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；A4为Bal、1-Nal、2-Nal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或Trp；R6和R7在其每次出现时各自独立地为H、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)杂烷基或经取代的芳基(C1-C5)烷基，其限制条件为R6和R7可接合在一起形成环；R8为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；r在其每次出现时独立地为1、2、3、4或5；且t在其每次出现时独立地为1或2。
根据前述式的化合物可包括其中X1选自由以下组成的组的化合物：
式(III)化合物公开于国际专利公布WO 2008/147556或国际专利申请第PCT/US08/06675号中，所述申请中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，式(III)化合物选自：
(SEQ ID NO:474)
c[乙内酰脲(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:475)
c[乙内酰脲(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:476)
c[乙内酰脲(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:477)
c[乙内酰脲(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:478)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:479)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2；
(SEQ ID NO:480)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2；
(SEQ ID NO:481)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2；
(SEQ ID NO:482)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:483)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:484)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:485)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:486)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:487)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:488)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:489)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:490)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:491)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:492)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:493)
c[乙内酰脲(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:494)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2；
(SEQ ID NO:495)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2；
(SEQ ID NO:496)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2；
(SEQ ID NO:497)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；
(SEQ ID NO:498)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2；
和
(SEQ ID NO:499)
c[乙内酰脲(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(IV)化合物：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2 (IV)
或其药学上可接受的盐，其中A1为Nle或缺失；A2为Cys或Asp；A3为Glu或D-Ala；A4为His；A5为D-Phe；A6为Arg；A7为Trp、2-Nal或Bal；A8为Gly、Ala、D-Ala、(3-Ala、Gaba或Apn；A9为Cys或Lys；R2和R3中的每一者独立地选自由H或(C1-C6)酰基组成的群。
在式(IV)的例示性实施方案中：(I)当R2为(C1-C6)酰基时，则R3为H；并且(II)当A2为Cys时，则A9为Cys。
例示性式(IV)的MC4R激动剂公开于国际专利申请公布第WO 2007/008704号中，其以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，式(IV)化合物选自：
SEQ ID NO:148
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:149
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:150
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:151
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:152
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:153
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:154
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:155
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:156
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2；
SEQ ID NO:157
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2；
或
SEQ ID NO:158
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(V)化合物：
(R2R3)-B1-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-A11-A12-A13-B2-B3-R1
(V)
或其药学上可接受的盐：B1为含有5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个氨基酸的肽部分，其中至少5个氨基酸独立地选自由以下组成的组：L-Arg、D-Arg、L-hArg和D-hArg，或B1任选地缺失；A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；A3为Gly、Glu、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X′、X2、X3、X4、X5)Phe；A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、D-(Et)Tyr、D-Dip、D-Bip或D-Bpa；A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、Dip、Bpa、D-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Bal、D-Bip、D-Dip或D-Bpa；A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)或缺失；A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、Pro、hPro、3-Hyp、4-Hyp、Thr、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；A11为Pro、hPro、3-Hyp、4-Hyp或缺失；A12为Lys、Dab、Dap、Arg、hArg或缺失；A13为Asp、Glu或缺失；B2为含有1个、2个、3个、4个或5个氨基酸的肽部分，或缺失，B3为含有5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个氨基酸的肽部分，其中至少5个氨基酸独立地选自由L-Arg、D-Arg、L-hArg和D-hArg组成的群，或缺失；R1为OH或NH2；R2和R3在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；R4和R5在每次出现时各自独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烷基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或C(NH)-NH2；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；X1、X2、X3、X4和X5在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。
在式(V)的一些实施方案中：
(I)当R4为(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或C(NH)-NH2时，则R5为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基或经取代的芳基(C1-C40)烷基；
(II)当R2为(C1-C30)酰基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)酰基或经取代的芳基(C1-C30)酰基时，则R3为H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基或经取代的芳基(C1-C30)烷基；
(III)B1和B2皆不含有以下氨基酸序列中的一者或多者：Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3 、Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2 、Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2、 Tyr-Ala-(Arg)9、Tyr-(Ala)3-(Arg)7、Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3或Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2；
(IV)B1或B2或二者必须存在于所述化合物中；
(V)当A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen时，则A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen；和
(VI)当A2为Asp或Glu时，则A9为Dab、Dap、Orn或Lys。
在式(V)的一些实施方案中：
B1为Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5、Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4、Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2、Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg、Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln、Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5、Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5、Arg-Gln-(Arg)7、Arg-Gln-(Arg)8、(Arg)2-Gln-(Arg)6、(Arg)2-Gln-(Arg)7、(Arg)3-Gln-(Arg)5、(Arg)3-Gln-(Arg)6、(Arg)4-Gln-(Arg)4、(Arg)4-Gln-(Arg)5、(Arg)5、(Arg)5-Gln-(Arg)3、(Arg)5-Gln-(Arg)4、(Arg)6、(Arg)6-Gln-(Arg)3、(Arg)7、(Arg)7-Gln-(Arg)2、(Arg)8、(Arg)s-Gln-Arg、(Arg)9、(Arg)9-Gln、(D-Arg)5、(D-Arg)6、(D-Arg)7、(D-Arg)8、(D-Arg)9、Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5、 Gln-(Arg)8、 Gln-(Arg)9、Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3 、Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc；或缺失；
B2为β-Ala、β-Ala-Gly、β-Ala-Tyr、β-Ala-Tyr-Gly、(β-Ala)2、(β-Ala)2-Gly、(β-Ala)2-Tyr、(β-Ala)2-Tyr-Gly、Doc、Doc-Gly、Doc-Tyr、Doc-Tyr-Gly、(Doc)2、(Doc)2-Gly、(Doc)2-Tyr、(Doc)2-Tyr-Gly，或缺失；
B3为Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5、Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3、Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4、Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5、Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3、Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2、Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg、Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln、Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5、Arg-Gln-(Arg)7、Arg-Gln-(Arg)s、(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3、(Arg)2-Gln-(Arg)6、(Arg)2-Gln-(Arg)7、(Arg)3-Gln-(Arg)5、(Arg)3-Gln-(Arg)6、(Arg)4-Gln-(Arg)4、(Arg)4-Gln-(Arg)5、(Arg)5、(Arg)s-Gln-(Arg)3、(Arg)5-Gln-(Arg)4、(Arg)6、(Arg)6-Gln-(Arg)3、(Arg)7、(Arg)7-Gln-(Arg)2、(Arg)8、(Arg)s-Gln-Arg、(Arg)9、(Arg)9-Gln、(D-Arg)5、(D-Arg)6、(D-Arg)7、(D-Arg)8、(D-Arg)9、Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5、Gln-(Arg)8、Gln-(Arg)9，或缺失；
A1为A6c、Cha、hCha、Chg、D-Chg、hChg、Gaba、hLeu、Met、β-hMet、D-2-Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D-Phe、hPhe、hPro，或缺失；
A2为Cys；
A3为D-Abu、Aib、Ala、β-Ala、D-Ala、D-Cha、Gaba、Glu、Gly、D-Ile、D-Leu、D-Met、D-Nle、D-Phe、D-Tle、D-Trp、D-Tyr、D-Val，或缺失；
A4为H；
A5为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、D-Trp或D-(Et)Tyr；
A6为Arg或hArg；
A7为Bal、Bip、1-Nal、2-Nal、Trp或D-Trp；
A8为A5c、A6c、Aha、Ahx、Ala、β-Ala、Apn、Gaba、Gly，或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Lys、Pen或D-Pen；
A10为Pro、Thr或缺失；
A11为Pro或缺失；
A12为arg、Lys或缺失；
A13为Asp或缺失；
R2和R3中的每一者独立地为H或酰基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V)化合物选自：
(SEQ ID NO:159)
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2；
(SEQ ID NO:160)
Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2；
(SEQ ID NO:161)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:162)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:163)
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:164)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:165)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:166)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(L ys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:167)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:168)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:169)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:170)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:171)
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:172)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:173)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:174)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:175)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:176)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:177)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2；
(SEQ ID NO:178)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2；
(SEQ ID NO:179)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2；
(SEQ ID NO:180)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Al a-Tyr-Aib-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:181)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:182)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:183)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:184)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:185)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:186)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:187)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Al a-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:188)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Al a-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:189)
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(SEQ ID NO:453)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:454)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:455)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gl n-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:456)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:457)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:458)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:459)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:460)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:461)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-G ln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:462)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2；
(SEQ ID NO:463)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:464)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2；
(SEQ ID NO:465)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-G ln-(Arg)4-NH2；
或
(SEQ ID NO:466)
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V)化合物公开于国际申请公布第WO 2007/008684号中，其以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(VI)化合物：
Ac-c(Cys-Glu-His-A1-Arg-A2-A3-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2(VI)
或其药学上可接受的盐。在式(IV)中：
A1为X-Phe或2-Nal的D-异构体，其中X为卤素；
A2为Bal、1-Nal、2-Nal或Trp；并且
A3为Aib、Ala、β-Ala或Gly，
在一些实施方案中，式(VI)化合物选自：
(SEQ ID NO:467)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
(SEQ ID NO:468)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
(SEQ ID NO:469)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
(SEQ ID NO:470)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
(SEQ ID NO:471)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
(SEQ ID NO:472)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2；
或
(SEQ ID NO:473)
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-N H2；
或其药学上可接受的盐。
在一示例实施方案中，MC4R激动剂是式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由以下组成的组：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2SSCH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)z-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2、(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-和-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-；
R1和R5中的每一者独立地为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；
R2和R3中的每一者独立地为H、(C1-C10))烷基、(C1-00)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、经取代的(C1-C10))烷基、经取代的(C1-C10))杂烷基或经取代的芳基(C1-C5)烷基，或R2和R3可稠合在一起以形成环；
R4为OH或NH2；
R6和R7中的每一者独立地为H、(C1-C10)烷基或经取代的(C1-C10)烷基；
A1为L-氨基酸或D-氨基酸或缺失；
A2为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；
A3为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe或D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A4为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；
A5为Bal、1-Nal、2-Nal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或Trp；
r在其每次出现时独立地为1、2、3、4或5；并且
t在其每次出现时独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式(VII)化合物的一示例实施方案中，
A1为Ala、D-Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Gly。
根据式(VII)的示例化合物包括：
(SEQ ID NO:539)
c[乙内酰脲(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2；
(SEQ ID NO:540)
c[乙内酰脲(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 2；
(SEQ ID NO:541)
c[乙内酰脲(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:542)
c[乙内酰脲(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:543)
c[乙内酰脲(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:544)
c[乙内酰脲(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:545)
c[乙内酰脲(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:546
c[乙内酰脲(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:547)
c[乙内酰脲(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:548)
c[乙内酰脲(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:549)
c[乙内酰脲(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
(SEQ ID NO:550)
c[乙内酰脲(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
或
(SEQ ID NO:551)
c[乙内酰脲(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(VII)化合物公开于国际申请公布第WO2008/147556号中，其以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是式(VIII)化合物：
(R2R3)-A0-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (VIII)
或其药学上可接受的盐，其中：
A0为芳族氨基酸；
A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸；
A2为Asp、Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Glu、Pen或D-Pen；
A3为Aib、Ala、β-Ala、Gaba、Gly或D-氨基酸；
A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；
A5为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe、L-Phe、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe、D-Trp或D-(Et)Tyr；
HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；
A7为Bal、D-Bal、Bip、D-Bip、1-Nal、D-1-Nal、2-Nal、D-2-Nal或D-Trp；
A8为Acc、Aha、Ahx、Ala、D-Ala、β-Ala、Apn、Gaba、Gly、HN-(CH2)s-C(O)，或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Dab、Dap、Lys、Orn、Pen或D-Pen；
A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
R1为OH或NH2；
R2和R3中的每一者在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；
R4和R5中的每一者在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烯丙基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
X1、X2、X3、X4和X5在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。
在式(VIII)的示例实施方案中，
(I)当R4为(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，则R5为H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基或经取代的芳基(C1-C40)烷基；
(II)当R2为(C1-C30)酰基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)酰基或经取代的芳基(C1-C30)酰基时，则R3为H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基或经取代的芳基(C1-C30)烷基；
(III)当A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen时，则A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen；
(IV)当A2为Asp或Glu时，则A9为Dab、Dap、Orn或Lys；
(V)当A8为Ala或Gly时，则A1不为Nle；或其药学上可接受的盐。
在式(VIII)化合物的示例实施方案中：
A0为1-Nal、2-Nal、His、Pff、Phe、Trp或Tyr；A1为Arg；A2为Cys；A3为D-Ala；A4为H；A5为D-Phe；A6为Arg；A7为Trp；A8缺失；A9为Cys；且A10缺失；或其药学上可接受的盐。
化合物的前述组的特定化合物包括：
(SEQ ID NO:552)
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:553)
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:554)
Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:555)
Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:556)
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:557)
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
(SEQ ID NO:558)
H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
或
(SEQ ID NO:559)
Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是描述于WO2014/144260A1中的激动剂，所述申请以引用的方式并入本文中。
在一个示例实施方案中，MC4R激动剂是由结构式(IX)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H或C1-C6酰基；
R2为-NR3R4或-OR5，其中R3、R4和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；
A1为选自以下的氨基酸残基：Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu或TzAla；或
A1为选自以下的部分：任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C6-C18芳基、任选地取代的C5-C18杂芳基、其中芳基部分为任选地取代的C6-C18芳基并且烷基部分为任选地取代的C1-C12烷基的芳烷基、或其中杂芳基部分为任选地取代的C5-C18杂芳基并且烷基部分为任选地取代的C1-C12烷基的杂芳烷基；
A2和A8各自独立地为选自以下的氨基酸残基：Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu或Dpr，其中A2和A8成对选择以便能够在其各自的侧链之间形成共价键；
A3不存在或为选自以下的氨基酸残基：Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aib或残基Y，其中Y为选自由以下结构式表示的氨基酸的氨基酸：
其中：
R11和R12各自独立地为H、-CH3、苯基或苯甲基；
R21、R22、R23和R24各自独立地为H、-CH3、-CF3、苯基、苯甲基、F、Cl、Br、I、-OCH3或-OH；
R31、R32、R33、R34、R41、R42和R43各自独立地为H、-CH3、-CF3、苯基、苯甲基、F、Cl、Br、I、-OCH3或-OH；
A4不存在或为选自以下的氨基酸残基：Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、任选地取代的His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp或残基X，其中X为选自由以下结构式表示的氨基酸的氨基酸：
其中：
R51和R52各自独立地为H、-CH3、苯基或苯甲基；
R61、R62、R63和R64各自独立地为H、-CH3、-CF3、苯基、苯甲基、F、Cl、Br、I、-OCH3或-OH；
R71、R72、R73、R74、R81、R82和R83各自独立地为H、-CH3、-CF3、苯基、苯甲基、F、Cl、Br、I、-OCH3或-OH；
A5为任选地取代的Phe、任选地取代的1-Nal或任选地取代的2-Nal；
A6为Arg；并且
A7为Trp，
其中任何氨基酸残基呈L-构型或D-构型。例示性式(IX)化合物包括：
或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明的多肽包括以下结构式中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明的多肽包括由式(I)表示的多肽，其中A4为选自以下的氨基酸残基：Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、经取代的His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp或残基X。这类肽的实例包括由以下结构式中的任一者表示的肽：
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:36)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:37)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:9)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:8)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:7)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:38)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:39)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:40)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:2)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:4)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:41)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:42)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:43)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:44)
或其药学上可接受的盐。
在示例实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:15)
Ac-Arg-环[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:14)
Ac-Arg-环[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2；(SEQ ID NO:45)
Ac-Arg-环[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2；(SEQ ID NO:26)
Ac-Arg-环[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2；(SEQ ID NO:27)
Ac-Arg-环[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:46)
Ac-Arg-环[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:47)
Ac-Arg-环[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:48)
Ac-Arg-环[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:49)
Ac-Arg-环[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:50)
Ac-Arg-环[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:51)
Ac-Arg-环[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2；(SEQ ID NO:52)
Ac-Arg-环[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2；(SEQ ID NO:53)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2；(SEQ ID NO:17)
Ac-Arg-环[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2；(SEQ ID NO:54)
Ac-Arg-环[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:55)
Ac-Arg-环[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:20)或
Ac-Arg-环[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:56)
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的多肽包括由式(I)表示的多肽，其中A3为选自以下的氨基酸残基：Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn或Aib；并且A4为选自以下的氨基酸残基：Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、经取代的His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp或残基X。这类多肽的实例为由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:57)
Ac-Arg-环[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:11)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:58)
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-TzAla-环[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:59)或
Ac-Glu-环[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:60)
或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:37)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:8)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:7)
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本公开的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:61)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:62)
Ac-Arg-环[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:63)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:10)
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:64)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:65)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:66)
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的多肽包括由以下结构式中的任一者表示的多肽：
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH；(SEQ ID NO:67)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH；(SEQ ID NO:68)或
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH,(SEQ ID NO:69)
或其药学上可接受的盐。
在一个示例实施方案中，MC4R激动剂是由结构式(X)表示的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。在结构式(X)中，化学取代基定义如下：
R1为-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
R2为-H、-CH2-，或R2与R3一起形成任选地经-OH取代的吡咯烷环；
若R2为-CH2-，则R3为-(CH2)2-，否则R3选自
R4a、R4b和R4c各自独立地选自氢、卤基、(C1-C10)烷基-卤基、(C1-C10)烷基-二卤基、(C1-C10)烷基-三卤基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、羟基、羧基和烷氧基-羰基。在一个示例实施方案中，R4a、R4b和R4c不为氢。
R5为-OH或-N(R6a)(R6b)；
R6a和R6b各自独立地为H或C1至C4直链、支链或环状烷基链；
R7为-H或-C(O)-NH2；
w在每种情况下独立地为0至5；
x为1至5；
y为1至5；
z在每种情况下独立地为1至5。
结构式(X)的化合物的一实例为由结构式(XI)定义的环肽：
或其药学上可接受的盐。
在一个示例实施方案中，MC4R激动剂是Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO：140)或其药学上可接受的盐。在另一示例实施方案中，MC4R激动剂是乙内酰脲(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO：500)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是描述于WO2014/144260 A1中的激动剂，所述申请以引用的方式并入本文中。
在一个示例实施方案中，MC4激动剂是由式(XII)表示的化合物：
通用结构：
Aaa，Bbb＝选自能够建立二硫桥键的Cys、hCys、Pen
或
能够建立内酰胺桥键的Glu、Asp、Lys、Orn、Dpr、Dbu；
Xxx＝Asn、Gln、Ser、Thr
Yyy＝Lys、Arg、D-Lys、D-Arg
A1＝H、Ac
A2＝OH、NH2
在实施方案中，MC4R激动剂选自以下化合物(或其药学上可接受的盐)中的一者或多者：
Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:1)
Ac-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:2)
Ac-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:3)
Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:4)
Ac-Arg-(Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Apr)-NH2(SEQ ID NO:5)
Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:6)
H-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:7)
H-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:8)
Ac-D-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:9)
H-D-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:10)
Ac-D-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:11)
H-D-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:12)
Ac-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:13)
Ac-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:14)
H-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:15)
H-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:16)
Ac-D-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:17)
H-D-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:18)
Ac-D-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:19)
H-D-Lys-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:20)
Ac-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:21)
H-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:22)
H-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:23)
Ac-D-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:24)
H-D-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:25)
Ac-D-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:26)
H-D-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:27)
Ac-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:28)
Ac-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:29)
H-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:30)
H-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:31)
Ac-D-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:32)
H-D-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:33)
Ac-D-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:34)
H-D-Lys-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:35)
Ac-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:36)
H-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:37)
H-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:38)
Ac-D-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:39)
H-D-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:40)
Ac-D-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:41)
H-D-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:42)
Ac-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:43)
Ac-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:44)
H-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:45)
H-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:46)
Ac-D-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:47)
H-D-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:48)
Ac-D-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:49)
H-D-Lys-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:50)
Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:51)
H-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:52)
H-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:53)
Ac-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:54)
H-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:55)
Ac-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:56)
H-D-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:57)
Ac-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:58)
Ac-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:59)
H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:60)
H-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO:61)
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:62)
H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:63)
Ac-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:64)或H-D-Lys-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2(SEQ ID NO:65)。
在一些实施方案中，MC4R激动剂是WO2014/144260或WO2017/059075中描述的激动剂，每一者以引用的方式并入本文中。施用适用于实践本文所描述的方法的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物或化合物的药用盐的组合物可以是连续性的，每小时、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次或每两月一次或更长时间或一些其它间歇性给药方案。
施用本公开的化合物或包含化合物或化合物的药用盐的组合物的实例包括外周施用。外周施用的实例包括经口、皮下、腹膜内、肌肉内、静脉内、经直肠、经皮或鼻内施用形式。
如本文中所使用，外周施用可包括施用本公开的化合物或包含化合物的组合物的所有形式，所述施用排除颅内施用。外周施用的实例包括(但不限于)经口、肠胃外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下注射、延长释放、缓慢释放植入、储槽等)、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部施用途径，包括经皮贴片应用等。
用于定义肽的命名法是所属领域中通常使用的命名法，其中N端处的氨基呈现在左侧，C端处的羧基呈现在右侧。在氨基酸具有D异构体形式和L异构体形式的情况下，除非另外明确指示，否则其为所表示的氨基酸的L形式。
适用于实践本文所描述的方法的本公开化合物可具有一个或多个手性中心，因此以多种立体异构形式存在。所有立体异构体和其混合物均包括在本公开的范围中。外消旋化合物可使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱分离或利用所属领域的技术人员已知的方法解析，以得到单独的对映异构体。另外，可解析手性中间化合物并将其用于制备本公开的手性化合物。
本文所描述的化合物可以呈一种或多种互变异构形式存在。所有互变异构体和其混合物均包括在本公开的范围中。举例来说，对2-羟基吡啶基的要求还将涵盖其互变异构形式α-吡啶酮基。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。此外，本文所提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引用的方式并入。
药物组合物/施用
根据本文所描述的任何方法或组合物，在实施方案中，本文提供了单位剂量的本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽。在实施方案中，单位剂量含有0.1至10mg，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg MC4R激动剂。在实施方案中，单位剂量含有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2mg激动剂。在实施方案中，单位剂量适用于注射，例如皮下注射。在实施方案中，单位剂量安置于适用于注射，例如皮下注射的递送装置中。在实施方案中，单位剂量安置于适用于注射(例如，皮下注射)的注射器，或笔型注射器中。例示性笔型注射器描述于例如US8512297B2、US5688251A、US5820602A、US2014/0163526A1和US5226895A中，其以引用的方式并入本文中。
在实施方案中，本文还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽。在实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽。激动剂的治疗有效量可根据例如个体的疾病病况、年龄、性别和体重等因素，和激动剂在个体中引起所需反应的能力，例如改善至少一个病症参数(例如，肥胖症或暴食的参数)或改善病症(例如，肥胖症、暴食、与表1中的基因相关的疾病或病症或其它肥胖症相关遗传病症)的至少一种症状而变化。在实施方案中，治疗有效量也是使组合物的治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。
在某些实施方案中，可用将保护激动剂免于快速释放的载体，例如控释制剂，包括植入物和微囊化的递送系统制备激动剂。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的许多方法获得专利权或通常已知。参见例如Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker公司,New York,1978。
在其它实施方案中，可如WO2014/144842中所描述来制备MC4R激动剂，所述申请以引用的方式并入本文中。在实施方案中，MC4R激动剂制备成包含阴离子赋形剂，例如PEG-羧酸、具有10个或更多个碳原子的脂肪酸和/或阴离子磷脂的制剂中。在实施方案中，阴离子磷脂描述于WO2014/144842中(例如，在第7-9页)。在一些实施方案中，阴离子磷脂为任选地与聚乙二醇(PEG)偶联的1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)，其结构为：
其中“n”的值随分子量而变化。在实施方案中，脂肪酸描述于WO2014/144842中(例如，在第9页)。在实施方案中，PEG-羧酸描述于WO2014/144842中(例如，在第9-11页)。在实施方案中，激动剂与阴离子赋形剂的摩尔比在约1:1至约1:10的范围内。
在实施方案中，MC4R激动剂与制剂的其它组分形成离子络合物，并且例如为激动剂提供所需的药代动力学特征(例如，延长药物作用的持续时间和/或使副作用降到最低)。在实施方案中，制剂为持续释放制剂。在实施方案中，制剂在施用之后提供降低的激动剂浓度波动。
在其它实施方案中，可如WO 2019/099735中所描述来制备MC4R激动剂，所述申请以引用的方式并入本文中。在实施方案中，MC4R激动剂制备成如下制剂，所述制剂包含中性二酰基脂质和/或生育酚；磷脂：醇；和任选地存在的极性溶剂(例如缓冲液)，任选地包含抗氧化剂。在一实施方案中，中性二酰基脂质包含甘油二油酸酯(GDO)。在一实施方案中，磷脂包含磷脂酰胆碱(例如，大豆磷脂酰胆碱)。在一实施方案中，醇包含乙醇。在一实施方案中，制剂为可注射制剂。
可通过各种方法向受试者，例如人受试者施用本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽。在一些实施方案中，药物组合物可专门配制用于以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些形式：口服施用，例如灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂，例如靶向口颊、舌下和全身性吸收的那些片剂，用于向舌部施用的大丸剂、散剂、颗粒、糊剂；肠胃外施用，例如以例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂形式通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如呈施用于皮肤、肺或口腔的乳膏、软膏或控释贴片或喷雾剂形式；阴道内或直肠内，例如呈子宫托、乳膏或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺和/或施用于其它粘膜表面。在实施方案中，施用途径为以下中的一者：静脉内注射或输注、皮下注射或肌肉内注射。在实施方案中，施用途径为皮下注射。
在实施方案中，例如包含本文所描述的MC4R激动剂的药物组合物可利用医疗装置施用。举例来说，包含激动剂的组合物可利用无针皮下注射装置，例如以下中公开的装置施用：美国专利第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号或第4,596,556号。植入物和模块的实例包括：美国专利第4,487,603号，它公开了一种以受控速率分配药物治疗的可植入微输注泵；美国专利第4,486,194号，它公开了一种经由皮肤施用药物的治疗性装置；美国专利第4,447,233号，它公开了一种以精确输注速率递送药物治疗的药物治疗输注泵；美国专利第4,447,224号，它公开了一种用于连续药物递送的可变流量可植入输注装置；美国专利第4,439,196号，它公开了一种具有多腔隔室的渗透药物递送系统；和美国专利第4,475,196号，它公开了一种渗透药物递送系统。还可以使用其它这类植入物、递送系统和模块。
在实施方案中，可例如经由皮下泵指示连续施用。在实施方案中，激动剂经由注射器(例如，预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输液泵(例如，可植入输液泵)或渗透递送系统施用。
在实施方案中，激动剂以例如包含0.1至10mg，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg激动剂的单位剂量施用，例如皮下施用。
在实施方案中，MC4R激动剂以0.1至10mg之间，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg MC4R激动剂的剂量以推注方式施用，例如皮下施用。
在实施方案中，例如经由泵(例如，皮下泵)连续施用MC4R激动剂。
在实施方案中，MC4R激动剂(例如，单位剂量的MC4R激动剂)安置于递送装置，例如注射器(例如，预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输液泵(例如，可植入输液泵)或渗透递送系统内。
在实施方案中，向受试者例如皮下施用MC4R激动剂的日剂量。在实施方案中，MC4R激动剂的日剂量为约0.1mg至约10mg，例如0.1至0.2、0.2至0.4、0.4至0.6、0.6至0.8、0.8至1、1至1.2、1.2至1.5、1.5至2、2至2.5、2.5至3、3至3.5、3.5至4、4至4.5、4.5至5、5至5.5、5.5至6、6至6.5、6.5至7、7至7.5、7.5至8、8至8.5、8.5至9、9至9.5、9.5至10mg，例如皮下施用。
在实施方案中，MC4R激动剂(例如，司美诺肽)例如在至少3周，例如至少3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周或更长时间，或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更长时间，或至少1年、2年、3年、4年或更长时间的时间段内经由一或多次施用施用。在实施方案中，当提供MC4R激动剂的多次施用时，任何两次施用之间的时间间隔为至少6小时，例如6小时、12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周或更长时间。在实施方案中，任何两次施用之间之间隔为1天。
药盒
本文所描述的MC4R激动剂(例如，司美诺肽)可提供于药盒中。药盒可包括本文所描述的MC4R激动剂和任选地存在的容器、药学上可接受的载体和/或信息材料。信息材料可以是与本文所描述的方法和/或MC4R激动剂用于本文所描述的方法的用途相关的描述性、指导性、营销性或其它材料。
药盒的信息材料不受其形式限制。在一个实施方案中，信息材料可包括关于MC4R激动剂的生产、MC4R激动剂的物理特性、浓度、过期日期、批次或生产地点信息等信息。在一个实施方案中，信息材料涉及用于例如通过本文所描述的施用途径和/或以本文所描述的剂量和/或给药时程施用MC4R激动剂的方法。
在一个实施方案中，信息材料可包括以适合方式，例如以适合的剂量、剂型或施用模式(例如，本文所描述的剂量、剂型或施用模式)施用本文所描述的MC4R激动剂以执行本文所描述的方法的说明书。在另一实施方案中，信息材料可包括向例如患有与表1中的基因相关的疾病或病症的适合受试者，例如人，例如肥胖人类，例如严重肥胖人类施用MC4R激动剂的说明书。
药盒的信息材料形式不受限制。在许多情况下，信息材料(例如，说明书)以印刷品提供，例如印刷文字、图和/或照片，例如标签或印刷纸张。然而，信息材料还可以呈其它格式，例如盲文、计算机可读材料、视频记录或音频记录提供。在另一实施方案中，药盒的信息材料为联系信息，例如实体地址、电子邮件地址、网站或电话号码，其中药盒的使用者可获得关于本文所描述的MC4R激动剂和/或其在本文所描述的方法中的用途的实质性信息。信息材料还可以呈格式的任何组合形式提供。
除MC4R激动剂以外，药盒的组合物可包括其它成分，例如表面活性剂、冻干保护剂或稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、膨化剂、螯合剂、惰性气体、张力剂和/或粘性剂、溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、药学上可接受的载体和/或用于治疗本文所描述的疾患或病症的第二药剂。替代地，其它成分可包括在药盒中，但在与本文所描述的MC4R激动剂不同的组合物或容器中。
在一些实施方案中，药盒的组分储存于例如具有橡胶或聚硅氧封闭件(例如，聚丁二烯或聚异戊二烯封闭件)的密封小瓶中。在一些实施方案中，药盒的组分储存于惰性条件下(例如，在氮气或另一惰性气体，例如氩气下)。在一些实施方案中，药盒的组分储存于无水条件(例如，具有干燥剂)下。在一些实施方案中，药盒的组分储存于避光容器，例如琥珀色小瓶中。
本文所描述的MC4R激动剂可以呈任何形式，例如液体、冷冻、干燥或冻干形式提供。优选的是，包括本文所描述的MC4R激动剂的组合物为基本上纯的和/或无菌的。当本文所描述的MC4R激动剂，例如司美诺肽提供于液体溶液中时，液体溶液优选为水溶液，其中无菌水溶液优选。在一个实施方案中，MC4R激动剂与稀释剂或稀释说明书一起提供。稀释剂可包括例如盐或盐水溶液，例如pH在6与9之间的氯化钠溶液、乳酸林格氏注射溶液(lactatedRinger's injection solution)、D5W或PLASMA-LYTE A Injection pH(Baxter,Deerfield,IL)。
药盒可包括一个或多个用于含有本文所描述的MC4R激动剂的组合物的容器。在一些实施方案中，药盒含有用于组合物和信息材料的单独的容器、隔板或隔室。举例来说，组合物可含于瓶子、小瓶、IV掺合物袋、IV输液套件、背驮式套件或注射器(例如，预填充注射器)中，并且信息材料可含于塑料套管或包中。在其它实施方案中，单独的药盒元件含于单一未分隔的容器内。举例来说，组合物含于附着有呈标签形式的信息材料的瓶子、小瓶或注射器中。在实施方案中，组合物含于注射器装置，例如笔型注射器中。药盒的容器可以是密闭或防水的(例如，对于水分或蒸发的变化为不可渗透的)。
列举的实施方案
1.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂，其中所述疾病、病症或疾患与MC4R通路可激动基因有关。
2.实施方案1的方法，其中所述MC4R通路可激动基因选自ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1、TRPC5、PHIP和MeCP2。
3.实施方案1-2中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因中的突变(例如，取代突变、缺失突变或多态性)。
4.实施方案3的方法，其中所述受试者对于所述MC4R通路可激动基因中的突变是纯合的或杂合的。
5.实施方案3-4中的任一项的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的杂合携带者，例如具有所述MC4R通路可激动基因的一个功能性等位基因和一个非功能性等位基因。
6.实施方案3-4中的任一项的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的复合杂合携带者，例如具有两个独特的非功能性等位基因，例如具有所述MC4R通路可激动基因。
7.实施方案3-4中的任一项的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的纯合携带者，例如具有所述MC4R通路可激动基因的纯合无效基因型。
8.实施方案2-7中的任一项的方法，其中所述MC4R通路可激动基因选自RAI1和SRC。
9.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因中的多个突变(例如，至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个突变)。
10.实施方案9的方法，其中所述多个MC4R通路可激动基因包含RAI1和SRC。
11.实施方案9-10中的任一项的方法，其中所述多个MC4R通路可激动基因还包含SHH2。
12.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因的调节(例如，上调或下调)。
13.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含巴尔得一别德尔综合征、阿尔斯特雷姆综合征、普拉德-威利综合征、下丘脑性肥胖或史密斯-马吉利综合征。
14.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含巴尔得一别德尔综合征、阿尔斯特雷姆综合征、普拉德-威利综合征或史密斯-马吉利综合征。
15.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含巴尔得一别德尔综合征。
16.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含阿尔斯特雷姆综合征。
17.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含普拉德-威利综合征。
18.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含史密斯-马吉利综合征。
19.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含下丘脑性肥胖。
20.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述疾病、病症或疾患的症状包含肥胖症或暴食。
21.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂具有式(I)的结构：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (I)，
其中：
A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；
A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸，或缺失；
A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A5为D-Phe、Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或D-(Et)Tyr；
A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；
A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；
A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)，或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；
A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
R1为OH或NH2；
R2和R3中的每一者在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；
R4和R5中的每一者在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烷基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。
22.实施方案21的方法，其中A1选自Lys、D-Lys、Arg和D-Arg。
23.实施方案21-22中的任一项的方法，其中A2和A9各自独立地选自Cys、hCys和Pen。
24.实施方案21-23中的任一项的方法，其中A3选自Ala或D-Ala。
25.实施方案21-24中的任一项的方法，其中A4选自His和D-His。
26.实施方案21-25中的任一项的方法，其中A5选自Phe、D-Phe、D-1-Nal和D-2-Nal。
27.实施方案21-26中的任一项的方法，其中A6为Arg。
28.实施方案21-27中的任一项的方法，其中A7为Trp。
29.实施方案21-28中的任一项的方法，其中A8和/或A10缺失。
30.实施方案21-29中的任一项的方法，其中R1为NH2。
31.实施方案21-30中的任一项的方法，其中R2和R3中的一者独立地为氢并且R2和R3中的另一者独立地为(C1-C30)酰基(例如，乙酰基)。
32.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂是Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140)。
33.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂选自以下：
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:36)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:37)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:9)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:8)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:7)
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Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:39)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:40)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:2)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:4)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:41)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:42)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:43)
Ac-Arg-环[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:44)
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Ac-Arg-环[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:14)
Ac-Arg-环[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2；(SEQ ID NO:45)
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Ac-Arg-环[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:49)
Ac-Arg-环[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:50)
Ac-Arg-环[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:51)
Ac-Arg-环[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2；(SEQ ID NO:52)
Ac-Arg-环[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2；(SEQ ID NO:53)
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Ac-Arg-环[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2；(SEQ ID NO:54)
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Ac-Arg-环[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；(SEQ ID NO:20)or
Ac-Arg-环[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2，(SEQ ID NO:56)
或其药学上可接受之盐。
34.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂被配制成药物组合物。
35.实施方案34的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
36.实施方案34-35中的任一项的方法，其中所述药物组合物包含聚乙二醇(例如改性聚乙二醇，例如mPEG-DSPE，例如MPEG-2,000-DSPE)。
37.实施方案34-36中的任一项的方法，其中所述药物组合物包含中性脂质、磷脂或醇。
38.实施方案37的方法，其中所述中性脂质包含二酰基甘油(例如，甘油二油酸酯(GDO))。
39.实施方案30-31中的任一项的方法，其中所述磷脂包含磷脂酰胆碱(例如，大豆磷脂酰胆碱)。
40.实施方案30-32中的任一项的方法，其中所述醇包含乙醇。
41.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂被配制成单位剂型。
42.实施方案41的方法，其中所述MC4R激动剂的剂量在约0.01mg至100mg之间。
43.实施方案41-42中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂的剂量在约1mg与20mg之间。
44.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂每日、每周或每月施用。
45.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂每日1次、2次或3次施用。
46.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂每周1次、2次、3次施用。
47.前述实施方案中的任一项的方法，所述方法包括向所述受试者以适用于注射，例如皮下注射的单位剂量施用所述激动剂。
48.实施方案41-47中的任一项的方法，其中所述单位剂型安置于递送装置，例如注射器(例如，预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输液泵(例如，可植入输液泵)或渗透递送系统内。
49.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂皮下施用，例如通过皮下注射施用。
50.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述MC4R激动剂在至少3周，例如至少3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周或更长时间，或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更长时间，或至少1年、2年、3年、4年或更长时间的时间段内每日施用。
51.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述受试者肥胖，例如严重肥胖。
52.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述受试者患有早发型严重肥胖症。
53.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述受试者食欲过盛。
54.前述实施方案中的任一项的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于25kg/m2(例如，≥25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。
55.前述实施方案中的任一项的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于35kg/m2(例如，≥36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。
56.前述实施方案中的任一项的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于40kg/m2(例如，≥41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更大)。
57.前述实施方案中的任一项的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者进行一种或多种先前疗法，例如运动、饮食或行为疗法失败。
58.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述受试者在施用所述MC4R激动剂之后的体重低于在施用所述MC4R激动剂之前的体重。
59.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于所述受试者在治疗前的重量，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的重量在1周治疗之后减少约1kg至3kg，或在2周治疗之后减少约1kg至6kg，或在4周治疗之后减少约2kg至12kg，或在8周治疗之后减少约4kg至24kg，或在16周治疗之后减少约8kg至48kg。
60.前述实施方案中的任一项的方法，其中施用所述MC4R激动剂引起所述受试者例如在1-2周治疗或更长时间、2-4周治疗或更长时间、4-8周治疗或更长时间、8-16周治疗或更长时间、16-32周或更长时间，或32-64周或更长时间的时间段内，依约1-2公斤/周，例如约2公斤/周的速率减轻体重。
61.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于所述受试者在治疗前的饥饿水平，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者例如在1-2周治疗或更长时间、2-4周治疗或更长时间、4-8周治疗或更长时间，或8-16周治疗或更长时间之后的饥饿水平降低(例如，在李克特饥饿量表上的较低得分，例如降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分的得分)，例如引起所述受试者的饥饿消除(例如，在李克特饥饿量表上为0的得分)。
62.前述实施方案中的任一项的方法，其中例如与对照静态能量消耗(REE)(例如，所述受试者在治疗之前的REE或预定REE，例如在具有类似的治疗前BMI的受试者中，例如在以每公斤瘦体重的REE表示时)相比，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的REE例如在24小时、一周或30天或更长时间的时间段内，无可检测/显著的降低。
63.实施方案62的方法，其中例如与对照静态能量消耗(REE)(例如，所述受试者在治疗之前的REE或相较于预定REE，例如在具有类似的治疗前BMI的受试者中，在以每公斤瘦体重的REE表示时，例如在已通过禁食获得类似的体重减轻水平之后)相比，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的REE例如在24小时、一周或30天或更长时间的时间段内增加。
64.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于对照(例如，所述受试者在治疗之前的食物摄取)，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的食物摄取减少，例如其中所述食物摄取为每日食物摄取或在24小时或一周的时间段内的食物摄取。
65.实施方案64的方法，其中相较于对照(例如，所述受试者在治疗之前的食物摄取或预定的食物摄取水平)，施用所述MC4R激动剂引起食物摄取减少至少100千卡，例如至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、1000千卡或更多，例如其中所述食物摄取为每日食物摄取或在24小时或一周的时间段内的食物摄取。
66.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于对照(例如，所述受试者在治疗之前的腰围)，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的腰围减小，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
67.实施方案66的方法，其中相较于对照(例如，所述受试者在治疗之前的腰围)，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的腰围减小至少2cm(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10cm或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
68.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)无可检测的升高，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
69.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的血压(例如，舒张和/或收缩血压)降低，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
70.实施方案69的方法，其中相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的收缩血压降低至少3mmHg(例如，至少3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
71.实施方案70的方法，其中相较于所述受试者在治疗之前的血压，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的舒张血压降低至少4mmHg(例如，至少4、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10mmHg或更多)，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测量。
72.前述实施方案中的任一项的方法，其中相较于所述受试者在治疗之前的饥饿，施用所述MC4R激动剂引起所述受试者的饥饿减少，如开始治疗之后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长时间所测定。
73.前述实施方案中的任一项的方法，其中所述受试者为哺乳动物，例如人。
74.前述实施方案中的任一项的方法，所述方法包括获取所述受试者的基因型的知识，例如获取所述MC4R通路可激动基因的基因型的知识。
75.实施方案74的方法，其中所述MC4R激动剂回应于检测到所述MC4R通路可激动基因中的预定序列，例如突变而施用。
76.一种治疗有需要的受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括：
施用具有式(I)结构的黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (I)，
其中：
A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；
A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸，或缺失；
A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe或D-(Et)Tyr；
A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；
A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；
A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)，或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；
A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
R1为OH或NH2；
R2和R3中的每一者在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；
R4和R5中的每一者在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烷基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN，
其中所述受试者具有选自以下的基因的突变：ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1、TRPC5、PHIP和MeCP2。
77.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂，其中所述疾病、病症或疾患与黑皮质素-4受体(MC4R)可激动相关。
78.实施方案77的方法，其中所述PCSK1突变为N221D。
79.一种用于治疗受试者的疾病、病症或疾患的组合物，包括向所述受试者施用黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂，其中所述疾病、病症或疾患与MC4R可激动基因相关。
80.实施方案80的供使用的组合物，其中所述MC4R激动剂是本文所述的化合物。
81.实施方案80-81的供使用的组合物，其中所述MC4R通路可激动基因为本文所述的基因。
实施例
实施例1：评估司美诺肽在患有下丘脑性肥胖的受试者中的安全性和功效的开放标签研究
目的
本实施例描述了一项2期研究，它试图评估患有下丘脑性肥胖(HO)的患者中回应于每日皮下施用(SC)的司美诺肽的体重变化。本研究的额外目标包括评估患有HO的患者中回应于司美诺肽的体重、身体质量指数(BMI)、腰围和饥饿的参数变化，和评估司美诺肽在患有HO的患者中的安全性和耐受性。另外，本研究试图评估不同年龄群组的患者的重量和BMI的变化以及用司美诺肽治疗之后代谢参数的变化。
研究性研究药物
10mg/mL于无菌注射用溶液中的司美诺肽对于6岁至<16岁的患者将以1.0、2.0、3.0mg QD提供，并且对于≥16岁的患者以2.0至3.0mg QD提供。
主要终点
本研究的主要终点是鉴别相较于该患者群体中<5％的历史对照，在16周的司美诺肽治疗之后BMI相对于基线具有≥5％减少的患者比例。
次要终点
次要终点包括以下的判定：
·在16周司美诺肽之后，BMI Z评分的降低≥0.2的年龄为≥6岁至<18岁的患者与体重相对于基线降低5％的年龄≥18岁的患者的综合比例
·在16周司美诺肽之后，BMI Z评分相对于基线的降低≥0.2的年龄为≥6岁至<18岁的患者的比例
·在16周司美诺肽之后，体重相对于基线的降低≥5％的年龄≥18岁的患者的比例
·在16周司美诺肽治疗之后，年龄≥18岁的患者的腰围相对于基线的变化。
·回应于16周司美诺肽治疗的饥饿的变化，如通过每日和总体饥饿得分相对于基线的变化所测量。
·通过AE的频率和严重程度、生命体征和实验室评估评定的安全性和耐受性。
·在用司美诺肽治疗后的代谢参数，包括空腹血糖、HbA1c、血脂谱(总胆固醇、高密度脂蛋白[HDL]胆固醇和低密度脂蛋白[LDL]胆固醇、三酸甘油酯)相对于基线的变化。
·在16周司美诺肽治疗之后，相较于该患者群体中<5％的历史对照，体重相对于基线的损失≥5％的患者(无论年龄如何)的比例。
·在16周司美诺肽治疗之后，BMI、重量和腰围相对于基线的变化，无论年龄如何。
·在年龄为6岁至12岁的患者中和年龄为6岁至<18岁的那些患者中BMI Z评分相对于基线的变化。
研究设计基本原理
本研究描述了一项2期、多中心、开放标签的概念验证性研究，被设计成评定司美诺肽对受HO影响的群体内的体重减轻的影响。规划大致15名年龄为6岁至40岁(包括端点)的患者登记在美国(US)的大致3至5个临床点中。司美诺肽被评估为用于具有下丘脑损伤的罕见机械诱导的群体中的肥胖症和后续肥胖症的潜在治疗。开放标签设计得到来自POMC和LEPR缺乏肥胖症患者的早期关键研究的令人信服的功效结果的支援，所述结果表明在这些患者群体中，司美诺肽诱导快速并且持续的显著和临床上有意义的体重减轻，伴有统计学上显著和临床上有意义的饥饿减少。
筛选期
在提供知情同意书后，患者将进入筛选期，在此期间将对其合格性进行评定并完成所有筛选程序。
治疗期
基于筛选评定判定为合格的患者将返回到临床以进行基线问诊(第2次问诊)并接受第一个司美诺肽剂量。起始司美诺肽剂量取决于患者的年龄；然而，对于所有患者，司美诺肽剂量将滴定到3.0毫克/天的最终剂量(初始滴定阶段)，如下
年龄为6岁至<16岁(包括端点)的患者
·以基线(第1天；第2次问诊)开始至大致第14天，患者将接受司美诺肽1.0毫克/天。
·以大致第15天开始至第28天，患者将接受司美诺肽2.0毫克/天。
第15天研究中心人员将联系患者/照护者以确保剂量滴定已出现并记录任何AE。
·在大致第29天(第3次问诊)开始，患者将接受司美诺肽3.0毫克/天；患者将继续接受司美诺肽3.0毫克/天持续12周。
年龄为≥16岁(包括端点)的患者
·以基线(第1天；第2次问诊)开始至大致第14天，患者将接受司美诺肽2.0毫克/天。
·在大致第15天开始，患者将接受司美诺肽3.0毫克/天；患者将继续接受司美诺肽3.0毫克/天持续14周。
第15天研究中心人员将联系患者/照护者以确保剂量滴定已出现并记录任何不良事件。
患者将返回到研究中心以供第3次、第4次和第5次问诊(分别是第4周、第8周和第12周)，其中这些问诊中的每一者相隔大致4周。所有患者将在第16周(第6次问诊)返回到研究中心并接受最后一次司美诺肽注射。在第6次问诊时分析研究终点。在完成第6次问诊之后，当前研究的参与随后将以以下2种方式中的一者结束：
·符合主要终点的患者可以有资格参加单独的扩展研究，在所述研究支持下，患者将继续接受司美诺肽。
·不符合主要终点或选择不继续司美诺肽的患者在第6次问诊时停止司美诺肽，并且在此后4周返回进行研究结束(End-of-Study；EOS)问诊(第7次问诊)，以在当前研究的支持下进行最终安全性审查
纳入标准
患者必须符合以下标准才有资格参与研究：
1.患者已记录HO的证据，包括：
a.在磁共振成像(MRI)上有近期(在筛选前的前8个月内)下丘脑损伤的证据；和
b.颅咽管瘤或影响下丘脑区的其它非恶性脑瘤的诊断；和
c.在筛选之前，已经历手术或化学疗法或放射≥6个月和≤15年。
2.患者具有单侧下丘脑病变(至少6名患者)或双侧下丘脑病变(至少7名患者)，如通过MRI所评定。
3.在登记时，年龄为6至40岁(包括端点)。
4.肥胖症，基于美国疾病控制与预防中心标准，通过≥18岁的患者的BMI≥35kg/m2或针对年龄和性别6至<18岁的患者的BMI≥第95百分位数证实。
5.在手术后前6个月期间或在手术前1年内记录的BMI增加(相对于术前基线，<18岁的患者的BMI Z评分≥0.2或≥18岁的患者的BMI>5％的变化)，并且在筛选时仍存在。
6.在肿瘤后治疗，包括化学疗法、手术或放射结束之后，超过6个月。
7.患者必须符合以下避孕要求中的一者：
·如果具有生育潜能的女性被定义为能生育，则在初潮后并且直到绝经后，除非永久不育(子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术)，否则必须使用高效的避孕形式。
·如果无生育潜能的女性被定义为永久不育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术后的状态)或绝经后至少12个月(并且通过筛选促卵泡激素[FSH]水平在绝经后实验室范围内来确认)，则在研究期间不需要避孕。
·将评定在进入研究时尚未达到初潮的较年幼的女性患者的坦纳氏分期(Tannerstaging)并在第一次初潮时将需要遵守如方案中所概述的避孕要求和妊娠测试。
·在男性与女性伴侣有生育潜能的情况下，如果其在研究期间进行性活动，则必须同意双重屏障方法。此外，男性患者在其参与研究期间和之后90天不得捐献精子。
8.能够与调查员良好沟通，理解并遵守研究要求，并且理解并签署书面知情同意书，或对于年龄<18岁的患者，父母/法定监护人可签署。
9.在接受激素替代疗法(即，甲状腺激素、糖皮质激素、生长激素或已知影响代谢或重量/身体组成的其它药物治疗)的情况下，这类疗法的剂量在筛选之前保持稳定至少2个月。
排除标准
符合以下标准中的任一者的患者不符合研究参与的条件：
1.前3个月的体重增加>5％。
2.前3个月的体重减轻≥2％。
注意：在以下情况下，允许膳食和/或运动方案，使用或不使用与体重减轻相关的药物治疗、补充剂或草药治疗(例如，奥利司他(orlistat)、氯卡色林(lorcaserin)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramate)、纳曲酮(naltrexone)、安非他酮(bupropion)、类胰高血糖素肽-1[GLP-1]受体激动剂等)：
·在随机化之前，方案和/或剂量已稳定至少3个月
·患者在先前3个月期间尚未经历体重减轻≥2％，并且
·患者意图使方案和/或剂量在整个研究过程中保持稳定。
3.在上一6个月内的肥胖症治疗手术或程序(例如，胃旁路术/束带/袖、十二指肠转位、胃气球、肠屏障等)。所有具有肥胖症治疗手术或程序史的患者必须在登记之前与发起人一起讨论并获得发起人的批准。
4.在先前2年内诊断出严重精神病症(例如，精神分裂症、双相型障碍、人格障碍)或重度抑郁症(MDD)、或筛选患者健康问卷(PHQ)-9/PHQ-A评分≥15、或在筛选期间在哥伦比亚-自杀严重程度评级量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)上为4型或5型的任何自杀观念，或有生之年有自杀未遂史，或在上一个月内的任何自杀行为。
5.在筛选时糖化血红蛋白(HbA1c)>10.0％。
6.被视为足够严重以致干扰研究和/或混淆结果的当前临床上显著的肺病、心脏病或致癌性疾病。患有潜在地临床上显著的疾病的任何患者应经过发起人审查以确定合格性。
7.在筛选期间肾小球滤过率(GFR)<30mL/min/1.73m2。
8.与黑色素瘤或黑色素瘤前皮肤病变(排除非侵袭性基底或鳞状细胞病变)有关的显著皮肤病发现，被判定为在筛选期间调查员进行的全面皮肤评估的一部分。在筛选期间鉴别的任何关注病变均将进行活检并在登记之前已知结果为良性的。如果治疗前活检结果有显著问题，则患者不符合研究参与条件。
9.皮肤癌或黑色素瘤(不包括非侵袭性、浸润性基底或鳞状细胞病变)病史或近亲病史(父母或同胞)，或患者有眼部皮肤白化病病史。
10.在第一个司美诺肽剂量之前，在3个月或5个半衰期内参与研究性药物/装置的任何临床研究，取较长者。
11.先前参加涉及司美诺肽或任何先前暴露于司美诺肽的临床研究。
12.不能遵守每日一次(QD)注射方案。
13.在该试验期间怀孕和/或哺乳或期望怀孕。
14.在调查员看来，妨碍参与研究和完成研究程序或问卷的认知障碍。
15.患者在调查员看来，另外不适合于参与该研究。
治疗持续时间
所有患者将接受研究治疗持续16周。基于筛选期的可变长度，总研究参与将持续22周与28周之间
治疗
所有患者将在本研究中接受开放标签司美诺肽。司美诺肽将以用于注射的保存的多剂量溶液形式提供以SC、QD施用。将其配制成10mg/mL无菌、保存、澄清至浅乳白色、无色至略带颜色的溶液，几乎不含可见粒子。将药品溶液(1mL)呈现于具有橡胶塞的透明2R玻璃瓶中。将准备封装和标记以符合所有法规要求。司美诺肽将以SC注射形式QD施用。
所有患者将在本研究中接受司美诺肽。在第2次问诊(第1天)时起始司美诺肽剂量取决于患者的年龄；然而，对于所有患者，司美诺肽剂量将滴定到3.0毫克/天的最终剂量(初始滴定阶段)，如下：
年龄为6岁至<16岁的患者
·以基线(第1天；第2次问诊)开始至大致第14天，患者将接受司美诺肽1.0毫克/天
以大致第15天开始至第28天，患者将接受司美诺肽2.0毫克/天。
·第15天研究中心人员将联系患者/照护者以确保剂量滴定已出现并记录任何不良事件。
·在大致第29天(第3次问诊)开始，患者将接受司美诺肽3.0毫克/天；患者将继续接受司美诺肽3.0毫克/天持续12周。
年龄为≥16岁的患者
·以基线(第1天；第2次问诊)开始至大致第14天，患者将接受司美诺肽2.0毫克/天。
·在大致第15天开始，患者将接受司美诺肽3.0毫克/天；患者将继续接受司美诺肽3.0毫克/天持续14周。
伴随疗法
必须将患者在登记时接受或在研究期间接受的任何药物治疗或疫苗(包括非处方药或处方药、维生素和/或草药补充剂)与以下一起记录：
·使用原因
·包括开始日期和结束日期的施用日期
·包括剂量和频率的剂量信息
如果存在关于伴随或先前疗法的任何问题，则应联系医学监测者。
禁止的药物治疗
除非伴随药物治疗可能存在大的潜在安全性问题，否则该方案的一般目标为允许尽可能多的患有该罕见疾患的患者参与所述研究。然而，如果患者在先前3个月期间的体重增加>5％或在先前3个月期间的体重减轻>2％，则不准许其进入研究。应注意，在以下情况下，允许使用或不使用与体重减轻相关的药物治疗、补充剂或草药治疗(例如，奥利司他、氯卡色林、芬特明、托吡酯、纳曲酮、安非他酮、类胰高血糖素肽1[GLP1]受体激动剂等)的膳食和/或运动方案：
·在随机化之前，所述方案和/或剂量已稳定至少3个月
·患者在先前3个月期间尚未经历体重减轻≥2％，并且
患者意图使方案和/或剂量在整个研究过程中保持稳定。
可使用至多批准用于治疗糖尿病的剂量的GLP-1受体激动剂(例如，至多1.8mg日剂量的利拉鲁肽)，只要(1)它不是针对肥胖症的治疗开处方，(2)剂量在登记之前已稳定至少3个月，(3)患者在先前3个月期间尚未经历>3％体重减轻，并且(4)患者意图使剂量在整个研究过程中保持稳定。允许可造成体重减轻(例如，刺激剂)的其它药物治疗，只要患者(1)在登记之前已使用稳定剂量至少3个月，(2)在先前3个月期间尚未减轻重量，并且(3)意图使药物治疗的剂量在整个研究过程中保持稳定。
除非需要剂量变化以治疗AE，否则所有伴随药物治疗在整个研究过程中应保持剂量稳定。
研究结束之后的治疗
在EOS问诊之后，在该方案的支持下不规划进一步治疗。符合本研究的主要终点的患者可以有资格参加单独的长期扩展研究，在所述研究支持下，患者将继续接受司美诺肽。
停止和退出标准
鉴于该罕见患者群体，除非存在迫使患者退出的任何安全性问题，否则尽一切努力鼓励患者并使其保持参加研究直到完成。如果患者撤回同意书以公开未来信息，则发起人可保留并继续使用在这类同意书撤回之前收集的任何数据。如果患者从研究中退出，则其可请求毁坏所获得并且未测试的任何样本，并且调查员必须在现场研究记录中对此进行记录。将告知患者，其有权利出于任何原因在任何时间从研究中退出，不影响它们的医学护理。出于例如以下的原因，在与发起人讨论之后，调查员也有权让患者从研究中退出：
·证明应退出治疗或研究的不良事件。
·不遵守研究药物方案或方案要求。
·与说明书不一致或未能返回进行随访
患者评定
必须完成并审查所有的筛选评估以确认潜在患者符合所有合格标准。例示性评估包括病历审查、体检、全面皮肤检查、身高、重量、腰围的测量、身体组成评定、妊娠测试(适用的话)、每日饥饿问卷、总体饥饿评定和对PHQ-A或PHQ-9、C-SSRS、SF-12或SF-10、IWQOL、FSH、HbA1c和空腹脂质组(fasting lipid panel)的评估。可视特定情形而定并与调查员协商来进行调整。
一旦出现或意识到，就立即与发起人一起讨论实时安全性问题，以判定患者是否应继续或中断研究治疗。
实施例2：司美诺肽在具有MC4R通路中的特定基因缺陷的受试者中的两阶段(开放标签导入(open-label run-in)，随后随机退出)研究
目的
本实施例描述了一项2期开放标签研究，它试图评估回应于司美诺肽治疗实现体重减轻的具有MC4R通路中的遗传缺陷的肥胖患者的比例。额外目标包括评估具有遗传缺陷的患者中的代谢参数的变化，以及获得对司美诺肽治疗在具有遗传缺陷的患者中的安全性的更深理解。
研究性研究药物
司美诺肽，10mg/mL于注射用无菌溶液中。对于12岁和更年长的患者，司美诺肽将以2mg每日一次(QD)提供持续大致14天，接着增加到司美诺肽3mg QD以用于研究的其余部分。对于6岁与小于12岁之间的患者，司美诺肽将以1mg每日一次(QD)提供持续大致7天，接着增加到司美诺肽2mg QD持续大致7天，接着增加到司美诺肽3mg QD以用于研究的其余部分。
终点
主要的：
·评估在对开放标签治疗的初始反应之后回应于司美诺肽实现临床上有意义的体重减轻的具有黑皮质素-4受体(MC4R)通路中的遗传缺陷的肥胖患者的比例
次要的：
·评估对在具有MC4R通路中的遗传缺陷的患者中用司美诺肽进行开放标签治疗的初始反应
·评估具有MC4R通路中的遗传缺陷的患者中回应于司美诺肽的重量、腰围、饥饿和生活品质的变化
·评估司美诺肽在具有MC4R通路中的遗传缺陷的患者中的安全性和耐受性
探索性：
·评估在用司美诺肽治疗之后的代谢参数的变化
·通过基因评估：体重有意义的减轻的患者(反应者)的比例、体重的平均变化和饥饿得分的变化
研究设计基本原理
整体研究设计
这是一项司美诺肽在具有MC4R通路中的特定基因缺陷的肥胖患者中的2阶段(开放标签导入，随后随机退出)、双盲、安慰剂对照、2期研究。年龄在6岁与65岁之间(包括端点)的大致130名患者规划参加研究的第2阶段(随机退出)，其中大致500名患者参加第1阶段(开放标签导入)以符合第2阶段目标。
筛选期
在提供知情同意书后，患者将进入筛选期，在此期间将对其合格性进行评定并完成所有标准筛选程序。在筛选期期间，患者将进行医学评估以及关于注射研究药品和其它研究程序的培训。将向患者发布电子日记以捕获注射(登记后)的每日依从性和饥饿得分评定(在筛选期间开始)。
第1阶段(开放标签导入)
研究的第1阶段开始于登记问诊(研究第1天)。在登记问诊期间，患者将经历所有筛选程序并将再确认患者继续符合纳入和排除标准。在登记问诊时，研究中心必须确认患者在登记问诊前的7天中的至少4天完成了电子日记。如果日记未适当完成，则患者不可进入研究。
在登记问诊时，患者将进入研究的第1阶段。在该阶段期间，患者将每日自注射司美诺肽持续16周。在该周期期间，患者将使用研究中心的经验证的远程健康平台(Telehealth platform)进行虚拟问诊。在虚拟问诊期间，患者将记录体重测量结果并评定依从性和不良事件(AE)。规划为虚拟问诊的任何问诊可由初级调查员酌情处理转化为亲自问诊(in-person visit)。如果超过2次虚拟问诊转化成亲自问诊，则需要发起人批准。
为了有资格进入研究的第2阶段，≥18岁的患者必须已在第1阶段结束时达成小于基线重量至少5％的体重，并且<18岁的患者必须已达成至少0.10的身体质量指数(BMI)Z评分降低。
如果患者完成了第1阶段完整的16周并且在第112天问诊(第16周)时，患者尚未达成自基线问诊以来体重或BMI Z评分的所要变化，则现场将对患者进行研究结束(EOS)问诊，而非第2阶段进入问诊。这些患者将用司美诺肽结束治疗并继续在虚拟问诊每4周一次的情况下对重量和任何持续AE的消退进行监测，直到所有AE已消退。
第2阶段(双盲、安慰剂对照的随机退出)
进入第2阶段的患者将在研究中继续额外24周。研究的第2阶段将开始于第2阶段进入问诊。在第2阶段进入问诊期间，患者将完成所有评定。患者将记录体重。该测量将为他们的第2阶段进入重量测量。
在第2阶段进入问诊时，所有患者将2:1随机分组以每日继续司美诺肽或接受匹配安慰剂。将针对登记到本研究中的特定的更普遍的基因按基因分层。
患者将根据事件时程继续进行虚拟问诊和亲自临床问诊。
在初级调查员的判断下，(1)可安排额外虚拟问诊或亲自问诊或(2)可将所规划虚拟问诊转化为亲自问诊。如果超过2次虚拟问诊转化成亲自问诊，则需要发起人批准。
治疗结束
治疗问诊结束将发生在研究第280天的亲自临床问诊时，研究第280天是用司美诺肽或安慰剂治疗的最后一天。最终EOS问诊将发生在研究第308天。将经由电话进行EOS问诊。对司美诺肽起反应的患者可以选择登记到长期扩展研究中。
救援
在研究的第2阶段期间，将监测患者重量。如果在问诊期间，患者的体重从第2阶段进入重量增加了至少5％，则所述患者将符合救援条件。如果初级调查员相信停止双盲治疗和替代地重新开始开放标签司美诺肽符合患者的最佳医疗利益，则患者可转化为用司美诺肽进行开放标签治疗。
在这种情况下，必须安排患者在诊所进行亲自救援问诊。在救援问诊时，将记录患者的体重。对于救援的患者，他们将在评定研究的主要终点时被视为“无反应者”。在该问诊时，患者将返还其双盲研究药物供应并发放开放标签司美诺肽。患者可随后继续研究，完成所有问诊和评定。所有当事人对于患者对研究药物或安慰剂的初始分配仍旧不知情，但为了提醒研究，将向患者提供开放标签司美诺肽。
确保基因的多样性
患者在已确立的促成肥胖症的MC4R通路基因中必须具有预先鉴别的遗传变体以登记进入本研究。具有符合登记进入研究条件的变体的基因的清单包括LEP、ISL1、DNMT3A、TRPC5、PLCNA4、NRP1、SEMA3E、SEMA3F、MECP2、SEMA3A、SEMA3C、PHIP、NRP2、MRAP2、MC3R、CPE、SEMA4B、SEMA3D、SIM1、HTR2C、SEMA3G、KSR2、MC4R、MAGEL2、RPGRIP1L、TBX3、PLCNA1、CREBBP、PLXNA1、PLXNA2、TUB。
研究的目标为将大致30名具有各基因的患者登记到研究中。登记将由发起人监测，并且一旦30名具有特定基因的患者已登记到研究中，则将暂停具有所述基因型的患者的进一步登记。
发起人将在研究的开放标签部分期间以2种方式监测患者按基因对司美诺肽的反应：有资格进行研究第2阶段的患者的比率和对司美诺肽的反应量值。另外，在最后规划的具有特定基因的患者已完成研究之后，具有所述基因的患者的数据将为非盲的并且分析功效和安全性。基于这些新出现的数据，可调整研究的样本大小和/或登记具有特定基因的患者的数目(即，大致30名)。发起人可增加或减少登记具有特定基因的患者的数目或在登记500名患者之前关闭研究。将不增加研究的总样本大小。
纳入标准
1.患者在已确立的促成肥胖症的MC4R通路基因中必须具有预先鉴别的遗传变体。
注意：
对于符合包括于研究中的条件的基因变体，变体必须通过CLIA/CAP/ISO15189认证的实验室使用美国医学遗传学学院(ACMG)标准分类为(1)致病的、(2)可能致病的或(3)意义不明的变体(Variant of Uncertain Significance；VUS)。在调查员具有关于可能符合研究条件的患者的遗传学结果，但遗传学尚未通过CLIA/CAP/ISO15189认证的实验室分类的情况下，则发起人可通过第三方实验室提供测试和/或分类。
2.在签署知情同意书时，6岁与65岁之间(包括端点)的患者符合研究条件。
3.肥胖，基于美国(US)疾病控制与预防中心标准，其被定义为≥18岁的患者的BMI≥40kg/m2或针对年龄和性别6岁到至多<18岁的患者的BMI≥第97百分位数。
4.研究参与者和/或父母或监护人能够与调查员良好沟通，理解并遵守研究的要求(包括QD注射方案和所有其它研究程序)，并且能够理解并签署书面知情同意书(informed consent/assent)。由于认知限制或任何其它原因而不能遵守所有研究程序的患者不应登记到研究中。
5.男性或生育女性，包括青春期前女性(在相关的情况下)在整个研究中和研究之后90天是否同意使用高度可靠的避孕形式。高度可靠的可接受的避孕形式包括激素(即，口服、可植入或可注射)和单一屏障方法(即，避孕套)，或子宫内装置(IUD)和单一屏障方法(即，避孕套)或输精管结扎/切除输精管的伴侣。真正的禁欲只有在其为患者的优选和常见生活方式时才可接受。无生育潜能的女性参与者(定义为以手术方式不育(子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎后的状况)、绝经后至少12个月(并且通过筛选促卵泡激素[FSH]水平在绝经后实验室范围内来确认)、以及未能达成初潮)在研究期间不需要避孕。女性患者必须未怀孕并且男性患者在其参与研究期间和之后90天不得捐献精子。
排除标准：
1.近期密集(在2个月内)的饮食和/或运动方案，使用或不使用减肥剂，包括已引起>3％体重减轻的草药治疗。
2.在第一剂量的研究药物的3个月内使用被批准用于治疗肥胖症的任何药物治疗(例如，奥利司他、氯卡色林、芬特明-托吡酯(phentermine-topiramate)、纳曲酮-安非他酮(naltrexone-bupropion))。
注意：可使用至多被批准用于治疗糖尿病的剂量的类胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，至多1.8mg日剂量的利拉鲁肽)，只要(1)它不是针对肥胖症的治疗开处方，(2)剂量在登记之前已稳定至少3个月，(3)患者在先前3个月期间尚未经历体重减轻，并且(4)患者意图使剂量在整个研究过程中保持稳定。
3.在先前6个月内的肥胖症治疗手术。
注意：具有胃旁路手术病史的患者应具有所记录的重量稳定的证据，重量稳定被定义为上一3个月内的体重减轻小于体重的3％。
4.诊断出精神分裂症、双相型障碍、人格障碍、重度抑郁症或调查员相信会显著干扰研究依从性的其它精神病症。
5.在筛选期间在哥伦比亚-自杀严重程度评级量表(C-SSRS)上为4型或5型的任何自杀观念，在过去20年内任何的自杀未遂或在上一个月内的任何自杀行为。
6.被视为足够严重以致干扰研究和/或混淆结果的当前临床上显著的肺病、心脏病或致癌性疾病。应由发起人审查患有潜在地临床上显著的疾病的任何患者以确定合格性。
7.具有与肥胖症相关的遗传综合征的显著特征(或符合所述遗传综合征的诊断标准)，例如塔顿布朗拉赫曼综合征(Tatton-Brown-Rahman syndrome)(DNMT3A)、雷特综合征(MECP2)、钟-詹二氏综合征(Chung-Jansen syndrome)(PHIP)、沙-杨二氏综合征(Schaaf-Yang syndrome)(MAGEL2)、尺骨乳腺综合征(TBX3)或拉-塔综合征(CREBBP)。
注意：尽管有资格登记到本研究中的一些遗传变体与特定综合征相关，但本研究的意图是不登记患有显著认知障碍或其它显著共生病症的儿童。具有正确遗传变体但以其它方式不展现综合征的患者符合登记条件。
8.在筛选时糖化血红蛋白(HbA1C)>10.0％。
9.除非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)以外的显著肝病病史。
10.在筛选时肾小球滤过率(GFR)<60mL/min。
11.黑色素瘤病史或近亲病史(父母或同胞)，或患者有眼皮肤白化病病史。
注意：如果皮肤癌的类型是未知的，则患者不应登记到研究中。
12.与黑色素瘤或黑色素瘤前皮肤病变(排除非侵袭性基底或鳞状细胞病变)有关的显著皮肤病发现，被判定为在筛选期间调查员进行的全面皮肤评估的一部分。在筛选期间鉴别的任何关注病变均将进行活检并在登记之前已知结果为良性的。如果治疗前活检结果有问题，则患者可能需要从研究中排除。
13.患者在调查员看来不适合于参与研究。
14.在第一天给药之前的3个月内，参与研究性药物/装置的任何临床研究。
15.先前参加涉及司美诺肽或任何先前暴露于司美诺肽的临床研究的患者。
16.对研究药物中的任何赋形剂具有显著超敏反应。
17.母乳喂养或哺乳的女性。
治疗持续时间
所有患者将接受司美诺肽或匹配安慰剂至多40周。研究中的全部参与将持续至多52周。
治疗
研究药物治疗将以SC注射形式每天一次(QD)施用。
在12岁和更年长的患者中，将施用司美诺肽2mg QD持续大致前14天，接着增加到司美诺肽3mg QD以用于研究的其余部分。剂量递增应在第14天(±3天)规划的研究问诊时进行并且应在该问诊当天进行。
在年龄为6岁至<12岁的患者中，将施用司美诺肽1mg QD持续大致前7天，接着增加到司美诺肽2mg持续大致7天，接着增加到3mg QD以用于研究的其余部分。剂量递增应在第7天(±2天)规划的打电话期间和在第14天(±3天)规划的研究问诊时进行，并且应在该问诊当天进行。
必要时，调查员可增加或减少剂量以治疗AE，但大于3mg QD的剂量不应用于本研究中。如果初级调查员(PI)感觉到出于除AE以外的原因(例如，夸张的体重减轻)需要剂量调整，则应在改变剂量之前与发起人一起讨论决策。
除符合方案剂量滴定以外的剂量的所有变化均应捕获为方案违反，无论剂量调整的基本原理如何。
将对患者进行药物施用(包括教学材料)方面的广泛培训。将向调查人员和研究参与者和照护者提供研究特定的培训材料。
伴随药物治疗
必须将患者在登记时接受或在研究期间接受的任何药物治疗或疫苗(包括非处方药或处方药、维生素和/或草药补充剂)与以下一起记录：
·使用原因
·包括开始日期和结束日期的施用日期
·包括剂量和频率的剂量信息
患者在研究过程期间不应对其饮食或日常锻炼作出显著改变。
禁止的药物治疗
在第一剂量的研究药物治疗的3个月(例如，登记)内不允许被批准用于治疗肥胖症的药物治疗(例如，奥利司他、氯卡色林、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮)并且在研究过程期间禁止。
可使用至多被批准用于治疗糖尿病的剂量的GLP-1受体激动剂(例如，至多1.8mg日剂量的利拉鲁肽)，只要(1)它不是针对肥胖症的治疗开处方，(2)剂量在登记之前已稳定至少3个月，(3)患者在先前3个月期间尚未经历体重减轻，并且(4)患者意图使剂量在整个研究过程中保持稳定。
除非需要剂量变化以治疗AE，否则所有伴随药物治疗在整个研究过程中应保持剂量稳定。
患者评定
遵守研究设计要求为必需的且为研究进行所需的。例示性患者评估包括病历审查、体检、全面皮肤检查、身高、重量、腰围的测量、身体组成评定、妊娠测试(适用的话)、每日饥饿问卷、总体饥饿评定和对PHQ-A或PHQ-9、C-SSRS、SF-12或SF-10、IWQOL、FSH、HbA1c和空腹脂质组的评估。
必须完成并审查所有的筛选评估以确认潜在患者符合所有合格标准。适当时，调查员将维持筛选日志以记录所筛选的所有患者的细节并确认合格性或记录筛选失败的原因。
当安排在相同时间点时，程序的次序应如下：获得生命体征、进行12导联心电图(ECG)和进行血液抽取(如适用，在指定时间点)。可视特定情形而定并与发起人协商来进行调整。
一旦出现或意识到，就立即与发起人一起讨论实时安全性问题，以判定患者是否应继续或中断研究治疗。
实施例3.捕获司美诺肽在具有POMC、PCSK1、LEPR、SRC1、SH2B1和PCSK1 N221D基因缺陷的受试者中的5个独立子研究的随机研究
目的
本研究方案描述了司美诺肽在具有以下6种MC4R通路中的特定基因缺陷的肥胖患者中的5个独立、随机、双盲、安慰剂对照子研究：POMC或PCKS1、LEPR、SRC1、SH2B1和PCSK1N221D。
这5个子研究具有高度相似性。所有5个子研究的目标和终点在具有黑皮质素-4受体(MC4R)通路中的POMC和/或PCSK1、LEPR、SRC1、SH2B1和PCSK1 N221D基因缺陷的患者中是相同的。
研究性研究药物
10mg/mL于无菌注射用溶液中的司美诺肽对于6岁至<16岁的患者将以1.0、2.0、3.0mg QD提供，并且对于≥16岁的患者以2.0至3.0mg QD提供。
目标和终点
主要的(所有5个子研究均相同)
目标：评估在52周治疗时对司美诺肽起反应的肥胖患者的比例终点：相较于安慰剂，为活性治疗的反应者的患者的比例：
-对于在登记时≥18岁的患者，反应者定义为在52周治疗时达成体重减轻≥10％
-对于在登记时<18岁的患者，反应者定义为在52周治疗时身体质量指数(BMI)的降低≥5％
次要的(所有5个子研究均相同)
目标：
i)评估从基线到52周治疗回应于司美诺肽的体重变化
ii)评估从基线到52周治疗回应于司美诺肽的饥饿得分的变化
iii)评估从基线到52周治疗回应于司美诺肽的BMI和腰围的变化
iv)评估司美诺肽的安全性和耐受性
终点：
i)相较于安慰剂，在52周治疗时回应于司美诺肽的患者体重的平均变化和平均变化百分比
ii)相较于安慰剂，在52周治疗时BMI>40的<18的患者中的疾病控制与预防中心第95百分位数％的变化
iii)与安慰剂反应者相比，在12周基于3.0毫克/天或最大耐受剂量的疗法之后反应者(定义为体重减轻>5％(在>18岁的情况下)和BMI降低％达3％(在<18岁的情况下)的患者)的平均体重减轻和体重减轻％
iv)相较于安慰剂，在52周司美诺肽治疗时每周平均最饥饿得分的平均变化百分比
v)相较于安慰剂，在52周司美诺肽治疗时BMI的平均变化以及BMI Z评分和腰围的变化
vi)司美诺肽在具有MC4R通路中的遗传缺陷的患者中的总体安全性和耐受性
研究设计基本原理
五个随机、双盲、安慰剂对照的独立子研究将登记肥胖患者(6至65岁)和具有MC4R通路中的POMC和/或PCSK1、LEPR、SRC1、SH2B1或PCSK1 N221D遗传缺陷。具有杂合POMC和/或PCSK1和LEPR遗传缺陷的患者将基于其遗传变体(致病的、可能致病的和VOUS)(根据美国医学遗传学学院[ACMG]分类)分级。这两个研究中的每一者中具有VOUS变体的患者的数目最初将限制在50％内。具有纯合、杂合或复合杂合SRC1遗传缺陷的患者将参加适合的子研究。
筛选
筛选期开始于签署知情同意书形式，并且将持续2周与8周之间(第14天至第56天)。在筛选期期间，患者将经历所概述的所有程序以判定其是否符合研究的纳入和排除标准。在筛选期期间，患者或照护者将进行关于注射研究药物和其它研究程序的培训。将向患者发布电子日记(electronic diary/e-diary)以捕获注射(登记后)的每日依从性和饥饿得分评定(开始筛选)。每个子研究将具有相同的筛选期。
基线
在研究第1天问诊时：
·患者将经历所有程序且将再确认研究的合格性。符合所有筛选标准患者将1:1随机分组以接受每日司美诺肽或匹配安慰剂。
·除年龄分类以外，具有POMC或PCSK1或LEPR基因缺陷的患者还将基于ACMG分类分级(P/LP:VOUS，比率1:1)。
·具有SRC1、SH2B1和PCSK1 N221D基因缺陷的患者将仅基于年龄分级。
·所有有资格的患者将基于年龄组分级：-6岁至<12岁-12岁至<18岁-18岁至≤65岁。
·研究中心必须确认患者在登记问诊前的7天中的至少4天完成了电子日记(electronic diary/e-diary)。如果电子日记未适当完成，则患者不可进入研究。在其余问诊窗口允许的情况下可再安排登记问诊。
·患者将评定体重；这将被记录为患者的基线重量。将向患者发放秤和任何额外的所需设备，以在远程健康问诊期间捕获重量和生命体征测量。
·患者将在研究人员的监督下皮下(SC)注射其第一剂量的司美诺肽。
治疗期(52周)
在随机化之后，患者将每日SC自注射(或照护者将为患者注射)司美诺肽，持续大致52周。在研究期间，患者将参加亲自问诊或远程健康问诊。规划为虚拟问诊的任何问诊可由初级调查员酌情处理转化为亲自问诊。如果超过2次虚拟问诊转化成亲自问诊。
患者将在每次问诊时基于肥胖症协会、美国心脏病学院和美国心脏协会的指南接受健康营养的个性化咨询。咨询将由合格人员进行。将鼓励患者每周进行150分钟的适度运动。
治疗结束(EOT)
EOT问诊将在第52周的亲自临床问诊时进行，第52周是用司美诺肽或安慰剂治疗的最后一天。
治疗后随访
患者将进入长期扩展研究(LTE)。当最后一个患者在指标子研究中进行最后一次问诊时，将基于体重减轻标准再评定LTE中的每个患者合格性。未登记到LTE研究中的患者将在第56周经由电话进行治疗结束(EOT)问诊。
救援治疗
在26周治疗之后和不考虑治疗分配的情况下，患者可开始救援治疗，
纳入标准
纳入标准：
1.患者必须具有：
·预先鉴别的POMC基因或PCSK1基因中的杂合遗传变体
·预先鉴别的LEPR基因中的杂合遗传变体
·预先鉴别的纯合或杂合变体，其在SRC1中复合杂合，
·预先鉴别的纯合或杂合变体，其在SH2B1基因或包涵SH2B1基因的染色体16p11.2缺失中复合杂合
·预先鉴别的PCSK1基因中的杂合N221D变体。对于被视为包含的POMC、PCSK1、LEPR、SRC1和SH2B1基因变体，变体必须：通过CLIA/CAP/ISO15189认证的实验室使用ACMG标准分类为a)致病的；或b)可能致病的；或c)意义不明的变体(Variant of UncertainSignificance；VOUS)，或为PCSK1基因的N221D变体。如果患者具有符合研究条件的复合杂合变体，则将基于ACMG分类考虑其为较高类别。举例来说，如果患者对于POMC致病性变体和LEPR VOUS为复合杂合的，则将患者分类为POMC致病的(子研究35a)。如果2种变体具有相同的ACMG分类，则将分配判决到不太普遍的基因子研究。
·举例来说，如果患者对于LEPR VOUS和SRC1 VOUS为复合杂合的，则将患者分类为SRC1(子研究35c)。最终子研究分配将遵循如下阶层：缺失>致病的>可能致病的>VOUS>RISK。除PCSK1N221D之外，具有RISK变体的患者不合格。
如果患者具有两种ACMG分类相同的变体，则将遵循如下阶层分配判决：PCSK1>SRC1>SH2B1>LEPR>POMC>PCSK1 N221D。
排除标准：
在调查员具有关于可能符合研究条件的患者的遗传学结果，但遗传学尚未通过CLIA/CAP/ISO15189认证的实验室分类的情况下，则Rhythm可通过第三方实验室提供测试和/或分类。
2.在提供知情同意书时，在6岁与65岁之间。
3.肥胖，基于美国(US)疾病控制与预防中心标准，其被定义为≥18岁的患者的BMI≥30kg/m2或针对年龄和性别5岁到至多<17岁的患者的BMI≥第95百分位数。
4.患者和/或父母或监护人能够与调查员良好沟通，理解并遵守研究的要求(包括每日一次[QD]注射方案和所有其它研究程序)，并且能够理解并签署书面知情同意书。由于认知限制或任何其它原因而不能遵守所有研究程序的患者不应登记到研究中。
5.患者和/或父母或监护人报告患者经历儿童肥胖症，其被定义为患者和/或父母或监护人报告患者在儿童期间显著超重。
6.对于具有生育潜能的女性(women of child-bearing potential；WOCBP)，同意在整个研究期间和之后90天使用高效的避孕形式。
·高效的避孕形式包括：-与抑制排卵相关的组合(含雌激素和孕激素的)激素避孕(口服、阴道内或经皮)-与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕(口服、可注射或可植入)-子宫内装置(IUD)
7.只在作为患者的优选和常见生活方式时才禁欲。报告饮食和运动的生活方式干预失败史。
8.报告暴食史。
排除标准：
1.近期密集(在2个月内)的饮食和/或运动方案，使用或不使用减肥剂，包括已引起>2％体重减轻的草药治疗。
2.在上一3个月内的体重减轻>2％的情况下，在第一剂量的研究的3个月内使用被批准用于治疗肥胖症的任何药物治疗(例如，奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、GLP-1治疗)。
3.肥胖症治疗手术史，在上一3个月内具有>2％体重减轻的证据。
4.记录精神分裂症、双相型障碍、人格障碍、重度抑郁症或调查员相信会显著干扰研究依从性的其它显著精神病症的诊断。
5.在筛选期间在哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)上为4型或5型的任何自杀观念，在过去5年内的任何自杀未遂，或在上一个月内的任何自杀行为。
6.被视为足够严重以致干扰研究和/或混淆结果的当前临床上显著的肺病、心脏病或致癌性疾病。应审查患有潜在地临床上显著的疾病的任何患者。
7.在筛选时糖化血红蛋白(HbA1C)>10％。
8.患有除非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)以外的显著肝病病史。
9.在筛选时肾小球滤过率(GFR)<30mL/min。
10.黑色素瘤病史或近亲病史(父母或同胞)，或患者有眼皮肤白化病病史。
11.与黑色素瘤或黑色素瘤前皮肤病变(排除非侵袭性基底或鳞状细胞病变)有关的显著皮肤病发现，被判定为在筛选期间调查员进行的全面皮肤评估的一部分。在筛选期间鉴别的任何关注病变均将进行活检并在登记之前已知结果为良性的。如果治疗前活检结果有问题，则患者可能需要从研究中排除。
12.患者在研究调查员看来不适合于参与研究。
13.在给药的第一天前，在3个月或5个半衰期内参与研究性药物/装置的任何临床研究，取较长者。
14.先前参加涉及司美诺肽或任何先前暴露于司美诺肽的临床研究。
15.对研究药物中的任何赋形剂具有显著超敏反应。16.若为女性，怀孕或母乳喂养。
治疗持续时间
所有患者将接受司美诺肽或匹配安慰剂至多40周。研究中的全部参与将持续至多52周。
治疗
研究药物治疗将以SC注射形式每天一次(QD)施用。
在12岁和更年长的患者中，将施用司美诺肽2mg QD持续大致前14天，接着增加到司美诺肽3mg QD以用于研究的其余部分。剂量递增应在第14天(±3天)规划的研究问诊时进行并且应在该问诊当天进行。
在年龄为6岁至<12岁的患者中，将施用司美诺肽1mg QD持续大致前7天，接着增加到司美诺肽2mg持续大致7天，接着增加到3mg QD以用于研究的其余部分。剂量递增应在第7天(±2天)规划的打电话期间和在第14天(±3天)规划的研究问诊时进行，并且应在该问诊当天进行。
必要时，调查员可增加或减少剂量以治疗AE，但大于3mg QD的剂量不应用于本研究中。如果初级调查员(PI)感觉到出于除AE以外的原因(例如，夸张的体重减轻)需要剂量调整，则应在改变剂量之前与发起人一起讨论决策。
除符合方案剂量滴定以外的剂量的所有变化均应捕获为方案违反，无论剂量调整的基本原理如何。
将对患者进行药物施用(包括教学材料)方面的广泛培训。将向调查人员和研究参与者和照护者提供研究特定的培训材料。
患者评定
遵守研究设计要求为必需的且为研究进行所需的。例示性患者评估包括病历审查、体检、全面皮肤检查、身高、重量、腰围的测量、身体组成评定、妊娠测试(适用的话)、每日饥饿问卷、总体饥饿评定和对PHQ-A或PHQ-9、C-SSRS、SF-12或SF-10、IWQOL、FSH、HbA1c和空腹脂质组的评估。
必须完成且审查所有的筛选评估以确认潜在患者符合所有合格标准。适当时，调查员将维持筛选日志以记录所筛选的所有患者的细节并确认合格性或记录筛选失败的原因。
当安排在相同时间点时，程序的次序应如下：获得生命体征、进行12导联心电图(ECG)和进行血液抽取(如适用，在指定时间点)。可视特定情形而定并与发起人协商来进行调整。
等效物
本文所引用的每一专利、专利申请和公布的公开内容均以全文引用的方式并入本文中。虽然已参考特定方面公开本发明，但显而易见所属领域的技术人员可在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计本发明的其它方面和变化形式。随附权利要求书意图理解为包括所有这类方面和等效变化。

Claims (44)

1.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂，其中所述疾病、病症或疾患与选自以下的MC4R通路可激动基因有关：ARL6、RAI1、SRC1、BBS19、BBS21、CEP290、IFT74、LZTFL1、MKS1、TRIM32、WDPCP、RPS6KA3、HTR2C、KSR2、PROK2、RAB23、MRAP2、AFF4、ADCY3、TUB、OTP、GPR101、TBX3、ACBD7、AGRP、CADM1、CADM2、CARTPT、CCDC28B、CCK、CNR1、CREBBP、CREBRF、CUL4B、DYRK1B、ENPP1、EP300、FMR1、FTO、GHRL、GIPR、GLP1R、INPP5E、INS、INSIG2、IRS1、IRS4、KCTD15、KIDINS220、MCHR1、MSRA、NDN、NEGR1、NLGN2、NPY、NR0B2、NTRK2、PCNT、PCSK2、PHF6、PMCH、PPARG、PYY、SDC3、SEC16B、SLC6A14、SNRPN、THRB、TMEM18、TMEM67、TRAPPC9、UCP1、UCP3、VPS13B、NRP1、NRP2、PLXNA1、PLXNA2、PLXNA3、PLXNA4、SEMA3A、SEMA3B、SEMA3D、SEMA3E、SEMA3F、SEMA3G、DNMT3A、RPGRIP1L、ISL1、TRPC5、PHIP和MeCP2。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因中的突变(例如，取代突变、缺失突变或多态性)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者对于所述MC4R通路可激动基因中的突变是纯合的或杂合的。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的杂合携带者，例如具有所述MC4R通路可激动基因的一个功能性等位基因和一个非功能性等位基因。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的复合杂合携带者，例如具有两个独特的非功能性等位基因，例如具有所述MC4R通路可激动基因。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者为或被鉴别为所述突变的纯合携带者，例如具有所述MC4R通路可激动基因的纯合无效基因型。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述MC4R通路可激动基因选自RAI1和SRC。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述MC4R通路可激动基因为RAI1。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述MC4R通路可激动基因为SRC。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因中的多个突变(例如，至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个突变)。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述多个MC4R通路可激动基因包含RAI1和SRC。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述多个MC4R通路可激动基因还包含SHH2。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患的特征在于所述MC4R通路可激动基因的调节(例如，上调或下调)。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含巴尔得一别德尔综合征、阿尔斯特雷姆综合征、普拉德-威利综合征、下丘脑性肥胖或史密斯-马吉利综合征。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含巴尔得一别德尔综合征。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含阿尔斯特雷姆综合征。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含普拉德-威利综合征。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含史密斯-马吉利综合征。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含下丘脑性肥胖。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患的症状包含肥胖或暴食。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述MC4R激动剂具有式(I)的结构：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A 9)-A10-R1(I)，
其中：
A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；
A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸，或缺失；
A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A5为D-Phe、Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或D-(Et)Tyr；
A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；
A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；
A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)，或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；
A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-氨基酸或D-氨基酸，或缺失；
R1为OH或NH2；
R2和R3中的每一者在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、经取代的(C1-C30)烷基、经取代的(C1-C30)杂烷基、经取代的(C1-C30)酰基、经取代的(C2-C30)烯基、经取代的(C2-C30)炔基、经取代的芳基(C1-C30)烷基和经取代的芳基(C1-C30)酰基；
R4和R5中的每一者在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、经取代的(C1-C40)烷基、经取代的(C1-C40)杂烷基、经取代的(C1-C40)酰基、经取代的(C2-C40)烯基、经取代的(C2-C40)炔基、经取代的芳基(C1-C40)烷基、经取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、经取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、经取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、经取代的(C2-10)炔基、芳基、经取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。
22.如权利要求21所述的方法，其中A1选自Lys、D-Lys、Arg和D-Arg。
23.如权利要求21所述的方法，其中A2和A9各自独立地选自Cys、hCys和Pen。
24.如权利要求21所述的方法，其中A3选自Ala或D-Ala。
25.如权利要求21所述的方法，其中A4选自His和D-His。
26.如权利要求21所述的方法，其中A5选自Phe、D-Phe、D-1-Nal和D-2-Nal。
27.如权利要求21所述的方法，其中A6为Arg。
28.如权利要求21所述的方法，其中A7为Trp。
29.如权利要求21所述的方法，其中A8和/或A10缺失。
30.如权利要求21所述的方法，其中R1为NH2。
31.如权利要求21所述的方法，其中R2和R3中的一者独立地为氢并且R2和R3中的另一者独立地为(C1-C30)酰基(例如，乙酰基)。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述MC4R激动剂是Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO:140)。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述MC4R激动剂被配制成药物组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述药物组合物包含聚乙二醇(例如改性聚乙二醇，例如mPEG-DSPE，例如mPEG-2,000-DSPE)。
36.如权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述受试者以适用于注射，例如皮下注射的单位剂量施用所述MC4R激动剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述单位剂型安置于递送装置，例如注射器(例如，预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输液泵(例如，可植入输液泵)或渗透递送系统内。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述MC4R激动剂皮下施用，例如通过皮下注射施用。
39.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者肥胖，例如严重肥胖。
40.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者食欲过盛。
41.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于35kg/m2(例如，≥36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更大)。
42.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者的身体质量指数(BMI)大于40kg/m2(例如，≥41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更大)。
43.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述MC4R激动剂之前，例如在开立所述MC4R激动剂处方时或在第一次施用时，所述受试者进行一种或多种先前疗法，例如运动、饮食或行为疗法失败。
44.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用所述MC4R激动剂之后的体重低于在施用所述MC4R激动剂之前的体重。
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