CN116457356A - 用于医药的a3腺苷受体激动剂 - Google Patents
用于医药的a3腺苷受体激动剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116457356A CN116457356A CN202180071015.5A CN202180071015A CN116457356A CN 116457356 A CN116457356 A CN 116457356A CN 202180071015 A CN202180071015 A CN 202180071015A CN 116457356 A CN116457356 A CN 116457356A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- salt
- optionally substituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开提供了用于治疗疾病诸如疼痛和炎症性病况的腺苷类似物。
Description
交叉引用
本申请要求2020年8月17日提交的美国临时专利申请第63/066,757号、2021年4月7日提交的美国临时专利申请第63/171,949号和2021年4月8日提交的美国临时专利申请第63/172,570号的权益,所述美国临时专利申请中的每一者的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
当细胞受应激或受损时,或当神经递质从神经元释放时,作为一种嘌呤核苷的腺苷的细胞外浓度显著增加。这发生在大多数(即使不是全部)器官中,包括神经系统。对腺苷的细胞应答通过指定为A1、A2A、A2B和A3的四种G蛋白偶联受体介导。这些腺苷受体亚型见于大多数(即使不是全部)组织中的许多不同细胞类型上,并且在至少一些情况下,已知它们的表达在病变或疾病存在下增加。尽管腺苷激活所有四种受体亚型,但各种化合物和药物具有不同的激活一种亚型胜过其他亚型的能力。在治疗上,使用选择性腺苷受体激动剂可具有避免归因于一种或多种其他亚型的激活的潜在有害影响的优势。
通过腺苷受体来起作用,增加的细胞外腺苷浓度可调节来自先天性免疫系统的应答,所述先天性免疫系统的不当激活已牵涉于许多疾病和病况中。腺苷受体激活还可改变神经系统中星形细胞、小胶质细胞和神经元的性质。经由一种机制,A3腺苷受体(A3AR)的激活可以抑制NLRP3(含NOD样受体家族含热蛋白结构域3)炎性小体的形成,该炎性小体是导致白介素-1β(IL-1β)的生成的一种胞内多蛋白复合物。IL-1β是急性和慢性炎症应答的关键介质。用激动剂激活A3AR已被证明会抑制炎症小体活性,并且由此减轻由IL-1β和其他促炎性细胞因子引起的炎症和疼痛。此外,炎症小体介导的慢性炎症经常与细胞变性例如神经变性病况诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中的中枢神经系统细胞丧失相关。
还已知影响各种组织类型的慢性炎症性疾病涉及细胞的线粒体的功能障碍,所述线粒体提供驱动所有细胞过程所需的能量。能量不足会增强细胞应激,并且当严重时导致细胞变性。线粒体功能障碍可导致炎症,并且炎症可导致线粒体功能障碍。已知A3腺苷受体(AR)激动剂会防止线粒体损害并且抑制细胞变性。
已知A3AR的激活会促进多种细胞信号传导通路。A3AR通过Gi G蛋白抑制腺苷酸环化酶活性,并且经由GβγG蛋白刺激磷脂酶C/三磷酸肌醇/二酰基甘油通路。这些受体还偶联于丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),包括ERK 1和ERK 2。Gβγ蛋白还介导对电压门控钙通道和G蛋白门控内向整流钾通道(GIRK和Kir6)的调节,以便抑制过度兴奋性。此外,A3AR的激活与β-抑制蛋白的易位偶联。先前研究已显示具有桥亚甲基卡巴(methanocarba)基序而非核糖环的一些A3AR激动剂显示偏向性激动作用,这意指化合物针对通过配体结合触发的通路显示不同效能和功效(Baltos等人,Mol.Pharmacol.90:12(2016))。A3AR激动剂的效用和安全性取决于消炎或镇痛活性所需的活性谱和概况,并且用结构不类似的A3AR激动剂进行的先前研究不能预测本申请中所述的新型化合物的活性谱。如所指示,以具有桥亚甲基卡巴基序的化合物观察到了偏向性激动作用,并且本报道中的化合物在桥亚甲基卡巴取代基中含有导致偏向性激动剂活性的不同模式的修饰。
组织炎症经常伴有疼痛。归因于对周围神经以及中枢神经系统的某些区域的损害的疼痛被称为神经病理性疼痛。多条证据指示包括但不限于慢性神经病理性疼痛和慢性混合性疼痛病况(其兼备普通炎症性疼痛和神经病理性疼痛)的一些慢性炎症性疼痛病况涉及炎症小体活性。选择性A3AR激动剂是用于慢性炎症性疼痛、神经病理性疼痛和混合性疼痛病况中的镇痛药。A3AR介导的镇痛伴有线粒体保护以及IL-1β和其他促炎性细胞因子的水平的降低。
在中枢神经系统中,导致IL-1β和其他促炎性细胞因子的水平增加的慢性炎症小体活性诱发广泛性认知功能损害。举例来说,暴露于某些化学治疗药物的患者显现被称为化学疗法诱发的认知损害(“化疗脑(chemo-brain)”;“化疗雾(chemo-fog)”)的持续性(数月至数年)病况。从头部创伤中恢复的患者显现类似综合征(创伤性脑损伤诱发的认知功能障碍或“脑震荡后综合征”)。认知损害综合征还见于手术之后,尤其是在心肺转流手术之后以及尤其是在老年人中(术后认知功能障碍)。选择性A3AR激动剂可治疗和预防认知损害综合征。
先天性免疫系统对包括某些植物生物碱诸如吗啡以及它的合成同源物(统称为阿片样物质)的各种毒素起应答。暴露于镇痛水平的阿片样物质会导致炎症小体形成、IL-1β的水平增加和促炎性级联,其促进阿片样物质的许多非所要副作用,包括但不限于生理依赖性(成瘾性的促进因素)和镇痛耐受性(重复剂量的阿片样物质产生的镇痛作用逐渐减小,因此需要递增剂量以维持足够的镇痛作用的现象)。选择性A3AR激动剂可减弱阿片样物质诱导的炎症小体激活、依赖性/成瘾性和耐受性。
抑制伤害性感受器中的电压门控钙通道是一种在临床上得到证明的治疗神经病理性疼痛的手段,如通过用加巴喷丁(gabapentin)和作为肽的普赖特(Prialt)进行的临床研究所证实。伤害性感受器中腺苷受体的激活会抑制CaV2.1和CaV2.2通道的激活,从而模拟所述通道的直接抑制剂的作用,并且由此抑制疼痛性伤害性感受。在一些研究中,腺苷对电压门控钙通道的作用可通过选择性激活A3AR来重演,从而指示这个通路对镇痛活性的重要性。
通常,疾病、创伤或其他病变可导致细胞上A3AR的上调,从而为选择性A3AR激动剂治疗或管理广泛多种由人类和其他动物罹患的疾病和病况提供机会。
仍然需要用于治疗疾病的腺苷受体激动剂。
发明内容
在一些方面,本公开提供了一种由式(I)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自-CD3、C2氟代烷基、C4-C6氟代烷基和被苯基取代的C2-C6烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代;
R2选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R*的取代基取代;并且
R3选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基;并且
每个R*独立地选自氟-OR20、-N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和-CN;以及C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;并且
R20在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在某些方面,本公开提供了一种由式(II’)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R4’选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基独立地选自R7,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R8;
R5’选自氢、-NO2、-CN、-NH2、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
R6’选自氢、-C(O)(NR50 2)和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10;
每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
并且当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的3至6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:氟、溴、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R8在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;
每个R30在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环;
每个R50在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基;并且
每个R31在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基;并且
R12’选自氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环、3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。
在某些方面,本公开提供了一种由式(III)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R21选自C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基,其中C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自R29的取代基取代;
R22选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R27,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R28;
R23选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R40;
每个R27、R29和R40在每次出现时独立地选自:
氟-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R28在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;并且
R50在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在某些方面,本公开提供了一种由式(IV)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R31选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R39的取代基取代;
R32选自C1-C6烷基;
R33选自C1-C3卤代烷基;
每个R39在每次出现时独立地选自:
氟、-OR60、-N(R60)2、-N(R60)2、-C(O)R60、-C(O)OR60、-OC(O)R60、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR60、-N(R60)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R60在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在某些方面,本公开提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含本文所述的化合物或本文所述的化合物中的任一者的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在某些方面,本公开提供了一种用于激动A3腺苷受体的方法,所述方法包括向有需要的患有病况的对象施用本文所述的化合物或盐。在某些实施方案中,相对于对A1、A2A和A2B受体的激动作用,化合物或盐对A3腺苷受体的激动作用是十倍或更大。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗病况的方法,所述病况选自血管炎症、关节炎、过敏、哮喘、伤口愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或创伤、癫痫发作(seizure)、新生儿缺氧、脑性瘫痪、归因于动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病的慢性缺氧、骨骼肌中缺血和再灌注损伤、与兴奋性毒性相关的重度神经病症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's chorea)、CNS疾病、心脏病、肾病、青光眼、癌症、神经病理性疼痛、短暂性缺血性发作、骨髓保护、干眼综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮肤色素沉着丧失、炎症性肠病、肺部炎症、葡萄膜炎和脓毒性休克。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗病况的方法,所述病况选自化学疗法诱发的周围神经病、糖尿病性周围神经病、神经变性、药物诱发的耳毒性、脊髓小脑变性、与创伤性脑损伤相关的症状、化学疗法诱发的认知损害、肠易激综合征的疼痛和不适以及神经病理性疼痛。
本公开的额外方面和优势将根据以下详细描述而变得对本领域技术人员来说显而易见,在所述详细描述中,显示和描述本公开的仅具有说明性的实施方案。如将认识到,本公开能够具有其他的和不同的实施方案,并且它的若干细节能够在各个明显的方面进行修改,所有这些都不脱离本公开。因此,附图和描述在性质上应被视为是说明性的而非限制性的。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文,所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。如果通过引用并入本文的出版物和专利或专利申请与说明书中含有的公开内容相抵触,那么说明书意图替代和/或优先于任何这种抵触材料。
具体实施方式
尽管本文已显示和描述本发明的各种实施方案,但将对本领域技术人员明显的是此类实施方案仅通过举例方式来提供。在不脱离本发明的情况下,众多改变、变化和替代可为本领域技术人员所想到。应了解可采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
A.定义
除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用并入本文。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成,不含有不饱和性,并且优选地具有一个至十五个碳原子的直链或支链烃链基团(即C1-C15烷基)。在某些实施方案中,烷基包含一个至十三个碳原子(即C1-C13烷基)。在某些实施方案中,烷基包含一个至八个碳原子(即C1-C8烷基)。在其他实施方案中,烷基包含一个至五个碳原子(即C1-C5烷基)。在其他实施方案中,烷基包含一个至四个碳原子(即C1-C4烷基)。在其他实施方案中,烷基包含一个至三个碳原子(即C1-C3烷基)。在其他实施方案中,烷基包含一个至两个碳原子(即C1-C2烷基)。在其他实施方案中,烷基包含一个碳原子(即C1烷基)。在其他实施方案中,烷基包含五个至十五个碳原子(即C5-C15烷基)。在其他实施方案中,烷基包含五个至八个碳原子(即C5-C8烷基)。在其他实施方案中,烷基包含两个至五个碳原子(即C2-C5烷基)。在其他实施方案中,烷基包含三个至五个碳原子(即C3-C5烷基)。在某些实施方案中,烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接于分子的其余部分。
术语“Cx-y”在与化学部分诸如烷基、烯基或炔基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说,术语“C1-6烷基”是指被取代的或未被取代的含有1至6个碳的饱和烃基团,包括直链烷基和支链烷基。术语–Cx-y亚烷基-是指被取代的或未被取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。举例来说,–C1-6亚烷基-可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基,其中的任一者都任选地被取代。
“烷氧基”是指通过式–O-烷基的氧原子来键合的基团,其中烷基是如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成,含有至少一个碳-碳双键,并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链或支链烃链基团(即C2-C12烯基)。在某些实施方案中,烯基包含两个至八个碳原子(即C2-C8烯基)。在某些实施方案中,烯基包含两个至六个碳原子(即C2-C6烯基)。在其他实施方案中,烯基包含两个至四个碳原子(即C2-C4烯基)。烯基通过单键连接于分子的其余部分,例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成,含有至少一个碳-碳三键,并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链或支链烃链基团(即C2-C12炔基)。在某些实施方案中,炔基包含两个至八个碳原子(即C2-C8炔基)。在其他实施方案中,炔基包含两个至六个碳原子(即C2-C6炔基)。在其他实施方案中,炔基包含两个至四个碳原子(即C2-C4炔基)。炔基通过单键连接于分子的其余部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指被取代的或未被取代的在长度和可能的取代方面类似于以上所述的烷基,但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。术语–Cx-y亚烯基-是指被取代的或未被取代的在亚烯基链中具有x至y个碳的亚烯基链。举例来说,–C2-6亚烯基-可选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基,其中的任一者都任选地被取代。亚烯基链可在亚烯基链中具有一个双键或超过一个双键。术语–Cx-y亚炔基-是指被取代的或未被取代的在亚烯基链中具有x至y个碳的亚炔基链。举例来说,–C2-6亚烯基-可选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基,其中的任一者都任选地被取代。亚炔基链可在亚炔基链中具有一个三键或超过一个三键。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接于基团,仅由碳和氢组成,不含有不饱和性,并且优选地具有一个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接于分子的其余部分,并且通过单键连接于基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可通过链内的任何两个碳来达成。在某些实施方案中,亚烷基包含一个至十个碳原子(即C1-C8亚烷基)。在某些实施方案中,亚烷基包含一个至八个碳原子(即C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含一个至五个碳原子(即C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含一个至四个碳原子(即C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含一个至三个碳原子(即C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含一个至两个碳原子(即C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含一个碳原子(即C1亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含五个至八个碳原子(即C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含两个至五个碳原子(即C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中,亚烷基包含三个至五个碳原子(即C3-C5亚烷基)。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接于基团,仅由碳和氢组成,含有至少一个碳-碳双键,并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚烯基链通过单键连接于分子的其余部分,并且通过单键连接于基团。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可通过链内的任何两个碳来达成。在某些实施方案中,亚烯基包含两个至十个碳原子(即C2-C10亚烯基)。在某些实施方案中,亚烯基包含两个至八个碳原子(即C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含两个至五个碳原子(即C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含两个至四个碳原子(即C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含两个至三个碳原子(即C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含两个碳原子(即C2亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含五个至八个碳原子(即C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中,亚烯基包含三个至五个碳原子(即C3-C5亚烯基)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接于基团,仅由碳和氢组成,含有至少一个碳-碳三键,并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键连接于分子的其余部分,并且通过单键连接于基团。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可通过链内的任何两个碳来达成。在某些实施方案中,亚炔基包含两个至十个碳原子(即C2-C10亚炔基)。在某些实施方案中,亚炔基包含两个至八个碳原子(即C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含两个至五个碳原子(即C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含两个至四个碳原子(即C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含两个至三个碳原子(即C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含两个碳原子(即C2亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含五个至八个碳原子(即C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中,亚炔基包含三个至五个碳原子(即C3-C5亚炔基)。
“芳基”是指通过从环碳原子移除氢原子来由芳族单环或芳族多环烃环系统衍生的基团。芳族单环或芳族多环烃环系统仅含有氢和碳以及五个至十八个碳原子,其中环系统中的至少一个环是芳族,即它含有符合休克尔(Hückel)理论的环状离域(4n+2)π电子系统。芳基由其衍生的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘的基团。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的基团,其中Rc是如上定义的亚烷基链,例如亚甲基、亚乙基等。
“芳烯基”是指具有式–Rd-芳基的基团,其中Rd是如上定义的亚烯基链。“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的基团,其中Re是如上定义的亚炔基链。
“碳环”是指饱和、不饱和或芳族环,其中环的每个原子是碳。碳环可包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。芳族环例如苯基可稠合于饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯。当化合价容许时,饱和、不饱和和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成,包括稠合环系统或桥接环系统,并且优选地具有三个至十二个碳原子的完全饱和的单环或多环烃基团。在某些实施方案中,环烷基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中,环烷基包含五个至七个碳原子。环烷基可通过单键连接于分子的其余部分。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。
“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成,包括稠合环系统或桥接环系统,优选地具有三个至十二个碳原子,并且包含至少一个双键的不饱和非芳族单环或多环烃基团。在某些实施方案中,环烯基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中,环烯基包含五个至七个碳原子。环烯基可通过单键连接于分子的其余部分。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
“环烷基烷基”是指具有式–Rc-环烷基的基团,其中Rc是如上所述的亚烷基链。
“环烷基烷氧基”是指通过式–O-Rc-环烷基的氧原子来键合的基团,其中Rc是如上所述的亚烷基链。
“卤基”或“卤素”是指卤素取代基,诸如溴基、氯基、氟基和碘基取代基。
如本文所用,术语“卤代烷基”或“卤代烷”是指被一个或多个卤素基团取代的如上定义的烷基,例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中,氟代烷基的烷基部分任选地进一步被取代。卤素取代的烷烃(“卤代烷”)的实例包括卤代甲烷(例如氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二卤代甲烷和三卤代甲烷(例如三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-卤代乙烷、2-卤代乙烷、1,2-二卤代乙烷、1-卤代丙烷、2-卤代丙烷、3-卤代丙烷、1,2-二卤代丙烷、1,3-二卤代丙烷、2,3-二卤代丙烷、1,2,3-三卤代丙烷以及烷烃(或被取代的烷烃)和卤素(例如Cl、Br、F、I等)的任何其他适合组合。当烷基被超过一个卤素基团取代时,每个卤素可独立地选择,例如1-氯,2-氟乙烷。
“氟代烷基”是指被一个或多个氟基取代的如上定义的烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。“亚杂环基”是指将分子的其余部分连接于基团的二价杂环。
“杂芳基”或“芳族杂环”是指由包含一个至十一个碳原子和至少一个杂原子的杂芳族环基团衍生的基团,其中每个杂原子可选自N、O和S。如本文所用,杂芳基环可选自单环或双环和稠合或桥接环系统环,其中环系统中的至少一个环是芳族,即它含有符合休克尔理论的环状离域(4n+2)π电子系统。杂芳基中杂原子可任选地被氧化。如果存在,那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。在化合价容许的情况下,杂芳基可通过杂芳基的任何原子诸如杂芳基的碳或氮原子连接于分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑和咪唑并吡啶。“X元杂芳基”是指环中的环内原子的数目,即X。举例来说,5元杂芳基环或5元芳族杂环具有5个环内原子,例如三唑、噁唑、噻吩等。
“杂环烷基”是指包含两个至十二个碳原子和至少一个杂原子的3至12元非芳族环基团,其中每个杂原子可选自N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可选自单环或双环和稠合或桥接环系统。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在,那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。在化合价容许的情况下,杂环烷基通过杂环烷基的任何原子诸如杂环烷基的任何碳或氮原子连接于分子的其余部分。杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“被取代”是指部分具有替换结构的一个或多个碳或可取代杂原子例如NH上的氢的取代基。应了解“取代”或“被……取代”包括隐含条件,即这种取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价,并且取代产生稳定化合物,即不自发经受诸如通过重排、环化、消除等进行的转化的化合物。在某些实施方案中,被取代是指部分具有替换同一碳原子上的两个氢原子的取代基,诸如用氧代基、亚氨基或硫代基取代单一碳上的两个氢原子。如本文所用,考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在一广泛方面,可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当有机化合物,可容许取代基可为一个或多个,并且相同或不同。出于本公开的目的,杂原子诸如氮可具有氢取代基以及/或者本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许取代基。
在一些实施方案中,取代基可包括本文所述的任何取代基,例如:卤素、羟基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2);以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基和杂环,其中的任一者都可任选地被以下取代:烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2);其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂环,其中每个Ra在化合价容许的情况下可任选地被以下取代:烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2);并且其中每个Rb独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链,并且每个Rc是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
除非上下文另外明确规定,否则如说明书和权利要求中所用,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指示物。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域中熟知的多种有机和无机反离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。盐可由其衍生的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可由其衍生的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。盐可由其衍生的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。盐可由其衍生的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等,特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中,药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所用的短语“胃肠外施用”和“以胃肠外方式施用”意指除经肠和表面施用以外的通常通过注射进行的施用模式,并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症,与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容,并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:(1)糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素和它的衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;(4)粉状黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;(9)油,诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇,诸如丙二醇;(11)多元醇,诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇;(12)酯,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等张盐水;(18)林格氏溶液(Ringer's solution);(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
在某些实施方案中,如与疾病或病症相关的术语“预防(prevent/preventing)”可指在统计样本中,相对于未治疗对照样本,化合物降低经治疗样本中病症或病况的发生,或相对于未治疗对照样本,延迟病症或病况的一种或多种症状的发作或降低所述一种或多种症状的严重性。
如本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”可包括缓和、减弱或改善疾病或病况症状;预防额外症状;改善或预防症状的根本原因;抑制疾病或病况,例如遏止疾病或病况的发展;减轻疾病或病况;导致疾病或病况的消退;减轻由疾病或病况引起的状况;或预防性和/或治疗性停止疾病或病况的症状。
B.本公开的化合物
在某些实施方案中,本公开提供了一种由式(I)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自-CD3、C2氟代烷基、C4-C6氟代烷基和被苯基取代的C2-C6烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代;
R2选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R*的取代基取代;并且
R3选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基;并且
每个R*独立地选自氟-OR20、-N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和-CN;以及C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;并且
R20在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中,式(I)的化合物由式(IA)或其药学上可接受的盐表示:
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R1选自C2氟代烷基、C4-C6氟代烷基和被苯基取代的C2-C6烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代。
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R1选自C1-C6烷基,其中所述烷基被至少一个氘原子取代。在一些情况下,R1是-CD3。
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R1选自CH2CFH2、CH2CF2H和CH2CF3。在一些情况下,R1是CH2CF2H。
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,当R2选自氢、氟、溴、碘、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基时,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R*的取代基取代,R1进一步选自C3氟代烷基和被苯基取代的C1烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代。在一些情况下,当R2不是Cl时,R1进一步选自C3氟代烷基和被苯基取代的C1烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代。在一些实施方案中,当R2不是Cl时,R1是氟苯甲基。在一些实施方案中,当R2不是Cl时,R1是C3氟代烷基。
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R2选自C3-C6环烷基。在一些实施方案中,R2是
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R2选自氢、CH3、CH2CH3和Cl。在一些情况下,R2选自Cl、CH3、在一些情况下,R2是Cl。在一些情况下,R2是/>在一些情况下,R2选自Cl、CH3。在一些情况下,R2选自Cl、CH3和/>
在一些实施方案中,对于式(I)或式(IA)的化合物或盐,R3选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。在一些情况下,R3是氢。
在另一方面,本公开提供了一种由式(II’)表示的化合物:
/>
或其药学上可接受的盐,其中:
R4’选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基独立地选自R7,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R8;
R5’选自氢、-NO2、-CN、-NH2、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
R6’选自氢、-C(O)(NR50 2)和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10;
每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、
-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
并且当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的3至6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:氟、溴、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R8在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;
每个R30在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环;
每个R50在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基;并且
每个R31在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基;
R12’选自氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环、3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。
在一些实施方案中,式(II’)的化合物或盐由式(IIA’)表示:
/>
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R7,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R8。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自任选地被取代的C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代:氟;C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自任选地被取代的C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代:氟;任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-6碳环:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。在一些情况下,C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。在一些情况下,C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2和C1-3烷基。在一些情况下,C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31和-N(R31)2。在一些情况下,每个R31在每次出现时独立地选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基。在一些情况下,每个R31在每次出现时独立地选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基。在一些情况下,每个R31在每次出现时独立地选自任选地被一个或多个独立地选自3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基,其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自-O-C1-6烷基和-C1-6烷基的取代基取代。在一些情况下,每个R31在每次出现时独立地选自任选地被一个或多个独立地选自5元杂环的取代基取代的C1-6烷基,其中所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自-C1-6烷基的取代基取代。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自被一个或多个氟取代的C1-C6烷基。在一些情况下,R4’选自被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。在一些情况下,R4’选自被未被取代的C3-6碳环取代的C1-C6烷基。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被一个或多个卤素取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被一个或多个选自氟和氯的卤素取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被至少一个或两个氯取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被至少一个或两个氟取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被两个氯取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被两个氟取代。在一些情况下,R4’选自被苯基取代的C1-C6烷基,所述苯基被一个氯和-OR31取代。在一些情况下,-OR31的R31是被一个5元杂环取代的C1-6烷基,其中所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自-C1-6烷基的取代基取代。在一些情况下,5元杂环具有至少两个杂原子。在一些情况下,5元杂环具有至多两个杂原子。在一些情况下,5元杂环具有两个杂原子。在一些情况下,5元杂环的杂原子是不同的。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自在一些情况下,R4’是/>在一些情况下,R4’是/>在一些情况下,R4’是/>在一些情况下,R4’是在一些情况下,R4’是/>
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R6’选自氢和-C(O)(NR50 2);R5’选自氢、-NO2、-CN、-NH2、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基;R12’选自-NO2、-CN、-NH2和-O-C1-6烷基;并且R4’选自任选地被取代的C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代:氟;任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-6碳环:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。在一些情况下,R6’是-C(O)(NR50 2)。在一些情况下,R6’是氢。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’选自未被取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的3至6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:氟、溴、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。在一些情况下,当R6’是-C(O)(NHMe)时,R9不是任选地被取代的3至6元杂环。在一些情况下,当R6’是-C(O)(NHMe)时,R9不是任选地被取代的5元杂环。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R4’是氢。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R5’选自氢、-NO2、-CN、-NH2、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些情况下,R5’选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-NO2、-CN、-NH2和卤素。在一些情况下,R5’选自C1-C6烷基、-NO2、-CN、-NH2和卤素。在一些情况下,R5’选自-CN和卤素。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物,R6’选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中R6’的C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R6’选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。在一些情况下,R6’是氢。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物,R6’选自-C(O)(NR502)和氢。在一些情况下,R6’是-C(O)(NR502)。在一些情况下,R50选自氢和C1-3烷基。在一些情况下,R50选自C1-3烷基。在一些情况下,R6’是-C(O)(NHMe)。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的3至6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的5-6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R12’选自氢、卤素和未被取代的C1-6烷基。在一些情况下,R12’选自氟和氯。在一些情况下,R12’是氟。在一些情况下,R12’是氢。在一些情况下,R12’选自未被取代的C1-3烷基。在一些情况下,R12’是甲基。在一些情况下,R12’选自-NO2、-CN、-NH2和-O-C1-6烷基。在一些情况下,R12’选自-NO2、-CN和-NH2。在一些情况下,R12’是-CN。在一些情况下,R12’选自氢、-CN、未被取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,R12’选自氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环、3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。在一些情况下,R12’选自氢、卤素、羟基、--CN、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环、3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。在一些情况下,R12’是
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物,R6’选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30
、-NO2和-CN;以及
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:氟、-OR30、-N(R30)2、-NO2和-CN;以及C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,式(II’)由式(II)或其药学上可接受的盐表示:
其中:
R4’选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基独立地选自R7,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R8;
R5’选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
R6’选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10;
每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R8在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;并且
每个R30在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、
-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中,对于式(II’)、式(II)、式(IIA’)或式(IIA)的化合物或盐,R4’选自C3-C6碳环和任选地被取代的C1-C6烷基,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R7。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA)的化合物或盐,R7选自氟、-NO2和-CN;以及C3-6碳环,其中所述C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-NO2、-CN和C1-3烷基。
在一些实施方案中,式(II’)的化合物或盐由式(IIA)表示:
在一些实施方案中,对于式(II’)、式(II)、式(IIA’)或式(IIA)的化合物或盐,R4’选自任选地被取代的C1-2烷基和任选地被取代的C3-C6碳环。在一些情况下,R4’是任选地被取代的C1烷基。在一些情况下,R4’是任选地被取代的C2烷基。在一些情况下,R4’是乙基。在一些情况下,C1-2烷基的任选的取代基在每次出现时独立地选自R7。
在一些实施方案中,对于式(II’)、式(II)、式(IIA’)或式(IIA)的化合物或盐,R7在每次出现时独立地选自氟-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-NO2、-CN;以及C3-6碳环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C1-3烷基。在一些情况下,R7选自氟和任选地被取代的苯基。在一些情况下,R4’选自被一个R7取代的C1烷基,其中R7是任选地被取代的苯基;以及被一个或多个R7取代的C2烷基,其中R7是氟。在一些情况下,R4’是被一个或多个R7取代的C2烷基,其中R7是氟。在一些情况下,R4’是被至多三个R7取代的C2烷基,其中R7是氟。在一些情况下,R4’是被一个R7取代的C1烷基,其中R7是任选地被取代的苯基。在一些情况下,R7的苯基的任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C1-3烷基。在一些情况下,R7是被取代的苯基。在一些情况下,R7的苯基被一个或多个氟原子取代。在一些情况下,R7的苯基被两个氟原子取代。在一些情况下,R4’选自CH2CH3、CH2CFH2、CH2CF2H、CH2CF3、
在一些实施方案中,对于式(II’)、式(II)、式(IIA’)或式(IIA)的化合物或盐,R5’选自氢、CH3、CH2CH3、和Cl。在一些实施方案中,R5’选自氢、CH3、CH2CH3和Cl。在一些情况下,R5’选自氢、CH3和Cl。在一些情况下,R5’是Cl。在一些情况下,R5’是/>
在一些实施方案中,对于式(II’)、式(II)、式(IIA’)或式(IIA)的化合物,R6’选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。在一些情况下,R6’是氢。
在一些实施方案中,对于式(II’)或式(IIA’)的化合物或盐,
R4’选自氢和任选地被取代的C1-C6烷基,其中C1-C6烷基上的任选的取代基独立地选自R7;
R5’选自-CN、卤素、C3-C6环烷基和C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
R6’选自氢和-C(O)(NR50 2;
每个R7在每次出现时独立地选自:
氟、-OR30;以及
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-6碳环:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R9在每次出现时独立地选自:
氟、-OR30、-N(R30)2、-NO2和-CN;以及
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-6碳环:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R30在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环;
每个R50在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基;
每个R31在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基;并且
R12’选自氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。
在另一方面,本公开提供了一种由式(III)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R21选自C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基,其中C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自R29的取代基取代;
R22选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R27,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R28;
R23选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R40;
每个R27、R29和R40在每次出现时独立地选自:
氟-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R28在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;并且
R50在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中,式(III)的化合物由式(IIIA)表示:
在一些实施方案中,R21选自C3-C6环烷基。在一些情况下,R21选自C3环烷基。
在一些实施方案中,R22选自任选地被取代的C1-C6烷基。在一些情况下,R22选自未被取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中,每个R27独立地选自-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。在一些情况下,每个R50在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基。
在一些情况下,R23选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
在另一方面,本公开提供了一种由式(IV)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R31选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,
其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R39的取代基取代;
R32选自C1-C6烷基;
R33选自C1-C3卤代烷基;
每个R39在每次出现时独立地选自:
氟、-OR60、-N(R60)2、-N(R60)2、-C(O)R60、-C(O)OR60、-OC(O)R60
、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以
下的取代基取代:卤素、-OR60、-N(R60)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;每个R60在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中,式(IV)的化合物由式(IVA)表示:
在一些实施方案中,对于式(IV)或式(IVA)的化合物,R31选自氢、CH3、CH2CH3、Cl、和/>在一些实施方案中,R31选自氢、CH3、CH2CH3、Cl和/>在一些情况下,R31选自Cl。
在一些实施方案中,对于式(IV)或式(IVA)的化合物,R32是乙基。
在一些实施方案中,对于式(IV)或式(IVA)的化合物,R33选自C1-C3氟代烷基。在一些情况下,R33是
本公开中包括本文所述的化合物的盐,特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或这两种官能团的本发明的化合物可与许多无机碱以及无机和有机酸中的任一者反应,以形成盐。或者,固有地带电荷的化合物,诸如具有季氮的那些,可与适当反离子例如卤离子诸如溴离子、氯离子或氟离子,特别是溴离子形成盐。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以Z或E形式(或顺式或反式形式)存在。此外,一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指定,否则本文所述的化合物也意图包括所有Z、E和互变异构形式。
“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子向同一分子的另一原子移动的分子。在某些实施方案中,本文提供的化合物以互变异构体形式存在。在其中有可能发生互变异构的情况下,将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干因素,包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括:
在一些实施方案中,本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用,例如在2H、3H、11C、13C和/或14C的含量方面得到富集。在一个特定实施方案中,化合物在至少一个位置中被氘化。此类氘化形式可通过美国专利第5,846,514和6,334,997号中所述的程序制备。如美国专利第5,846,514和6,334,997号中所述,氘化可改善代谢稳定性和/或功效,由此增加药物的作用持续时间。
除非另外陈述,否则本文所述的化合物意图包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。举例来说,具有本发明的结构,例外之处是氢被氘或氚替换,或碳被13C或14C富集碳替换的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在一个或多个构成此类化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说,化合物可用同位素标记,所述同位素诸如像氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I进行的同位素取代全都加以考虑。本发明的化合物的所有同位素变化形式,无论是否具有放射性,都涵盖在本发明的范围内。
在某些实施方案中,本文公开的化合物的一些或所有1H原子被2H原子替换。含氘化合物的合成方法在本领域中是已知的,并且仅列举非限制性实例来说,包括以下合成方法。
使用诸如描述于以下中的各种方法合成氘取代的化合物:Dean,Dennis C.编Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000;6(10)]2000,第110页;George W.;Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21;以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始物料可易于获得,并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和砌块可从化学品供应商诸如Aldrich Chemical Co.商购获得。
本发明的化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形式,药学上可接受的盐,以及这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物,包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形式,以及它们的混合物。
在一些情况下,本文所述的化合物可以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。当未指定绝对立体化学时,本文提供的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式,以及它们的适当混合物。立体异构体的分离可通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或它们的任何组合进行分离来进行。(JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981,通过引用并入本文用于本公开)。立体异构体还可通过立体选择性合成来获得。
本文所述的方法和组合物包括使用非晶形式以及结晶形式(也被称为多晶型物)。本文所述的化合物可呈药学上可接受的盐形式。同样地,在一些实施方案中,这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物包括在本公开的范围中。此外,本文所述的化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被视为在本文中加以公开。
在某些实施方案中,化合物或化合物的盐可为前药,例如其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯,或存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯。术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本公开的药剂的化合物。一种用于制备前药的方法是包括一个或多个在生理条件下水解以显露所需分子的所选部分。在其他实施方案中,前药通过宿主动物诸如宿主动物中特定靶标细胞的酶活性转化。举例来说,酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯,以及膦酸的酯)是本公开的优选前药。
在权利要求的范围内包括本文所述的化合物的前药形式,其中前药在体内代谢以产生如本文阐述的化合物。在一些情况下,本文所述的化合物中的一些可为另一衍生物或活性化合物的前药。
前药经常是有用的,因为在一些情况下,它们可比母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用达成生物可用,而母体药物不行。相对于母体药物,前药可帮助增强化合物的细胞渗透性。与母体药物相比,前药还可在药物组合物中具有改善的溶解性。前药可被设计成可逆药物衍生物,以作为调节剂用于增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内部的滞留。
在一些实施方案中,前药的设计增加药剂的亲脂性。在一些实施方案中,前药的设计增加有效水溶性。参见例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.专题论文集丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷;以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,全都并入本文用于这种公开)。根据另一实施方案,本公开提供了产生以上定义的的化合物的方法。化合物可使用常规技术合成。有利地,这些化合物从可易于获得的起始物料方便地合成。
可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法在本领域中是已知的,并且包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991);L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994);以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中所述的那些。
C.药物组合物
在某些实施方案中,本文提供了包含治疗有效量的式(I)和(II)中的任一者的任何化合物或盐(在本文中也被称为“药剂”)的组合物。
药物组合物可使用一种或多种有助于将药剂加工成在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)配制。适当制剂取决于所选施用途径。药物组合物的概述可例如见于以下中:Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980;以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)。
本公开的的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中,个体是哺乳动物,诸如人或非人哺乳动物。当施用至动物诸如人时,组合物或药剂优选地以包含例如药剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物形式施用。药学上可接受的载体在本领域中是熟知的,并且包括例如水溶液诸如水或生理缓冲盐水,或其他溶剂或媒介物,诸如二醇、甘油、油诸如橄榄油、或可注射有机酯。在一优选实施方案中,当此类药物组合物用于人类施用时,特别是对于侵袭性施用途径,例如绕过通过上皮屏障进行的运输或扩散的途径,诸如注射或植入,水溶液是无热原的,或基本上无热原的。可选择赋形剂例如以实现剂的延迟释放,或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式,诸如片剂、胶囊、颗粒剂、用于复原的亲液物、粉剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物还可存在于经皮递送系统例如皮肤贴剂中。组合物还可存在于适于表面施用的溶液诸如滴眼剂中。
药学上可接受的赋形剂可含有例如起使化合物诸如药剂稳定,增加化合物诸如药剂的溶解性,或增加化合物诸如药剂的吸收的作用的生理上可接受的试剂。此类生理上可接受的试剂包括例如碳水化合物,诸如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐;抗氧化剂,诸如抗坏血酸或谷胱甘肽;螯合剂;低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。对包括生理上可接受的试剂的药学上可接受的赋形剂的选择例如取决于组合物的施用途径。制剂或药物组合物可为自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可为脂质体或其他聚合物基质,其可具有并入其中的例如本发明的化合物。例如包含磷脂或其他脂质的脂质体是制备和施用相对简单的无毒、生理上可接受和可代谢的载体。
药物组合物(制剂)可通过许多施用途径中的任一者施用至对象,包括例如口服,例如如呈水性或非水性溶液或悬浮液形式的灌服剂、片剂、胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌部的糊剂;通过口腔黏膜来吸收,例如舌下;经肛门、经直肠或经阴道,例如以阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂形式;胃肠外,包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内,以例如无菌溶液或混悬剂形式;经鼻;腹膜内;皮下;经皮,例如以施加至皮肤的贴剂形式;以及经表面,例如以施加至皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂形式,或以滴眼剂形式。化合物还可被配制用于吸入。在某些实施方案中,化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。
药物组合物可为无菌水性或非水性溶液、混悬剂或乳剂,例如微乳剂。本文所述的赋形剂是实例,并且绝不是限制性的。有效量或治疗有效量是指一种或多种药剂的以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用至对象的有效产生所需治疗作用的量。
可通常使用适于所治疗的病况的测定和方法监测对象的治疗有效性,所述测定将为本领域普通技术人员所熟悉,并且在本文中加以描述。可通过测定生物流体中,例如血液、血液级分例如血清中以及/或者尿和/或来自对象的其他生物样品或生物组织中药剂或代谢物的水平来监测施用至所述对象的所述药剂或其一种或多种代谢物的药物代谢动力学。在本领域中实践以及本文所述的用以对剂进行检测的任何方法都可用于在治疗过程期间测量药剂或代谢物的水平。
本文所述的药剂的用于治疗疾病或病症的剂量可取决于对象的状况,即所述疾病的分期、由所述疾病引起的症状的严重性、总体健康状况以及年龄、性别和重量,以及对医学领域技术人员来说显而易见的其他因素。药物组合物可以如由医学领域技术人员确定的适合于待治疗的疾病的方式施用。除本文所述的以及以上的与使用药剂治疗疾病或病症相关的因素之外,药剂的适合施用持续时间和频率还可根据诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式和施用方法的因素确定或调整。剂的最优剂量可通常使用实验模型和/或临床试验确定。最优剂量可取决于对象的身体质量、重量或血容量。使用足以提供有效治疗的最小剂量通常是优选的。本文所述的药剂的临床前和临床研究的设计和执行(包括当为获得预防益处而施用时)完全属于相关领域技术人员的技能。当施用两种或更多种药剂以治疗疾病或病症时,每种药剂的最优剂量可不同,诸如小于当任一剂作为单一剂疗法单独施用时。在某些特定实施方案中,组合的两种药剂可协同地或累加地起作用,并且任一剂可以小于单独施用时的量使用。药剂的可每天施用的量按体重计可例如在约0.01mg/kg与100mg/kg之间,例如在约0.1至1mg/kg之间,在约1至10mg/kg之间,在约10-50mg/kg之间,在约50-100mg/kg之间。在其他实施方案中,药剂的可每天施用的量按体重计在约0.01mg/kg与1000mg/kg之间,在约100-500mg/kg之间,或在约500-1000mg/kg之间。对于待治疗的疾病或病症,每天或每个疗程的最优剂量可不同,并且还可随施用途径和治疗方案而变化。
包含药剂的药物组合物可通过使用本领域中常规实践的技术以适合于递送方法的方式配制。组合物可呈固体(例如片剂、胶囊)、半固体(例如凝胶剂)、液体或气体(例如气雾剂)的形式。在其他实施方案中,药物组合物以推注输液形式施用。
药学上可接受的赋形剂在制药领域中是熟知的,并且例如描述于Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients:AComprehensive Guide to Uses,Properties,and Safety,第5版,2006以及Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。示例性药学上可接受的赋形剂包括无菌盐水和在生理pH下的磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等可提供在药物组合物中。此外,还可使用抗氧化剂和助悬剂。一般来说,基于施用模式以及活性成分的化学组成选择赋形剂的类型。或者,本文所述的组合物可被配制成冻干物。本文所述的组合物可被冻干或以其他方式配制成冻干产品,在施用时使用一种或多种适当赋形剂溶液溶解和/或稀释组合物的药剂。在其他实施方案中,药剂可使用本领域中已知和实践的技术包封在脂质体内。在某些特定实施方案中,药剂不配制在脂质体内以施加至用于治疗高度但未完全闭塞的动脉的支架。药物组合物可被配制用于本文和本领域中描述的任何适当施用方式。
例如用于口服施用或用于注射、输注、皮下递送、肌肉内递送、腹膜内递送或其他方法的药物组合物可呈液体形式。液体药物组合物可包括例如以下中的一者或多者:无菌稀释剂诸如水、盐水溶液(优选是生理盐水)、林格氏溶液、等张氯化钠、可充当溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂;抗细菌剂;抗氧化剂;螯合剂;用于调整张力的缓冲剂和试剂诸如氯化钠或右旋糖。胃肠外组合物可封装在由玻璃或塑料制得的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。使用生理盐水是优选的,并且可注射药物组合物优选是无菌的。在另一实施方案中,对于治疗眼科病况或疾病,液体药物组合物可以滴眼剂形式施加于眼。液体药物组合物可口服递送。
对于口服制剂,本文所述的药剂中的至少一者可单独或与适当添加剂组合使用以制备片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊,并且如果需要,那么与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和调味剂组合使用。药剂可与缓冲剂一起配制以提供对化合物的保护以免遭胃环境的低pH,并且/或者与肠溶包衣一起配制。包括在药物组合物中的药剂可与调味剂一起,例如以液体、固体或半固体制剂形式配制,并且/或者与肠溶包衣一起配制,用于口服递送。
包含本文所述的任一药剂的药物组合物可被配制用于持续或缓慢释放,也被称为定时释放或控制释放。此类组合物可通常使用熟知技术制备,并且通过例如口服、经直肠、真皮内或皮下植入,或通过在所需靶标部位处植入来施用。持续释放制剂可含有分散于载体基质中以及/或者含于由速率控制膜包围的储库内的化合物。供在此类制剂内使用的赋形剂是生物可相容的,并且还可为生物可降解的;优选地,制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。含于持续释放制剂内的药剂的量取决于植入部位、释放的速率和预期持续时间、以及待治疗或预防的病况、疾病或病症的性质。
在某些实施方案中,包含药剂的药物组合物被配制用于经皮、真皮内或表面施用。组合物可使用注射器、绷带、经皮贴剂、插入物或注射器样施加器,以粉末/滑石或其他固体、液体、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、泡沫剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂形式来施用。这优选地呈控制释放制剂或持续释放制剂的形式,所述控制释放制剂或持续释放制剂经表面施用或例如以真皮内或皮下方式直接注射至邻近于待治疗的区域或在待治疗的区域内的皮肤中。活性组合物还可通过离子电渗来递送。可使用防腐剂来防止真菌和其他微生物的生长。适合防腐剂包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯甲醇、西吡氯铵(cetypyridinium chloride)、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硫柳汞(thimerosal)以及它们的组合。
包含药剂的药物组合物可被配制成乳剂用于表面施加。乳剂含有一种液体,其分布在第二液体的主体中。乳剂可为水包油乳剂或油包水乳剂。油相和水相中的任一者或两者可含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳化稳定剂、缓冲剂和其他赋形剂。油相可含有药学上核准的其他油性赋形剂。适合表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。用于表面施加的组合物还可包括至少一种适合的助悬剂、抗氧化剂、螯合剂、润肤剂或保湿剂。
软膏剂和乳膏剂可例如用水性或油性基质在添加适合增稠剂和/或胶凝剂下配制。洗剂可用水性或油性基质配制,并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。液体喷雾剂可从加压包装递送,例如通过特别成形的封闭件。水包油乳液也可用于组合物、贴剂、绷带和制品中。这些系统是半固体乳液、微乳液或泡沫乳液系统。
在一些实施方案中,本文所述的药剂可被配制成吸入剂。吸入方法可将药物直接递送至气道。药剂可被配制成气雾剂、微球体、脂质体或纳米颗粒。药剂可与溶剂、气体、硝酸盐或它们的任何组合一起配制。本文所述的组合物任选地被配制用于以液体气雾剂或可吸入干燥粉末形式递送。液体气雾剂制剂任选地主要被雾化成可递送至终末和呼吸性细支气管的粒度。液体气雾剂和可吸入干燥粉末制剂优选地在整个支气管内树中递送到达终末细支气管,并且最终到达实质组织。
本文所述的气雾化制剂任选地使用气雾剂形成装置诸如喷射器、振动多孔板或超声雾化器递送,所述气雾剂形成装置优选地被选择以允许形成具有主要在1至5μ之间的质量中值平均直径的气溶胶粒子。此外,制剂优选地具有平衡体积摩尔渗透压浓度离子强度和氯离子浓度,以及能够递送有效剂量的药剂的最小可气雾化体积。另外,气雾化制剂优选地不会不利地损害气道的功能性,并且不导致不合需要的副作用。
适于施用本文所述的气雾剂制剂的气雾化装置包括例如喷射器、振动多孔板、需要超声雾化器和通电干燥粉末吸入器,其能够将制剂雾化成主要在1-5μ的尺寸范围内的气溶胶粒度。在本申请中,主要意指所有产生的气溶胶粒子的至少70%但优选是超过90%在1-5μ范围内。喷射雾化器通过气压来起作用以将液体溶液破碎成气溶胶液滴。振动多孔板雾化器通过使用由快速振动的多孔板产生的声波真空来起作用以通过多孔板挤出溶剂液滴。超声雾化器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体来起作用。多种适合装置是可用的,包括例如AeroNebTM和AeroDoseTM振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England),Pari和Pari LC/>喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)以及AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)和/>(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超声雾化器。
在一些实施方案中,药剂可与油质基质或软膏一起配制以形成具有所需形状的半固体组合物。除药剂之外,这些半固体组合物还可含有溶解和/或悬浮的杀菌剂、防腐剂和/或缓冲系统。可包括的矿脂组分可为就粘度来说在从并有异丁烯、胶体二氧化硅或硬脂酸盐的矿物油到固体石蜡的范围内的任何石蜡。吸收基质可与油质系统一起使用。添加剂可包括胆固醇、羊毛脂(羊毛脂衍生物)、蜂蜡、脂肪醇、羊毛蜡醇、低HLB(疏水疏油平衡)乳化剂以及各种各样的离子和非离子表面活性剂,呈单独或组合形式。
控制或持续释放经皮或表面制剂可通过添加本领域中可用的定时释放添加剂诸如聚合结构、基质来获得。举例来说,组合物可通过使用热熔挤出制品诸如生物粘附性热熔挤出薄膜来施用。制剂可包含交联聚羧酸聚合物制剂。交联剂可以提供足够粘附以允许系统保持附着于靶标上皮或内皮细胞表面持续足够时间以允许达成化合物的所需释放的量存在。
插入物、经皮贴剂、绷带或制品可包含以恒定速率在延长时期内提供药剂的释放的聚合物的混合物或涂层。在一些实施方案中,制品、经皮贴剂或插入物包含可与水不溶性聚合物混合以增加插入物的持久性,并且延长活性成分的释放的水溶性造孔剂,诸如聚乙二醇(PEG)。
经皮装置(插入物、贴剂、绷带)还可包含水不溶性聚合物。速率控制聚合物可用于向其中pH变化可用于实现释放的部位施用。这些速率控制聚合物可在用活性化合物进行喷雾和干燥的过程期间使用连续涂膜来施加。在一个实施方案中,使用涂覆制剂来涂覆包含活性成分的团粒,所述团粒被压制以形成固体生物可降解插入物。
还可利用聚合物制剂来提供控制或持续释放。可使用本领域中描述的生物粘附性聚合物。举例来说,持续释放凝胶和化合物可并入聚合基质诸如疏水性聚合物基质中。聚合基质的实例包括微粒。微粒可为微球体,并且核心可具有不同于聚合外壳的材料。或者,聚合物可铸造成薄板或薄膜、通过研磨或其他标准技术产生的粉末、或凝胶诸如水凝胶。聚合物还可呈绷带、支架、导管、血管移植物或其他装置的涂层或一部分的形式以促进药剂的递送。基质可通过溶剂蒸发、喷雾干燥、溶剂萃取和为本领域技术人员所知的其他方法形成。
提供了具有本文所述的药剂中的一者或多者的单位剂量的试剂盒,所述单位剂量通常呈口服或可注射剂量形式。此类试剂盒可包括含有单位剂量的容器、描述药物在治疗疾病中的使用和伴随益处的信息包装插页以及任选的用于递送组合物的器具或装置。
D.治疗方法
本文所述的化合物可用于制备用以预防或治疗疾病或病况的药物。此外,一种用于治疗需要这种治疗的对象的本文所述的任何疾病或病况的方法涉及以治疗有效量将含有至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物施用至所述对象。
含有本文所述的化合物的组合物可被施用用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中,以足以治愈或至少部分遏止疾病或病况的症状的量将组合物施用至已罹患所述疾病或病况的患者。有效用于这个用途的量将取决于疾病或病况的严重性和病程;先前疗法;患者的健康状况、重量和对药物的响应;以及治疗医师的判断。
在预防性应用中,将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险下的患者。此种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这个用途的情况下,精确量也取决于患者的健康状态、重量等。当在患者中使用时,用于这个用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程;先前疗法;所述患者的健康状况和对药物的响应;以及治疗医师的判断。
在其中患者的状况未改善的情况下,在医生的判断后,可长期进行化合物的施用,也就是说,持续延长时期,包括在患者的生命的整个持续时间中,以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的状况已发生改善,即在必要时施用维持剂量。随后,可随症状而变化使施用剂量或施用频率或两者降低至维持改善的疾病、病症或病况的水平。然而,在症状的任何复发后,患者可需要长期间歇治疗。
给定剂的将对应于此种量的量将视诸如特定化合物、疾病或病况和它的严重性、需要治疗的对象或宿主的身份(例如重量)的因素而变化,然而可根据围绕病例的特定情况以本领域中认可的方式来确定,所述特定情况包括例如所施用的具体剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主。然而,一般来说,用于成人治疗的剂量将通常在每天约0.02mg-约5000mg,在一些实施方案中,每天约1mg–约1500mg的范围内。所需剂量可方便地以单次剂量或以分次剂量提供,所述分次剂量同时(或在短暂时期内)或在适当间隔下,例如以每天两次、三次、四次或更多次子剂量形式施用。
本文所述的药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中,制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有分立的制剂量的包装的形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉剂。水性悬浮液组合物可包装在单次剂量非可再闭合容器中。或者,可使用多次剂量可再闭合容器,在所述情况下,典型的是在组合物中包括防腐剂。仅举例来说,用于胃肠外注射的制剂可以单位剂型提供,所述单位剂型包括但不限于安瓿剂,或在添加防腐剂的情况下处于多次剂量容器中。
可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗功效,包括但不限于确定LD50(对群体的50%具有致死性的剂量)和ED50(在群体的50%中具有治疗有效性的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数,并且它可表示为LD50与ED50之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于制定在人中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于具有最小毒性的包括ED50的循环浓度的范围内。视采用的剂型和利用的施用途径而定,剂量可在这个范围内变化。
在某些实施方案中,本发明提供了一种治疗或预防有需要的患者的疾病、状态或病况的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本发明的实施方案中的任一者的化合物。疾病、状态或病况可选自神经病理性疼痛、血管炎症、关节炎、过敏、哮喘、伤口愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或创伤、癫痫发作、新生儿缺氧、脑性瘫痪、归因于动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病的慢性缺氧、骨骼肌中缺血和再灌注损伤、与兴奋性毒性相关的重度神经病症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、CNS疾病、心脏病、肾病、青光眼、癌症、神经病理性疼痛、与糖尿病相关的神经病理性疼痛、短暂性缺血性发作、骨髓保护、干眼综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮肤色素沉着丧失、炎症性肠病、肺部炎症、葡萄膜炎和脓毒性休克。在一优选实施方案中,本发明提供了一种治疗或预防有需要的患者的神经病理性疼痛的方法。在另一优选实施方案中,本发明提供了一种治疗或预防有需要的患者的术后疼痛的方法。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗病况的方法,所述病况选自慢性炎症性病况、慢性神经病理性疼痛和混合性疼痛病况、神经变性病况、认知损害病况、阿片样物质镇痛疗法的非所要副作用、充血性心力衰竭、心肌炎、巨细胞动脉炎、颞动脉炎、主动脉(高安氏(Takayasu's))动脉炎、血管炎、动脉粥样硬化性血管病变、慢性支气管炎、慢性胰腺炎、肝脂肪性肝炎(包括酒精性和非酒精性类型)、炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、炎症性肠综合征、胆管炎、胆囊炎、间质性膀胱炎、十二指肠炎、淋巴结炎、前列腺炎、输卵管炎、关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、颞下颌关节功能障碍、肌炎(包括多发性肌炎和皮肌炎)、骨炎(包括骨膜炎和骨髓炎)、黄斑变性(湿性和干性类型)、青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、干眼综合征和由药物(包括但不限于含铂化学治疗剂、氨基糖苷抗生素和髓袢利尿剂)和噪声诱发的耳毒性(耳聋、听觉过敏和前庭功能障碍)、三叉神经痛、创伤后疼痛性神经病(灼性神经痛和复杂性区域性疼痛综合征)、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、小纤维神经病、灼口综合征(舌痛)、外阴痛(包括外阴前庭炎)、化学疗法诱发的周围神经病(包括但不限于由长春花生物碱类别、紫杉烷类别、含铂类别和蛋白酶体抑制剂类别的化学治疗剂引起的神经病)、脊髓损伤疼痛、慢性腰痛、慢性颈痛、坐骨神经痛、椎间盘源性疼痛、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、利伯氏视神经病(Leber’s optic neuropathy)、额颞叶痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewybodies,DLB)、脊髓小脑变性、多发性硬化症、糖尿病性神经病、小纤维神经病、化学疗法诱发的神经病、创伤性脑损伤(包括脑震荡)、术后认知功能障碍、化学疗法诱发或辐射诱发的对口腔和胃肠黏膜的损害(黏膜炎)、肝细胞癌、归因于抗癌药物的不利影响、膀胱过动症、骨盆疼痛、前列腺痛、间质性膀胱炎、脓毒性休克、勃起功能障碍、痤疮、动力性皱纹(dynamic wrinkle)和牛皮癣。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗病况的方法,所述病况选自运动机能亢进、高血压、急性缺氧、抑郁和不育。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗病况的方法,所述病况选自炎症性病症诸如血管炎症和关节炎、过敏、哮喘、伤口愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或创伤、癫痫发作、新生儿缺氧(脑性瘫痪;预防性治疗涉及通过胎盘循环长期暴露)、归因于动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病的慢性缺氧、骨骼肌中缺血和再灌注损伤、与兴奋性毒性相关的重度神经病症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症以及其他CNS疾病、心脏病、肾病和避孕。
在某些实施方案中,本发明的化合物还可用于治疗与化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)相关的疼痛,所述化学疗法诱发的周围神经病由一种或多种包含化学治疗药物作为治疗方案的一部分的组合诱发。组合的非限制性实例包括CHOPP(环磷酰胺、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、泼尼松(prednisone)和丙卡巴肼(procarbazine));CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松);COP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松);CAP-BOP(环磷酰胺、多柔比星、丙卡巴肼、博莱霉素(bleomycin)、长春新碱和泼尼松);m-BACOD(甲氨蝶呤(methotrexate)、博莱霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松(dexamethasone)和甲酰四氢叶酸(leucovorin));ProMACE-MOPP(泼尼松、甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷(etoposide)、甲酰四氢叶酸、二氯甲基二乙胺(mechloethamine)、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼);ProMACE-CytaBOM(泼尼松、甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、甲酰四氢叶酸、阿糖胞苷(cytarabine)、博莱霉素和长春新碱);MACOP-B(甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博莱霉素和甲酰四氢叶酸);MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼);ABVD(阿霉素(adriamycin)/多柔比星、博莱霉素、长春花碱(vinblastine)和达卡巴嗪(dacarbazine));MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)与ABV(阿霉素/多柔比星、博莱霉素和长春花碱)交替;MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)与ABVD(阿霉素/多柔比星、博莱霉素、长春花碱和达卡巴嗪)交替;ChIVPP(苯丁酸氮芥(chlorambucil)、长春花碱、丙卡巴肼和泼尼松);IMVP-16(异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氨蝶呤和依托泊苷);MIME(甲基-gag、异环磷酰胺、甲氨蝶呤和依托泊苷);DHAP(地塞米松、高剂量阿糖胞苷(cytaribine)和顺铂(cisplatin));ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙(methylpredisolone)、高剂量阿糖胞苷和顺铂);CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊苷、丙卡巴肼、泼尼松和博莱霉素);CAMP(洛莫司汀(lomustine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、阿糖胞苷和泼尼松);CVP-1(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、ESHOP(依托泊苷、甲泼尼龙、高剂量阿糖胞苷、长春新碱和顺铂);EPOCH(依托泊苷、长春新碱和多柔比星持续96小时,以及推注剂量的环磷酰胺和口服泼尼松)、ICE(异环磷酰胺、环磷酰胺和依托泊苷)、CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊苷、丙卡巴肼、泼尼松和博莱霉素)、CHOP-B(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和博莱霉素)、CEPP-B(环磷酰胺、依托泊苷、丙卡巴肼和博莱霉素)和P/DOCE(表柔比星(epirubicin)或多柔比星、长春新碱、环磷酰胺和泼尼松)。
在某些实施方案中,方法包括向对象施用第一量的本文所述的化合物或盐与第二量的镇痛药的组合,所述第一和第二量一起构成药学上有效量。第一量、第二量或两者可小于作为单药疗法施用的每种化合物的有效量。可同时或分开以任何给定顺序以及通过相同或不同施用途径将治疗有效量的本发明的化合物和镇痛药施用至对象。可有利的是首先开始施用本发明的化合物,例如在开始施用镇痛药之前一天或多天或一周或多周。此外,额外药物可与以上组合疗法联合给予。在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防对象的化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)的方法,所述方法包括向所述对象施用本文所述的化合物、盐或药物组合物。在一些实施方案中,CIPN归因于抗癌化学疗法。在一些情况下,抗癌化学疗法是紫杉烷化学治疗剂、铂络合物化学治疗剂、长春花生物碱化学治疗剂或蛋白酶体抑制剂化学治疗剂。在一些情况下,CIPN归因于抗病毒化学疗法。在一些情况下,抗病毒化学疗法是抗HIV化学疗法。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防对象的糖尿病性周围神经病的方法,所述方法包括向所述对象施用如本文所述的化合物、盐或药物组合物。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防对象的神经变性的方法,所述方法包括向所述对象施用如本文所述的化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,神经变性归因于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化或利伯氏视神经病。
在某些实施方案中,本公开提供了一种预防或治疗对象的药物诱发的耳毒性的方法,所述方法包括向所述对象施用本文所述的化合物、盐或药物组合物。在一些实施方案中,药物诱发的耳毒性是耳聋、耳鸣或听觉过敏。
在某些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防对象的脊髓小脑变性的方法,所述方法包括向所述对象施用本文所述的化合物、盐或药物组合物。
在某些实施方案中,本公开提供了用于治疗或预防有需要的对象的与创伤性脑损伤相关的症状的方法,所述方法包括向所述对象施用本文所述的化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括治疗一种或多种与创伤性脑损伤相关的症状。在一些情况下,一种或多种症状是认知损害。在一些情况下,认知损害包括以下中的至少一者:记忆丧失;自知力、判断和思维受到破坏;处理速度降低;注意涣散和/或执行功能(诸如抽象推理、计划、解决问题和多任务处理)的缺陷。在一些情况下,在创伤性脑损伤的24小时内或在创伤性脑损伤的48小时内施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,以多次剂量施用化合物、盐或药物组合物。
在某些实施方案中,本公开提供了一种用于治疗或预防化学疗法诱发的认知损害的方法,所述方法包括将本文所述的化合物、盐或药物组合物施用至正在经受或将要经受癌症化学疗法治疗的患者。在一些情况下,方法包括在癌症化学疗法治疗之前施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括在癌症化学疗法治疗之前约一分钟至约7天施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括与癌症化学疗法治疗同时施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括仅在施用癌症化学疗法治疗的日子施用化合物、盐或药物组合物。在一些实施方案中,方法包括在施用癌症化学疗法治疗的日子以及在介于化学治疗剂的相继剂量之间的那些天中的一天或多天施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括在癌症化学疗法治疗之后施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,方法包括在癌症化学疗法治疗之后约一分钟至约7天施用化合物、盐或药物组合物。在一些情况下,癌症化学疗法治疗选自紫杉烷剂、铂络合物剂、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多柔比星以及它们的组合。
在某些实施方案中,本公开提供了一种用于治疗肠易激综合征的疼痛和不适的方法,所述方法包括将本文所述的化合物、盐或药物组合物施用至正在经受或将要经受癌症化学疗法治疗的患者。在一些情况下,方法包括在疼痛或不适发作之前施用。在一些情况下,方法包括在疼痛或不适发作之后施用。在一些情况下,方法包括在疼痛或不适发作期间施用。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少约10%,如通过测量对结肠直肠扩张的腹部响应所确定。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少约50%。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少约90%。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少约10%,如通过测量对结肠直肠扩张的内脏运动响应所确定。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少50%。在一些情况下,疼痛或不适减轻至少90%。在一些情况下,在疼痛或不适发作之后至少5天进行施用。
在某些实施方案中,无论疼痛的原因是什么,与镇痛药一起施用的本公开的化合物或盐都可用于缓和神经病理性疼痛的症状,所述原因例如但不限于脊髓损伤、多发性硬化症、中风、糖尿病、带状疱疹感染、HIV相关的神经病、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远端表现、遗传性免疫介导的病症或对神经干的物理创伤、癌症、化学疗法、辐射损伤或手术(例如术后疼痛)、外阴痛和灼口综合征。在一实施方案中,神经病理性疼痛与长期使用阿片样物质相关。
与本发明的化合物联合施用的镇痛药可关于所治疗的特定病况来选择。当前已知的镇痛药包括但不限于阿片样物质、吗啡模拟物、抗抑郁剂、抗癫痫剂、NMDA受体拮抗剂、脂肪酸胺水解酶抑制剂、抗惊厥剂、非类固醇消炎药物(NSAID)、COX-2抑制剂、NOS抑制剂、对乙酰氨基酚和钙通道亚单位α2δ配体。
实例阿片样物质包括任何天然或合成阿片样物质镇痛药,诸如吗啡、芬太尼、可待因、蒂巴因(thebaine)、二乙酰基吗啡(海洛因)、二氢可待因、氢可酮、二氢吗啡酮(hydromorphone)、尼可吗啡(nicomorphine)、羟考酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、α-甲基芬太尼(alphamethylfentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、雷米芬太尼(remifentanil)、卡芬太尼(carfentanyl)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、诺卡因(nocaine)、陪替丁(pethidine)(派替啶(meperidine))、凯托米酮(ketobemidone)、MPPP、烯丙罗定(allylprodine)、普鲁丁(prodine)、PEPAP、丙氧芬(propoxyphene)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、苯腈米特(bezitramide)、哌腈米特(piritramide)、美沙酮(methadone)、地匹哌酮(dipipanone)、左旋阿醋美沙朵(levoalphacetylmethadol,LAAM)、洛哌丁胺(loperamide)、地芬诺酯(diphenoxylate)、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、埃托啡(etorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)、左啡诺(levorphanol)、左美沙芬(levomethorphan)、地佐辛(dezocine)、利非他明(lefetamine)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、丙氧芬(propoxyphene)和羟考酮。如本文所预期,阿片样物质还涵盖任何天然或合成麻醉性拮抗剂诸如纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)或纳曲酮(naltrexone),以及任何天然或合成混合阿片样物质激动剂/拮抗剂诸如纳布啡(nalbuphine)、布托啡诺(butorphanol)、丁丙诺啡(buprenorphine)和喷他佐辛。
实例非类固醇消炎药物(NSAID)包括阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、哚昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamicacid)、氟灭酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、非罗昔布(firocoxib)、尼美舒利(nimesulide)和利克飞龙(licofelone)。实例抗抑郁剂包括三环抗抑郁剂诸如:阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、去甲丙咪嗪(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosulepin)、多虑平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、imipraminoxide(imipraminoxide)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、诺昔替林(noxiptiline)、哌泊非嗪(pipofezine)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)和奎纽帕明(quinupramine);安咪奈丁(amineptine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、伊普吲哚(iprindole)、奥匹哌醇(opipramol)、噻萘普汀(tianeptine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、卡马西平(carbamezapine)和氟吡汀(flupirtine)。
可以预期的是当与阿片样物质、三环抗抑郁剂或被认为会结合钙通道亚单位α2δ的镇痛药即钙通道亚单位α2δ配体共同施用时,本发明的化合物或盐可尤其适合于治疗疼痛。此类配体的实例包括GABA类似物,诸如加巴喷丁(2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸)和普加巴林(pregabalin)((S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)。
在某些实施方案中,方法包括向对象施用第一量的本文所述的化合物或盐与第二量的多巴胺激动剂例如卡比多巴(carbidopa)或左旋多巴(levodopa)的组合。
可选择化合物或其盐的相对量以提供协同疼痛减轻。举例来说,本发明的化合物与加巴喷丁的适合比率可在约0.1重量份的化合物比约3至约30重量份的加巴喷丁的范围内。本发明的化合物与吗啡的适合比率可在约0.1重量份的化合物比约1至约5重量份的吗啡的范围内。尽管这些比率是关于游离化合物(非盐形式)计算的,但应了解通过使用盐的分子量的比率,也可容易地确定化合物的药学上可接受的盐或前药的当量比。
在某些实施方案中,本发明的化合物和镇痛药的共同施用通过将化合物一起配制在组合组合物中实现。组合组合物可包含含有第一量的本发明的化合物的第一药学上可接受的组合物和包含第二量的镇痛药的第二药学上可接受的组合物,其中所述第一和第二量一起构成药学上有效量。第一量、第二量或两者可小于作为单药疗法施用的每种化合物的有效量。组合组合物是包含第一量的本发明的化合物或盐和第二量的镇痛药的药学上可接受的组合物,其中所述第一和第二量一起构成药学上有效量。第一量、第二量或两者可小于作为单药疗法施用的每种化合物的有效量。
在一实施方案中,本发明提供了一种降低接受阿片样物质疗法的对象的阿片样物质抗伤害感受耐受性和/或超敏反应的方法,所述方法包括向所述对象施用足以降低阿片样物质抗伤害感受耐受性的量的本发明的化合物或盐。
在另一实施方案中,提供了一种预防或治疗接受阿片制剂的对象的阿片样物质依赖性即戒断的方法,所述方法包括向所述对象施用足以治疗阿片样物质戒断的一种或多种症状的量的本发明的化合物或盐。阿片样物质可为吗啡、羟考酮、芬太尼、可卡因、海洛因或阿片。本发明的化合物或盐可在开始戒断之前或在开始戒断之后递送。本发明的化合物或盐可与递减剂量的阿片样物质共同施用。本发明的化合物或盐可在开始阿片样物质疗法之前递送。本发明的化合物或盐可在不再将阿片样物质施用至对象之后递送一段时期。本发明的化合物或盐可在不再将阿片制剂施用至对象之后一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月的时期内递送。阿片样物质和/或本发明的化合物或盐可通过连续输注诸如通过植入泵递送。
阿片样物质戒断的一种或多种症状可包括激越、焦虑、肌肉疼痛、流泪增加、失眠、流鼻涕、出汗和打哈欠,而戒断的晚期症状包括腹部痉挛、腹泻、瞳孔散大、鸡皮疙瘩、恶心和/或呕吐。方法还可包括使对象经受药物治疗程序,诸如美沙酮治疗或丁丙诺啡治疗。
在其他实施方案中,本发明的化合物或盐与诸如以下的药剂联合施用:TNF-α抑制剂、IL-1β抑制剂、p38激酶抑制剂、ERK抑制剂、JNK抑制剂、转录因子诸如NF-κB的调节剂、调节胶质细胞功能的药剂、阻断腺苷激酶的表达和/或活性的药剂、重组外核苷酸酶、ENT抑制剂等。p38激酶抑制剂的非限制性实例包括PH-797804、BIRB 796、VX-702、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949。ERK抑制剂的一实例是索拉非尼(sorafenib)。JNK抑制剂的一实例是AM-111。NF-κB调节剂的非限制性实例包括双硫仑(disulfiram)、奥美沙坦(olmesartan)、二硫代氨基甲酸盐和安那他品(anatabine)。
以下实施例进一步说明本发明,但当然不应解释为以任何方式限制它的范畴。
实施例
通过参考以下实施例,现已大体上描述的本发明将更容易被理解,所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包括,并且不意图以任何方式限制本发明。
以下合成方案出于说明而非限制的目的提供。以下实施例说明制备本文所述的化合物的各种方法。应了解,本领域技术人员可能够通过类似方法或通过组合为本领域技术人员所知的其他方法制备这些化合物。还应了解,本领域技术人员将能够通过使用适当起始物料以及根据需要修改合成路线来以如下所述的类似方式进行制备。一般来说,起始物料和试剂可从商业供应商获得,或根据为本领域技术人员所知的来源合成,或如本文所述制备。
实施例1–11显示用于制备关键中间体和所要求保护的A3受体激动剂的示例性程序。
实施例1. 2,6-二氯-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9H-嘌呤(5.1)的制备
步骤-1
向化合物1(4.50g)在MeOH(225mL)中的溶液中添加CeCl3(7.19g,1.84mL,1.00当量),接着在0℃下逐份添加NaBH4(1.27g,1.15当量)。在0℃下将混合物搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示起始物料被消耗,并且形成新斑点。将混合物用水(100mL)淬灭,并且用DCM(50mL×3)萃取,接着将合并的有机萃取物用盐水洗涤。
在经Na2SO4干燥并过滤之后,真空浓缩溶剂。将混合物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=50:1至5:1)来纯化以产生呈黄色液体的化合物2(3.20g)。1H NMR:400MHzCDCl3δ(ppm)5.96-5.86(m,2H),5.02(d,J=5.5Hz,1H),4.75(t,J=5.6Hz,1H),4.56(dd,J=5.6,9.8Hz,1H),2.71(d,J=9.9Hz,1H),1.44(s,3H),1.41(s,3H)。
步骤-2
在0℃下,将二乙基锌在DCM中的溶液(1.0M,89.6mL,4.00当量)逐滴添加至化合物2(3.50g,1.00当量)在DCM(110mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌15min之后,添加CH2I2(48.0g,14.4mL,8.00当量),并且在20℃下将混合物搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)显示起始物料被消耗。将混合物通过饱和NH4Cl溶液(100mL)来淬灭,并且用DCM(50mL×3)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥,并且浓缩以产生粗产物,将其通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=20:1至5:1)来纯化以产生呈无色油状物的化合物3(1.90g)。1H NMR:400MHzCDCl3δ(ppm)4.89(t,J=5.9Hz,1H),4.59-4.43(m,2H),2.35(s,1H),1.91-1.80(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.56(s,3H),1.30(s,3H),1.05-0.88(m,1H),0.69-0.58(m,1H)。
步骤-3
在N2下,向化合物4(3.16g,1.50当量)在THF(40mL)中的溶液中添加PPh3(5.86g,2.00当量)和DIAD(4.51g,4.34mL,2.00当量)。在20℃下将混合物搅拌15min之后,添加化合物3(1.90g,1.00当量),并且在20℃下将混合物搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示起始物料被消耗。将反应混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=20:1至5:1)来纯化以产生呈白色固体的化合物5.1(3.50g)。MS:340.9(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)8.16(s,1H),5.43-5.32(m,1H),5.05(s,1H),4.67(d,J=7.2Hz,1H),2.21-2.11(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.55(s,3H),1.26(s,3H),1.01–0.99(s,2H)。
根据实施例1的方法类似地制备以下中间体:
·在步骤-3中用6-氯-2-碘-9H-嘌呤替代4产生了6-氯-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-碘-9H-嘌呤(5.2)。MS:433.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.71(s,1H),5.31-5.24(m,1H),5.01(s,1H),4.73(d,J=7.2Hz,1H),2.02-1.96(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.44(s,3H),1.17-1.13(m,3H),0.90-0.76(m,2H);
·在步骤-3中用5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代4产生了5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.3)。MS:339.9(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.69(s,1H),7.66(s,1H),5.28(t,J=6.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.69(d,J=6.8Hz,1H),2.01-2.99(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.88-0.79(m,2H);
·在步骤-3中用7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代4产生了7-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.4)。MS:306.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.66(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),5.10(s,1H),4.69(d,J=7.2Hz,1H),2.04-1.98(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.44(s,3H),1.14-1.12(m,3H),0.90-0.78(m,2H);
·在步骤-3中用5-溴-7-氯(溴)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代4产生了5-溴-7-氯(溴)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.5)。MS:386.0(M+H)+和430.0(M+H)+。7-氯异构体,1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.74(s,1H),7.82(s,1H),5.34(t,J=6.0Hz,1H),5.09(d,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=6.8Hz,1H),2.07-2.04(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.51(s,3H),1.23(s,3H),0.94-0.85(m,2H)。7-溴异构体δ(ppm)8.74(s,1H),7.93(s,1H),5.34(t,J=6.0Hz,1H),5.09(d,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=6.8Hz,1H),2.07-2.04(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.51(s,3H),1.23(s,3H),0.94-0.85(m,2H)。
表1.通过实施例1的方法制备的中间体
实施例2. 2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.1)的制备。
在65℃下,将化合物5.1(150.0mg,1.00当量)、化合物6(71.2mg,2.00当量)、TEA(222.4mg,305.9μL,5.00当量)在t-BuOH(2mL)中的溶液搅拌2h。LCMS分析显示起始物料被完全消耗。将反应混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2,EtOAc)来纯化以产生呈黄色固体的化合物7.1(110.0mg)。MS:386.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.63(s,1H),8.31(s,1H),6.35-6.01(m,1H),5.25(t,J=6.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.63(d,J=7.2Hz,1H),3.95-3.75(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.44(s,3H),1.18-1.14(m,3H),0.89-0.74(m,2H)。
通过实施例2的方法类似地制备以下中间体:
·用2-氟乙胺替代6产生了2-氯-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺(7.2)。MS:368.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.48-8.42(m,1H),8.27(s,1H),5.25(t,J=5.8Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),4.68-4.60(m,2H),4.54(t,J=4.8Hz,1H),3.81-3.67(m,2H),1.98-1.96(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.44(s,3H),1.19(s,3H),0.89-0.74(m,2H);
·用2,2,2-三氟乙胺替代6产生了2-氯-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺(7.3)。MS:404.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.92(s,1H),8.35(s,1H),5.25(t,J=6.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.65(d,J=7.2Hz,1H),4.26(s,2H),1.98-1.96(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.43(s,3H),1.11(s,3H),0.85-0.77(m,2H)。
·用甲基-d3胺替代6产生了2-氯-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-d3-9H-嘌呤-6-胺(7.4)。MS 339(M+H)+。
表2.通过实施例2的方法制备的中间体。
实施例3.N-(2,2-二氟乙基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(8.1)的制备。
在20℃下,向化合物5.2(300.0mg,1.00当量)、化合物6(84.3mg,1.50当量)在t-BuOH(5mL)中的溶液中添加TEA(350.8mg,482.6μL,5.00当量)。在65℃下将混合物搅拌3h。TLC分析(EtOAc)显示起始物料被完全消耗。将混合物用H2O(20mL)稀释,并且用EtOAc(20mL×4)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)来纯化以产生呈黄色固体的化合物8.1(250.0mg)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.46(s,1H),8.22(s,1H),6.33-6.01(m,1H),5.22-5.29(m,1H),4.88(s,1H),4.62(d,J=6.8Hz,1H),3.91-3.72(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.44(s,3H),1.17(s,3H),0.74-0.88(m,2H)。
通过实施例3的方法类似地制备:
·用乙胺替代6产生了9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(8.2)。MS:442.0(M+H)+。1H NMR:400 MHz CDCl3δ(ppm)7.65(s,1H),5.68(s,1H),5.36-5.33(m,1H),4.94(s,1H),4.64(d,J=7.2 Hz,1H),3.65(s,2H),2.10-2.08(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.54(s,3H),1.31-1.25(m,6H),0.97-0.89(m,2H)。
表3.通过实施例3的方法制备的中间体
实施例4. 5-氯-N-(2,2-二氟乙基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.1)的制备
向化合物5.3(300.0 mg,1.0当量)在NMP(3 mL)中的溶液中添加DIPEA(569.8 mg,768.0μL,5.0当量)和化合物6(285.9 mg,130.5μL,4.0当量)。在120℃下将混合物搅拌16h。TLC分析(乙酸乙酯)显示化合物5.3/化合物9.1=2/1。将混合物用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH=40/1)来纯化以获得呈黄色固体的化合物9.1(130.0 mg)。MS:385.1(M+H)+。1H NMR:400 MHzDMSO-d6δ(ppm)8.26(s,1H),7.47(t,J=6.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.32-6.03(m,1H),5.09(t,J=6.4Hz,1H),4.92(s,1H),4.58(d,J=6.8Hz,1H),3.97(brs,2H),1.98-1.95(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.84-0.79(m,2H)。
通过实施例4的方法类似地制备以下化合物:
·用2-氟乙胺替代6产生了5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.2)。MS:366.9(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.21(s,1H),7.37-7.34(m,1H),6.47(s,1H),5.30-5.25(m,1H),4.91(s,1H),4.59-4.52(m,3H),3.81-3.73(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.44(s,3H),1.19-1.16(m,4H),0.80-0.78(m,1H);
·用2,2,2-三氟乙胺替代6产生了5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.3)。MS:403.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.28(s,1H),7.71(t,J=6.8Hz,1H),6.66(s,1H),5.28-5.25(m,1H),4.93(s,1H),4.59(d,J=7.2Hz,1H),4.47(s,2H),1.98-1.97(m,1H),1.73-1.718(m,1H),1.44(s,3H),1.62(s,3H),0.85-0.78(m,2H);
·用乙胺替代6产生了5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.4)。MS:349.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.18(s,1H),7.19(t,J=5.6Hz,1H),6.35(s,1H),5.27(t,J=6.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.59(d,J=6.8Hz,1H),3.41(brs,2H),1.99-1.97(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.44(s,3H),1.20-1.17(m,6H),0.84-0.79(m,2H);
·用环丁胺替代6产生了5-氯-N-环丁基-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.5)。MS:375.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.19(s,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.30-5.23(m,1H),4.90(s,1H),4.57(d,J=7.2Hz,1H),4.47-4.15(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.09-1.93(m,3H),1.75-1.64(m,3H),1.43(s,3H),1.16(s,3H),0.87-0.75(m,2H);
·用2,5-二氟苯甲胺替代6产生了5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.6)MS:447.3(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.24(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.17-7.12(m,2H),6.38(s,1H),5.27-5.24(m,1H),4.91(s,1H),4.71-4.69(m,2H),4.60-4.58(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.72-1.71(m,1H),1.43(s,3H),1.16(s,3H),0.86-0.78(m,2H)。
·用(5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯基)甲胺替代6产生了5-氯-N-(5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯甲基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.7)。LCMS:MS:556.1(M+H)+。
·用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺替代6产生了5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.8)。LCMS:442.1(M+H)+。
·用丙-1-胺替代6产生了5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.9)。LCMS:363.1(M+H)+
·用环丁基甲胺替代6产生了5-氯-N-(环丁基甲基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.10)。LCMS:389.1(M+H)+。
·用(2,5-二氯苯基)甲胺替代6产生了5-氯-N-(2,5-二氯苯甲基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(9.11)。LCMS:Rt=0.798,MS:479.1(M+H)+。
表4.通过实施例4的方法制备的中间体
/>
实施例5.2-(环丙基乙炔基)-N-(2,2-二氟乙基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9H-嘌呤-6-胺(11.1)的制备
在20℃下,在N2下,向化合物8.1(220.0mg,1.00当量)、化合物10(382.5mg,312.8μL,6.00当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(466.5mg,641.6μL,10.0当量)、CuI(17.6mg,0.20当量)、KF(80.4mg,3.00当量),接着在20℃下,在N2下添加Pd(PPh3)2Cl2(64.7mg,0.20当量)。
在20℃下将混合物搅拌12h。LCMS分析显示起始物料被完全消耗。将混合物用H2O(20mL)稀释,并且用EtOAc(20mL×4)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生残余物,将其通过制备型TLC(EtOAc)来纯化以产生呈红色油状物的化合物11.1(160.0mg)。MS 416.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.32(s,1H),8.25-8.10(m,1H),6.35-6.05(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.91(s,1H),4.57(d,J=7.2Hz,1H),3.98-3.76(m,2H),1.77-1.69(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.95-0.89(m,2H),0.86-0.73(m,5H)。
通过实施例5的方法类似地制备:
·用8.2替代8.1产生了2-(环丙基乙炔基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-9H-嘌呤-6-胺(11.2)。MS:380.2(M+H)+1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)7.77(s,1H),5.32-5.30(m,1H),5.11(s,1H),4.58(d,J=7.2Hz,1H),3.74(s,2H),2.10-2.07(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.54-1.48(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.24(s,3H),0.97-0.90(m,6H);
·用26.3替代8.1产生了5-(环丙基乙炔基)-3-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-3b-(二氟甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(11.3)。MS:429.3(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.06(s,1H),6.90(s,1H),6.54-6.22(m,2H),5.35(d,J=7.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.67(d,J=6.8Hz,1H),3.43-3.35(m,2H),1.99(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.46(s,3H),1.32-1.26(m,1H),1.20-1.18(m,4H),0.96-0.88(m,2H),0.79-0.69(m,2H)。
表5.通过实施例5的方法制备的中间体
实施例6. 5-(环丙基乙炔基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(14.1)的制备
步骤-1
在20℃下,向化合物5.5(140.0mg,粗品)在NMP(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.11g,1.50mL,23.6当量)和乙胺盐酸盐(148.4mg,5.00当量)。在100℃下将混合物搅拌12h。TLC分析(二氯甲烷:甲醇=10:1)指示化合物5.5被消耗,并且检测到一个具有较大极性的主要的新斑点。将反应混合物用H2O(20mL)稀释,并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)来纯化以产生呈黄色固体的化合物12(40.0mg)。MS:393.0(M+H)+。.1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.16(s,1H),7.18(t,J=5.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.27(t,J=6Hz,1H),4.90(s,1H),4.58(d,J=6.8Hz,1H),3.40(s,2H),1.70-1.68(s,1H),1.44(s,3H),1.28-1.24(m,1H),1.19-1.15(m,6H),0.84-0.78(m,2H)。
步骤-2
在20℃下制备由化合物12(120.0mg,1.00当量)、化合物13(239.1mg,300.0mL,11.8当量)、Pd(PPh3)2Cl2(42.8mg,0.20当量)、CuI(11.6mg,0.20当量)、TEA(436.2mg,600.0μL,14.13当量)和DMF(6mL)组成的溶液。在80℃下将所得混合物搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=10:1)指示化合物12被消耗,并且检测到一个具有较大极性的主要的新斑点。将反应混合物用H2O(20mL)稀释,并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的萃取物用盐水(18mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)来纯化以产生呈棕色固体的化合物14.1(120.0mg,粗品)。MS:379.3(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.18(s,1H),6.81(t,J=5.8Hz,1H),6.40(s,1H),5.25(t,J=6Hz,1H),4.95(s,1H),4.52(d,J=7.2Hz,1H),3.38(s,2H),1.99-1.96(m,1H),1.71-1.69(m,1H),1.57-1.53(m,1H),1.44(s,3H),1.19-1.15(m,6H),1.92-1.75(m,6H)。
表6.通过实施例6的程序制备的中间体
实施例7.N-(2,2-二氟乙基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(16.1)的制备
在N2下,向化合物9.1(230.0mg,1.00当量)、化合物15(150.1mg,167.1μL,2.00当量)和K2CO3(330.4mg,4.00当量)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(69.1mg,0.10当量)。在100℃下将混合物搅拌12h。LCMS分析显示9.1被消耗。将混合物用H2O(20mL)稀释,并且用EtOAc(20mL×4)萃取。将有机萃取物用饱和盐水(40mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:5)来纯化以产生呈黄色油状物的化合物16.1(200.0mg)。MS:365.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.15-8.10(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.38(s,1H),6.32-6.00(m,1H),5.35-5.24(m,1H),5.03-4.98(m,1H),4.56(d,J=7.0Hz,1H),4.01-3.85(m,2H),2.40(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.88-0.77(m,2H)。
根据实施例7的方法类似地制备以下化合物:
·用9.2替代9.1产生了3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(16.2)。MS 347(M+H)+;
·用9.3替代9.1产生了3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(16.3)。MS:329.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.04(s,1H),6.62-6.53(m,1H),6.21(s,1H),5.33-5.27(m,1H),4.97(s,1H),4.59-4.53(m,1H),3.41-3.34(m,2H),2.39(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.44(s,3H),1.20-1.15(m,6H),0.84-0.76(m,2H);
·用9.6替代9.1产生了N-(2,5-二氟苯甲基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(16.4)。MS 427(M+H)+。
表7.通过实施例7的程序制备的中间体
实施例8.2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-9-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-3b-(氟甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9H-嘌呤-6-胺(23)的制备
5步骤-1
在20℃下,向化合物4(2.00g,1.00当量)和化合物17(5.15g,1.10当量)在THF(70mL)中的溶液中添加DIAD(4.28g,4.11mL,2.00当量)和PPh3(5.55g,2.00当量)。在20℃下将所得混合物搅拌12h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释,并且用EtOAc(90mL×3)萃取。将有机萃取物用盐水(150mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=10:1至0:1)来纯化以产生呈浅黄色固体的化合物18.1(4.30g,粗品)。1H NMR:400
MHz DMSO-d6δ(ppm)8.78(s,1H),7.39-7.24(m,15H),5.20(d,J=7.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.83(d,J=6.4Hz,1H),4.79-4.75(m,1H),4.06-4.01(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.47(s,3H),1.18(s,3H),1.04-1.06(m,2H)。
·通过步骤-1的程序,用5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代化合物4来类似地制备5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(18.2)。MS:611.9(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.67(s,1H),7.60(s,1H),7.38-7.24(m,15H),5.25(d,J=7.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.79(d,J=7.2Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),1.75-1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.19(s,3H),1.03(t,J=4.8Hz,1H),0.95-0.93(m,1H);
·通过步骤-1的程序,用5-溴-7-溴/氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代化合物4来类似地制备5-溴-,7-溴/氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(18.3)。MS:658.1(M+H)+和702.0(M+H)+。
步骤-2
在30℃下,将化合物18.1(4.20g,粗品)、AcOH(44.1g,42.0mL,80.0%,在水中,220.0当量)在ACN(13mL)中的混合物搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=0:1)指示剩余约0%的化合物18.1,并且检测到一个具有较大极性的主要的新斑点。将反应混合物用NH3.H2O水溶液碱化至pH约8,并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(70mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=50:1至0:1)来纯化以产生呈白色固体的化合物19.1(840.0mg)。MS:371.1(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.85(s,1H),5.18(d,J=7.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.95(t,J=5.4Hz,1H),4.72(d,J=3.6Hz,1H),3.85-3.81(m,1H),3.79-3.44(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.45(s,3H),1.16(s,3H),0.99-0.97(m,1H),0.95-0.92(m,1H)。
·通过步骤-2的程序,用化合物18.2替代18.1来类似地制备((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇(19.2)。MS:370.1(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.75(s,1H),7.67(s,1H),5.20(d,J=7.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.95(t,J=5.2Hz,1H),4.66-4.65(m,2H),3.47-3.43(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.45(s,3H),1.16(s,3H),1.00-0.92(m,2H)。
·通过步骤-2的程序,用化合物18.3替代18.1来类似地制备((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(5-溴-7-溴/氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇(19.3)。MS:416.0(M+H)+和460.0(M+H)+
步骤-3
在0℃下,向化合物19.1(200.0mg,1.00当量)在THF(2mL)中的溶液中添加化合物20(651.0mg,378.5μL,4.00当量)、化合物21(347.4mg,351.2μL,4.00当量)和TEA(436.1mg,599.9μL,8.00当量)。在20℃下将所得混合物搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)指示剩余约0%的化合物19,并且检测到一个具有较低极性的主要的新斑点。将反应混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)来纯化以产生呈浅黄色固体的化合物22(0.17g)。MS:373.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.71(s,1H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),5.08(d,J=3.2Hz,1H),4.99-4.84(m,2H),4.46-4.31(m,1H),1.94(t,J=7.6Hz,1H),1.47(s,3H),1.18(s,3H),1.13(d,J=7.6Hz,1H)。
步骤-4
在20℃下,向化合物22(0.17g1.00当量)和化合物6(110.7mg,3.00当量)在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加TEA(230.4mg,317.0μL,5.00当量)。在65℃下将所得混合物搅拌2h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释,并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生呈浅黄色固体的化合物23(0.17g,粗品)。MS:418.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.65(s,1H),8.22(s,1H),6.18(t,J=56Hz,1H),5.25(d,J=7.2Hz,1H),4.95(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.73(m,2H),4.47-4.32(m,1H),3.85(s,2H),1.83-1.80(m,1H),1.46(s,3H),1.18(s,3H),1.11-1.06(m,2H)。
表8.通过实施例8的程序制备的中间体
实施例9.2-氯-9-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-3b-(二氟甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-9H-嘌呤-6-胺(26.1)的制备
5步骤-1
在20℃下,将化合物19.1(370.0mg,1.00当量)、戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(507.3mg,0.37μL,1.20当量)在DCM(4mL)中的溶液搅拌0.5h。LC-MS分析显示剩余约0%的化合物19.1。将混合物用硅藻土滤器过滤,用5% Na2SO3水溶液(20mL)、5% NaHCO3水溶液(40mL)稀释,并且用DCM(25mL×5)萃取。将有机萃取物用盐水(60mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生呈浅黄色固体的化合物24(360.0mg,粗品)。MS:369.1(M+H)+。
步骤-2
在20℃下,将化合物24(360.0mg,1.00当量)在DCM(4mL)中的溶液、在DCM(0.5mL)中的DAST(738.7mg,0.61μL,4.70当量)搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=0:1)指示剩余约0%的化合物24。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释,并且用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=0:1)来纯化以产生呈浅黄色固体的化合物25(260.0mg)。MS:391.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.68(s,1H),6.42-6.13(m,1H),5.39(d,J=7.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),2.16-2.13(m,1H),1.48(s,3H),1.34-1.32(m,1H),1.19(s,3H),1.17-1.15(m,1H)。
步骤-3
在20℃下,向化合物25(150.0mg,1.00当量)和乙胺盐酸盐(62.5mg,2.00当量)在t-BuOH(3mL)中的溶液中添加TEA(194.0mg,0.27μL,5.00当量)。在65℃下将所得混合物搅拌2h。LC-MS分析显示剩余约0%的化合物25。将反应混合物减压浓缩以产生呈浅黄色固体的化合物26.1(160.0mg,粗品)。MS:400.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.38(s,1H),8.10(s,1H),6.42-6.13(m,1H),5.35(d,J=6.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.78(d,t=3.6Hz,1H),3.47-3.44(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.46(s,3H),1.31-1.28(m,1H),1.22-1.14(m,7H)。
·通过实施例9的方法,在步骤-1中用化合物19.2替代来类似地制备5-氯-3-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-3b-(二氟甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(26.2)。MS:399.0(M+H)+。1H NMR:400MHz
MeODδ(ppm)8.02(s,1H),6.49-6.20(m,2H),5.47(d,J=7.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.79(d,J=6.8Hz,1H),3.41-3.35(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.53(s,3H),1.34-1.25(s,8H);
·通过实施例9的方法,在步骤-1中用化合物19.3替代来类似地制备5-溴-3-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-3b-(二氟甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(26.3)。MS:443.1(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.06(s,1H),7.25(t,J=5.6Hz,1H),6.19-6.18(m,1H),6.53-6.18(m,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.74(d,J=6.8Hz,1H),3.48-3.35(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.46(s,3H),1.33-1.25(m,2H),1.20-1.16(m,6H)。
表9.通过实施例9的程序制备的中间体
实施例10.2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2,3b-三甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9H-嘌呤-6-胺(34)的制备
步骤-1
在0℃下,向化合物17(3.00g,1.00当量)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(298.2mg,60.0%,在矿物油中,1.10当量),在0℃下将反应混合物搅拌0.5h,接着在0℃下添加BnBr(3.48g,2.42mL,3.00当量)和NaI(10.1mg,0.010当量)。在20℃下将反应混合物搅拌12h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)指示剩余约0%的化合物17,并且检测到一个具有较低极性的主要的新斑点。在0℃下将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)来淬灭,并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机萃取物用盐水(80mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=1:0至0:1)来纯化以产生呈黄色油状物的化合物27(3.60g)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.37-7.25(m,20H),4.85(d,J=6.8Hz,1H),4.63(t,J=1.2Hz,1H),4.54-4.50(m,2H),4.30(t,J=5.4Hz,1H),3.16(d,J=10Hz,1H),2.81(d,J=9.6Hz,1H),1.62-1.60(m,1H),1.41(s,3H),1.21-1.19(m,4H),0.51-0.48(m,1H)。
步骤-2
在30℃下,将化合物27(3.60g,1.00当量)、AcOH(113.4g,108.0mL,80.0%水溶液)在乙腈(33mL)中的混合物搅拌12h。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)指示剩余约0%的化合物27,并且检测到一个具有较大极性的主要的新斑点。将反应混合物用氨水碱化至pH约8,并且减压浓缩以产生残余物。将残余物与EtOAc(20mL)一起搅拌并过滤。将滤液减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,二氯甲烷:甲醇=1:0至0:1)来纯化以产生呈黄色油状物的化合物28(2.00g,粗品)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.38-7.33(m,4H),7.30-7.26(m,1H),4.57(d,J=12Hz,1H),4.49-4.40(m,3H),4.20-4.18(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.88-3.85(m,1H),3.78(d,J=12Hz,1H),3.01(d,J=11.6Hz,1H),1.38-1.36(m,1H),1.30(t,J=4Hz,1H),0.29-0.26(m,1H)。
步骤-3
/>
在20℃下,向化合物28(2.00g,粗品)在丙酮(200mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(4.99g,5.87mL,6.00当量)和TsOH.H2O(1.38g,1.00当量)。在20℃下将所得混合物搅拌2h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯=0:1)指示剩余约0%的化合物28,并且检测到一个具有较低极性的主要的新斑点。将反应混合物用氨水碱化至pH约8,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=1:0至0:1)来纯化以产生呈浅黄色固体的化合物29(1.50g)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.35(d,J=4.4Hz,4H),7.31-7.27(m,1H),4.81(d,J=6.4Hz,1H),4.61-4.56(m,2H),4.56-4.48(m,2H),4.21(d,J=8Hz,1H),3.64-3.60(m,1H),3.11-3.07(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.42(s,3H),1.21(s,3H),1.15(t,J=4.4Hz,1H),0.53-0.50(m,1H)。
步骤-4
向化合物29(500.0mg,1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加CBr4(1.14g,2.00当量)、PPh3(903.3mg,2.00当量)和TEA(522.8mg,719.1μL,3.00当量)。在25℃下将混合物搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将混合物通过添加H2O(20mL)来淬灭,并且用DCM(10mL×3)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过硅胶色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=100:1至50:1)来纯化以获得呈白色固体的化合物30(500.0mg)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.36-7.29(m,5H),4.82(d,J=6.0Hz,1H),4.62(t,J=6.4Hz,1H),4.56-4.48(m,2H),4.24-4.21(m,1H),3.74-3.59(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.49-1.47(m,1H),1.43(s,3H),1.22(s,3H),0.87-0.84(m,1H)。
步骤-5
在0℃下,向化合物30(750.0mg,1.00当量)在THF(10mL)中的溶液中添加LiBHEt3(1M,8.49mL,4.00当量)。在25℃下将混合物搅拌1h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯=8:1)显示反应完成。将混合物通过添加H2O(20mL)来淬灭,并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)来纯化以获得呈白色固体的化合物31(600.0mg,90.0%纯度)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.35-7.27(m,5H),4.55-4.67(m,4H),44.24(s,1H),1.51-1.48(m,1H),1.42(s,3H),1.17-1.14(m,7H),0.39-0.36(m,1H)。
步骤-6
在N2氛围下,向化合物31(600.0mg,1.00当量)在MeOH(15mL)中的溶液中添加10%Pd/C(500.0mg)。将悬浮液用H2脱气和吹扫3次。在25℃下,在H2(15Psi)下将混合物搅拌6h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示剩余约1/3的化合物31。通过过滤移除固体,并且将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)来纯化以获得呈白色固体的化合物32(150.0mg)。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)4.49-4.48(m,1H),4.37-4.33(m,3H),1.42-1.39(m,4H),1.78(s,3H),1.13-1.10(m,4H),0.30-0.26(m,1H)。
步骤-7
在0℃下,在N2下,向化合物32(170.0mg,1.00当量)在THF(4mL)中的溶液中添加PPh3(484.1mg,2.00当量)和DIAD(373.1mg,358.8μL,2.00当量)。在20℃下将混合物搅拌15min,将化合物4(209.3mg,1.20当量)一次性添加至混合物中。在20℃下将所得混合物搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)来纯化以获得呈黄色油状物的化合物33(130.0mg,55.0%纯度)。MS:355.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.75(s,1H),5.03-4.99(m,2H),4.78-4.74(m,1H),1.56-1.52(m,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),0.90(t,J=4.8Hz,1H),0.74-0.70(m,1H)。
步骤-8
向化合物33(180.0mg,55.0%纯度,1.00当量)在t-BuOH(5mL)中的溶液中添加化合物6(67.8mg,3.00当量)和TEA(84.6mg,116.4μL,3.00当量)。在65℃下将混合物搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=0:1)显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL×3)稀释,并且用水(15mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物来获得呈黄色油状物的化合物34(150.0mg)。MS:400.0(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.60(s,1H),8.25(s,1H),6.33-6.04(m,1H),5.01(d,J=6.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.63(d,J=7.2Hz,1H),3.85(s,2H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.27-1.19(m,2H),1.16(s,3H),0.70-0.67(m,1H)。
实施例11.(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-((2,2-二氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(35)的制备
在20℃下,将化合物7.1(110.0mg,1.00当量)在20% TFA水溶液(10mL)中的溶液搅拌1h。LCMS分析显示起始物料被完全消耗。将反应混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm;流动相:[水(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:5%-35%,8min)来纯化以产生呈白色固体的化合物35(87.2mg)。MS:346.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.69-8.40(m,1H),8.28(s,1H),6.37-6.01(m,1H),5.15(d,J=4.4Hz,1H),4.70-4.49(m,3H),3.91-3.72(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。
通过在实施例11的方法中替代化合物7.1来类似地制备以下化合物:
·化合物7.2产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-((2-氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(36)。MS:328.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.46-8.40(m,1H),8.23(s,1H),5.13(d,J=4.4Hz,1H),4.70-4.48(m,5H),3.84-3.66(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.13-1.06(m,1H),0.68-0.58(m,1H);
·化合物7.3产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(37)。MS:364.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.88(s,1H),8.32(s,1H),5.14(d,J=4.4Hz,1H),4.66(d,J=1.2Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.26(s,2H),3.80(t,J=5.2Hz,1H),1.84-1.81(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.12-1.09(m,1H),0.64-0.62(m,1H);
·化合物11.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-(环丙基乙炔基)-6-((2,2-二氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(38)。MS:376.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.27(s,1H),8.13(s,1H),6.34-5.99(m,1H),5.13(d,J=4.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.62-4.50(m,2H),3.96-3.72(m,3H),1.84-1.80(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.96-0.88(m,2H),0.84-0.75(m,2H),0.64-0.59(m,1H);
·化合物11.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-(环丙基乙炔基)-6-(乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(39)。MS:340.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.18(s,1H),7.79(s,1H),5.11(d,J=4.4Hz,1H),4.68(s,1H),4.62-4.51(m,2H),3.75(t,J=4.8Hz,1H),3.47(s,2H),1.84-1.83(m,1H),1.57-1.49(m,2H),1.18-1.12(m,4H),0.93-0.88(m,2H),0.79-0.78(m,2H),0.62-0.60(m,1H);
·化合物9.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,2-二氟乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(40)。MS:345.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.20(s,1H),7.40(t,J=6.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.31-6.16(m,1H),5.09(d,J=2.8Hz,1H),4.71(s,1H),4.62-4.60(m,1H),4.52-4.51(m,1H),3.98(br s,2H),3.75(d,J=5.6Hz,1H),1.84-1.81(m,1H),1.50-1.47(m,1H),1.13-1.10(s,1H),0.62-0.60(m,1H);
·化合物9.2产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2-氟乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(41)。MS:327.1(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.17(s,1H),7.35-7.32(m,1H),6.46(s,1H),5.11(s,1H),4.71-4.53(m,5H),3.81-3.75(m,3H),1.86-1.81(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.14-1.11(m,1H),0.63-0.61(m,1H);
·化合物9.3产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(42)。MS:363.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.23(s,1H),7.67(t,J=6.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.71(s,1H),4.61-4.59(m,1H),4.54-4.47(m,3H),3.76(t,J=5.2Hz,1H),1.84-1.81(m,1H),1.52-1.50(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.63-0.60(m,1H);
·化合物9.4产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(43)。MS:309.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.12(s,1H),7.13(t,J=5.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.08(t,J=4.4Hz,1H),4.70(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),3.75(t,J=4.8Hz,1H),3.40(brs,2H),1.84-1.82(m,1H),1.49-1.48(m,1H),1.19-1.11(m,4H),0.62-0.60(m,1H);
·化合物9.5产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(环丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(44)。MS:335.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.14(s,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.46-4.16(m,1H),3.76-3.71(m,1H),2.35-2.28(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.51-1.43(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.65-0.58(m,1H);
·化合物9.6产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,5-二氟苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(45)。MS:407.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.19(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.37(s,1H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.70-4.69(m,3H),4.62-4.59(m,1H),4.52-4.50(m,1H),3.76(t,J=4.8Hz,1H),1.84-1.80(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.62-0.60(m,1H);
·化合物14.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-(环丙基乙炔基)-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(46)。MS:339.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.12(s,1H),6.75(t,J=5.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.48(d,J=7.2Hz,1H),3.72(t,J=5.4Hz,1H),3.37(t,J=6.6Hz,2H),1.82-1.81(m,1H),1.57-1.53(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.19-1.12(m,4H),0.91-0.87(m,2H),0.78-0.74(m,2H),0.63-0.59(m,1H);
·化合物16.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((2,2-二氟乙基)氨基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(47)。MS:325.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.06(s,1H),6.93-6.82(m,1H),6.37(s,1H),6.32-6.01(m,1H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.67-4.61(m,1H),4.50(d,J=7.3Hz,1H),3.99-3.86(m,2H),3.74-3.71(m,1H),2.39(s,3H),1.83-1.79(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.63-0.55(m,1H);
·化合物16.2产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((2-氟乙基)氨基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(48)。MS:307.1(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.03(s,1H),6.75(t,J=6.0Hz,1H),6.30(s,1H),5.06(d,J=4.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.67-4.64(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.78-3.70(m,3H),2.40(s,3H),1.84-1.80(m,1H),1.46-1.44(m,1H),1.14-1.10(m,1H),0.61-0.59(m,1H);
·化合物16.3产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-(乙基氨基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(49)。MS:289.0(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)7.99(s,1H),6.52(t,J=5.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),3.73(t,J=5.2Hz,1H),3.41-3.34(m,2H),2.39(s,3H),1.83-1.79(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.12-1.09(m,1H),0.63-0.55(m,1H);
·化合物16.4产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((2,5-二氟苯甲基)氨基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(50)。MS:387.1(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.05(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.21(s,1H),5.03(d,J=4.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.68-4.62(m,3H),4.50(d,J=7.6Hz,1H),3.74(t,J=4.8Hz,1H),2.35(s,3H),1.83-1.80(m,1H),1.46-1.44(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.60-0.58(m,1H);
·化合物18.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((2,5-二氟苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(51)。MS:373.0(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.15(s,1H),7.89(d,J=5.6Hz,1H),7.37(t,J=6.4Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.31(d,J=5.6Hz,1H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.79(d,J=0.8Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),4.63-4.57(m,1H),4.48(d,J=7.3Hz,1H),3.78(t,J=5.4Hz,1H),1.84-1.80(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.14-1.10(m,1H),0.65-0.57(m,1H);
·化合物23产生了(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-((2,2-二氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(氟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(52)。MS:378.0(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.62(s,1H),8.13(s,1H),6.19(t,J=55.8Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.91-4.76(m,2H),4.69(s,1H),4.58(t,J=6Hz,1H),4.49-4.34(m,1H),3.89-3.85(m,3H),1.71-1.68(m,1H),1.51-1.47(m,1H),0.83-0.79(m,1H);
·化合物26.1产生了(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-(乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(二氟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(53)。MS:360.0(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.31(s,1H),8.05(s,1H),6.38-6.09(m,1H),5.46(s,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),4.73(t,J=6.4Hz,1H),4.62(s,1H),3.97(s,1H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),1.81-1.78(m,1H),1.49(s,1H),1.16(t,J=7.0Hz,3H),1.07-1.05(m,1H)。1H NMR:400MHz MeODδ(ppm)8.00(s,1H),6.36-6.07(m,1H),4.88(d,J=6.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.02(d,t=6.8Hz,1H),3.59(s,2H),1.92-1.89(m,1H),1.68(s,1H),1.28(t,J=14.8Hz,3H),1.17-1.15(m,1H);
·化合物26.2产生了(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(54)。MS:359.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.01(s,1H),7.18(t,J=6.0Hz,1H),6.39-6.10(m,2H),5.43(d,J=5.2Hz,1H),4.85-4.83(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.68(s,1H),3.94(t,J=5.2Hz,1H),3.40(s,2H),1.78-1.75(m,1H),1.52-1.51(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.07-1.04(m,1H);
·化合物11.3产生了(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-(环丙基乙炔基)-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(55)。MS:389.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.00(s,1H),6.81(s,1H),6.44-6.11(m,2H),5.42(d,J=4.8Hz,1H),4.84-4.80(m,1H),4.77-4.71(m,2H),3.89(s,1H),3.42-3.36(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.59-1.50(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.07-1.01(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.79-0.72(m,2H);
·化合物34产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-((2,2-二氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(56)。MS:360.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.59(s,1H),8.12(s,1H),6.32-6.04(m,1H),5.11(d,J=4.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),4.40(t,J=7.2Hz,1H),3.87-3.75(m,3H),1.34(s,3H),1.29-1.26(m,1H),1.23-1.21(m,1H),0.46-0.43(m,1H);
·化合物7.4产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2-氯-6-(甲基-d3-氨基)-9H-嘌呤-9-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(57)。MS 299(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO d6δ8.18(s,1H),7.99(b,1H),4.63–4.58(m,3H)。5.25(d,J=5.2Hz,1H),5.1(t,J=5.2Hz,1H),1.84–1.80(m,1H),1.51.1.49(m,1H),1.12–1.09(m,1H),0.625–0.61(m,1H)。
·化合物9.7产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(BIO-0461)(75)。LCMS:MS:516.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.17(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.51(s,1H),6.26(s,1H),5.35(s,2H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.70(s,1H),4.63-4.59(m,3H),4.52(d,J=6.8Hz,1H),3.78-3.75(m,1H),2.24(s,3H),1.84-1.80(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.62-0.60(m,1H)
·化合物9.8产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(88)。LCMS:MS:402.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6.δ(ppm)8.17(s,1H),7.73(t,J=6.4Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.70(s,1H),4.63-4.59(m,3H),4.52(d,J=6.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.77-3.74(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.63-0.60(m,1H)。
·化合物110.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,2-二氟乙基)氨基)-6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(61)。71.5%产率,呈白色固体。LCMS:363.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.31(s,1H),7.48-7.40(m,1H),6.39-6.06(m,1H),5.11(s,1H),4.70(s,1H),4.56(d,J=17.6Hz,2H),4.34(tt,J=5.6,14.8Hz,2H),3.76(d,J=5.6Hz,1H),1.84-1.80(m,1H),1.49(td,J=4.4,8.8Hz,1H),1.12(q,J=4.4Hz,1H),0.62(dt,J=4.8,8.4Hz,1H)。
·化合物103.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,2-二氟乙基)氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(60)。43.6%产率,呈黄色固体。LCMS:359.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.21(s,1H),6.72(t,J=6.4Hz,1H),6.40-6.07(m,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.70(s,1H),4.64-4.57(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.40-4.38(m,2H),3.76-3.71(m,1H),2.22(s,3H),1.82-1.79(m,1H),1.54-1.40(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.62-0.59(m,1H)
·化合物150.1产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5,6-二氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(71)(57%产率)。LCMS 343.0(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.23(s,1H),6.96(t,J=6.4Hz,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.76(t,J=5.2Hz,1H),1.85-1.78(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.12-1.10(m,1H),0.63-0.59(m,1H)。
·化合物9.9产生了((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(66)。LCMS:323.1(M+H)+。1H NMR:DMSO+D2O_400MHzδ(ppm)8.13(s,1H),7.18-7.16(m,1H),6.35(s,1H),4.69(s,1H),4.60(t,J=5.6Hz,1H),3.74(d,J=6.4Hz,1H),3.41(s,2H),1.83-1.82(m,1H),1.62-1.56(m,2H),1.51-1.49(m,1H),1.12-1.11(m,1H),0.92(t,J=7.6Hz,3H),0.63-0.61(m,1H)。
·化合物9.10产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((环丁基甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(67)。LCMS:349.2(M+H)+。1H NMR:DMSO400MHz.δ(ppm)8.12(s,1H),7.15(t,J=6.00Hz,1H),6.35(s,1H),5.08(d,J=4.8Hz,1H),4.69(s,1H),4.63-4.58(m,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),3.74(t,J=5.2Hz,1H),3.43(s,2H),2.52-2.51(m,1H),2.00-1.98(m,2H),1.85-1.82(m,3H),1.80-1.72(m,2H),1.51-1.48(m,1H),1.13-1.11(m,1H),0.62-0.60(m,1H)。
·化合物9.11产生了(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2,5-二氯苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(68)。LCMS:439.1(M+H)+。1HNMR:DMSOδ(ppm)8.20(s,1H),7.80(t,J=5.6Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.33(s,1H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.71(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),3.77(t,J=4.8Hz,1H),1.83-1.81(m,1H),1.51-1.49(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.63-0.61(m,1H)。
实施例12. 5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100)的制备
在-70℃下,在N2下,向化合物5.3(1.8g,5.29mmol,1.0当量)、TIPSCl(1.70mL,7.94mmol,1.5当量)和HMPA(9.30mL,52.91mmol,10当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M,13.23mL,2.5当量)。在-70℃下将混合物搅拌3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将反应通过添加饱和NH4Cl溶液(40mL)来淬灭,并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×1)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,接着通过硅胶色谱法(SiO2,石油醚)来纯化以产生呈白色固体的化合物100(2g,4.03mmol,76.1%产率)。LCMS:MS:496.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.61(s,1H),5.45-5.40(m,1H),4.89(d,J=7.2Hz,1H),4.72(s,1H),1.98-1.94(m,1H),1.64-1.50(m,4H),1.20-1.11(m,24H),0.89-0.81(m,1H),0.71-0.69(m,1H)。
实施例13. 5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(101)的制备
在-70℃下,在N2下,向化合物100(0.5g,1.01mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M,1.01mL,2当量)。在添加之后,在-70℃下将混合物搅拌0.5h。在-70℃下逐滴添加在THF(10mL)中的TosCN(364.9mg,2.01mmol,2当量)。在-70℃下将所得混合物搅拌2h。LC-MS显示剩余约7.0%的化合物100。在LC-MS上显示了几个新峰,并且检测到约17.2%的所需化合物。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(40mL)来淬灭,并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1、8/1至0/1)来纯化以获得呈白色固体的化合物101(0.23g,440.99μmol,43.79%产率)。LCMS:521.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)5.37(t,J=6.4Hz,1H),4.91(d,J=7.2Hz,1H),4.72(s,1H),2.01-1.99(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.59-1.55(m,3H),1.43(s,3H),1.18-1.14(m,18H),0.98(s,3H),0.91-0.89(m,1H),0.72-0.71(m,1H)。
根据实施例13的方法类似地制备以下化合物:
·用NFSI替代TosCN产生了5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氟-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(101.1)
·用替代TosCN产生了5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(102.1)。LCMS:510.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)5.44-5.43(m,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),4.71(s,1H),1.98-1.93(m,1H),1.59-1.56(m,4H),1.43(s,3H),1.19-1.10(m,24H),0.86-0.84(m,1H),0.70-0.73(m,1H)。
·用Cl2Cl6替代TosCN产生了5,6,7-三氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(104.1)LCMS:532.1(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)5.63-5.58(m,1H),4.82(t,J=3.2Hz,2H),2.17-2.10(m,1H),1.67-1.59(m,3H),1.56-1.53(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.23-1.17(m,21H),0.95-0.83(m,2H)。
实施例14.5-氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(102)的制备
在N2下,向化合物101(0.2g,383.47μmol,1当量)在NMP(5mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(1.92mmol,0.35mL,5当量)和EtNH2.HCl(156.3mg,1.92mmol,5当量)。在130℃下将所得混合物搅拌16h。LC-MS显示剩余约0%的化合物101。在LC-MS上显示了几个新峰,并且检测到约14.9%的所需化合物。将反应混合物通过添加水(15mL)来淬灭,并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生呈白色固体的化合物102(0.2g,粗品)。LCMS:MS:374.1(M+H)+。
实施例15. 5-氯-3-((1S,2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基双环[3.1.0]己烷-2-基)-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(93)的制备
在20℃下,向化合物102(0.20g,534.99μmol,1当量)的溶液中逐滴添加TFA(60.78mmol,15.0mL,30%纯度,113.6当量)。在添加之后,在40℃下将混合物搅拌2h。LC-MS显示剩余约0%的化合物102。在LC-MS上显示了几个新峰,并且检测到约97.8%的所需化合物。将反应混合物减压浓缩以移除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(柱:Phenomenex C1875*30mm*3μm;流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN];B%:10%-40%,8min)来纯化以获得呈白色固体的BIO-0458(52.0mg,155.79μmol,29.1%产率)。LCMS:MS:334.0(M+H)+。1H NMR:DMSO 400MHzδ(ppm)8.32(s,1H),7.72(t,J=6.0Hz,1H),5.13(d,J=4.4Hz 1H),4.70(s,1H),4.60-4.54(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.78-3.76(m,1H),1.83-1.81(m,1H),1.51-1.48(m,1H),1.24-1.20(m,3H),1.12-1.11(m,1H),0.64-0.61(m,1H)。
实施例16. 5-氯-N-(2,2-二氟乙基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(110.1)的制备
在120℃下,将化合物101.1(300mg,583.1μmol,1.0当量)和化合物8(472.6mg,5.83mmol,10当量)在NMP(2mL)中的混合物搅拌40h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(15mL×3)之间分配。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,接着通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)来纯化以产生呈黄色固体的化合物110.1(130mg,322.7μmol,55.3%产率)。LCMS:403.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.36(s,1H),7.48-7.45(m,1H),6.38-6.06(m,1H),5.27-5.22(m,1H),4.92(s,1H),4.58(d,J=7.2Hz,1H),4.34-4.30(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.88-0.76(m,2H)。
根据实施例16的方法类似地制备以下化合物:
·用102.1替代101.1产生了5-氯-N-(2,2-二氟乙基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(103.1)。42.6%产率,呈黄色固体。LCMS:399.1(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.25(s,1H),6.74(t,J=6.5Hz,1H),6.38-6.07(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.90(s,1H),4.56(d,J=6.8Hz,1H),4.49-4.32(m,2H),2.22(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.70 -1.68(m,1H),1.44(s,3H),1.16(s,3H),0.88-0.76(m,2H)。
·用104.1替代101.1并添加HCl产生了5,6-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(150.1)。LCMS:383.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.81(s,1H),5.41-5.30(m,1H),5.25(t,J=5.6Hz,1H),5.01(s,1H),
4.65(d,J=7.2Hz,1H),4.25-4.07(m,2H),2.09-2.07(m,1H),1.72-
1.64(m,1H),1.55(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.24(s,3H),1.00-
0.86(m,2H)。
实施例17.5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(110)的制备
在-78℃下,在N2下,向化合物100(500mg,1.01mmol,1.0当量)在THF(8mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M,1.01mL,2.0当量),并且搅拌30min。逐滴添加在THF(1mL)中的化合物7(373.0mg,5.03mmol,5.0当量),并且在-78℃下搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=20:1)显示反应完成。在20℃下将反应混合物通过添加饱和NH4Cl溶液(20mL)来淬灭,接着用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,接着通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=20:1)来纯化以产生呈白色固体的110(470mg,896.00μmol,88.9%产率)。LCMS:524.1(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3.δ(ppm)10.62(s,1H),5.66-5.60(m,1H),4.87-4.80(m,2H),2.18-2.17(m,1H),1.71-1.59(m,3H),1.56-1.54(m,3H),1.53-1.48(m,1H),1.24-1.20(m,21H),0.97-0.84(m,2H)。
实施例18. 5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-醇(111)的制备
在25℃下,向化合物110(200mg,381.28μmol,1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(77.41mg,381.28μmol,85%纯度,1.0当量),在40℃下将反应混合物搅拌20h。LCMS显示化合物110被消耗。将混合物冷却至室温,并且添加NH3-MeOH(2M,约2.5mL,直至出现清澈溶液)并在相同温度下搅拌。LCMS显示了所需MS。将反应混合物通过添加饱和Na2SO3(20mL)来淬灭,接着用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,接着通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)来纯化以产生呈白色固体的化合物111(120mg,234.13μmol,61.4%产率)。LCMS:512.2(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)5.64-5.58(m,1H),4.85-4.79(m,2H),2.14 -2.11(m,1H),1.67-1.60(m,4H),1.54(s,3H),1.53-1.47(m,1H),1.23-1.17(m,21H),0.94-0.82(m,2H)。
实施例19. 5,7-二氯-6-((3-氯苯甲基)氧基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三异丙基甲硅烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(112)的制备
向化合物111(170mg,331.68μmol,1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加化合物10(75.0mg,364.85μmol,1.1当量)和Cs2CO3(216.1mg,663.4μmol,2.0当量)。在25℃下将混合物搅拌2h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=20:1)显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL×3)与水(20mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩,接着通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=20:1)来纯化以产生呈白色固体的化合物112(170mg,266.83μmol,80.4%产率)。LCMS:638.1(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)7.63(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.40-7.35(m,2H),5.68-5.59(m,1H),5.04(s,2H),4.90-4.79(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.68-1.61(m,3H),1.55(s,3H),1.53-1.49(m,1H),1.25-1.88(m,21H),0.96-0.82(m,2H)。
实施例20. 5-氯-6-((3-氯苯甲基)氧基)-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(113)的制备
向化合物112(170mg,266.83μmol,1.0当量)在NMP(1mL)中的溶液中添加NH3.H2O(342.58μL,2.67mmol,30%纯度,10当量)。在140℃下将混合物搅拌50h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL×3)之间分配。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,接着通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)来纯化以产生呈黄色油状物的化合物113(30mg,65.03μmol,24.3%产率)。LCMS:461.1(M+H)+。
实施例21.(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-氨基-5-氯-6-((3-氯苯甲基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(92)的制备
将化合物113(30mg,65.03μmol,1.0当量)溶解于TFA(1mL,30%纯度)中,并且在25℃下搅拌3h。将混合物减压浓缩,并且通过制备型HPLC(柱:Phenomenex C18 75×30mm×3μm;流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN];B%:10%-65%,8min)来纯化以产生呈白色固体的92(4mg,9.49μmol,14.6%产率)。LCMS:421.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.17(s,1H),7.72(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.38(m,2H),6.68(s,2H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.88(s,2H),4.68(s,1H),4.66-4.57(m,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),3.76(t,J=5.2Hz,1H),1.84-1.81(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.13-1.10(m,1H),0.63-0.60(m,1H)。
实施例22. 5,7-二氯-3-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3)的制备
在N2下,向化合物1(35.0g,79.09mmol,1.2当量)在THF(440mL)中的溶液中添加PPh3(34.6g,131.91mmol,2.0当量)和DIAD(26.67g,131.91mmol,25.65mL,2.0当量)。在20℃下将混合物搅拌15min。接着将化合物2(12.4g,65.96mmol,1.0当量)添加至混合物中,并且在20℃下搅拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应完成,并且LCMS。将反应混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20/1至0/1)来纯化以获得呈黄色固体的化合物3(61.0g,粗品)。LCMS:612.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.68(s,1H),7.62(s,1H),7.38-7.24(m,15H),5.24(d,J=7.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.79(d,J=7.2Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),1.75-1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.19(s,3H),1.03(t,J=4.8Hz,1H),0.95-0.93(m,1H)。
实施例23.((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)甲醇(4)的制备
在30℃下,向化合物3(61.0g,粗品)在ACN(160mL)中的溶液中添加AcOH(8.53mol,610mL,80%纯度,85.7当量)。在30℃下将混合物搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将反应混合物用NH3.H2O碱化,调整pH=8,接着用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过硅胶色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=5:1至1:3)来纯化以获得呈黄色固体的化合物4(13.3g,35.9mmol,36.0%产率)。LCMS:370.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.75(s,1H),7.67(s,1H),5.20(d,J=7.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.95(t,J=5.2Hz,1H),4.66-4.65(m,2H),3.47-3.43(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.45(s,3H),1.16(s,3H),1.00-0.92(m,2H)。
实施例24.(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲醛(5)的制备
在20℃下,向化合物4(11.3g,30.52mmol,1.0当量)在ACN(115mL)中的溶液中添加IBX(11.1g,39.68mmol,1.3当量)。在80℃下将混合物搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。通过过滤移除固体,并且将滤液直接用于下一步骤。
实施例25.(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酸(6)的制备
在20℃下,向化合物5(11.24mg,20.53mmol,1.0当量)在MeCN中的溶液(以上步骤)中添加在H2O(23mL)和H2O2(3.46g,30.53mmol,30%纯度,1.0当量)中的NaH2PO4(7.32g,61.05mmol,2.0当量)。接着在0℃下添加NaClO2(3.31g,36.63mmol,80%纯度,1.2当量)在H2O(30mL)中的溶液。在20℃下将混合物搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。在0℃下将反应混合物通过添加饱和Na2S2O3水溶液(500mL)来淬灭,并且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以获得呈黄色固体的化合物6(11.3g,粗品)。LCMS:384.0(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.58(s,1H),7.63(s,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.83(d,J=6.8Hz,1H),2.24-2.22(m,1H),1.56-1.54(m,1H),1.46(s,3H),1.35-1.32(m,1H),1.19(s,3H)。
实施例26.(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(7)的制备
在0℃下,向化合物6(13.3g,34.62mmol,1.0当量)和MeNH2.HCl(2.34g,34.62mmol,1.0当量)在THF(240mL)中的溶液中添加DIEA(20.13g,155.77mmol,4.5当量)和T3P(33.04g,51.92mmol,50%纯度,1.5当量)。在25℃下将混合物搅拌1h。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)显示反应完成,并且检测到所需物。将反应混合物在乙酸乙酯(80mL×3)与水(300mL)之间分配。分离有机相,用饱和NaCl(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物,将其通过硅胶色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=50:1至0:2)来纯化以获得呈黄色固体的化合物7(11.7g,29.45mmol,85.08%产率)。LCMS:397.0(M+H)+。1H NMR:400MHzDMSO-d6δ(ppm)8.57(s,1H),7.78(d,J=4.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.64(s,1H),5.64(d,J=6.8Hz,1H),5.08(s,1H),4.83(d,J=6.0Hz,1H),3.16(d,J=5.2Hz,1H),2.64(d,J=4.4Hz,3H),1.47(s,3H),1.25-1.20(m,4H)。
实施例27.(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(209.1)的制备
在20℃下,向化合物7(11g,27.69mmol,1.0当量)在NMP(110mL)中的溶液中添加DIEA(21.47g,166.14mmol,6.0当量)和化合物8(11.29g,138.45mmol,5.0当量)。在120℃下将混合物搅拌16h。显示反应几乎完成。将混合物用H2O(400mL)稀释,并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=50:1至0:1)来纯化以获得呈黄色固体的化合物209.1(4.5g,11.09mmol,40.04%产率)。LCMS:406.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.06(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.21(t,J=6.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.62(d,J=7.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.71(d,J=6.4Hz,1H),3.40(s,2H),2.64(d,J=4.4Hz,3H),2.07-2.03(m,1H),1.47-1.44(m,4H),1.23-1.15(m,7H)。
通过实施例27的方法,用(5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯基)甲胺替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-((5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(201.1)。LCMS:613.2(M+H)+。
通过实施例27的方法,用二乙基氨基-HCl替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-乙基-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(202.1)。LCMS:420.2(M+H)+。
通过实施例27的方法,用二乙基氨基-HCl替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-((2-羟基乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(203.1)。LCMS:422.1(M+H)+。
通过实施例27的方法,用NH3-H2O替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-氨基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(204.1)。LCMS:378.1(M+H)+。
通过实施例27的方法,用环丁基甲胺替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-((环丁基甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(205.1)。LCMS:446.1(M+H)+。
通过实施例27的方法,用2-甲基丙-1-胺替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-(异丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(206.1)。LCMS434.2(M+H)+。
通过实施例27的方法,用丙-1-胺替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-(丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(207.1)。LCMS:420.2(M+H)+
通过实施例27的方法,用环丙基甲胺替代8来类似地制备,以形成(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(208.1)。LCMS:432.2(M+H)+。
实施例28.(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-氰基-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N,2,2-三甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲酰胺(11)的制备
将化合物209.1(0.1g,246.38μmol,1当量)、Zn(CN)2(20.3mg,172.47μmol,0.7当量)和PdCl2(dppf)(18.0mg,24.64μmol,0.1当量)在DMF(2mL)中的混合物用N2脱气和吹扫3次,接着在130℃下,在N2氛围下将混合物搅拌16h。在LC-MS上显示了几个新峰,并且检测到约19%的所需化合物。将反应混合物通过添加水(10mL)来淬灭,并且用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1、1/1至0/1)来纯化以获得呈黄色固体的化合物11(0.162g)。LCMS:397.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.27(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.42(t,J=6.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.62(d,J=6.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.72(d,J=6.4Hz,1H),3.45-3.44(m,2H),2.65-2.64(m,3H),2.08-2.06(m,1H),1.48-1.46(m,4H),1.24-1.18(m,7H)。
实施例29.(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氰基-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(11)的制备
在25℃下,将化合物11(0.162g,408.63μmol,1当量)在TFA(81.04mmol,20mL,30%纯度,198.3当量)中的混合物搅拌16h。LC-MS显示剩余约0%的化合物11。在LC-MS上显示了几个新峰,并且检测到约58%的所需化合物。将混合物减压浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱:Phenomenex C18 75*30mm*3μm;流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-CAN];B%:5%-35%,8min)来纯化以获得呈白色固体的70(63.77mg,178.94μmol,43.7%产率,100%纯度)。LCMS:357.0(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)8.03(s,1H),6.75-6.74(m,1H),6.71(s,1H),5.63-5.61(m,1H),4.95-4.91(m,2H),4.58-4.56(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.44-3.34(m,2H),3.12-3.10(m,1H),2.95(d,J=4.8Hz,3H),2.33-2.29(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.40-1.36(m,4H)。
通过实施例29的方法,用201.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((5-氯-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(62)。LCMS:573.1(M+H)+。1HNMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.05(s,1H),7.69-7.72(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.51(s,1H),6.26(s,1H),5.40(d,J=4.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.92(t,J=6.4Hz,1H),4.80(d,J=8.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.61(s,2H),3.87-3.85(m,1H),2.67(d,J=4.4Hz,3H),2.34(s,3H),1.81-1.79(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.31-1.29(m,1H)。
通过实施例29的方法,用202.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-乙基-2,3-二羟基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(69)。LCMS:380.2(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.98(s,1H),7.57(t,J=5.6Hz,1H),7.14(t,J=6.0Hz,1H),6.34(s,1H),4.93(d,J=6.0Hz,1H),4.69(s,1H),3.84(d,J=6.0Hz,1H),3.50-3.48(m,2H),3.38(s,2H),3.18-3.16(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.62-1.61(m,1H),1.31-1.29(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
通过实施例29的方法,用203.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((2-羟基乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(91)。LCMS:382.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.02(s,1H),7.60-7.59(m,1H),7.07(s,1H),6.42(s,1H),5.43(t,J=4.8Hz,1H),4.93(d,J=6.8Hz,1H),4.84-4.80(m,2H),4.72(s,1H),3.85(d,J=4.8Hz,1H),3.60-3.56(m,2H),3.42(s,2H),2.67(d,J=4.4Hz,3H),1.80-1.78(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.32-1.30(m,1H)。
通过实施例29的方法,用204.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(7-氨基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(90)。LCMS:338.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.00(s,1H),7.58-7.57(m,1H),6.78(s,2H),6.37(s,1H),5.41(d,J=4.8Hz,1H),4.94(t,J=7.2Hz,1H),4.80(d,J=8.0Hz,1H),4.70(s,1H),3.86-3.83(m,1H),2.66(d,J=4.8Hz,3H),1.79-1.77(m,1H),1.61(t,J=4.4Hz,1H),1.30-1.29(m,1H)。
通过实施例29的方法,用205.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((环丁基甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(65)。LCMS:406.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)7.99(s,1H),7.58-7.57(m,1H),7.21(t,J=6.0Hz,1H),6.36(s,1H),5.41(d,J=4.8Hz,1H),4.92(t,J=7.2Hz,1H),4.80(d,J=8.4Hz,1H),4.70(s,1H),3.86-3.83(m,1H),3.45(s,2H),2.66(d,J=4.4Hz,3H),2.52-2.50(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.85-1.71(m,5H),1.04(t,J=4.8Hz,1H),1.30-1.29(m,1H)。
通过实施例29的方法,用206.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(异丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(83)。LCMS:394.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.01(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.28(t,J=6.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.42(t,J=4.8Hz,1H),4.95(t,J=6.8Hz,1H),4.82(d,J=8.4Hz,1H),4.71(s,1H),3.86(t,J=4.8Hz,1H),3.21(s,2H),2.68(d,J=4.8Hz,3H),1.91-1.93(m,1H),1.80-1.78(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.30-1.29(m,1H),0.91(d,J=6.4Hz,6H)。
通过实施例29的方法,用208.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(63)。LCMS:392.1(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)7.85(s,1H),6.98-6.96(m,1H),6.31(s,1H),5.71(t,J=6.0Hz,1H),5.17(s,1H),4.94(d,J=6.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.13(d,J=6.4Hz,1H),3.59(s,1H),3.15(t,J=5.2Hz,2H),2.92(d,J=4.8Hz,3H),2.28-2.24(m,1H),1.77(t,J=4.8Hz,1H),1.38-1.36(m,1H),1.18-1.15(m,1H),0.64-0.62(m,2H),0.33-0.31(m,2H)。
通过实施例29的方法,用207.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(64)。LCMS:380.1(M+H)+。1H NMR:400MHz CDCl3δ(ppm)7.83(s,1H),6.97-6.94(m,1H),6.32(s,1H),5.60(t,J=5.2Hz,1H),5.17(s,1H),4.93(d,J=6.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.13(d,J=6.4Hz,1H),3.58(s,1H),3.30-3.25(m,2H),2.92(d,J=4.8Hz,3H),2.27-2.25(m,1H),1.78-1.71(m,3H),1.36-1.35(m,1H),1.06-1.02(m,3H)。
通过实施例29的方法,用209.1替代11来类似地制备,以形成(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(5-氯-7-(乙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(59)。(39.6%产率),呈白色固体。LCMS:366.1(M+H)+。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ(ppm)8.00(s,1H),7.55(d,J=4.8Hz,1H),7.17(t,J=5.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H),4.94-4.92(m,1H),4.79(d,J=8.4Hz,1H),4.71(s,1H),3.85(t,J=5.2Hz,1H),3.40(s,2H),2.67(d,J=4.4Hz,3H),1.80-1.77(m,1H),1.61(t,J=4.8Hz,1H),1.31-1.29(m,1H),1.17(t,J=6.8Hz,3H)。
表10.通过以上实施例制备的化合物以及测定数据
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例30:腺苷受体结合测定
材料和参考化合物:[125I]-AB-MECA和[3H]CCPA均从Amersham Biosciences(Little Chalfont,UK)获得。IB-MECA从Tocris(Bristol,UK)获得,并且N6-环戊基腺苷(CPA)从Sigma-Alrich(Poole,UK)获得。细胞培养基、G418和潮霉素(hygromycin)从Invitrogen(Paisley,UK)获得。胎牛血清从Perbio Science(Cheshire,UK)获得。所有其他试剂都从Fisher Chemicals(Loughborough,UK)获得。
细胞培养和膜制备:这个实施例显示由根据本发明的一实施方案的化合物展现的对在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞(就A1受体来说)或HEK-293细胞(就A3受体来说)中稳定表达的人A3或A1受体的结合亲和力。遵循的方法是Yates L,Clark JH,Martin TJ,James S,Broadley KJ,Kidd EJ.Radioligand binding and functional responses of ligandsfor human recombinant adenosine A3 receptors.Auton Autacoid Pharmacol.2006;26(2):191-200的方法。将用人腺苷A3或A1受体稳定转染的细胞在具有含NaHCO3和Glutamax的营养混合物F12的杜贝卡氏改良依格氏培养基(Dulbecco’s modified Eagles medium)中生长。培养基补充以10%胎牛血清、遗传霉素(G418;0.67mg/mL)、潮霉素(500μg/mL)和腺苷脱氨酶(1U/mL)。将细胞在37℃下在含5% CO2的空气下维持。收集细胞,并且使用Polytron匀浆器在补充以肽酶抑制剂4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(1mM)和杆菌肽(bacitracin,0.1mg/mL)的冰冷Tris缓冲液[50mM Tris、150mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸(EDTA),pH 7.4]中均质化(3×10s破裂)。将匀浆在500g下旋转10min(4℃)。保留上清液,并且将沉淀物再悬浮于缓冲液中,如上所述进行均质化和旋转。将合并的上清液在48,000g下离心15min(4℃)。将所得沉淀物再悬浮于缓冲液中,并且在48,000g下再次离心。接着将膜沉淀物悬浮于不含有肽酶抑制剂或腺苷脱氨酶的Tris缓冲液中,并且以1mg/mL的蛋白质浓度在-80℃下储存。
结合测定:使用腺苷A3受体激动剂[125I]-AB-MECA和A1受体激动剂[3H]CCPA进行放射性配体结合测定。以含有50mM Tris pH 7.4缓冲液(具有或不具有10mM MgCl2)、20μg膜以及0.15nM[125I]-AB-MECA(就A3受体来说)或1nM[3H]CCPA(就A1受体来说)的100μL总体积进行结合测定。在室温下进行测定持续60min(A1受体)或120min(A3受体),并且通过添加2ml的冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris,pH 7.4,具有或不具有10mM MgCl2)以及使用Brandel细胞收集器(Semat International Ltd.,St Albans,UK)通过0.03%聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/C过滤器快速过滤来终止。接着将过滤器用2ml冰冷的缓冲液洗涤三次。使用Compugamma计数器(LKB Wallac,Turku,Finland)对过滤器结合的放射性进行计数。进行竞争实验以研究参考化合物和本发明的实施方案抑制[125I]-AB-MECA结合的能力。使用相应化合物在它的最高浓度下测定非特异性结合。
数据分析:基于结合和游离的[125I]-AB-MECA的摩尔量计算结合数据的Kd和B最大值。接着通过Prism(GraphPad)将单位点结合曲线与这些数据拟合,并且用于推导Kd和B最大值。使用Excel电子数据表从配体竞争曲线计算由本发明的化合物对放射性配体结合的抑制的IC50和Ki值以及希尔(Hill)斜率,并且计算[125I]-AB-MECA或[3H]CCPA的Kd值。结果表示为在本发明的化合物存在下获得的对照特异性结合的百分比和对照特异性结合的抑制百分比。通过对使用以下希尔方程曲线拟合用平均重复值产生的竞争曲线的非线性回归分析来确定IC50值(导致对对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔系数(nH):
其中Y=特异性结合,A=曲线的左渐近值,D=曲线的右渐近值,C=化合物浓度,C50=IC50,并且nH=斜率因子。这个分析使用在Cerep开发的软件(希尔软件(Hillsoftware))进行,并且通过与通过商业软件4.0(用于/>)产生的数据比较来验证。使用以下郑-普鲁索夫方程(Cheng-Prusoff equation)计算抑制常数(Ki值):
其中L=测定中放射性配体的浓度,并且KD=放射性配体对受体的亲和力。使用斯卡查德图(Scatchard plot)来确定KD。对于[125I]-AB-MECA,L=0.15nM,并且KD=0.22nM。表10包括本文所述的化合物的Ki值。
实施例31:细胞内cAMP水平
这个实施例显示由根据本发明的一实施方案的化合物展现的对中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中的细胞内cAMP水平的影响。遵循的方法是Yates L,Clark JH,Martin TJ,James S,Broadley KJ,Kidd EJ.Radioligand binding and functional responses ofligands for human recombinant adenosine A3 receptors.Auton AutacoidPharmacol.2006年4月;26(2):191-200中公开的方法。
材料和细胞培养:腺苷脱氨酶从Roche(Lewes,UK)获得。毛喉素(Forskolin)从Sigma-Aldrich(Poole,UK)获得。其他材料的来源在以上提供在实施例1中。使以人腺苷A3受体稳定转染的CHO-K1细胞在具有含NaHCO3和Glutamax的营养混合物F12的杜贝卡氏改良依格氏培养基中生长。培养基补充以10%胎牛血清、遗传霉素(G418;0.67mg/mL)、潮霉素(500μg/mL)和腺苷脱氨酶(1U/mL)。将细胞在37℃下在含5%CO2的空气下维持。
cAMP测量:使用非乙酰化cAMP酶免疫测定(Amersham Biosciences,LittleChalfont,UK)直接测量细胞内cAMP产生。将培养的表达人腺苷A3受体的CHO细胞于含有腺苷脱氨酶的培养基中铺于96孔板中过夜。二十四小时后,将它们与腺苷类似物或本发明的化合物(0.1nM–1μM)一起在37℃下孵育5min,随后与毛喉素(10μM)一起孵育10min。接着用200μL的与试剂盒一起提供的溶解试剂1使细胞溶解10min以释放细胞内cAMP。接着将上清液的等分试样转移至用驴抗兔IgG抗体包被的96孔微量滴定板中;也将100μL cAMP标准物(12.5–3200fmol/孔)添加至微量滴定板中;将100μL的兔抗cAMP抗体添加至所有孔中,并且在2-5℃下孵育2h。抗血清在溶解试剂2中配制,所述溶解试剂2螯合溶解试剂1中的关键组分,并且确保cAMP是游离的以用于后续分析。接着将50μL的cAMP过氧化物酶缀合物添加至所有孔中,并且使其在2–5℃下孵育60min以允许未标记的cAMP与辣根过氧化物酶(HRP)标记的cAMP之间对抗体的竞争。接着将孔用缓冲液洗涤,并且将150μL的在20%(v/v)二甲基甲酰胺中含有3,3’,5,5’-四甲基联苯胺/过氧化氢的酶底物添加至每个孔中,并使其在室温下在Titramax 100微量滴定板振荡器(Heidolph Instruments,Schwabach,Germany)上孵育60min以进行显色。通过添加100μL的1M硫酸来终止反应,并且在分光光度测量MRX微板读取器(Dynex Technologies,Chantilly,VA,USA)上在450nm下读取光密度(OD)。
分析:一式两份分析每个样品/标准物,并且计算所得OD值的平均值。使用以下关系计算每个标准物和样品的结合百分比(B/B0):
其中B是标准物/样品的特异性OD,并且B0是零标准物的特异性OD。通过将B/B0%随log每孔fmol cAMP标准物的变化绘图来产生标准曲线。接着从图中读取每个样品中cAMP的每孔fmol值。结果表示为在本发明的化合物存在下的对照激动剂响应的百分比:(测量的响应/对照响应)*100。构建所有本发明的化合物和参考化合物的关于抑制cAMP产生的浓度-响应曲线。通过对根据以下方程,使用希尔方程曲线拟合用平均重复值产生的浓度-响应曲线的非线性回归分析来确定EC50值(产生半数最大响应的浓度):
其中Y=响应,A=曲线的左渐近值,D=曲线的右渐近值,C=化合物浓度,并且C50=EC50,并且nH=斜率因子。这个分析使用在Cerep开发的软件(希尔软件)进行,并且通过与通过商业软件4.0(用于/>)产生的数据比较来验证。表10包括本文所述的化合物的EC50值。最大响应报告为由100nM IB-MECA产生的响应的百分比。
实施例32:细胞内钙释放测定
这个实施例显示对稳定表达由根据本发明的一实施方案的测试化合物诱导的腺苷受体的四种亚型的CHO-K1或HEK293细胞中的细胞内钙水平的影响。
细胞培养:下表列出了使用的稳定表达腺苷受体的4种亚型的细胞系以及用于每种细胞系的生长培养基:
对于用ADORA1表达性细胞和ADORA3表达性细胞进行的实验,将培养基吸出,并且将细胞用10mL DPBS洗涤两次。添加2mL的胰蛋白酶,并且在37℃下孵育1分钟。接着添加10mL的铺板培养基以终止消化,并且将1mL的溶液取出以用于细胞计数。将ADORA2A表达性细胞和ADORA2B表达性细胞在37℃水浴中快速解冻。将细胞悬液转移至50mL锥形管中。添加铺板培养基达到10mL标记,接着取出1mL以用于细胞计数。将含有各种类型的细胞的50mL管在1000g下离心。接着将上清液吸出,注意不要将细胞吸出。将细胞沉淀物再悬浮于3-5mL铺板培养基中,接着取出0.5mL以用于细胞计数。接着将细胞悬液在铺板培养基中稀释至1×106个细胞/毫升(每孔每20μL 20,000个细胞),并且将细胞接种至384孔细胞板(Greiner-781946)中。将384孔细胞板放置在37℃/5% CO2孵育器(Thermo-371,Thermo Scientific)中持续16-20小时。
细胞内钙成像剂(Fluo-4 DirectTM钙测定试剂盒,Invitrogen-F10471,ThermoScientific)的制备:将1mL的FLIPR测定缓冲液添加至77mg丙磺舒(probenecid)中以制备250mM溶液,其每天新鲜使用。将一小瓶的Fluo-4 DirectTM晶体解冻,并且将10mL的FLIPR测定缓冲液添加至所述小瓶中。将0.2mL的丙磺舒添加至Fluo-DirectTM溶液的每个10mL小瓶中,以使最终测定浓度是2.5mM。将它涡旋,使其静置>5min,并且避光。每天新鲜制备染料。
化合物制备:如下制备化合物板。首先,将测试化合物稀释以制备2mM溶液,接着使用ECHO(ECHO 555,LabCyte)制备10个点的3倍连续稀释液,然后将900nL转移至化合物板中。对于所有靶标,测试化合物的最终最高浓度都是10μM。对于激动剂参考化合物,制备10点3倍连续稀释液,接着将900nL转移至测定板中。接着将30μL的测定缓冲液添加至化合物板中,然后将板在1000rpm下离心1min。
FLIPR测定:从孵育器取出细胞板,向其中添加20μL 2×Fluo-4DirectTM溶液,接着将板在5%CO2、37℃孵育器中再孵育50min,并且在室温下再孵育10min。为在荧光成像板读取器(FLIPR)TETRA(MD-FT0249,Molecular Devices,Inc.)上运行方案,将10μL的测定缓冲液从384孔板(Greiner-781280)转移至细胞板中,接着读取荧光信号。接着将10μL的化合物溶液从化合物板转移至细胞板中,并且读取荧光信号。计算“最大值-最小值(Max-Min)”,从读取91开始到允许的最大值。对于激动剂,激活%=(RLU-LC)/(HC-LC)*100,基于以下:RLU=相对光单位,91到最大允许信号;HC=高浓度的激动剂的平均信号;LC=DMSO孔的平均信号。使用GraphPad Prism 5,利用模型“log(激动剂)相对于响应--可变斜率”拟合数据以确定EC50值。测试化合物相对于激动剂NECA的受体功效计算为对1μM NECA的响应的百分比(%)。表10包括本文所述的化合物的EC50值。
实施例33:神经病理性疼痛动物模型
这个实施例评估体现本发明的化合物在神经病理性疼痛的体内模型中的性能。如Little JW,Chen Z,Doyle T,Porreca F,Ghaffari M,Bryant L,Neumann WL,SalveminiD.Supraspinal peroxynitrite modulates pain signaling by suppressing theendogenous opioid pathway.J Neurosci.2012;32(32):10797-808中所述进行测定。动物和神经病理性损伤:雄性Sprague Dawley大鼠(225–270g)(Harlan Laboratories)用于所有研究。将大鼠舍饲在气候受控的房间中,采用12h光照/黑暗循环,不限量提供食物和水。所有实验都根据国际疼痛研究协会(International Association for the Study ofPain,Seattle,MD)和美国国立卫生研究院(NIH;Bethesda,MD)关于实验室动物福利的指导方针进行。所有观察者都对治疗情况不知情。使大鼠麻醉,并且接受使用对通常使用的方法(Bennett和Xie,1988)的修改达成的坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)。
将后外侧大腿剃毛,用擦洗,并且在皮肤上产生2cm切口。通过钝器解剖在大腿中部暴露左坐骨总神经。邻近于坐骨神经三根分叉部,将约7mm的神经脱离粘附组织,接着在神经周围松散栓系三根4-0丝缝线,从而导致间隔约1mm的略微束缚。接着使用5-0丝缝线将切口闭合。使用冯弗雷细丝(von Frey filament)测定机械性异常性疼痛以测量以克计的机械性爪退缩阈值(PWT)。使大鼠适应具有金属丝网底面的Plexiglas腔室15min。在每个时间点评估PWT三次,并且报告为同侧爪与对侧爪两者的平均机械性PWT(以克计)。在第0天(D0),在手术之前评估PWT,并且随后在手术后所需日评估PWT。机械性异常性疼痛定义为相较于D0,平均PWT显著(p<0.05)降低。七天(D7)提供了同侧最大PWT降低,并且用作化合物评估的目标时间点。
化合物施用:通过将化合物溶解于含0.5%甲基纤维素和0.1%DMSO的蒸馏水中来将化合物口服施用至大鼠。对溶液进行声波处理直至所有物质都溶解。施用的剂量体积是2mL/kg。在CCI大鼠中评估0.3至30mg/kg的口服剂量水平。有5只大鼠处于0.3至3mg/kg剂量水平下,并且4只大鼠处于10mg/kg剂量水平下。
数据分析:本发明的化合物减轻了具有CCI的肢体的平均机械性异常性疼痛,如由在口服施用之后1和2小时爪退缩阈值统计显著增加所证实。本公开的化合物不影响未进行CCI手术的肢体的爪退缩阈值。在这个动物模型中,用单独媒介物治疗对机械性异常性疼痛不产生影响。
实施例34:GTPγ[35S]闪烁邻近测定(SPA)
该测定用于使用与对于A1AR公开的方法(Langemeijer等人,PurinergicSignalling 9:91(2013))类似的方案监测由测试化合物对A3腺苷受体(A3AR)的激活。使表达重组人A3AR的CHO-K1细胞的膜提取物的膜匀浆在测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4;100-200mM NaCl、10μg/ml皂素(saponin)、MgCl2、0-0.1% BSA)中平衡。将膜与GDP混合。并行地,将GTPg[35S]与具有聚乙烯基甲苯和麦胚凝集素(PVT-WGA)的SPA成像珠粒(PerkinElmer,RPNQ001)混合,接着在测定缓冲液中以50mg/ml(0.5mg/10μl)稀释。将以下试剂相继添加在Optiplate(Perkin Elmer)的孔中:50μl的测试或参考配体、10μl的测定缓冲液、20μl的膜:GDP混合物和20μl的GTPg[35S]:珠粒混合物。将板用顶部密封物覆盖,在轨道振荡器上混合2min,接着在室温下孵育1小时。接着将板在2000rpm下离心10min,在室温下孵育1小时,并且用PerkinElmer TopCount读取器计数持续1min/孔。
一式两份进行测量,在通过半对数稀释从10mM至0.3nM变化的10种浓度下评估测试化合物。使用Prism软件(Graphpad)将激活百分比相对于具有4个自由参数的配体结合反应模型加以拟合。
实施例35:促炎性细胞因子从人外周血单个核细胞(PBMC)的释放的抑制。
通过定量TNFa和IL-1b从人PBMC的分泌来评估测试化合物的消炎活性。
细胞制备
低温保存的人PBMC(StemCell Technologies 70025.1)通常从确定的供者购买。将小瓶在37℃水浴中解冻直至仅剩余小冰晶。将细胞温和地转移至50ml Falcon管中,并且将小瓶用1ml的预热测定培养基(DMEM[Sigma 6456]+10% FCS([Sigma F9665]+1×Glutamax[Invitrogen350500380])冲洗,接着在温和混合下与细胞汇合。接着通过在温和混合下逐滴添加将细胞在20ml的温热培养基中稀释,随后离心(300×g持续10分钟)。在倒出上清液之后,通过温和轻弹将沉淀物再悬浮于剩余体积中。如前所述添加20ml的新鲜培养基,并且与沉淀物温和地混合。添加DNA酶(Sigma 10104159001)至0.1mg/ml的最终浓度(从在PBS中制备并过滤灭菌的1mg/ml储备物),混合,并且在室温下孵育10分钟。接着将细胞离心(300×g持续10分钟),并且将上清液倒出,随后通过温和轻弹将沉淀物再悬浮于剩余液体中。接着将细胞在1ml培养基中稀释,并且在于台盼蓝(trypan blue)中1:2稀释下使用Luna II细胞计数器计数。接着将细胞在培养基中稀释至目标密度;通常以40μl/孔,15,000或25,000个细胞/孔接种在黑色透明底部384孔板(Greiner 781091)中。使细胞在孵育器(37℃、5% CO2)中恢复过夜,随后进行实验。
细胞因子测定
所有细胞处理剂都通常以5μl的在测定培养基中制备的11倍浓缩储备物形式添加,并且在37℃、5% CO2孵育器中孵育。通常,在腺苷脱氨酶(Sigma A5043-250UN)存在下用测试化合物预处理细胞1小时,随后用LPS(1ng/ml的Sigma L3129)致敏持续随后4小时。接着通过添加6.7μM尼日利亚菌素(nigericin)(Invivogen tiri-nig)并孵育3小时来激活NLRP3炎症小体。对上清液取样以进行细胞因子定量,并且将4μl添加至白色低容量384孔测定板(Greiner 784075)中;对于IL-1β,这在尼日利亚菌素刺激之后,对于TNFα,这在尼日利亚菌素刺激之前。将上清液在培养基中稀释以便落入AlphaLISA检测范围内(通常这对于IL-1β来说是1:50,并且对于TNFα来说是1:10)。在AlphaLISA免疫测定缓冲液中制备AlphaLISA受体珠粒和生物素化抗体的混合物,将4μl添加至上清液中,并且在4℃下孵育过夜。接着添加2μl的链霉亲和素供体珠粒,并且在室温下在振荡下孵育30-60分钟。接着使用Pherestar对板进行读取,并且根据已知浓度的每种细胞因子的标准曲线(为每个测定板单独制备)内插AlphaLISA信号。AlphaLISA试剂盒来自Perkin Elmer(IL-1β;AL220C,TNFα;AL208C)。
使用Prism软件(GraphPad)进行数据分析。将浓度-响应曲线相对于描述抑制的4参数非线性函数加以拟合。
Claims (46)
1.一种由式(I)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自-CD3、C2氟代烷基、C4-C6氟代烷基和被苯基取代的C2-C6烷基,其中所述苯基被一个或多个氟原子取代;
R2选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R*的取代基取代;
R3选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基;并且
每个R*独立地选自氟-OR20、-N(R20)2、-N(R20)2、-C(O)R20、
-C(O)OR20、-OC(O)R20、-NO2和-CN;以及C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、
-OR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;并且
R20在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
2.如权利要求1所述的化合物或盐,其中所述式(I)的化合物由式(IA)表示:
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐,其中R1选自CH2CFH2、CH2CF2H和CH2CF3。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐,其中R2选自氢、CH3、CH2CH3和Cl。
5.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐,其中R3选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐,其中R1是CH2CF2H。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐,其中R2是Cl、CH3、
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐,其中R2是Cl。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐,其中R3是氢。
10.一种由式(II’)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R4’选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R7,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R8;
R5’选自氢、-NO2、-CN、-NH2、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
R6’选自氢、-C(O)(NR50 2)和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10;
每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR31、-N(R31)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
并且当R6’是-C(O)(NHMe),并且R9是任选地被取代的3至6元杂环时,R9任选地被一个或多个选自一个或多个独立地选自以下的取代基的取代基取代:氟、溴、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;
每个R8在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR30、-N(R30)2、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、
-OC(O)R30、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;每个R30在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;
每个R31在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环,其中所述C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤
素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基;
每个R50在每次出现时独立地选自氢和C1-6烷基;并且R12’选自氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基,其中所述-O-C1-6烷基的烷基部分和C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-C1-6烷基、C3-6碳环、3至6元杂环;其中所述C3-6碳环、3至6元杂环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、
-NO2、-CN、-NH2、-O-C1-6烷基和C1-6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或盐,其中所述式(II’)的化合物由式(IIA’)表示:
12.如权利要求10或11所述的化合物或盐,其中R4’选自任选地被取代的C1-2烷基和任选地被取代的C3-C6碳环。
13.如权利要求10至12中任一项所述的化合物或盐,其中R6’选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中R6’的C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R10。
14.如权利要求10至13中任一项所述的化合物或盐,其中每个R7、R9和R10在每次出现时独立地选自:
氟、-OR30、-N(R30)2、-NO2和-CN;以及
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR30、-N(R30)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
15.如权利要求10至14中任一项所述的化合物或盐,其中R4’选自C3-C6碳环和任选地被取代的C1-C6烷基,其中R4’的C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R7。
16.如权利要求10至15中任一项所述的化合物或盐,其中R7选自氟、-NO2和-CN;以及C3-6碳环,其中所述C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-NO2、-CN和C1-3烷基。
17.如权利要求10至16中任一项所述的化合物或盐,其中R4’选自CH2CH3、CH2CFH2、CH2CF2H、CH2CF3、
18.如权利要求10至17中任一项所述的化合物或盐,其中R5’选自氢、CH3、CH2CH3、Cl、
19.如权利要求10至18中任一项所述的化合物或盐,其中R5’是Cl。
20.如权利要求10至19中任一项所述的化合物或盐,其中R6’选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
21.如权利要求10至20中任一项所述的化合物或盐,其中R6’是氢。
22.如权利要求10至12和14至19中任一项所述的化合物或盐,其中R6’是-C(O)(NR502)。
23.如权利要求22所述的化合物或盐,其中R50选自氢和C1-3烷基。
24.如权利要求23所述的化合物或盐,其中R6’是-C(O)(NHMe)。
25.如权利要求10至24中任一项所述的化合物或盐,其中R12’选自氢、卤素和未被取代的C1-6烷基。
26.如权利要求10至25中任一项所述的化合物或盐,其中R12’是氢。
27.一种由式(III)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R21选自C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基,其中C3-C6环烷基和3-6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自R29的取代基取代;
R22选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C8碳环和任选地被取代的3至8元杂环,其中C1-C6烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自R27,并且C3-C8碳环和3至8元杂环上的任选的取代基独立地选自R28;
R23选自氢和任选地被取代的C1-C3烷基,其中C1-C3烷基上的任选的取代基独立地选自R40;
每个R27、R29和R40在每次出现时独立地选自:
氟-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;每个R28在每次出现时独立地选自:
卤素、-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、
-OC(O)R50、-NO2和-CN;
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基:卤素、-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环;并
且
R50在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
28.如权利要求17所述的化合物或盐,其中所述式(III)的化合物由式(IIIA)表示:
29.如权利要求27或28所述的化合物或盐,其中R21选自C3-C6环烷基。
30.如权利要求27至29中任一项所述的化合物或盐,其中R21选自C3环烷基。
31.如权利要求27或30中任一项所述的化合物或盐,其中R22选自任选地被取代的C1-C6烷基。
32.如权利要求27至31中任一项所述的化合物或盐,其中每个R27独立地选自-OR50、-N(R50)2、-N(R50)2、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-NO2和-CN;C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:-OR50、-N(R50)2、-NO2、-CN和C1-3烷基。
33.如权利要求27至32中任一项所述的化合物或盐,其中R22选自未被取代的C1-C6烷基。
34.如权利要求27至33中任一项所述的化合物或盐,其中R23选自氢、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
35.一种由式(IV)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R31选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自R39的取代基取代;
R32选自C1-C6烷基;
R33选自C1-C3卤代烷基;
每个R39在每次出现时独立地选自:
氟、-OR60、-N(R60)2、-N(R60)2、-C(O)R60、-C(O)OR60、-OC(O)R60、-NO2和-CN;
C3-6碳环和3至6元杂环,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR60、-N(R60)2、-NO2、-CN和C1-3烷基;每个R60在每次出现时独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-O-C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
36.如权利要求35所述的化合物或盐,其中所述式(IV)的化合物由式(IVA)表示:
37.如权利要求35或36所述的化合物或盐,其中R31选自氢、CH3、CH2CH3、Cl和
38.如权利要求35或36所述的化合物或盐,其中R31选自Cl。
39.如权利要求35至37所述的化合物或盐,其中R32选自C2烷基。
40.如权利要求35至38所述的化合物或盐,其中R33选自C1-C3氟代烷基。
41.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求1至40中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。
42.一种治疗疾病的方法,所述方法包括向有需要的对象施用权利要求41所述的药物组合物。
43.一种用于激动对象的A3腺苷受体的方法,所述方法包括向有需要的患有病况的所述对象施用权利要求1-40中任一项所述的化合物或盐或权利要求41所述的药物组合物。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中所述病况选自血管炎症、关节炎、过敏、哮喘、伤口愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或创伤、癫痫发作、新生儿缺氧、脑性瘫痪、归因于动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病的慢性缺氧、骨骼肌中缺血和再灌注损伤、与兴奋性毒性相关的重度神经病症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、CNS疾病、心脏病、肾病、青光眼、癌症、神经病理性疼痛、短暂性缺血性发作、骨髓保护、干眼综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮肤色素沉着丧失、炎症性肠病、肺部炎症、葡萄膜炎和脓毒性休克。
45.如权利要求44所述的方法,其中所述病况是神经病理性疼痛。
46.如权利要求44所述的方法,其中所述病况选自化学疗法诱发的周围神经病、糖尿病性周围神经病、神经变性、药物诱发的耳毒性、脊髓小脑变性、与创伤性脑损伤相关的症状、化学疗法诱发的认知损害、肠易激综合征的疼痛和不适以及神经病理性疼痛。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/066,757 | 2020-08-17 | ||
US63/171,949 | 2021-04-07 | ||
US202163172570P | 2021-04-08 | 2021-04-08 | |
US63/172,570 | 2021-04-08 | ||
PCT/US2021/046385 WO2022040241A1 (en) | 2020-08-17 | 2021-08-17 | A3 adenosine receptor agonists for use in medicine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116457356A true CN116457356A (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=87124219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180071015.5A Pending CN116457356A (zh) | 2020-08-17 | 2021-08-17 | 用于医药的a3腺苷受体激动剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116457356A (zh) |
-
2021
- 2021-08-17 CN CN202180071015.5A patent/CN116457356A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11697649B2 (en) | Indazole inhibitors of the Wnt signal pathway and therapeutic uses thereof | |
JP6563623B1 (ja) | ピリドピリミジノンcdk2/4/6阻害剤 | |
CA2921208C (en) | Fused pyrimidine compound or salt thereof | |
DE60211343T2 (de) | Derivate von triazolyl-imidazopyridine und von triazolylpurine als ligande des adenosine a2a rezeptoren und ihre verwendung als medicamente | |
JP2016104723A (ja) | 有機化合物 | |
JP2021502400A (ja) | 置換ピロロピリミジンjak阻害剤ならびにこれを作製および使用する方法 | |
KR20150074004A (ko) | Pde4 의 헤테로아릴 저해제 | |
AU1684699A (en) | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors | |
WO2017207385A1 (de) | Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
CN103649085A (zh) | 用作治疗骨髓增生性疾病、移植排斥、免疫介导性疾病和炎性疾病的药剂的吡啶-2(1h)-酮衍生物 | |
US11713320B2 (en) | 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof | |
ES2874882T3 (es) | Derivados de carboxamida | |
CN102131808A (zh) | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 | |
EP2956141A1 (en) | Novel uses | |
JP2016501246A (ja) | ジアゾールラクタム | |
US20230416245A1 (en) | Adenosine analogs for the treatment of disease | |
WO2020247546A1 (en) | Adenosine analogs for the treatment of disease | |
TW202245753A (zh) | 用於治療疾病之類似物 | |
US9233964B2 (en) | Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof | |
CN116457356A (zh) | 用于医药的a3腺苷受体激动剂 | |
US7217721B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
TW202334142A (zh) | 泛素特異性蛋白酶1(usp1)之小分子抑制劑及其用途 | |
WO2022261210A1 (en) | Kras modulators and uses thereof | |
CN102159546A (zh) | 氨基吡啶激酶抑制剂 | |
JP2023533616A (ja) | Mnk阻害を示すピリジン-1,5-ジオン及びそれらの使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |