CN116478812B - 一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备 - Google Patents

一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备及方法，测定胶原蛋白肽去抗原性的设备包括反应釜；传输单元，其包括设置于所述釜体下方且与釜体内部相连接用于输送釜体内胶原蛋白肽混合溶液的若干出料管，分别设置于各所述出料管内的若干增压阀，与各所述出料管分别连接的若干射流装置；检测单元，其包括与各所述射流装置分别连接的第一反应管组与第二反应管组；控制器，其用于根据各加压装置的加压压力分别获取对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度以获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组。本发明能够获取在不同反应条件下经过去除抗原性的胶原蛋白肽在不同温度条件下的抗原性表达程度。

Description

一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备。
背景技术
由于胶原蛋白在多种生物体中广泛存在，因此抗体对于抗原性背景非常敏感。这种技术的目的是通过去掉胶原蛋白中的一些多肽段，降低其抗原性，从而避免抗体的非特异反应。这种技术通常使用一些特殊的酶来消化胶原蛋白，并分离出没有抗原性的胶原蛋白肽。这些肽段可以被用来制备抗胶原蛋白抗体，并且具有更好的特异性和灵敏性。
中国专利CN104152519B提供了一也是一种低抗原性高纯超螺旋结构Ⅰ型胶原蛋白的制备方法：选取主要含有Ⅰ型胶原蛋白的鱼鳞作为原料，经碱处理去除杂蛋白和脂肪，酸处理去除鱼鳞的钙盐后，添加弱酸溶液作为提取剂，同时加入胃蛋白酶进行低温搅拌浸提，浸提后冷冻离心得酶溶性Ⅰ型胶原蛋白粗提液；然后将酶溶性Ⅰ型胶原蛋白粗提液通过膜分离技术纯化，再用冷冻干燥，即得纯度不低于90％，保持三螺旋结构的酶溶性Ⅰ型胶原蛋白；构型明确，三螺旋结构完整，但是无法根据不同反应条件对胶原蛋白肽抗原性去除率的影响设置胶原蛋白肽抗原性的测定环境。
发明内容
为此，本发明提供一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，能够解决无法根据不同反应条件对胶原蛋白肽抗原性去除率的影响设置胶原蛋白肽抗原性的测定环境的问题。
为实现上述目的，本发明提供一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，包括：
反应釜，其包括釜体，设置于所述釜体底部用于对釜体内胶原蛋白肽混合溶液进行搅拌的拨动扇叶，设置于釜体夹层内用于调节釜体内部反应温度的加热丝，设置于与所述拨动扇叶上方用于收集沉淀物的处理网，与釜体一侧相连接的进料管，以及设置于釜体外壁且与进料管连通的加料管；
传输单元，其包括设置于所述釜体下方且与釜体内部相连接用于输送釜体内胶原蛋白肽混合溶液的若干出料管，分别设置于各所述出料管内用于对在出料管内流通的反应物进行增压的若干增压阀，与各所述出料管分别连接用于对胶原蛋白肽混合溶液进行高压射流的若干射流装置，以及分别设置于各所述射流装置上方用于使射流装置内的胶原蛋白肽混合溶液形成涡流的若干加压装置；
检测单元，其包括与各所述射流装置分别连接的第一反应管组与第二反应管组，其中，所述第一反应管组与所述第二反应管组分别包括若干反应管，各所述反应管管口与各射流装置的射流口共同连接有入料口，所述检测单元还包括设置于第一反应管组的各反应管下方的若干加热网，以及设置于第二反应管组下方的制冷器；
控制器，其分别与所述反应釜、所述传输单元以及所述检测单元相连接，用于根据所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量判定所述釜体内反应温度是否合格并对釜体内反应温度进行调节，根据釜体内的最终反应温度获取各所述增压阀的出口压力，根据增压阀的出口压力获取各所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，根据各加压装置的加压压力分别获取对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度以获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组。
进一步地，所述反应釜还包括设置于所述釜体下方且与釜体相连接的驱动仓，设置于所述驱动仓内部用于驱动所述拨动扇叶的电动机，与所述电动机以及拨动扇叶分别连接用于带动拨动扇叶旋转的转动轴，套接于转动轴外侧且与釜体底部相连接的密封环，外套于所述进料管的穿设管，以及设置于所述穿设管上方用于连接进料管与穿设管的架设环。
进一步地，所述射流装置包括外壳，设置于外壳内部用于冷却进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的换热器，与所述换热器相连接的涡流单元，与所述涡流单元底部射流口相连接的流量计，以及与涡流单元底部射流口分别连接的若干分流管，其中，所述涡流单元为一个由螺旋形挡板组成的流体通道，所述流体通道的高度由外层到内层逐层降低。
进一步地，所述加热丝对釜体内混合溶液进行加热，当加热时间达到预设单位时间时，所述控制器判定，
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于等于第一预设沉淀物增量小于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度合格；
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量或大于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度不合格，控制器对所述加热丝的温度进行调节。
进一步地，若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量，所述控制器将所述釜体内反应温度调节至第一加热温度；若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于第二预设沉淀物增量，所述控制器将将所述釜体内反应温度调节至第二加热温度；
其中，所述第一加热温度通过第一预设沉淀物增量与所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量的比值确定，所述第二加热温度通过处理网上的沉淀物的单位时间增加量分别与第一预设沉淀物增量和第二预设沉淀物增量的差值确定。
进一步地，所述控制器根据蛋白酶溶液的pH值获取所述釜体内的初始反应温度，其中，
所述控制器在第一判定条件下获取所述釜体内的初始反应温度为第一初始反应温度；
所述控制器在第二判定条件下获取所述釜体内的初始反应温度为第二初始反应温度；
其中，所述第一判定条件为蛋白酶溶液的pH值小于等于胶原蛋白肽的等电点，所述第二判定条件为蛋白酶溶液的pH值大于胶原蛋白肽的等电点；
其中，所述第一初始反应温度通过胶原蛋白肽的等电点与蛋白酶溶液的pH值的比值以及胶原蛋白肽的孵育温度确定，所述第二初始反应温度通过胶原蛋白肽的等电点与蛋白酶溶液的pH值的比值、胶原蛋白肽的孵育温度以及胶原蛋白肽的萎缩温度确定
进一步地，所述控制器在第一温度判定条件下获取所述增压阀的出口压力为第一出口压力，控制器在第二温度判定条件下获取增压阀的出口压力为第二出口压力，其中，
所述第一温度判定条件为所述釜体内的最终反应温度小于等于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，所述第二温度判定条件为釜体内的最终反应温度大于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值；
其中，所述第一出口压力、所述第二出口压力通过所述釜体内的最终反应温度确定。
进一步地，所述控制器在第一压力判定条件下获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第一加压压力，控制器在第二压力判定条件下获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第二加压压力，其中，
所述第一压力判定条件为所述增压阀的出口压力小于等于增压阀的标准出口压力，所述第二压力判定条件为所述增压阀的出口压力大于增压阀的标准出口压力；
其中，所述第一加压压力、所述第二加压压力通过所述增压阀的出口压力确定。
进一步地，所述控制器在第一加压条件下获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第一冷却温度，所述控制器在第二加压条件下获取换热器对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第二冷却温度；
其中，所述第一加压条件为所述加压装置的加压压力小于等于所述增压阀的标准出口压力，所述第二加压条件为加压装置的加压压力大于增压阀的标准出口压力；
其中，所述第一冷却温度、所述第二冷却温度通过所述加压装置的加压压力以及所述釜体内的最终反应温度确定。
进一步地，所述控制器根据所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量以及所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组，其中，
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度小于等于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第一对照测试温度组；
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度大于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第二对照测试温度组；
其中，设定第一对照温度测试组的各对照温度分别为 设定第二对照温度测试组的各对照温度分别为/> 式中，N为所述反应管的数量且N≥2且N为2的倍数，Q为所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量，Q0为预设标准流量，Tm为胶原蛋白肽混合溶液进入各所述反应管的实时温度，r＝1，2，Tc0为预设标准冷却温度，设定Tc0＝0.25×(Ts-Tf)，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度，Ts为胶原蛋白肽的萎缩温度。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于，本发明根据去除胶原蛋白肽的抗原性时的反应温度获取对胶原蛋白肽高压射流强度，在高压射流过程中胶原蛋白肽混合溶液的部分动能转化为内能使胶原蛋白肽混合溶液温度升高，根据加压装置的加压压力获取换热器对胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度，能够避免胶原蛋白肽高温变性使胶原蛋白肽的去抗原性测试结果不具有参考意义，本发明根据换热器对胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白混合溶液的对照测试温度组，通过控制温差来设定对胶原蛋白肽混合溶液去抗原性进行测定的各组的测试环境温度，能够保证胶原蛋白肽不会在短时间内因温差过大而变性的同时获取经过去除抗原性的胶原蛋白肽在不同温度条件下的抗原性表达程度。
尤其，本发明采用蛋白酶对胶原蛋白肽混合溶液进行水解时，在适宜的温度条件下处理网上的沉淀物能够以预设沉淀物增量增加，当预设沉淀物增量过小时，能够证明水解程度不足，通过对反应温度的提高帮助肽链断裂加快，当预设沉淀物增量过大时，为避免胶原蛋白肽变性，降低反应温度，使其去除抗原性的过程温度维持在合理范围内。
尤其，本发明根据蛋白酶溶液的pH值获取釜体内的初始反应温度，由于胶原蛋白肽偏碱性，当采用酸性蛋白酶溶液时，其肽键断裂数量较多且肽键断裂较快，采取较低温度能够更容易控制反应过程，当采用碱性蛋白酶溶液时，选取较高的初始反应温度能够加快水解反应，抗原性的去除率更高。
尤其，本发明控制器根据釜体内的最终反应温度获取增压阀的出口压力，增压阀的出口压力与胶原蛋白肽混合溶液进入射流装置的初始速度呈正相关，当釜体内的最终反应温度较高时，使增压阀选取较小的出口压力能够降低胶原蛋白肽混合溶液的初始湍流速度，避免胶原蛋白肽过多动能转化为内能进而温度升高使胶原蛋白肽变性，当釜体内的最终反应温度较低时，使增压阀选取较大的出口压力能够提高胶原蛋白肽混合溶液的射流速度，提高胶原蛋白肽的抗原性的去除率。
尤其，本发明根据增压阀的出口压力获取加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，当增压阀的出口压力较大时，使加压装置选取较小的加压压力能够控制胶原蛋白肽混合溶液的温度，当增压阀的出口压力较小时，使加压装置选取较大的加压压力能够使胶原蛋白肽混合溶液形成涡流以实现进一步去除胶原蛋白肽的抗原性。
尤其，当胶原蛋白肽混合溶液在射流装置内形成高速涡流时，其部分动能转化成内能导致溶液温度升高，通过换热器吸收多余热量能够控制溶液的射流温度使其不超过胶原蛋白肽的萎缩温度，且能够使胶原蛋白肽混合溶液自射流口离开时温度适宜，能够基于当前温度设置测试环境的温度对照组。
附图说明
图1为发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备示意图；
图2为发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备釜体底部连接件示意图；
图3为发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备釜体结构详图；
图4为发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备射流装置俯视图。
具体实施方式
为了使本发明的目的和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明作进一步描述；应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
下面参照附图来描述本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当理解的是，这些实施方式仅仅用于解释本发明的技术原理，并非在限制本发明的保护范围。
需要说明的是，在本发明的描述中，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”等指示的方向或位置关系的术语是基于附图所示的方向或位置关系，这仅仅是为了便于描述，而不是指示或暗示所述装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，还需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域技术人员而言，可根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
请参阅图1所示，其为本发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备示意图，包括底座1，设置于底座上方的用于为去除胶原蛋白的还原性提供密闭空间的釜体7，设置于釜体下方且与釜体相连接的驱动仓2，设置于驱动仓内部的电动机3，与电动机相连接且设置于釜体内底部用于对釜体内反应物进行搅拌的拨动扇叶5，设置于釜体内拨动扇叶上方用于收集沉淀物的处理网6，设置于釜体下方与釜体内部相连接用于输送釜体内反应物的出料管4，与釜体一侧相连接的进料管8，外套于进料管的穿设管10，设置于穿设管上方用于连接进料管与穿设管的架设环11，贯穿设置于釜体外壁且与进料管连通的加料管9，设置于出料管内的增压阀20，与出料管相连接用于对反应物进行高压射流的射流装置17，设置于射流装置上方用于使射流装置内反应物形成涡流的加压装置15，与各射流装置的射流口分别连接的第一反应管组19以及第二反应管组21，分别连接于各反应管管口与各射流装置的射流口相连接的入料口16，其中，第一反应管组与第二反应管组分别包括若干反应管，第一反应管组的各反应管下方分别设置有若干加热网18，第二反应管组下方设置有制冷器22；所述测定蛋白肽去抗原性设备还包括控制器(图中未示出)，所述控制器用于根据所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量判定釜体内反应温度是否合格，根据处理网上的沉淀物的单位时间增加量对釜体内反应温度进行调节，并根据釜体内的最终反应温度获取所述增压阀的出口压力，根据增压阀的出口压力获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，根据加压装置的加压压力获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度以获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组。
请参阅图2所示，其为本发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备釜体底部连接件示意图，测定胶原蛋白肽去抗原性设备还包括与电动机3以及拨动扇叶5相连接的转动轴13，套接于转动轴外侧且与釜体底部相连接的密封环14。
请参阅图3所示，其为本发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备釜体结构详图，所述釜体7夹层内设置有用于调节釜体内部反应温度的加热丝12。
请参阅图4所示，其为本发明实施例测定胶原蛋白肽去抗原性设备射流装置俯视图，射流装置17包括外壳171，设置于外壳171内部的换热器172，与换热器相连接的涡流单元173，与涡流单元底部射流口相连接的流量计174，以及与涡流单元底部射流口分别连接的若干分流管175，其中，所述涡流单元为一个由螺旋形挡板组成的流体通道，所述流体通道的高度由外层到内层逐渐降低。
具体而言，本发明根据去除胶原蛋白肽的抗原性时的反应温度获取对胶原蛋白肽高压射流强度，在高压射流过程中胶原蛋白肽混合溶液的部分动能转化为内能使胶原蛋白肽混合溶液温度升高，根据加压装置的加压压力获取换热器对胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度，能够避免胶原蛋白肽高温变性使胶原蛋白肽的去抗原性测试结果不具有参考意义，本发明根据换热器对胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白混合溶液的对照测试温度组，通过控制温差来设定对胶原蛋白肽混合溶液去抗原性进行测定的各组的测试环境温度，能够保证胶原蛋白肽不会在短时间内因温差过大而变性的同时获取经过去除抗原性的胶原蛋白肽在不同温度条件下的抗原性表达程度。
本发明提供一种去除胶原蛋白肽抗原性的方法，包括：
步骤S1，向所述釜体内的胶原蛋白肽溶液加入蛋白水解酶，对釜体内的胶原蛋白肽混合溶液进行加热与搅拌，加热与搅拌的时间为7～11min，得到初步去除抗原性的胶原蛋白肽混合溶液；
步骤S2，当完成对釜体内混合溶液的加热与搅拌时，开启所述增压阀以将釜体内的胶原蛋白肽混合溶液输送至所述射流装置，所述加压装置对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液以80MPa～130MPa进行加压使胶原蛋白肽混合溶液形成涡流以进一步去除胶原蛋白肽混合溶液的抗原性，其中，增压阀的出口压力通过釜体内的最终反应温度确定，加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力通过增压阀的出口压力确定。
所述加热丝对釜体内混合溶液进行加热，当加热时间达到30s时，所述控制器根据所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量判定所述釜体内反应温度是否合格，其中，
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于等于第一预设沉淀物增量小于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度合格；
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量或大于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度不合格，控制器对所述加热丝的温度进行调节。
具体而言，本发明实施例中当加热时间达到30s时，拨动扇叶与加热丝暂停运行，从釜体中卸下处理网后沥干，并获取沥干后的处理网的质量m’，计算处理网上的沉淀物的单位时间增加量△m＝m’-m，m为处理网的净重，完成对处理网上的沉淀物的单位时间增加量的计算时，清理处理网上的沉淀物并重新安置于釜体内处理网原位置，重新运行拨动扇叶和加热丝，直至加热与搅拌时间达到8.5min。
本发明实施例中第一预设沉淀物增量为0.3g，第二预设沉淀物增量为0.7g。
当所述控制器判定所述釜体内反应温度不合格时，控制器根据所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量对釜体内反应温度进行调节，其中，
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量，所述控制器将所述釜体内反应温度调节至第一加热温度；
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于第二预设沉淀物增量，所述控制器将将所述釜体内反应温度调节至第二加热温度；
其中，设定第一加热温度T1＝min{T0+(△m1/△m)×ΔT，0.95×Ts}，第二加热温度T2＝T0-(△m-△m2)/(△m-△m1)×ΔT，式中，T0为所述釜体内的初始反应温度，△m1为第一预设沉淀物增量，△m2为第二预设沉淀物增量，△m为所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量，△T为预设单位温度，Ts为胶原蛋白肽的萎缩温度。
具体而言，本发明实施例中设定△T＝(Ts-Tf)/10，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度，萎缩温度表示能够使胶原蛋白肽实现改性的温度,
具体而言，本发明采用蛋白酶对胶原蛋白肽混合溶液进行水解时，在适宜的温度条件下处理网上的沉淀物能够以预设沉淀物增量增加，当预设沉淀物增量过小时，能够证明水解程度不足，通过对反应温度的提高帮助肽链断裂加快，当预设沉淀物增量过大时，为避免胶原蛋白肽变性，降低反应温度，使其去除抗原性的过程温度维持在合理范围内。
所述控制器根据蛋白酶溶液的pH值获取所述釜体内的初始反应温度T0，
若蛋白酶溶液的pH值小于等于胶原蛋白肽的等电点，所述控制器获取所述釜体内的初始反应温度T01＝Tf+△T×(A0/A)0.5；
若蛋白酶溶液的pH值大于胶原蛋白肽的等电点，所述控制器获取所述釜体内的初始反应温度T02＝0.5×(Tf+Ts)+(A/A0)×△T；
式中，A为蛋白酶溶液的pH值，A0为胶原蛋白肽的等电点，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度。
具体而言，本发明实施例中胶原蛋白肽的等电点为7.63。
具体而言，本发明根据蛋白酶溶液的pH值获取釜体内的初始反应温度，由于胶原蛋白肽偏碱性，当采用酸性蛋白酶溶液时，其肽键断裂数量较多且肽键断裂较快，采取较低温度能够更容易控制反应过程，当采用碱性蛋白酶溶液时，选取较高的初始反应温度能够加快水解反应，抗原性的去除率更高。
所述控制器根据所述釜体内的最终反应温度获取所述增压阀的出口压力，
若所述釜体内的最终反应温度小于等于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，所述控制器获取所述增压阀的出口压力为第一出口压力；
若所述釜体内的最终反应温度大于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，所述控制器获取所述增压阀的出口压力为第二出口压力；
其中，设定第一出口压力F1＝F0+△F×Ta/Ti，设定第二出口压力F2＝F0×(1-(Ti2-Ta2)/(Tf+Ts)2)，式中，i＝1，2，Ta为胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，F0为所述增压阀的标准出口压力，△F为预设单位压力。
具体而言，本发明实施例中增压阀的标准出口压力为0.65bar，预设单位压力为0.1bar。
具体而言，本发明控制器根据釜体内的最终反应温度获取增压阀的出口压力，增压阀的出口压力与胶原蛋白肽混合溶液进入射流装置的初始速度呈正相关，当釜体内的最终反应温度较高时，使增压阀选取较小的出口压力能够降低胶原蛋白肽混合溶液的初始湍流速度，避免胶原蛋白肽过多动能转化为内能进而温度升高使胶原蛋白肽变性，当釜体内的最终反应温度较低时，使增压阀选取较大的出口压力能够提高胶原蛋白肽混合溶液的射流速度，提高胶原蛋白肽的抗原性的去除率。
所述控制器根据所述增压阀的出口压力获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，其中，
若所述增压阀的出口压力小于等于增压阀的标准出口压力，所述控制器获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第一加压压力；
若所述增压阀的出口压力大于增压阀的标准出口压力，所述控制器获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第二加压压力；
其中，设定第一加压压力N1＝(1-(F0-Fu)/(F0+Fu))×F0，第二加压压力N2＝(1+(F0/Fu)2)×F0，u＝1，2。
具体而言，本发明根据增压阀的出口压力获取加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，当增压阀的出口压力较大时，使加压装置选取较小的加压压力能够控制胶原蛋白肽混合溶液的温度，当增压阀的出口压力较小时，使加压装置选取较大的加压压力能够使胶原蛋白肽混合溶液形成涡流以实现进一步去除胶原蛋白肽的抗原性。
所述控制器根据所述加压装置的加压压力以及所述釜体内的最终反应温度获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度，其中，
若所述加压装置的加压压力小于等于所述增压阀的标准出口压力，所述控制器获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第一冷却温度；
若所述加压装置的加压压力大于所述增压阀的标准出口压力，所述控制器获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第二冷却温度；
其中，设定第一冷却温度Tc1＝(2×Ti-Ts-Tf)×Nk/Fu，第二冷却温度Tc2＝(2×Ti-Ts-Tf)×(1-Fu/Nk)，式中，k＝1，2。
具体而言，本发明实施例中换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为换热器内工作流体的温度。
具体而言，当胶原蛋白肽混合溶液在射流装置内形成高速涡流时，其部分动能转化成内能导致溶液温度升高，通过换热器吸收多余热量能够控制溶液的射流温度使其不超过胶原蛋白肽的萎缩温度，且能够使胶原蛋白肽混合溶液自射流口离开时温度适宜，能够基于当前温度设置测试环境的温度对照组。
所述控制器根据所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量以及所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组，其中，
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度小于等于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第一对照测试温度组；
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度大于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第二对照测试温度组；
其中，设定第一对照温度测试组的各对照温度分别为 设定第二对照温度测试组的各对照温度分别为/> 式中，N为所述反应管的数量且N≥2且N为2的倍数，Q为所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量，Q0为预设标准流量，Tm为胶原蛋白肽混合溶液进入各所述反应管的实时温度，r＝1，2，Tc0为预设标准冷却温度，设定Tc0＝0.25×(Ts-Tf)。
具体而言，本实施例中反应管的数量N＝10，Tc0＝2.08℃，Q0＝0.05L/s。
本发明实施例中，各反应管管底位置处设置有温度传感器(图中未示出)，能够获取胶原蛋白肽混合溶液进入各所述反应管的实时温度。
实施例一：
步骤S01，向所述釜体内浓度为42％的淡水鱼鱼皮胶原蛋白肽溶液加入30mg/ml的pH值为7.0的胰蛋白酶，并以31.66℃的初始反应温度加热0.5min时暂停加热，从釜体中卸下处理网后沥干，清理处理网上的沉淀物并重新安置于釜体内处理网原位置后，以32.7℃的最终反应温度继续进行加热与搅拌，其中，淡水鱼鱼皮胶原蛋白肽溶液质量与胰蛋白酶质量的比值为15:1，以40r/min的搅拌速率得到第一混合溶液；
步骤S02，当获取第一混合溶液时，开启所述增压阀使增压阀的出口压力达到0.76bar，将第一混合溶液输送至所述射流装置，所述加压装置以1.47bar的加压压力对进入射流装置第一混合溶液进行加压，换热器对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液进行冷却，其中，换热器内的工作流体温度为-2.37℃，当胶原蛋白肽混合溶液进各反应管时，设定各反应管内胶原蛋白肽混合溶液的温度分别为：2.4℃，8.1℃,13.8℃，19.5℃，25.20℃，25.0℃，30.9℃，36.6℃，42.3℃，48℃；
步骤S03：采用酶联免疫吸附测定法对实施例的胶原蛋白肽混合溶液进行抗原性分析。每孔加入100μl Anti-Collagen I抗体(稀释倍数4000)，37℃下孵育1.5h，测定每孔在450nm波长处的OD值，以OD450nm表示各反应管内胶原蛋白肽混合溶液的抗原性，同时以未经任何处理的胶原蛋白肽溶液为对照，计算抗原性去除率＝(对照样本-测试样本)/对照样本，抗原性分析结果见表1。
实施例二：
其余过程与实施例一相同，本实施例中淡水鱼鱼皮胶原蛋白肽溶液质量与胰蛋白酶质量的比值为16:1，胰蛋白酶的pH值为7.9，初始反应温度为36.01℃，最终反应温度为36.08℃，增压阀的出口压力为0.64bar，加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为0.64bar，换热器对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为3.30℃，设定各反应管内胶原蛋白肽混合溶液的温度分别为：14.31℃，18.01℃，21.71℃，25.41℃，29.11℃，29.11℃，32.21℃，35.31℃，38.41℃，41.51℃；重复上述实施例一过程，抗原性分析结果见表2。
实施例三：
其余过程与实施例一相同，本实施例中淡水鱼鱼皮胶原蛋白肽溶液质量与胰蛋白酶质量的比值为18:1，胰蛋白酶的pH值为8.4，初始反应温度为36.06℃，最终反应温度为37.2℃，增压阀的出口压力为0.63bar，加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为0.64bar，换热器对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为4.04℃，设定各反应管内胶原蛋白肽混合溶液的温度分别为：14.2℃，18.77℃，23.34℃，27.91℃，32.48℃，32.48℃，37.05℃，41.62℃，46.19℃，50.76℃；重复上述实施例一过程，抗原性分析结果见表3。
表1
OD值 去除率
反应管1 0.24 63.31％
反应管2 0.22 69.01％
反应管3 0.23 65.92％
反应管4 0.21 72.04％
反应管5 0.2 74.20％
反应管6 0.19 77.31％
反应管7 0.16 83.25％
反应管8 0.14 87.98％
反应管9 0.14 87.97％
反应管10 0.19 77.29％
表2
/>
表3
OD值 去除率
反应管1 0.19 77.27％
反应管2 0.2 74.34％
反应管3 0.21 72.03％
反应管4 0.17 81.18％
反应管5 0.22 69.02％
反应管6 0.22 69.02％
反应管7 0.15 85.25％
反应管8 0.09 96.20％
反应管9 0.09 96.07％
反应管10 0.07 97.83％
由表1-3可以看出，在一定温度范围内，胶原蛋白肽溶液的去抗原性与测试环境温度呈正相关，当超过所述温度范围时，胶原蛋白肽结构发生变化，其抗原性的基因表达与测试环境温度为非线性相关，当温度极高时，胶原蛋白肽结构破坏，不再表达抗原性。
至此，已经结合附图所示的优选实施方式描述了本发明的技术方案，但是，本领域技术人员容易理解的是，本发明的保护范围显然不局限于这些具体实施方式。在不偏离本发明的原理的前提下，本领域技术人员可以对相关技术特征做出等同的更改或替换，这些更改或替换之后的技术方案都将落入本发明的保护范围之内。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明；对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，包括：
反应釜，其包括釜体，设置于所述釜体底部用于对釜体内胶原蛋白肽混合溶液进行搅拌的拨动扇叶，设置于釜体夹层内用于调节釜体内部反应温度的加热丝，设置于与所述拨动扇叶上方用于收集沉淀物的处理网，与釜体一侧相连接的进料管，以及设置于釜体外壁且与进料管连通的加料管；
传输单元，其包括设置于所述釜体下方且与釜体内部相连接用于输送釜体内胶原蛋白肽混合溶液的若干出料管，分别设置于各所述出料管内用于对在出料管内流通的反应物进行增压的若干增压阀，与各所述出料管分别连接用于对胶原蛋白肽混合溶液进行高压射流的若干射流装置，以及分别设置于各所述射流装置上方用于使射流装置内的胶原蛋白肽混合溶液形成涡流的若干加压装置；
检测单元，其包括与各所述射流装置分别连接的第一反应管组与第二反应管组，其中，所述第一反应管组与所述第二反应管组分别包括若干反应管，各所述反应管管口与各射流装置的射流口共同连接有入料口，所述检测单元还包括设置于第一反应管组的各反应管下方的若干加热网，以及设置于第二反应管组下方的制冷器；
所述射流装置包括外壳，设置于外壳内部用于冷却进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的换热器，与所述换热器相连接的涡流单元，与所述涡流单元底部射流口相连接的流量计，以及与涡流单元底部射流口分别连接的若干分流管，其中，所述涡流单元为一个由螺旋形挡板组成的流体通道，所述流体通道的高度由外层到内层逐层降低；
控制器，其分别与所述反应釜、所述传输单元以及所述检测单元相连接，用于根据所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量判定所述釜体内反应温度是否合格并对釜体内反应温度进行调节，根据釜体内的最终反应温度获取各所述增压阀的出口压力，根据增压阀的出口压力获取各所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力，根据各加压装置的加压压力分别获取对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度，所述控制器根据所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量以及所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组；
所述反应管设置数量为偶数且至少设置2个；
所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为换热器内工作流体的温度。
2.根据权利要求1所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述反应釜还包括设置于所述釜体下方且与釜体相连接的驱动仓，设置于所述驱动仓内部用于驱动所述拨动扇叶的电动机，与所述电动机以及拨动扇叶分别连接用于带动拨动扇叶旋转的转动轴，套接于转动轴外侧且与釜体底部相连接的密封环，外套于所述进料管的穿设管，以及设置于所述穿设管上方用于连接进料管与穿设管的架设环。
3.根据权利要求2所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述加热丝对釜体内混合溶液进行加热，当加热时间达到预设单位时间时，所述控制器判定，
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于等于第一预设沉淀物增量小于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度合格；
若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量或大于第二预设沉淀物增量，所述控制器判定所述釜体内反应温度不合格，控制器对所述加热丝的温度进行调节。
4.根据权利要求3所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量小于第一预设沉淀物增量，所述控制器将所述釜体内反应温度调节至第一加热温度；若所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量大于第二预设沉淀物增量，所述控制器将将所述釜体内反应温度调节至第二加热温度；
其中，设定第一加热温度T1＝min{T0+(△m1/△m)×ΔT，0.95×Ts}，第二加热温度T2＝T0-(△m-△m2)/(△m-△m1)×ΔT，式中，T0为所述釜体内的初始反应温度，△m1为第一预设沉淀物增量，△m2为第二预设沉淀物增量，△m为所述处理网上的沉淀物的单位时间增加量，△T为预设单位温度，Ts为胶原蛋白肽的萎缩温度；
设定△T＝(Ts-Tf)/10，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度，萎缩温度表示能够使胶原蛋白肽实现改性的温度。
5.根据权利要求4所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述控制器根据蛋白酶溶液的pH值获取所述釜体内的初始反应温度，其中，
所述控制器在第一判定条件下获取所述釜体内的初始反应温度为第一初始反应温度；
所述控制器在第二判定条件下获取所述釜体内的初始反应温度为第二初始反应温度；
其中，所述第一判定条件为蛋白酶溶液的pH值小于等于胶原蛋白肽的等电点，所述第二判定条件为蛋白酶溶液的pH值大于胶原蛋白肽的等电点；
其中，所述控制器根据蛋白酶溶液的pH值获取所述釜体内的初始反应温度T0，
若蛋白酶溶液的pH值小于等于胶原蛋白肽的等电点，所述控制器获取所述釜体内的初始反应温度T01＝Tf+△T×(A0/A)0.5；
若蛋白酶溶液的pH值大于胶原蛋白肽的等电点，所述控制器获取所述釜体内的初始反应温度T02＝0.5×(Tf+Ts)+(A/A0)×△T；
式中，A为蛋白酶溶液的pH值，A0为胶原蛋白肽的等电点，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度。
6.根据权利要求5所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述控制器在第一温度判定条件下获取所述增压阀的出口压力为第一出口压力，控制器在第二温度判定条件下获取增压阀的出口压力为第二出口压力，其中，
所述第一温度判定条件为所述釜体内的最终反应温度小于等于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，所述第二温度判定条件为釜体内的最终反应温度大于胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值；
其中，设定第一出口压力F1＝F0+△F×Ta/Ti，设定第二出口压力F2＝F0×(1-(Ti2-Ta2)/(Tf+Ts)2)，式中，i＝1，2，Ta为胶原蛋白肽的萎缩温度与胶原蛋白肽的孵育温度的平均值，F0为所述增压阀的标准出口压力，△F为预设单位压力。
7.根据权利要求6所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述控制器在第一压力判定条件下获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第一加压压力，控制器在第二压力判定条件下获取所述加压装置对胶原蛋白肽混合溶液的加压压力为第二加压压力，其中，
所述第一压力判定条件为所述增压阀的出口压力小于等于增压阀的标准出口压力，所述第二压力判定条件为所述增压阀的出口压力大于增压阀的标准出口压力；
其中，设定第一加压压力N1＝(1-(F0-Fu)/(F0+Fu))×F0，第二加压压力N2＝(1+(F0/Fu)2)×F0，u＝1，2。
8.根据权利要求7所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述控制器在第一加压条件下获取所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第一冷却温度，所述控制器在第二加压条件下获取换热器对进入射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度为第二冷却温度；
其中，所述第一加压条件为所述加压装置的加压压力小于等于所述增压阀的标准出口压力，所述第二加压条件为加压装置的加压压力大于增压阀的标准出口压力；
其中，设定第一冷却温度Tc1＝(2×Ti-Ts-Tf)×Nk/Fu，第二冷却温度Tc2＝(2×Ti-Ts-Tf)×(1-Fu/Nk)，式中，k＝1，2。
9.根据权利要求8所述的测定胶原蛋白肽去抗原性的设备，其特征在于，所述控制器根据所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量以及所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度获取对胶原蛋白肽混合溶液的对照测试温度组，其中，
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度小于等于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第一对照测试温度组；
若所述换热器对进入所述射流装置的胶原蛋白肽混合溶液的冷却温度大于预设标准冷却温度，所述控制器获取对胶原蛋白肽混合溶液的测试温度为第二对照测试温度组；
其中，设定第一对照温度测试组的各对照温度分别为 设定第二对照温度测试组的各对照温度分别为/> 式中，N为所述反应管的数量且N≥2且N为2的倍数，Q为所述流量计获取的胶原蛋白肽混合溶液的流量，Q0为预设标准流量，Tm为胶原蛋白肽混合溶液进入各所述反应管的实时温度，r＝1，2，Tc0为预设标准冷却温度，设定Tc0＝0.25×(Ts-Tf)，Tf为胶原蛋白肽的孵育温度，Ts为胶原蛋白肽的萎缩温度。
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