CN116492309A - 一种利伐沙班片、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班片、制备方法及用途。本发明利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁，本发明利用三甲胺修饰的甲基纤维素作为包合材料将利伐沙班进行包合，并优化制备工艺，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低的问题，提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，提高了利伐沙班包合物的传递效率。通过验证，本发明提供的利伐沙班片溶出度较高，杂质少且稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班片、制备方法及用途。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性、剂量依赖性新型口服抗凝药，通过抑制FXa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，进而发挥抗凝作用。主要适用于：1)择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；2)治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险；3)用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
利伐沙班，在水中几乎不溶，25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5-7mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。现有技术中对于难溶性药物而言，常用的改善药物溶出的方法有：固体分散体、环糊精包合、药物微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、脂质体技术等。
公开号为CN114533899A的中国专利公开了一种利伐沙班制剂及其制备方法，包括利伐沙班、纤维素、药学上可接受的辅料。通过制备成包合物中间体，再进一步制备成制剂，解决了利伐沙班难溶的问题，但是该技术方案中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低，利伐沙班的传递效率大大降低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低，导致利伐沙班的传递效率大大降低的问题。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种利伐沙班片，所述利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁。
所述含利伐沙班的包合物按照如下方法制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有2～5重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热40℃～55℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将3～7重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于甲醇溶液中，配制成质量分数为55％～65％的溶液，加入含有2～3重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
在较优的实施例中，所述三甲胺为3重量份。
在较优的实施例中，所述步骤(1)中的水浴加热温度为45℃～50℃。
在较优的实施例中，所述三甲胺修饰的甲基纤维素为5重量份，所述利伐沙班为2.5重量份。
在较优的实施例中，所述步骤(2)中的甲醇溶液为质量分数为70～85％的甲醇水溶液。
在多个实施例中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
在较优的实施例中，所述步骤(2)中配制成质量分数为60％的溶液。
在多个实施例中，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：
含10份利伐沙班的包合物、100～200份淀粉、30～70份乳糖、8～20份取代羟丙纤维素、0.4～4份硬脂酸镁。
在较优的实施例中，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：
含10份利伐沙班的包合物、150份淀粉、50份乳糖、12份取代羟丙纤维素、2份硬脂酸镁。
本发明的第二个目的在于提供上述利伐沙班片在制备抗凝血药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明利用三甲胺修饰的甲基纤维素作为包合材料将利伐沙班进行包合，优化制备工艺，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低的问题，提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，提高了利伐沙班包合物的传递效率。通过验证，本发明提供的利伐沙班片溶出度较高，杂质少且稳定。
附图说明
图1不同pH对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响研究
图2不同浓度的三甲胺修饰的甲基纤维素甲醇水溶液对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响研究
图3实施例1～3利伐沙班片的溶出曲线
图4实施例1～3利伐沙班片、对比实施例1～3利伐沙班片加速试验中有关物质总含量变化曲线
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、实施例与对比实施例利伐沙班片
实施例1利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有3重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热45℃～50℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将5重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为70％～85％的甲醇水溶液中，配制成质量分数为60％的溶液，加入含有2.5重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、150重量份淀粉、50重量份乳糖、12重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入2重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
实施例2利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有2重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热40℃～45℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将5重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为70％～85％的甲醇水溶液中，配制成质量分数为55％的溶液，加入含有2重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、100重量份淀粉、70重量份乳糖、8重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入0.4重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
实施例3利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有5重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热50℃～55℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将5重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为70％～85％的甲醇水溶液中，配制成质量分数为65％的溶液，加入含有3重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、200重量份淀粉、30重量份乳糖、20重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入4重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
对比实施例1利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有3重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热45℃～50℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将5重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为70％～85％的甲醇水溶液中，配制成质量分数为60％的溶液，加入含有2.5重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、150重量份淀粉、50重量份乳糖、12重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入2重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
对比实施例2利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有3重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热45℃～50℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将2重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为55％的甲醇水溶液中，配制成质量分数为60％的溶液，加入含有2.5重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、150重量份淀粉、50重量份乳糖、12重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入2重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
对比实施例3利伐沙班片
含利伐沙班的包合物的制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有3重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热45℃～50℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将5重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于质量分数为70％～85％的乙醇水溶液中，配制成质量分数为60％的溶液，加入含有2.5重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0磷酸盐缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
利伐沙班片的制备：
将含10重量份利伐沙班的包合物、150重量份淀粉、50重量份乳糖、12重量份取代羟丙纤维素分别粉碎、过80目筛，混合，加入2重量份粉碎过筛后的硬脂酸镁，混合均匀，直接压片，即得利伐沙班片。
二、三甲胺修饰的甲基纤维素的产率
对实施例1～3中制备的三甲胺修饰的甲基纤维素进行产率的计算：
表1三甲胺修饰的甲基纤维素产率
| 三甲胺修饰的甲基纤维素产率(％) | |
| 实施例1 | 92.62 |
| 实施例2 | 91.34 |
| 实施例3 | 90.08 |
本发明实施例中三甲胺修饰的甲基纤维素为包合物的包合材料，结果显示，三甲胺修饰的甲基纤维素产率较高，可以为后续含利伐沙班的包合物的制备提供保障。
三、含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率
载药量、包封率、渗漏率是是衡量包合物质量主要指标。载药量指包合物中所包封药物重量的百分率。包封率是指包合物内的药物与投料量的重量百分比。渗漏率表示在贮存期间我包封率的变化情况(本实验中渗漏率的贮存条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％，时间为1个月)。对实施例1～3、对比实施例1～3含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率进行测定与计算：
表2含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率
与中国专利CN114533899 A公开的利伐沙班包合物的载药量、包封率进行对比，本发明制备的含利伐沙班的包合物质量高且稳定，其载药量高于21％，包封率高于90％，远远提高了包合物传递有效成分利伐沙班的效率，具有显著的进步。
四、单因素实验
1.不同pH对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响研究
其他条件均与实施例1制备方法相同，将pH作为变量因素，探究不同pH对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响。本实验中渗漏率的贮存条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％，时间为1个月。
如图1所示，在pH＝5.0～6.0范围内制备得到的含利伐沙班的包合物质量高且稳定，具有较高的载药量和包封率以及较低的渗漏率。
2.不同浓度的三甲胺修饰的甲基纤维素甲醇水溶液对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响研究
其他条件均与实施例1制备方法相同，将三甲胺修饰的甲基纤维素甲醇水溶液的浓度作为变量因素，探究不同三甲胺修饰的甲基纤维素甲醇水溶液的浓度对含利伐沙班的包合物的载药量、包封率、渗漏率的影响。本实验中渗漏率的贮存条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％，时间为1个月。
图2所示，通过单因素试验研究得出，质量分数为55％～65％三甲胺修饰的甲基纤维素甲醇水溶液制备得到的含利伐沙班的包合物质量高且稳定。
五、利伐沙班片的溶出
以水为介质，体积为900ml，测定实施例1～3利伐沙班片的溶出度，绘制溶出曲线(图3)。结果显示，本发明克服了利伐沙班难溶于水，至使溶出困难的缺陷，本发明利伐沙班片溶出迅速、均匀、溶出度高。
六、利伐沙班片的有关物质含量
对实施例1～3利伐沙班片、对比实施例1～3利伐沙班片进行有关物质含量测定。加速试验：按市售包装，温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质总含量。
如图4所示，本发明实施例1～3利伐沙班片有关物质含量低，在加速试验中，有关物质含量基本保持不变，稳定性高。
Claims (10)
1.一种利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁；
所述含利伐沙班的包合物按照如下方法制备：
(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有2～5重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热40℃～55℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；
(2)将3～7重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于甲醇溶液中，配制成质量分数为55％～65％的溶液，加入含有2～3重量份利伐沙班的pH＝5.0～6.0缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述三甲胺为3重量份。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(1)中的水浴加热温度为45℃～50℃。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述三甲胺修饰的甲基纤维素为5重量份，所述利伐沙班为2.5重量份。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(2)中的甲醇溶液为质量分数为70～85％的甲醇水溶液。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(2)中配制成质量分数为60％的溶液。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：
含10份利伐沙班的包合物、100～200份淀粉、30～70份乳糖、8～20份取代羟丙纤维素、0.4～4份硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：
含10份利伐沙班的包合物、150份淀粉、50份乳糖、12份取代羟丙纤维素、2份硬脂酸镁。
10.权利要求1所述利伐沙班片在制备抗凝血药物中的用途。
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