CN116473992A - 甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，所述甜菜碱药物组合物应用于输卵管治疗和保护，所述甜菜碱药物组合物包括：甜菜碱；胆碱；维生素B12；叶酸。本申请提供的甜菜碱药物组合物，通过影响输卵管平滑肌层的收缩活性，进而缓解各种因素导致的输卵管平滑肌层收缩活性下降，减轻输卵管细胞衰老，最终改善生殖功能。
Description
技术领域
本申请涉及医药领域，尤其涉及甜菜碱。
背景技术
输卵管是雌性生殖系统的一个组成部分，它参与受精和胚胎早期发育，对卵母细胞成熟、精子获能、受精和调控早期胚胎发育至关重要，并受全身循环和局部循环的影响。卵巢、输卵管和子宫之间的相互作用对于维持正常的生殖内分泌功能是必不可少的。现有影响女性输卵管功能的因素有：年龄、遗传、免疫、医源性、感染性、环境、行为学、社会心理等多种因素。其中环境因素导致的输卵管损伤越来越引起学者的关注。
甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸)是一种天然、无毒、稳定的化合物。在1869年由德国化学家Scheibler从甜菜中提取而来，后来在许多其他植物、动物和微生物中都发现了甜菜碱的存在，包括麦麸、藜麦、西兰花、菠菜以及水生无脊椎动物。它是一种N-三甲基化氨基酸，是一种重要的甲基供体，参与机体核酸、蛋白质和脂质的合成，具有抗炎和抗氧化的特性。
目前本领域尚无用甜菜碱对输卵管的损伤进行修复的研究和应用，甜菜碱在抗输卵管损伤上的潜力尚待验证和开发。
发明内容
本申请实施例提供了一种甜菜碱在抗输卵管损伤上的应用，以解决甜菜碱在抗输卵管损伤上的潜力尚待验证和开发的技术问题。
本申请实施例提供一种甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，所述甜菜碱药物组合物应用于输卵管治疗和保护，所述甜菜碱药物组合物包括：
甜菜碱；
胆碱；
维生素B12；
叶酸。
在本申请的一些实施例中，所述甜菜碱药物组合物包括：
4-6质量份的甜菜碱；
5-6质量份的胆碱；
0.0004-0.0006质量份的维生素B12；
0.005-0.006质量份的叶酸。
在本申请的一些实施例中，所述输卵管治疗和保护包括修复输卵管损伤、延缓输卵管衰老、重建输卵管功能中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，所述输卵管损伤包括年龄增长带来的输卵管损伤、因遗传造成的输卵管损伤、因免疫功能缺陷造成的输卵管损伤、环境暴露性输卵管损伤、医源性输卵管损伤或病理性输卵管损伤中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，所述环境暴露性损伤包括不良环境因素暴露引起的输卵管损伤，所述不良环境因素包括空气污染或有害化学物暴露中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，所述空气污染为PM2.5污染。
在本申请的一些实施例中，所述有害化学物包括环境内分泌干扰物。
在本申请的一些实施例中，所述环境内分泌干扰物包括对羟基苯甲酸丙酯。
在本申请的一些实施例中，所述甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用通过注射、口服、喷鼻、灌胃、直肠给药、阴道给药中的至少一种进行。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本申请实施例提供的甜菜碱药物组合物，通过影响输卵管平滑肌层的收缩活性，进而缓解各种因素导致的输卵管平滑肌层收缩活性下降，减轻输卵管细胞衰老，最终改善生殖功能。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例中受试小鼠体重统计图；
图2为实施例中受试小鼠产仔数与新生小鼠体重统计图；
图3为实施例中受试小鼠输卵管组织NOS蛋白表达结果及NO含量检测图；
图4为实施例中受试小鼠输卵管组织染色结果图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本申请中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
目前甜菜碱在抗输卵管损伤上的潜力尚待验证和开发。
本申请实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
本申请实施例提供一种甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，所述甜菜碱药物组合物应用于输卵管治疗和保护，所述甜菜碱药物组合物包括：
甜菜碱；
胆碱；
维生素B12；
叶酸。
甜菜碱是一种生物碱，化学名称为N,N,N-三甲基甘氨酸，化学结构与氨基酸相似，属季铵碱类物质。甜菜碱是一种N-三甲基化氨基酸，是一种重要的甲基供体，参与机体核酸、蛋白质和脂质的合成，具有抗炎和抗氧化的特性。胆碱是带正电荷的四价碱基，是所有生物膜的组成成分和胆碱能神经元中的乙酰胆碱的前体，参与体内转甲基代谢。叶酸是一种水溶性维生素，分子式是C19H19N7O6。因绿叶中含量十分丰富而得名，又名蝶酰谷氨酸。叶酸参与遗传物质和蛋白质的代谢，影响动物繁殖性能，生长发育，提高机体免疫力等。维生素B12又叫钴胺素，是一种含有3价钴的多环系化合物。维生素B12主要存在于肉类中，植物中的大豆以及一些草药中，它作为甲基转移酶的辅因子，参与蛋氨酸、胸腺嘧啶等的合成，当机体缺乏维生素B12时，将会影响生长发育过程。
当前本领域中修复受损输卵管、保护输卵管生育功能的措施有限；同时，主要目的是保留生育能力的治疗方法，不太可能达到长期维持或者是重建输卵管功能的效果。
本申请提供的甜菜碱药物组合物，可能可以影响输卵管平滑肌层的收缩活性，进而缓解各种因素导致的输卵管平滑肌层收缩活性下降，减轻输卵管细胞衰老，最终改善生殖功能。
本申请提供的甜菜碱药物组合物可应用于输卵管治疗和保护，可长期通过向哺乳动物体给与一定剂量，可对损伤部位进行修复，甚至能重建输卵管功能。
另外，本申请提供的甜菜碱药物组合物属于“药食同源”物质，本领域也已证明其对受体重要脏器没有产生不良反应，因此，本申请提供的甜菜碱药物组合物可以在不影响机体正常功能的情况下保护输卵管功能。
在本申请的一些实施例中，所述甜菜碱药物组合物包括：
4-6质量份的甜菜碱；
5-6质量份的胆碱；
0.0004-0.0006质量份的维生素B12；
0.005-0.006质量份的叶酸。
实践表明，所述甜菜碱药物组合物中，甜菜碱、胆碱、维生素B12、叶酸限制为上述质量份数时带来输卵管功能保护效应的有益效果能够最大化。
在本申请的一些实施例中，所述输卵管治疗和保护包括修复输卵管损伤、延缓输卵管衰老、重建输卵管功能中的至少一种。
本申请所述的输卵管损伤，指因为年龄、遗传、免疫、医源性、病理性、环境、行为学、社会心理等多种因素造成的损伤，具体损伤的后果包括肿瘤癌症、炎症、闭经、不孕、围绝经期症状等。
本申请所述的输卵管衰老指的是因为输卵管微环境的改变、氧化损伤产物的累积、细胞的凋亡和衰老、血管因素等引起的患者输卵管功能衰退现象。
本申请所述的重建输卵管功能指的是让患者输卵管恢复正常生理功能，如正常的经期或者正常的生育能力。
在本申请的一些实施例中，所述输卵管损伤包括年龄增长带来的输卵管损伤、因遗传造成的输卵管损伤、因免疫功能缺陷造成的输卵管损伤、环境暴露性输卵管损伤、医源性输卵管损伤或病理性输卵管损伤中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，所述环境暴露性损伤包括不良环境因素暴露引起的输卵管损伤，所述不良环境因素包括空气污染或有害化学物暴露中的至少一种。
本领域技术人员可以理解，所述不良环境因素例如可以是水污染、空气污染、食源性污染、各种形式的有害化学物质暴露等。
孕早期暴露在包括PM2.5在内的空气污染、重金属、环境内分泌干扰物(EDCs)这类不良环境因素中会对生育、怀孕和胎儿发育产生不利影响，且这种影响可能会持续到新生儿期和成人期。在过去的20年里，多项流行病学、临床和实验研究已经证明了PM2.5、EDCs可降低男性和女性生育能力，其中，对女性而言，PM2.5、EDCs会影响子宫、输卵管的正常发育，降低雌激素水平，增加不孕现象的发生。除此之外，研究表明，怀孕期间暴露于某些EDCs会影响内分泌信号和其他重要生理通路的表观遗传编程，并为成人疾病的多代和跨代传播提供了基础。
在本申请的一些实施例中，所述空气污染为PM2.5污染。
本领域技术人员可以理解，输卵管是雌性生殖系统的一个组成部分，输卵管因素是人类不孕不育的一个主要原因，占所有女性不孕不育的25％-35％。它参与受精和胚胎早期发育，对卵母细胞成熟、精子获能、受精和调控早期胚胎发育至关重要，并受全身循环和局部循环的影响。
PM2.5是室外空气污染的重要组成部分之一，是指环境空气中空气动力学当量直径小于等于2.5μm的颗粒物，它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。虽然PM2.5只是地球大气成分中含量很少的组分，但它对空气质量和能见度等有重要的影响。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5粒径小，面积大，活性强，易附带有毒、有害物质(例如，重金属、微生物等)，且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大。
PM2.5严重威胁着公众健康。越来越多研究证实了PM2.5暴露对男性和女性的生殖系统的不利影响，长期暴露于PM2.5与人类不孕不育和不良妊娠结局的风险增加相关，包括出生体重低、宫内生长迟缓、早产和新生儿死亡。PM2.5对输卵管的损伤是其中的一个重要原因。
当前本领域中修复受损输卵管、保护输卵管生育功能的措施主要目的是保留生育能力的治疗方法，不太可能达到长期维持或者是重建输卵管功能的效果。而PM2.5损伤输卵管则是环境性、长期性的。本申请提供的甜菜碱药物组合物则可以长期对输卵管损伤进行修复、维持甚至重建输卵管功能。
在本申请的一些实施例中，所述有害化学物包括环境内分泌干扰物。
环境内分泌干扰物是一种外源性化合物，能够干扰参与生殖系统发育和功能在内的内分泌途径，它们存在于塑料食品容器、个人护理用品、食品以及制造业、工业和农业生产过程的产品中，由环境内分泌干扰物造成的健康影响还包括生殖功能障碍：性早熟、神经和行为并发症、免疫失调、癌症和代谢性疾病。
在本申请的一些实施例中，所述环境内分泌干扰物包括对羟基苯甲酸丙酯。
对羟基苯甲酸丙酯是一类重要的环境内分泌干扰物，这类酚类化合物表现出弱雌激素活性，它们被用作防腐剂和抗微生物剂，通常存在于食品、化妆品和个人护理产品中。可通过饮食摄入和皮肤涂抹被人体吸收；在组织中也能检测到它们的存在，如乳房肿瘤和胎盘组织。研究发现在90％以上的尿液样本中都检测到对羟基苯甲酸酯的存在。研究表明，对羟基苯甲酸酯可通过雌激素受体依赖途径破坏生殖系统靶器官形态。同时，较高的尿对羟基苯甲酸酯浓度已被证实与妊娠期糖尿病、月经周期缩短、较低的雌二醇水平和较低的生育能力有关。
在本申请的一些实施例中，所述甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用通过注射、口服、喷鼻、灌胃、直肠给药、阴道给药中的至少一种进行。
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例
本实施例首先提供若干份甜菜碱药物组合物，每一份甜菜碱药物组合物包括：5g甜菜碱，5.37g胆碱，0.5mg维生素B12，5.5mg叶酸。
本实施例通过如下方式验证上述甜菜碱药物组合物对输卵管损伤的修复能力：
S1：建立不良环境因素暴露性输卵管损伤动物模型：对所述受试哺乳动物体给予环境内分泌干扰物建立受试哺乳动物体的不良环境因素暴露性输卵管损伤模型；；
S2：药物治疗；对受试哺乳动物体给予所述甜菜碱及其药物组合物，给药量为：受试哺乳动物体每千克饲料混入一份上述的甜菜碱药物组合物，在孕期及哺乳期连续饲喂，对所述受试哺乳动物体构建不良环境因素暴露性输卵管损伤模型后饲喂甜菜碱及其药物组合物；
S3：药物评价：完成步骤2)的药物治疗后，检测所述受试哺乳动物体的生殖功能和/或输卵管功能。
具体如下：
实验动物：小鼠；
来源、种系、品系：SPF(specific pathogen-free,无特定病原体)级BALB/C小鼠订购于北京维通利华实验动物技术有限公司(Beijing Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd.)，中国北京。
育龄：雌性小鼠8周龄，体重均一；雄性小鼠8周龄，体重均一。
实验材料：
生理盐水：四川科伦药业股份有限公司，中国成都；
甜菜碱：B2629，Sigma-Aldrich,USA；
胆碱：C7017，Sigma-Aldrich,USA；
叶酸：F8758，Sigma-Aldrich,USA；
维生素B12：V2876，Sigma-Aldrich,USA；
Corn oil：HY-Y1888,MCE,USA；
对羟基苯甲酸丙酯(PrP)：P5835,Sigma-Aldrich,USA；
福尔马林：谷歌生物科技有限公司，中国武汉；
光学显微镜型号：Olympus,Japan；
实验方法：
制备不良环境因素暴露性输卵管损伤小鼠模型：
小鼠分组后，每天早上9:00am用生理盐水对其进行阴道涂片，判定动情周期，在下午17:00pm时将处在动情期的小鼠与雄鼠合笼，比例为2:1，以第二天观察到阴道黏液栓判定为胚胎第0(Embryo day 1，E0.5)天，持续检测小鼠体重，在E7.5～E13.5天时通过腹腔注射PrP给予暴露。研究报道人体日常PrP的暴露量为0.83mg/kg/bw/d，成人和小鼠的药物剂量转换系数是0.91，基于此，换算成小鼠的暴露剂量，为7.5mg/kg/bw/d；用Corn oil溶解PrP；称取小鼠体重，根据给药量为7.5mg PrP每千克的量计算每只小鼠注射量；
左手固定小鼠，右手吸取相应量PrP溶液腹腔注射入小鼠体内，并编号为受试A1组和受试A2组，该受试A1组对应附图中PrP组，该受试A2组对应附图中PrP+B组；空白对照组的小鼠给予相应体积的生理盐水，其余过程与上述相同，并编号为对照B组，该对照A组对应附图中NC组；
步骤二：药物治疗：
在暴露后通过食饲的方法给予受试A2组小鼠所述甜菜碱及其药物组合物，其饲喂量为每公斤饲料添加5g甜菜碱，5.37g胆碱，0.5mg维生素B12，5.5mg叶酸，在孕期及哺乳期连续饲喂，空白对照组B组和受试A1组给予对照正常饮食；F1代小鼠离乳后均饲喂对照正常饮食至性成熟期12周龄。在12周龄时将F1代雌性小鼠与野生型雄鼠交配产生F2代，采用同样的方式获得F3代。F1-F3代出生后分别记录数目、体重与雌雄比。
一般状况检测：
干预结束后，称量小鼠体重进行一般状况检测，结果如图1，图1为小鼠体重检测图；结合图1可知，A2组小鼠体重与A1组之间无显著差异。
生殖功能检测：
干预结束后，将上述受试A1组、受试A2组及对照B组中留取6只小鼠进行合笼，合笼期间将每只雌鼠和一只雄鼠单独放一起，10天后将雄鼠取出，随后20天期间观察雌鼠有无怀孕和产仔数；结果如图2，其中，图2a为每窝产仔数；图2b为雌性小鼠平均出生体重；图2c为雄性小鼠平均出生体重；结合图2a可知，干预结束后A2组小鼠每窝产仔数高于A1组；结合图2b可知，A2组雌性小鼠平均出生体重较A1组升高；结合图2c可知，A2组雄性小鼠平均出生体重较A1组升高。
输卵管NOS蛋白及NO含量表达检测：
取小鼠输卵管组织，提取组织蛋白，检测NOS蛋白及NO含量；结果如图3，其中，图3a为小鼠输卵管NOS蛋白表达结果；图3b为小鼠输卵管NOS表达结果定量分析；图3c为小鼠输卵管NO含量检测结果；结合图3a和图3b可知，A2组小鼠输卵管NOS高于A1组；结合图3c可知，A2组小鼠输卵管NO含量高于A1组。
衰老相关表型检测：
取小鼠输卵管组织，用福尔马林固定包埋切片，对各组小鼠输卵管组织进行β-galactosidase染色及苏木素&伊红染色，观察衰老相关指标表达水平及输卵管形态；结果如图4，图4中第一行图片示出了小鼠输卵管β-galactosidase染色结果；图4中第二行图片示出了为小鼠输卵管HE染色结果；结合图4可知，A2组小鼠输卵管β-galactosidase低于A1组，A2组小鼠输卵管形态较A1形态正常。
由上述实施例探究可知，在甜菜碱及其药物组合物具有保护基于不良环境因素暴露导致的输卵管损伤，虽然本发明并未公开其它因素，如年龄、遗传、免疫、医源性、病理性、行为学、社会心理等可能造成的输卵管损伤情况，但基于其与不良环境因素暴露导致的输卵管损伤并无本质上的区别，故本申请提供的甜菜碱药物组合物也可用于修复其它因素导致的输卵管损伤情况。
本申请的各种实施例可以以一个范围的形式存在；应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本申请范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所述范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
在本申请中，在未作相反说明的情况下，使用的方位词如“上”和“下”具体为附图中的图面方向。另外，在本申请说明书的描述中，术语“包括”“包含”等是指“包括但不限于”。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。在本文中，“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。对于用“和/或”描述的三项以上的关联对象的关联关系，表示这三个关联对象可以单独存在任意一项，或者其中任意至少两项同时存在，例如，对于A，和/或B，和/或C，可以表示单独存在A、B、C中的任意一项，或者同时存在其中的任意两项，或者同时存在其中三项。在本文中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“至少一种”、“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，所述甜菜碱药物组合物应用于输卵管治疗和保护，所述甜菜碱药物组合物包括：
甜菜碱；
胆碱；
维生素B12；
叶酸。
2.根据权利要求1所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述甜菜碱药物组合物包括：
4-6质量份的甜菜碱；
5-6质量份的胆碱；
0.0004-0.0006质量份的维生素B12；
0.005-0.006质量份的叶酸。
3.根据权利要求1或2所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述输卵管治疗和保护包括修复输卵管损伤、延缓输卵管衰老、重建输卵管功能中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述输卵管损伤包括年龄增长带来的输卵管损伤、因遗传造成的输卵管损伤、因免疫功能缺陷造成的输卵管损伤、环境暴露性输卵管损伤、医源性输卵管损伤或病理性输卵管损伤中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述环境暴露性损伤包括不良环境因素暴露引起的输卵管损伤，所述不良环境因素包括空气污染或有害化学物暴露中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述空气污染为PM2.5污染。
7.根据权利要求5所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述有害化学物包括环境内分泌干扰物。
8.根据权利要求7所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述环境内分泌干扰物包括对羟基苯甲酸丙酯。
9.根据权利要求1所述的甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用，其特征在于，所述甜菜碱药物组合物在输卵管治疗上的应用通过注射、口服、喷鼻、灌胃、直肠给药、阴道给药中的至少一种进行。
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