CN116457335A - 制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型物的方法 - Google Patents

制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116457335A
CN116457335A CN202280004697.2A CN202280004697A CN116457335A CN 116457335 A CN116457335 A CN 116457335A CN 202280004697 A CN202280004697 A CN 202280004697A CN 116457335 A CN116457335 A CN 116457335A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzonitrile
inden
cyclopenta
oxy
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280004697.2A
Other languages
English (en)
Inventor
C·M·库克
傅继平
何一刚
娄焱
R·陈
Y·董
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nican Therapy
Original Assignee
Nican Therapy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2021/123248 external-priority patent/WO2023060431A1/en
Application filed by Nican Therapy filed Critical Nican Therapy
Publication of CN116457335A publication Critical patent/CN116457335A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/05—Mono-, di- or tri-ethylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本披露内容提供了制备3‑氟‑5‑(((1S，2aR)‑1，3，3，4，4‑五氟‑2a‑羟基‑2，2a，3，4‑四氢‑1H‑环戊二烯并[cd]茚‑7‑基)氧基)苄腈(化合物1)及其某些多晶型物的某些方法。还提供了包含化合物1的结晶多晶型物形式的药物组合物以及用于制备此类多晶型物形式的方法。

Description

制备3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3， 4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型 物的方法
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2021年10月12日提交的国际申请PCT/CN2021/123248和于2021年10月13日提交的PCT/CN2021/123407的权益的美国非临时申请，这些申请各自的全部内容特此通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本披露内容提供了制备根据以下结构的3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈：
并且在本文中称为(“化合物1”)及其某些多晶型物的某些方法。还提供了包含化合物1的结晶多晶型物形式的药物组合物以及用于制备此类多晶型物形式的方法。
背景技术
化合物1是缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，并且正在被开发用于治疗各种疾病，包括癌症(如肾癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、生长抑素瘤、成血管细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、垂体瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、红细胞增多症和视网膜癌)、以及非癌症疾病(如肺动脉高压(PAH)、反流性食管炎、脂肪肝、NASH、炎性疾病(如炎性肠病)、自身免疫性疾病(如移植物抗宿主疾病)、以及铁超负荷。
化合物1作为化合物编号5披露于PCT申请号公布号WO2020/214853的表1中。所公布的用于制备化合物1的方法产生杂质，需要通过柱色谱法纯化化合物1。从成本和操作的观点来看，使用柱色谱法对于大规模制造药物物质是不合适的。因此，需要确认可以生产化合物1的可规模化方法，其满足法规和其他纯度要求并且在大规模(包括商业规模)上是成本有效的。
小分子药物的多晶型行为在药理学中可能是关键的，因为由于晶格中分子的排列，相同的小分子可以具有不同的物理特性。这些不同的特性可以影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性、密度、吸湿性、溶出速率和生物利用度。已知一种多晶型物可以转化成另一种多晶型物，并且在一些情况下这自发地发生。因此，需要发现小分子药物的热力学稳定的多晶型物。本披露内容满足这些和相关的需要。
发明内容
在本披露内容的各种方面之中，可以注意到提供了一种用于合成化合物1的方法，其适用于以成本有效的方式大规模合成化合物1。该方法部分地基于申请人的发现：化合物1可以与某些有机胺形成胺溶剂化物。由化合物1形成此类胺溶剂化物使得能够去除在化合物1的合成中所产生的某些杂质，以提供高纯度的化合物1而不需要柱色谱法。
在第一方面，提供了一种命名为形式A多晶型物的化合物1的结晶形式，其具有包含在角位置15.8和18.6处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ，如通过X-射线粉末衍射在环境温度下使用(Cu Kα)的X-射线波长所测量的。在第一方面的实施例中，X-射线粉末衍射在约23℃至约25℃下确定。
在第二方面，提供了一种化合物1的胺溶剂化物，其中胺是：(i)NHR1R2，其中(1)R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；(2)R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；或(3)R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺；或
(ii)R3R4N-(CH2)n-NR5R6，其中n是选自从1至6的整数，并且R3、R4、R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基。
在第三方面，提供了一种命名为形式B多晶型物的化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式，其具有包含在角位置13.8和21.3处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ，如通过X-射线粉末衍射在环境温度下使用(Cu Kα)的X-射线波长所测量的。在第三方面的实施例中，X-射线粉末衍射在约23℃至约25℃下确定。
在第四方面，提供了一种制备化合物1的胺溶剂化物的方法，其中胺是：
(i)NHR1R2，其中(1)R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；(2)R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；或(3)R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺；或
(ii)R3R4N-(CH2)n-NR5R6，其中n是选自从1至6的整数，并且R3、R4、R5和R6独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，该方法包括：
(a1)在一种或多种合适的有机溶剂存在或不存在下，使化合物1与胺NHR1R2或R3R4-N-(CH2)n-R5R6接触，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6以及n分别如(i)和(ii)中所定义；
(b1)任选地将(i)一种或多种反溶剂和/或(ii)化合物1的固体晶种、或化合物1的胺溶剂化物的固体晶种、或其组合添加至步骤(a1)的混合物中以使化合物1的胺溶剂化物沉淀；
(c1)分离步骤(b1)的固体以获得化合物1的固体胺溶剂化物；和
(d1)任选地将来自步骤(a1)至(c1)中任一个的化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1。
提供了第四方面的方法，其进一步包括制备步骤(a1)的化合物1，其包括：
(a)在合适的有机溶剂中和任选地在三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)的存在下，在有或没有碱的情况下，用脱氧氟化剂处理3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈；和
(b)纯化来自步骤(a)的混合物以获得化合物1。
在第五方面，提供了一种制备如实施例C1至C9(本文以下所披露的)中所描述的化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物的方法，其包括：
(a2)在一种或多种合适的有机溶剂存在或不存在下，使3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(化合物1)与二乙胺接触；
(b2)任选地将(i)一种或多种反溶剂和/或(ii)化合物1的晶种、或化合物1的胺溶剂化物的固体晶种、或其组合添加至步骤(a2)的混合物中以使化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物沉淀；和
(c2)分离化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物；和
(d2)任选地将来自步骤(c2)的化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物转化为化合物1。
在第六方面，提供了一种由化合物1的二乙胺溶剂化物制备化合物1的结晶形式A多晶型物(如在本文以下实施例A1至A11中所定义的)的方法，其包括：
(a3)将二乙胺从化合物1的二乙胺溶剂化物中去除；和
(b3)任选地使从步骤(a3)获得的化合物1的结晶形式A多晶型物重结晶。
在第七方面，提供了一种制备3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(化合物1)的结晶形式A多晶型物的方法，其包括：
(a4)使化合物1在一种或多种合适的有机溶剂中的溶液与一种或多种反溶剂接触；
(b4)任选地添加化合物1的固体晶种；和
(c4)将化合物1的结晶形式A多晶型物从混合物中分离。
在第八方面，提供了一种用于由3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈制备化合物1的方法，其包括：
(a5)在一种或多种合适的有机溶剂中，在有机碱的存在下，用全氟丁烷磺酰氟(PBSF)和Et3N·3HF处理3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈；
(b5)纯化来自步骤(a5)的混合物以获得化合物1；
(c5)任选地将来自步骤(b5)的化合物1转化为第二方面或本文以下所披露的其任何实施例的胺溶剂化物；和
(d5)任选地将从步骤(c5)获得的化合物1的胺溶剂化物转化为如第一方面或本文以下所披露的其任何实施例中所披露的化合物1的结晶形式A多晶型物。
在第九方面，提供了一种固体组合物，其包含3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物和3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈，其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物(“化合物1的DEA溶剂化物”)与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(化合物1)的％重量比是约1份DEA溶剂化物比9份或更少份化合物1。在第九方面的实施例中，提供了一种固体组合物，其包含3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物和3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈，其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶9至约1∶0.001。
在第十方面，提供了一种治疗患者、优选地需要此种治疗的患者中的通过抑制HIF-2α可治疗的疾病的方法，该方法包括向该患者、优选地需要此种治疗的患者施用治疗有效量的包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物中的如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物。
在第十方面的一个实施例中，疾病是癌症，如肾癌、透明细胞肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、胆道癌(BTC)、胶质母细胞瘤(参见PNAS 2017，114，E6137-E6146)、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(参见European Journal of Cancer[欧洲癌症杂志]2017，86，1-4)、生长抑素瘤、成血管细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、垂体瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、红细胞增多症、视网膜癌，具有一个或多个EPAS1/HIF2A突变的癌症，如子宫癌、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、黑素瘤、胃癌、肺腺癌、食道癌、肺鳞癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肾细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、胸腺瘤、前列腺癌、胰腺癌、肉瘤和低级神经胶质瘤，以及具有一个或多个ELOC/TCEB1突变的癌症，如前列腺癌、子宫癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、头颈癌、胃癌、肉瘤癌、结肠直肠癌、肺鳞癌、食道癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑素瘤、肾细胞癌、宫颈癌、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、腺样囊性癌、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、以及低级神经胶质瘤。
在另一实施例中，可受益于Hif-2α抑制的非癌症疾病包括VHL(希佩尔-林道)疾病(参见Oncotarget[肿瘤靶标]，2015，6，23036-23037)、PAH(肺动脉高压)(参见Mol.Cell.Biol.[分子和细胞生物学]2016，36，1584-1594)、食管炎、反流性食管炎(参见Current Opinion in Pharmacology[药理学当前观点]2017，37：93-99)、肝脂肪变性(参见Nature Medicine[自然医学]2017，23，1298-1308)、NASH、发炎性疾病(如发炎性肠病(参见Nature Reviews gastroenterology&Hepatology[自然评论，胃肠病学和肝病学]2017，14，596))、自身免疫疾病(如移植物抗宿主疾病(参见Blood[血液]，2015，126，1865))、以及铁超负荷。
在第十一方面，提供了一种药物组合物，其包含如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物；以及药学上可接受的赋形剂。
在第十二方面，提供了一种药物组合物，其用如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物；以及药学上可接受的赋形剂制备。
在第十三方面，提供了一种抑制HIF2α的方法，该方法包括使HIF2α与如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物接触；或使HIF2α与包含如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物、以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
在第十四方面，提供了如以上第一方面或本文所披露的其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物用于由HIF-2a介导的疾病的治疗中的用途。在第十四方面的实施例中，疾病是本文所披露的那些，包括第十方面的第一实施例中所披露的那些。
在涉及治疗癌症的上述方面中的任一个中，提供了另外的实施例，其包括与至少一种另外的抗癌剂组合施用如以上第一方面或其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物，该另外的抗癌剂如EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、埃克替尼(icotinib)、来那替尼(neratinib)、罗西替尼(rociletinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁目单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、或马妥珠单抗(matuzumab)。在另一实施例中，如以上第一方面或其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物与HER2/neu抑制剂(包括拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、以及帕妥珠单抗(pertuzumab))组合施用。在另一实施例中，如以上第一方面或其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物与PI3k/mTOR抑制剂(包括艾代拉里斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)、BYL719、以及LY3023414)组合施用。在另一实施例中，如以上第一方面或其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物与VEGF抑制剂(如贝伐单抗(bevacizumab))、和/或多酪氨酸激酶抑制剂(如索拉替尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、以及卡博替尼(cabozantinib))组合施用。在另一实施例中，如以上第一方面或其实施例中的任一个中所定义的化合物1的结晶形式A多晶型物与如以下的免疫治疗剂组合施用：PD-1及PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、IDO抑制剂、TDO抑制剂、A2A促效剂、A2B促效剂、STING促效剂、RIG-1促效剂、Tyro/Axl/Mer抑制剂、麸胺酰胺酶抑制剂、精氨酸酶抑制剂、CD73抑制剂、CD39抑制剂、TGF-β抑制剂、IL-2、干扰素、PI3K-γ抑制剂、CSF-1R抑制剂、GITR促效剂、OX40促效剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂、CAR-T治疗、以及治疗性疫苗。当使用组合疗法时，可以同时地或依次地施用这些药剂。
附图说明
图1描绘了根据实例4中所描述的方法所制备的化合物1的二乙胺(DEA)溶剂化物的结晶形式B多晶型物的代表性XRPD衍射图。
图2描绘了根据实例4中所描述的方法所制备的化合物1的二乙胺溶剂化物的代表性1HNMR谱图。
图3描绘了根据实例3中所描述的方法所制备的化合物1的结晶形式A多晶型物的代表性XRPD衍射图。
图4描绘了根据实例3中所描述的方法所制备的化合物1的结晶形式A多晶型物和根据实例4中所描述的方法所制备的化合物1的二乙胺溶剂化物的形式B多晶型物的对比XRPD衍射图。
具体实施方式
定义：
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：
除非另有说明，否则“烷基”意指一至六个碳原子的直链或支链饱和一价烃基团，即，C1-C6烷基，例如，C2-C12烷基意指含有2至12个碳原子的如以上所定义的烷基(即，直链或支链饱和一价烃基团)。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。
“C1-C6亚烷基”意指一至六个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团。实例包括但不限于亚甲基、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-(及其异构体)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(及其异构体)等。
“C2-C6烯基”意指含有单个双键的二至六个碳原子的直链或支链一价烃基团。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
“C2-C6炔基”意指含有单个三键的二至六个碳原子的直链或支链一价烃基团。实例包括但不限于乙炔基、炔丙基等。
“C3-C7环烷基”意指任选地被一个或两个烷基取代的三至七个碳原子的单环饱和一价烃基团。实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C3-C7环烷基-C1-6烷基”意指-C1-6亚烷基-R基团，其中C1-6亚烷基如以上所定义并且R是如以上所定义的C3-C7环烷基。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。
“环胺(cyclylamine)”意指4至8个环原子的饱和单环，其中一个环原子是氮，并且另外的环原子可以是独立地选自N、O、以及S(O)n的杂原子，其中n是选自0至2的整数，剩余环原子是C。环胺可以被如本文所定义的一个或两个烷基取代。代表性实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、吗啉、哌嗪、硫代吗啉等。
术语“溶剂化物”是指其中化合物通过非共价键缔合至溶剂分子的化合物的形式。该物理缔合可以包括氢键合。如本文使用的，化合物1的胺溶剂化物是指与胺NHR1R2或R3R4N-(CH2)n-NR5R6缔合的化合物1的形式，各自如本文所定义并且包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，化合物1的胺溶剂化物是可分离的，例如，当胺分子被结合在化合物1的结晶固体的晶格中时。在某些情况下，化合物1的胺溶剂化物原位存在。因此，化合物1的胺溶剂化物包括可分离的和原位的溶剂化物两者。原位存在的化合物1的胺溶剂化物在本文中也称为加合物。
本披露内容包括化合物1的多晶型形式和化合物1的二乙胺溶剂化物。多晶型物是化合物的结晶形式，这些结晶形式在该化合物的分子在晶格中的排列方面不同。因此，单一化合物可以产生多种多晶型形式。化合物的多晶型物通常具有不同的熔点、溶解度、密度、以及光学特性。化合物的多晶型形式可以通过本领域熟知的许多技术(如X-射线衍射法、IR、或拉曼光谱)来区分。
“XRPD”意指X-射线粉末衍射，在固体组分的存在下测量X-射线的衍射的分析技术。结晶且具有原子的规则重复阵列的材料产生独特粉末图案。
如本文使用的“基本上不含”是指化合物1(3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈)的结晶形式A多晶型物，其具有小于按重量计约10％的化合物1的3-氟-5-(((1R，2aS)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈对映异构体(后文称为“(1R，2aS)对映异构体”)。在一个实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约8％的(1R，2aS)对映异构体。在另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约7％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约6％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约5％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约4％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约3％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一个中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约2％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约1％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.8％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.7％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.6％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.5％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.4％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.3％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.2％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.1％的(1R，2aS)对映异构体。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物具有小于按重量计约0.05％的(1R，2aS)对映异构体。
如本文使用的“基本上纯的”是指含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约5％的总杂质或小于约5％的总杂质的化合物1的固态形式。短语“结晶形式A多晶型物基本上是纯的”意指含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约5％的总杂质或小于约5％的总杂质的化合物1的形式A多晶型物。在一个实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约4％的总杂质或小于约4％的总杂质。在另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约3％的总杂质或小于约5％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约2％的总杂质或小于约2％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约1％的总杂质或小于约1％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.9％的总杂质或小于约0.9％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.8％的总杂质或小于约0.8％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.7％的总杂质或小于约0.7％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.6％的总杂质或小于约0.6％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.5％的总杂质或小于约0.5％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.4％的总杂质或小于约0.4％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.3％的总杂质或小于约0.3％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.2％的总杂质或小于约0.2％的总杂质。在又另一实施例中，化合物1的结晶形式A多晶型物含有如通过HPLC所测量的小于按重量计约0.1％的总杂质或小于约0.1％的总杂质。杂质包括但不限于合成副产物、残余起始材料、试剂、残余有机溶剂等。
如本文使用的“基本上相同”是指在值或数据迹线上是可比的所测量的物理特征，这些数据迹线在变化的范围内在峰位置和振幅或强度上是可比的，这些变化典型地与样品定位或处理或用于获取迹线或物理特征的仪器的特性特征(identity)相关，或由于在实验室环境或分析仪器内或之间通常遇到的其他变化或波动所致。
如本文使用的，术语“反应”、“处理”或“接触”在描述某一方法时如本领域中已知的使用，并且通常是指将化学试剂以允许它们在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化的方式集合在一起。可以将本文所描述的方法的“反应”、“处理”或“接触”步骤在适用于制备所确认的产物的时间和条件下进行。
如本文使用的“反溶剂”意指化合物1或化合物1的二乙胺溶剂化物在其中更少可溶的溶剂。在一个实施例中，反溶剂是化合物1在其中更少可溶的溶剂。在另一实施例中，反溶剂是化合物1在其中具有小于约50mg/mL的溶解度的溶剂。在又另一实施例中，反溶剂是化合物1在其中具有小于约25mg/mL的溶解度的溶剂。
“合适的有机溶剂”或“第一合适的有机溶剂”是指在本文所披露的方法的反应条件下，在进行反应的温度下与反应物、中间体和/或产物没有任何可察觉的反应的有机溶剂。本文披露的给定的反应可以在有机溶剂或两种或更多有机溶剂的混合物中进行。可以用于本文所描述的反应的合适的有机溶剂的实例包括极性(质子和/或非质子)和非极性有机溶剂，例如，卤代烷烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等；醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等；醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、或3-戊醇、新戊醇等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；酮，如丙酮等；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，或烷烃如环己烷、戊烷、己烷、庚烷等。可以用于本文所描述的反应中的另外的有机溶剂包括极性有机溶剂，包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、醇等。当极性有机溶剂(例如，醇、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷)含有水时，其在本文中称为水性有机溶剂。取决于反应步骤的性质，本领域技术人员可以容易地选择适用于具体反应步骤的溶剂。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测本文所描述的这些方法。例如，可以通过光谱手段，如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法、或质谱法；或者通过色谱法如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法监测产物形成。通过这些反应所获得的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的方法纯化。例如，合适的吸附剂(例如，硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中等压力)、HPLC、或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、研磨或重结晶。通常，化合物的纯度由以下物理方法决定：如测量熔点(在固体的情况下)、获得NMR谱、或进行HPLC分离。
“醇”是指携带一个或多个如1或2个羟基的脂族烃化合物。代表性实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1，2-丙二醇等。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡萄庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代而形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位形成的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的另外的信息可以发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第17版，Mack Publishing Company[马克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985中，将其通过援引以其全文并入本文。
“药学上可接受的载剂或赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的载剂或赋形剂，其通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用是可接受的载剂或赋形剂。如在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载剂/赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂两者。
如本文使用的术语“任选地”或“任选的”意指随后所描述的事件或情况可能但不必发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。例如，发明内容的第四方面的步骤(d1)中的短语“任选地将来自步骤(a1)至(c1)中任一个的化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1”意指第四方面中所描述的方法可以包括或可以不包括其中将来自步骤(a1)至(c1)中任一个的化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1的步骤。
如本文使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当没有列举出特定的误差范围(如数据的图或表中所给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为意指将涵盖±10％、优选地±5％的范围，包括所列举的值和范围。
如本文使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(在医学病症时)互换使用，其中所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中所述的疾病或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用或以每种活性成分的多个分开的胶囊施用。此外，这种施用还涵盖以依次的方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(例如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(例如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
“治疗(treating或treatment)”疾病包括：
(1)抑制该疾病，即，阻滞(即，稳定)或降低该疾病或其临床症状的发展；或
(3)缓解该疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当向患者施用以用于治疗疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
实施例：
在以下实施例中，实施例的数值范围可以指另一些实施例的数值范围。举例来说，在以下实施例D中，方法实施例D47-D54分别是指实施例C2至C9的数值范围的物质实施例C的组合物，并且实施例D60-69分别是指实施例A2至A11的数值范围的物质实施例A的组合物。这意味着方法实施例D47-D54分别产生产物实施例C2-C9，即方法实施例D47产生根据实施例C2的产物，方法实施例C48产生根据实施例C3的产物等。类似地，方法实施例D60产生根据实施例A2的产物，方法实施例D69产生根据实施例A11的产物。
在另外的实施例中，本披露内容包括：
实施例A：
A1.在实施例A1中，提供了一种化合物1的结晶形式A多晶型物，其具有如在发明内容中第一方面中所描述的X-射线粉末衍射图案。
A2.在实施例A2中，实施例A1的结晶形式A多晶型物是其中形式A X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置20.1处的峰，其中角位置可以变化±0.2°2θ。
A3.在实施例A3中，实施例A1的结晶形式A多晶型物是其中形式A X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置12.9和20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
A4.在实施例A4中，实施例A1的结晶形式A多晶型物是其中形式A X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置11.4、12.9和20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
A5.在实施例A5中，实施例A1的结晶形式A多晶型物是其中形式A X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置10.1、11.4、12.9和20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
A6.在实施例A6中，提供了一种化合物1的结晶形式A多晶型物，其具有包含在选自以下表1的角位置处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个峰、至少七个峰、或至少八个峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
表1
/>
A7.在实施例A7中，实施例A6的结晶形式A多晶型物是其中至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰选自10.1、11.4、12.9、13.7、15.8、18.6、19.6、20.1、21.4、21.7、25.0、以及26.0，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。在A6的实施例中，该至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰选自10.1、11.4、12.9、13.7、15.8、18.0、19.6、20.1、21.4、21.7、25.0、以及26.0，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
A8.在实施例A8中，提供了一种化合物1的结晶形式A多晶型物，其具有与如图3中所示出的基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
A9.在实施例A9中，A1至A8中任一项的结晶形式A多晶型物是其中在其中表示的X-射线衍射峰的这些角位置可以变化±0.1°2θ。
A10.在实施例A10中，A1至A9中任一项的结晶形式A多晶型物是基本上纯的。
A11.在实施例A10中，A1至A10中任一项的结晶形式A多晶型物基本上不含化合物1的3-氟-5-(((1R，2aS)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈对映异构体。
实施例B：
B1.在实施例B1中，提供了一种如发明内容的第二方面中所定义的化合物1的胺溶剂化物。
B2.在实施例B2中，实施例B1的胺溶剂化物是其中胺是NHR1R2。
B3.在实施例B3中，实施例B1的胺溶剂化物是其中胺是R3R4-N-(CH2)n-NR5R6。
B4.在实施例B4中，实施例B1或B2的胺溶剂化物是其中R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基。
B5.在实施例B5中，实施例B1、B2、或B4的胺溶剂化物是其中R1是氢并且R2是C2-C12烷基。
B6.在实施例B6中，实施例B1、B2、或B4的胺溶剂化物是其中R1是氢并且R2是C3-C7环烷基。
B6A.在实施例B6A中，实施例B1、B2、或B4的胺溶剂化物是其中R1是氢并且R2是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
B7.在实施例B7中，实施例B1或B2的胺溶剂化物是其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基。
B8.在实施例B8中，实施例B1、B2、或B7的胺溶剂化物是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C1-C6烷基。
B9.在实施例B9中，实施例B1、B2、或B7的胺溶剂化物是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C3-C7环烷基。
B10.在实施例B10中，实施例B1、B2、或B7的胺溶剂化物是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
B10A.在实施例B10A中，实施例B1或B2的胺溶剂化物是其中R1和R2独立地是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
B11.在实施例B11中，实施例B1或B2的胺溶剂化物是其中R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺。
B12.在实施例B12中，实施例B1或B3的胺溶剂化物是其中n选自2至5。在B12的第一实施例中，n是3至5。在B12的第二实施例中，n是4或5。
B13.在实施例B13中，实施例B1或B3的胺溶剂化物是其中n选自2至4。在B13的第一实施例中，n是3或4。在B13的第二实施例中，n是3。
B14.在实施例B14中，实施例B1或B3的胺溶剂化物是其中n是2或3。
B15.在实施例B15中，实施例B1或B3的胺溶剂化物是其中n是2。
B16.在实施例B16中，实施例B1、B3、以及B12至B15和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R3是氢。
B17.在实施例B17中，实施例B1、B3、以及B12至B15和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R3是C1-C6烷基。
B18.在实施例B18中，实施例B1、B3、以及B12至B15和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R3是C3-C7环烷基。
B19.在实施例B19中，实施例B1、B3、以及B12至B18和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R4是氢。
B20.在实施例B20中，实施例B1、B3、以及B12至B18和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R4是C1-C6烷基。
B21.在实施例B21中，实施例B1、B3、以及B12至B18和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R4是C3-C7环烷基。
B22.在实施例B22中，实施例B1、B3、以及B12至B21和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R5是氢。
B23.在实施例B23中，实施例B1、B3、以及B12至B21和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R5是C1-C6烷基。
B24.在实施例B24中，实施例B1、B3、以及B12至B21和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R5是C3-C7环烷基。
B25.在实施例B25中，实施例B1、B3、以及B12至B24和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R6是氢。
B26.在实施例B26中，实施例B1、B3、以及B12至B24和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R6是C1-C6烷基。
B27.在实施例B27中，实施例B1、B3、以及B12至B24和其中所包含的子实施例中的任一项的胺溶剂化物是其中R6是C3-C7环烷基。
B28.在实施例B28中，实施例B1、B2、以及B4至B6A中任一项的胺溶剂化物是其中胺是乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、仲戊胺、戊基-3-胺、新戊基-胺、正己胺、2-己胺、3-己胺、异己胺、1-甲基戊胺、2-乙基丁胺、2-甲基戊胺、1，1-二甲基丁胺、1，3-二甲基丁胺、3，3-二甲基丁胺、2-甲基-3-戊胺、3-甲基戊胺、3-甲基-3-戊胺、3-甲基-2-戊胺、2-甲基丁胺、1，2，2-三甲基丙胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺、环丁基甲胺、环丙基甲胺、2-甲基环丙胺、2-环丙基乙胺、2-甲基环戊胺、3-甲基环戊胺、环戊基甲胺、2-环丁基乙胺、3-环丙基-丙胺、2-乙基环丙胺、烯丙基胺或炔丙基胺。
B29.在实施例B29中，实施例B1、B2、B4、以及B5中任一项的胺溶剂化物是其中胺是乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、仲戊胺、戊基-3-胺、新戊基-胺、正己胺、2-己胺、3-己胺、异己胺、1-甲基戊胺、2-乙基丁胺、2-丁胺、2-甲基戊胺、1，1-二甲基丁胺、1，3-二甲基丁胺、3，3-二甲基丁胺、2-甲基-3-戊胺、3-甲基戊胺、3-甲基-3-戊胺、3-甲基-2-戊胺、2-甲基丁基-1-胺、或1，2，2-三甲基-丙胺。
B30.在实施例B30中，实施例B1、B2、B4、以及B6中任一项的胺溶剂化物是其中胺是环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己基-胺、2-甲基环丙胺、2-甲基环戊胺、3-甲基-环戊胺、或2-乙基环丙胺。
B31.在实施例B31中，实施例B1、B2、以及B7至B10中任一项的胺溶剂化物是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基异丙胺、N-烯丙基甲胺、N-甲基炔丙基胺、N-乙基正丙胺、N-乙基异丙胺、N-甲基丁胺、N-甲基-2-丁胺、N-叔丁基-甲基-胺、N-甲基-环丁胺、N-乙基环丙胺、1-环丙基-N-甲基甲胺、N-乙基-丙-2-炔-1-胺、N-乙基烯丙胺、N-甲基戊胺、N-甲基-2-戊胺、N-甲基-3-戊胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N，2-二甲基-丁烷-2-胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N-甲基环戊胺、N-乙基-1-丁胺、N-乙基-2-丁胺、N-乙基-2-甲基-2-丙胺、N-乙基-2-甲基丙胺、N-乙基环丁胺、二正丙胺、二异丙胺、N-异丙基丙胺、二烯丙基胺、二炔丙基胺、或烯丙基炔丙基胺。在B31的一个实施例中，胺不是二乙胺。
B32.在实施例B32中，实施例B1、B2、B7、以及B8中任一项的胺溶剂化物是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基-异丙胺、N-乙基正丙胺、N-乙基-异丙胺、N-甲基丁胺、N-甲基-2-丁胺、N-叔丁基-甲基-胺、N-甲基戊基-1-胺、N-甲基-2-戊胺、N-甲基-3-戊胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N，2-二甲基-丁烷-2-胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N-乙基-1-丁胺、N-乙基-2-丁胺、N-乙基-2-甲基-2-丙胺、N-乙基-2-甲基丙胺、二正丙胺、二异丙胺、或N-异丙基丙胺。在B32的一个实施例中，胺不是二乙胺。
B33.在实施例B33中，实施例B1、B2、B7、以及B9中任一项的胺溶剂化物是其中胺是N-甲基环丁胺、N-乙基环丙胺、N-甲基环戊胺、或N-乙基环丁胺。
B34.在实施例B34中，实施例B1、B2、以及B11中任一项的胺溶剂化物是其中胺是氮杂啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷、或氮杂环辛烷。
B35.在实施例B35中，实施例B1、B3、以及B12至B16、B19、B20、B22、B23、以及B25中任一项的胺溶剂化物是其中胺是乙二胺、丙烷-1，3-二胺、丁烷-1，4-二胺、戊烷-1，5-二胺、己烷-1，6-二胺、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺、或N1，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺。
B36.在实施例B36中，实施例B1或B2的胺溶剂化物是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基-异丙胺、N-乙基正丙胺、N-乙基-异丙胺、氮杂啶、吡咯烷、哌啶、或吗啉。
B37.在实施例B37中，实施例B1或B36的胺溶剂化物是其中胺是二乙胺。
B38.在实施例B38中，实施例B37的胺溶剂化物是其中化合物1的二乙胺溶剂化物中二乙胺与化合物1的化学计量比是约1∶1。
B39.在实施例B39中，实施例B1至B38中任一项的胺溶剂化物是其中化合物1的胺溶剂化物是固体。
B39A.在实施例B39A中，实施例B37、B38、或B39的胺溶剂化物是其中化合物1的胺溶剂化物是结晶固体。
B40.在实施例B40中，实施例B1至B38中任一项的胺溶剂化物是其中化合物1的胺溶剂化物原位存在。
B41.在实施例B41中，实施例B40的胺溶剂化物是其中化合物1的胺溶剂化物存在于包含一种或多种合适的有机溶剂、化合物1、以及胺的混合物中。
B42.在实施例B42中，实施例B37的胺溶剂化物是其中化合物1的二乙胺溶剂化物存在于包含一种或多种合适的有机溶剂、化合物1、以及二乙胺的混合物中。
B43.在实施例B43中，实施例B40至B42中任一项的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自醚、醇、酯、卤代烷烃、酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、硝基甲烷、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、以及二甲苯的极性有机溶剂。
B43a.在实施例B43a中，实施例B40至B43中任一项的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自醚、酯、卤代烷烃、酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、硝基甲烷、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、以及二甲苯的极性有机溶剂。
B44.在实施例B44中，实施例B43的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自正戊醇、甲醇(MeOH)、乙醇、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
B44a.在实施例B44a中，实施例B44的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自正戊醇、甲醇(MeOH)、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
B44b.在实施例B44b中，实施例B43a的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
B45.在实施例B45中，实施例B43至B44b的胺溶剂化物是其中合适的有机溶剂是甲基叔丁基醚。
实施例C：
C1.在实施例C1中，提供了一种化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物，其具有如在发明内容中第三方面中所描述的X-射线粉末衍射图案。
C2.在实施例C2中，实施例C1的结晶形式B是其中形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4处的峰，其中角位置可以变化±0.2°2θ。
C3.在实施例C3中，实施例C1的结晶形式B是其中形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4和23.5处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
C4.在实施例C4中，实施例C1的结晶形式B是其中形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4、23.5和11.7处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
C5.在实施例C5中，实施例C1的结晶形式B是其中形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4、23.5、11.7和9.5处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
C6.在实施例C6中，提供了一种化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物，其具有包含在选自以下表2中的角位置处的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
表2
/>
/>
C7.在实施例C7中，实施例C6的结晶形式B是其中该至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或六个峰选自8.4、9.5、11.7、13.8、21.3、以及23.5，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
C8.在实施例C8中，提供了一种化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物，其具有与如图1中所示出的基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
C9.在实施例C9中，C1至C8中任一项的结晶形式B是其中在其中表示的峰具有±0.1°2θ的误差界限。
实施例D：
D1.在实施例D1中，提供了一种制备如发明内容的第四方面中所描述的化合物1的胺溶剂化物的方法。
D2.在实施例D2中，实施例D1的方法是其中在步骤(a1)中通过将化合物1添加至胺或通过将胺添加至化合物1在一种或多种合适的有机溶剂中的混合物中使化合物1与胺接触。
D3.在实施例D3中，实施例D1或D2的方法是其中通过在步骤(a1)中将胺添加至化合物1在一种或多种合适的有机溶剂中的混合物中使化合物1与胺接触。
D4.在实施例D4中，实施例D1至D3中任一项的方法是其中胺是NHR1R2。
D5.在实施例D5中，实施例D1至D3中任一项的方法是其中胺是R3R4-N-(CH2)n-NR5R6。
D5A.在实施例D5A中，实施例D1至D4中任一项的方法是其中R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基。
D6.在实施例D6中，实施例D1至D4和D5A中任一项的方法是其中R1是氢并且R2是C2-C12烷基。
D7.在实施例D7中，实施例D1至D4和D5A中任一项的方法是其中R1是氢并且R2是C3-C7环烷基。
D7A.在实施例D7A中，实施例D1至D4和D5A中任一项的方法是其中R1是氢并且R2是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
D7B.在实施例D7B中，实施例D1至D4中任一项的方法是其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基。
D8.在实施例D8中，实施例D1至D4、以及D7B中任一项的方法是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C1-C6烷基。
D9.在实施例D9中，实施例D1至D4、以及D7B中任一项的方法是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C3-C7环烷基。
D10.在实施例D10中，实施例D1至D4、以及D7B中任一项的方法是其中R1是C1-C6烷基并且R2是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
D10A.在实施例D10A中，实施例D1至D4中任一项的方法是其中R1和R2独立地是C3-C7环烷基-C1-6烷基。
D11.在实施例D11中，实施例D1至D4中任一项的方法是其中R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺。
D12.在实施例D12中，实施例D1至D3和D5中任一项的方法是其中n选自2至5。在D12的第一实施例中，n是3至5。在D12的第二实施例中，n是4或5。
D13.在实施例D13中，实施例D1至D3和D5中任一项的方法是其中n选自2至4。在D13的第一实施例中，n是3或4。在D13的第二实施例中，n是3。
D14.在实施例D14中，实施例D1至D3和D5中任一项的方法是其中n是2或3。
D15.在实施例D15中，实施例D1至D3和D5中任一项的方法是其中n是2。
D16.在实施例D16中，实施例D1至D3和D12至D15以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R3是氢。
D17.在实施例D17中，实施例D1至D3和D12至D15以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R3是C1-C6烷基。
D18.在实施例D18中，实施例D1至D3和D12至D15以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R3是C3-C7环烷基。
D19.在实施例D19中，实施例D1至D3和D12至D18以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R4是氢。
D20.在实施例D20中，实施例D1至D3和D12至D18以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R4是C1-C6烷基。
D21.在实施例D21中，实施例D1至D3和D12至D18以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R4是C3-C7环烷基。
D22.在实施例D22中，实施例D1至D3和D12至D21以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R5是氢。
D23.在实施例D23中，实施例D1至D3和D12至D21以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R5是C1-C6烷基。
D24.在实施例D24中，实施例D1和D3和D12至D21以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R5是C3-C7环烷基。
D25.在实施例D25中，实施例D1至D3和D12至D24以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R6是氢。
D26.在实施例D26中，实施例D1至D3和D12至D24以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R6是C1-C6烷基。
D27.在实施例D27中，实施例D1至D3和D12至D24以及其中所包含的子实施例中任一项的方法是其中R6是C3-C7环烷基。
D28.在实施例D28中，实施例D1至D4和D5A至D7中任一项的方法是其中胺是乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、仲戊胺、戊基-3-胺、新戊胺、正己胺、2-己胺、3-己胺、异己胺、1-甲基戊胺、2-乙基丁胺、2-甲基戊胺、1，1-二甲基丁胺、1，3-二甲基丁胺、3，3-二甲基丁胺、2-甲基-3-戊胺、3-甲基戊胺、3-甲基-3-戊胺、3-甲基-2-戊胺、2-甲基丁胺、1，2，2-三甲基丙胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺、环丁基甲胺、环丙基甲胺、2-甲基环丙胺、2-环丙基乙胺、2-甲基-环戊胺、3-甲基环戊胺、环戊基甲胺、2-环丁基乙胺、3-环丙基丙胺、2-乙基环丙胺、烯丙基胺或炔丙基胺。
D29.在实施例D29中，实施例D1至D4、D5A和D6中任一项的方法是其中胺是乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、仲戊胺、戊基-3-胺、新戊胺、正己胺、2-己胺、3-己胺、异己胺、1-甲基戊胺、2-乙基丁胺、2-丁胺、2-甲基戊胺、1，1-二甲基丁胺、1，3-二甲基丁胺、3，3-二甲基丁胺、2-甲基-3-戊胺、3-甲基戊胺、3-甲基-3-戊胺、3-甲基-2-戊胺、2-甲基丁基-1-胺、或1，2，2-三甲基-丙胺。
D30.在实施例D30中，实施例D1至D4、D5A和D7中任一项的方法是其中胺是环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺、2-甲基环丙胺、2-甲基环戊胺、3-甲基环戊胺、或2-乙基环丙胺。
D31.在实施例D31中，实施例D1至D4、以及D7B至D9中任一项的方法是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基异丙胺、N-烯丙基甲胺、N-甲基炔丙基胺、N-乙基正丙胺、N-乙基异丙胺、N-甲基丁胺、N-甲基-2-丁胺、N-叔丁基-甲基-胺、N-甲基-环丁胺、N-乙基环丙胺、1-环丙基-N-甲基甲胺、N-乙基-丙-2-炔-1-胺、N-乙基烯丙胺、N-甲基戊胺、N-甲基-2-戊胺、N-甲基-3-戊胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N，2-二甲基丁烷-2-胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N-甲基环戊胺、N-乙基-1-丁胺、N-乙基-2-丁胺、N-乙基-2-甲基-2-丙胺、N-乙基-2-甲基丙胺、N-乙基环丁胺、二正丙胺、二异丙胺、N-异丙基丙胺、二烯丙基胺、二炔丙基胺、或烯丙基炔丙基胺。在B31的一个实施例中，胺不是二乙胺。
D32.在实施例D32中，实施例D1至D4、D7B和D8中任一项的方法是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基-异丙胺、N-乙基正丙胺、N-乙基-异丙胺、N-甲基丁胺、N-甲基-2-丁胺、N-叔丁基-甲基-胺、N-甲基戊基-1-胺、N-甲基-2-戊胺、N-甲基-3-戊胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N，2-二甲基-丁烷-2-胺、N，3-二甲基丁烷-2-胺、N-乙基-1-丁胺、N-乙基-2-丁胺、N-乙基-2-甲基-2-丙胺、N-乙基-2-甲基丙胺、二正丙胺、二异丙胺、或N-异丙基丙胺。在B31的一个实施例中，胺不是二乙胺。
D33.在实施例D33中，实施例D1至D4、以及D7B和D9中任一项的方法是其中胺是N-甲基环丁胺、N-乙基环丙胺、N-甲基环戊胺、或N-乙基环丁胺。
D34.在实施例D34中，实施例D1至D4、以及D11中任一项的方法是其中胺是氮杂啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷、或氮杂环辛烷。
D35.在实施例D35中，实施例D1至D3、D5、以及D12至D16、D19、D20、D22、D23、以及D25中任一项的方法是其中胺是乙二胺、丙烷-1，3-二胺、丁烷-1，4-二胺、戊烷-1，5-二胺、己烷-1，6-二胺、N1，N2-二甲基-乙烷-1，2-二胺、或N1，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺。
D36.在实施例D36中，实施例D1至D3的方法是其中胺是N-甲基乙胺、二乙胺、N-甲基正丙胺、N-甲基-异丙胺、N-乙基正丙胺、N-乙基-异丙胺、氮杂啶、吡咯烷、哌啶、或吗啉。
D37.在实施例D37中，实施例D1至D3、或D36的方法是其中胺是二乙胺。在一个实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比至少是约1∶0.5。在另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约10∶1。在又另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约9∶1。在又另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约8∶1。在又另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从3∶1至约6∶1。在又另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是约5∶1。在又另一实施例中，实施例D37的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从4∶1至约6∶1。
D38.在实施例D38中，实施例D1至D37中任一项的方法是其中将一种或多种反溶剂添加至步骤(a1)的混合物中以获得化合物1的固体胺溶剂化物。
D39.在实施例D39中，实施例D1至D37中任一项的方法是其中将一种或多种反溶剂和化合物1的固体晶种和/或化合物1的胺溶剂化物的固体晶种添加至步骤(a1)的混合物中以获得化合物1的固体胺溶剂化物。
D39A.在实施例D39A中，实施例D1至D39中任一项的方法是其中步骤(a1)的混合物是溶液。
D40.在实施例D40中，实施例D38、D39、或D39A的方法是其中步骤(b1)的该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。在实施例D40的子实施例中，该一种或多种反溶剂独立地选自由水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、以及环戊烷组成的组。
D41.在实施例D41中，实施例D38、D39、D39A、或D40的方法是其中步骤(b1)中的反溶剂是正庚烷。
D42.在实施例D42中，实施例D2至D41中任一项的方法是其中步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基甲酰胺、以及二甲基乙酰胺组成的组的极性有机溶剂。
D42a.在实施例D42a中，实施例D2至D41中任一项的方法是其中步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自由醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基甲酰胺、以及二甲基乙酰胺组成的组的极性有机溶剂。
D43.在实施例D43中，实施例D2至D42中任一项的实施例的方法是其中步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
D43a.在实施例D43a中，实施例D2至D42中任一项的实施例的方法是其中步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
D43b.在实施例D43b中，实施例D43a的胺溶剂化物是其中该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
D44.在实施例D44中，实施例D42至D43b的方法是其中步骤(a1)的合适的有机溶剂是MTBE。
D45.在实施例D45中，实施例D37至D44中任一项的方法是其中化合物1的二乙胺溶剂化物是结晶固体。
D46.在实施例D46中，实施例D45的方法是其中化合物1的二乙胺溶剂化物是具有如发明内容中所描述的X-射线粉末衍射图案的结晶形式B多晶型物。
D47-D54.在实施例D47至D54中，实施例D46的方法是其中结晶形式B具有分别如以上实施例C2至C9中任一项中所描述的X-射线粉末衍射图案。
D55.在实施例D55中，实施例D1至D54中任一项的方法是其中将化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1。
D56.在实施例D56中，实施例D1至D55中任一项的方法是其中通过加热胺溶剂化物以从胺溶剂化物中去除胺，将化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1。
D57.在实施例D57中，实施例D1至D55中任一项的方法是其中通过将胺溶剂化物在一种或多种合适的有机溶剂与酸性水溶液之间分配，将化合物1的胺溶剂转化为化合物1。
D58.在实施例D58中，实施例D57的方法是其中将含有化合物1的该一种或多种合适的有机溶剂分离并且浓缩以提供化合物1的固体形式。
D59.在实施例D59中，实施例D56或D58的方法是其中化合物1的结晶形式A多晶型物具有如发明内容中所描述的X-射线粉末衍射图案。
D60-D69.在实施例D60至D69中，实施例D59的方法是其中产生化合物1的结晶形式A多晶型物，具有分别如以上实施例A2至A11中所描述的X-射线粉末衍射图案。
D70.在实施例D70中，实施例D1至D69中任一项的方法进一步包括制备步骤(a1)的化合物1，其进一步包括：
(a)在合适的有机溶剂中和任选地在三乙胺三氢氟酸盐(Et3N.3HF)的存在下，在有或没有碱的情况下，用脱氧氟化剂处理3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈，和
(b)纯化来自步骤(a)的混合物以获得化合物1。
D71.在实施例D71中，实施例D70的方法是其中脱氧氟化剂是吡啶-2-磺酰氟、PBSF、双(2-甲氧基乙基氨基)三氟化硫(BAST)、或(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)。
D72.在实施例D72中，实施例D70或D71的方法是其中有机碱是(叔丁基亚氨基)三-(吡咯烷基)膦(BTPP)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍(BTMG)、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯、或7-甲基-1，5，7-三氮杂-双环-[4.4.0]癸-1-烯(DBU)。
D73A.在实施例D73A中，实施例D70、D71或D72的方法是其中脱氧氟化剂是PBSF或BAST。
D73.在实施例D73中，实施例D70、D71或D72的方法是其中脱氧氟化剂是PBSF，有机碱是BTMG或BTPP并且存在Et3N·3HF。
D74.在实施例D74中，实施例D70至D73中任一项的方法是其中该一种或多种合适的有机溶剂选自醚、酯、酮、卤代烷、乙酸酯、甲苯、以及二甲苯。
D75.在实施例D75中，实施例D70至D74中任一项的方法是其中该一种或多种合适的有机溶剂选自二氯甲烷、MTBE、IPAc、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、以及甲苯。
D76.在实施例D76中，实施例D70至D75中任一项的方法是其中合适的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
D77.在实施例D77中，实施例D73至D76中任一项的方法是其中反应在从约-20℃至约室温进行。
D78.在实施例D78中，实施例D73至D77中任一项的方法是其中反应在约-20℃下进行。
D79.在实施例D79中，实施例D73至D78中任一项的方法是其中BTPP或BTMG∶Et3N·3HF的摩尔比是从约6∶1至约1∶1。
D80.在实施例D80中，实施例D73至D79中任一项的方法是其中BTPP或BTMG∶Et3N.3HF的摩尔比是从约6∶1至约3∶1。
D81.在实施例D81中，实施例D73至D79中任一项的方法是其中BTMG∶Et3N·3HF的摩尔比是约5∶1。
D82.在实施例D82中，实施例D73至D81中任一项的方法是其中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是从约8∶1至约1.7∶1。
D83.在实施例D83中，实施例D73至D82中任一项的方法是其中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是约8∶1、约5∶1、约3∶1或约1.7∶1。
D84.在实施例D84中，实施例D73至D83中任一项的方法是其中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是约3∶1。
D85.在实施例D85中，实施例D70、71、或D72的方法是其中脱氧氟化剂是吡啶-2-磺酰氟并且碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或7-甲基-1，5，7-三氮杂-双环[4.4.0]癸-1-烯。
D86.在实施例D86中，实施例D70、D71或D85的方法是其中合适的有机溶剂是四氢呋喃。
实施例E：
E1.在实施例E1中，提供了一种制备具有如在发明内容的第三方面或实施例C2至C9中任一项中所描述的X-射线粉末衍射图案的化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物的方法。
E2.在实施例E2中，实施例E1的方法是其中在步骤(a2)中通过将化合物1添加至二乙胺或通过将二乙胺添加至化合物1在一种或多种合适的有机溶剂中的混合物中使化合物1与二乙胺接触。
E3.在实施例E3中，实施例E1的方法是其中在步骤(a2)中将二乙胺添加至化合物1在一种或多种合适的有机溶剂中的混合物中。在一个实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比至少是约1∶0.5。在另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约10∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约9∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从1∶1至约8∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从3∶1至约6∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是约5∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从4∶1至约6∶1。在又另一实施例中，实施例E3的方法是其中混合物中二乙胺与化合物1的摩尔比是从约1或大于1。
E4.在实施例E4中，实施例E1至E3中任一项的方法是其中将一种或多种反溶剂添加至步骤(a2)的混合物中以获得化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物。
E5.在实施例E5中，实施例E1至E3中任一项的方法是其中将一种或多种反溶剂和化合物1的固体晶种和/或化合物1的二乙胺溶剂化物的固体晶种添加至步骤(a2)的混合物中以获得化合物1的二乙胺溶剂化物的结晶形式B多晶型物。
E5A.在实施例E5A中，实施例E1至E5中任一项的方法是其中步骤(a2)的混合物是溶液。
E6.在实施例E6中，实施例E1至E5A中任一项的方法是其中步骤(b2)中的该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。在实施例E6的子实施例中，该一种或多种反溶剂独立地选自由水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、以及环戊烷组成的组。
E7.在实施例E7中，实施例E1至E6中任一项的方法是其中步骤(b2)中的反溶剂是正庚烷。
E8.在实施例E8中，实施例E1至E7中任一项的方法是其中步骤(a2)的该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、以及二甲基甲酰胺组成的组的极性有机溶剂。
E8a.在实施例E8a中，实施例E1至E7中任一项的方法是其中步骤(a2)的该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自由醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、以及二甲基甲酰胺组成的组的极性有机溶剂。
E9.在实施例E9中，实施例E1至E7中任一项的实施例的方法是其中步骤(a2)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
E9a.在实施例E9a中，实施例E1至E7中任一项的实施例的方法是其中步骤(a2)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
E9b.在实施例E9b中，实施例E1至E7中任一项的实施例的方法是其中步骤(a2)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
E10.在实施例D10中，实施例E9、E9a、或E9b的方法是其中合适的有机溶剂是MTBE。
E11.在实施例E11中，实施例E1至E10中任一项的方法是其中通过加热化合物1的二乙胺溶剂化物以从化合物1的二乙胺溶剂化物中去除，任选地将化合物1的二乙胺溶剂化物转化为化合物1。
E12.在实施例E12中，实施例E1至E10中任一项的方法是其中通过将化合物1的二乙胺溶剂化物在一种或多种合适的有机溶剂与酸性水溶液之间分配，任选地将化合物1的二乙胺溶剂转化为化合物1。在一个实施例中，酸是盐酸。
E13.在实施例E13中，实施例E12的方法是其中将含有化合物1的该一种或多种有机溶剂分离并且浓缩以提供化合物1的固体形式。
E14至E24.在实施例E14至E24中，实施例E11至E13中任一项的方法是其中产生化合物1是化合物1的结晶形式A多晶型物，其具有分别如实施例A1至A11中任一项所定义的X-射线粉末衍射图案。
实施例F：
F1.在实施例F1中，提供了一种由如发明内容的第六方面中所描述的化合物1的二乙胺溶剂化物或以下实施例I1至I7A中任一项的组合物制备化合物1的结晶形式A多晶型物的方法。
F2至F10.在实施例F2至F10中，实施例F1的方法是其中发明内容的第三方面的化合物1的二乙胺溶剂化物是具有分别如以上实施例C1至C9中所描述的X-射线粉末衍射图案的结晶形式B多晶型物。
F11.在实施例F11中，实施例F1至F10中任一项的方法是其中通过加热化合物1的二乙胺溶剂化物或以下实施例I1至I7A中任一项的组合物将二乙胺从化合物1的二乙胺溶剂化物中去除。
F12.在实施例F12中，实施例F1至F11中任一项的方法是其中
通过将化合物1的二乙胺溶剂化物或以下实施例I1至I7A中任一项的组合物在一种或多种合适的有机溶剂与酸性水溶液之间分配，将二乙胺从化合物1的二乙胺溶剂化物中去除。在一个实施例中，酸是盐酸并且溶剂是MTBE。
F13至F24.在实施例F13中，实施例F12的方法是其中将该一种或多种合适的有机溶剂(包括MTBE)分离并且浓缩以提供具有分别如以上实施例A1至A11中任一项中所描述的X-射线粉末衍射图案的化合物1的结晶形式A多晶型物。
F25.在实施例F25中，实施例F1至F24中任一项的方法是其中使化合物1的结晶形式A多晶型物从一种或多种合适的有机溶剂中重结晶。
F26.在实施例F26中，实施例F25的方法是其中使化合物1的结晶形式A多晶型物溶解在独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺组成的组的一种或多种合适的有机溶剂中。
F27.在实施例F27中，实施例F26的方法是其中该一种或多种合适的有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。在实施例中，合适的有机溶剂是乙酸异丙酯。
F28.在实施例F28中，实施例F26或F27的方法是其中添加一种或多种反溶剂和/或化合物1的固体晶种。
F29.在实施例F29中，实施例F28的方法是其中该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。
F30.在实施例F30中，实施例F29的方法是其中该一种或多种反溶剂独立地选自由水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、以及环戊烷组成的组。
F31.在实施例F31中，实施例F30的方法是其中反溶剂是正庚烷。
实施例G：
G1.在实施例G1中，提供了一种制备具有如在发明内容的第七方面中所描述的X-射线粉末衍射图案的化合物1的结晶形式A多晶型物的方法。
G2.在实施例G2中，实施例G1的方法是其中将一种或多种反溶剂添加至化合物1在独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺组成的组的一种或多种合适的有机溶剂中的溶液中。
G3.在实施例G3中，实施例G2的方法是其中该一种或多种合适的有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。在实施例中，合适的有机溶剂是乙酸异丙酯。
G4.在实施例G4中，实施例G2或G3的方法是其中添加一种或多种反溶剂。
G5.在实施例G5中，实施例G4的方法是其中该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。
G6.在实施例G6中，实施例G5的方法是其中该一种或多种反溶剂独立地选自由水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、以及环戊烷组成的组。
G7.在实施例G7中，实施例G6的方法是其中反溶剂是正庚烷。
G8.在实施例G8中，实施例G1至G7中任一项的方法是其中该方法在约0℃至约70℃下进行。
实施例H：
H1.在实施例H1中，提供了一种制备如发明内容的第八方面中所描述的化合物1的方法。
H2.在实施例H2中，实施例H1的方法是其中步骤(a5)中的有机碱是(叔丁基亚氨基)三-(吡咯烷基)膦(BTPP)或2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍(BTMG)。
H3.在实施例H3中，实施例H1或H2的方法是其中步骤(a5)中的有机碱是BTMG。
H4.在实施例H4中，实施例H1至H3中任一项的方法是其中步骤(a5)中的该一种或多种合适的有机溶剂选自醚、酯、卤代烷、酮、乙酸酯、甲苯、以及二甲苯。
H5.在实施例H5中，实施例H1至H4中任一项的方法是其中步骤(a5)中的该一种或多种合适的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、IPAc、MTBE、二氯甲烷、或甲苯。
H6.在实施例H6中，实施例H1至H5中任一项的方法是其中步骤(a5)中的合适的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
H7.在实施例H7中，实施例H1至H6中任一项的方法是其中步骤(a5)的反应在从约-20℃至约室温进行。
H8.在实施例H8中，实施例H1至H7中任一项的方法是其中步骤(a5)的反应在约-20℃下进行。
H9.在实施例H9中，实施例H1至H8中任一项的方法是其中步骤(a5)中BTPP或BTMG∶Et3N·3HF的摩尔比是从约6∶1至约1∶1。
H10.在实施例H10中，实施例H1至H9中任一项的方法是其中步骤(a5)中BTPP或BTMG∶Et3N·3HF的摩尔比是从约6∶1至约3∶1。
H11.在实施例H11中，实施例H1至H9中任一项的方法是其中步骤(a5)中BTMG∶Et3N·3HF的摩尔比是约5∶1。
H12.在实施例H12中，实施例H1至H11中任一项的方法是其中步骤(a5)中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是从约8∶1至约1.7∶1。
H13.在实施例H13中，实施例H1至H12中任一项的方法是其中步骤(a5)中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是约8∶1、约5∶1、约3∶1或约1.7∶1。
H14.在实施例H14中，实施例H1至H13中任一项的方法是其中步骤(a5)中PBSF∶Et3N·3HF的摩尔比是约3∶1。
H15至H68.在实施例H15-68中，实施例H1至H14中任一项的方法是其中分别通过以上实施例D1至D54中所描述的方法在步骤(c5)中将化合物1转化为化合物1的胺溶剂化物。
H70-H72.在实施例H70-72中，实施例H15至H68中任一项的方法是其中分别通过以上实施例D56至D58中所描述的方法将化合物1的胺溶剂化物转化为化合物1。
H73-H83.在实施例H73-83中，实施例H70或H72中任一项的方法是其中化合物1是分别如以上实施例A1至A11中所描述的结晶形式A多晶型物。
实施例I：
I1.在实施例I1中，提供了一种如发明内容的第九方面中所描述的固体组合物。％重量比计算如下：(化合物1的二乙胺溶剂化物的％重量)/{(化合物1的％重量)和[(化合物1的二乙胺溶剂化物)的％重量]}的总和。在实施例I1的子实施例中，％重量通过HPLC确定。
I2.在实施例I2中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比4(或更小)、1比3(或更小)、1比2(或更小)、1比1(或更小)、或1比0.25(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I2A.在实施例I2A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶4、1∶3、1∶2；1∶1、或1∶0.25至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I3.在实施例I3中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比0.1(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I3A.在实施例I3A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.1至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I4.在实施例I4中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比0.05(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I4A.在实施例I4A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.05至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I5.在实施例I5中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比0.03(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I5A.在实施例I5A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.03至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I6.在实施例I6中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比0.02(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I6A.在实施例I6A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.02至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I7.在实施例I7中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是约1比0.01(或更小)。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
I7A.在实施例I7A中，实施例I1的固体组合物是其中组合物中3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.01至约1∶0.001。在子实施例中，3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是实施例C1至C9中任一项的结晶形式B多晶型物。
在以上实施例中，对实施例的引用包括其子实施例。例如，对实施例D31的引用包括与其中所包含的一个或多个实施例的组合。
效用
化合物1可用于治疗HIF-2α介导的疾病，这些疾病包括但不限于各种类型的癌症、肝病(如非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、发炎性疾病(如发炎性肠病(IBD))、肺病(如肺动脉高压(PAH))、以及铁负荷障碍。
HIF-2α在许多人类癌症的发生和进展中起着重要作用。许多广泛的研究已经证明了HIF-2α活性的增加在驱动透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的关键作用(参见Shen和Kaelin的综述，Seminars in Cancer Biology[癌症生物学研讨会]23：18-25，2013)。异常的HIF-2α活性主要是由于肿瘤抑制因子VHL的功能丧失所致。众所周知，百分之八十以上的ccRCC通过缺失、突变或受干扰的翻译后修饰而具有缺陷型VHL。无论含氧量如何，缺陷型VHL都会导致组成型活性的HIF-α蛋白。在小鼠模型中采用功能获得型和功能丧失型方法的各种研究已经证明，HIF-2α是VHL的关键致癌底物(参见Kondo等人Cancer Cell[癌细胞]1：237-246，2002；Kondo等人PLoS Biology[公共科学图书馆·生物学]1：439-444，2002；Maranchi等人Cancer Cell[癌细胞]1：247-255，2002；Zimmer等人Mol.Cancer Res[分子癌症研究]2：89-95，2004)。例如，HIF-2α在VHL-null肿瘤中的敲低抑制肿瘤形成；而VHL的再引入和HIF-2α的过表达克服VHL的肿瘤抑制作用。此外，HIF-2α中的单核苷酸多态性与对PHD介导的降解的抗性相关，与患RCC的风险增加有关。除了作为ccRCC中典型的肿瘤起始事件之外，VHL-HIF-2α轴还通过其下游的CXCR4和CYTIP牵涉到ccRCC肿瘤转移(参见Vanharanta等人Nature Medicine[自然医学]19：50-59，2013；Peter Staller等人，Nature[自然].2003年9月18日；425(6955)：307-11)。总之，这些研究有力地支持了HIF-2α靶向药剂用于治疗ccRCC的潜在治疗效用。
缺陷型VHL不仅使患者易患肾癌(终生风险为70％)，而且易患成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤、以及胰腺神经内分泌瘤。来源于缺陷型VHL的肿瘤通常由组成型活性的下游HIF-α蛋白驱动，其中大多数依赖于HIF-2α活性(参见Maher等人Eur.J.Hum.Genet[欧洲人类遗传学期刊].19：617-623，2011)。遗传和表观遗传机制均可以导致VHL的功能丧失。在许多癌症中已发现了VHL表达的表观遗传失活以及由此的HIF-α蛋白的组成型激活，这些癌症包括RCC、多发性骨髓瘤、视网膜母细胞瘤、NSCLC、胰腺内分泌瘤、鳞状细胞癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、和食管鳞状细胞癌(参见Nguyen等人的综述Arch.Phann.Res[药物研究文献]36：252-263，2013)。通过VHL的功能丧失和HIF-2α的激活突变两者，HIF-2α也与视网膜癌、肾上腺癌和胰腺癌有关。最近，已经在红细胞增多症及具有红细胞增多的副神经节瘤中识别功能增益型HIF-2α突变(参见Zhuang等人，NEJM[新英格兰医学杂志]367：922-930，2012；Percy等人，NEJM[新英格兰医学杂志]358：162-168，2008；及Percy等人，Am.J.Hematol.[美国血液学杂志]87：439-442，2012)。值得注意的是，已经证明许多已知的HIF-2α靶基因产品(例如，VEGF、PDGF、和细胞周期蛋白D1)在来源于肾脏、肝脏、结肠、肺和脑的癌症中起关键作用。因此，当由异常的HIF-2α途径激活下游的这些信号传导事件驱动时，HIF-2α靶向疗法可能对上述癌症有益。除了VHL的功能丧失和HIF-2α的激活突变之外，HIF-α蛋白在快速生长的肿瘤的瘤内环境中也经常上调，这是由于大肿瘤中血管化不良导致的低氧条件所致。进而，激活的HIF-α途径通过转录上调各种必需因子来进一步促进肿瘤细胞存活和增殖。
大量研究已证实，HIF-2α过表达与各种癌症(包括星形细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌及前列腺癌)的不良预后之间的相关性，从而支持HIF-2α作为治疗这些癌症的治疗靶标的追逐(参见Keith等人的综述，Nature Rev.Cancer[癌症自然评论]12：9-22，2012)。HIF-2α已被证明可通过调节参与增殖、铁利用和炎症的基因来促进APC突变型结直肠癌的生长(参见Xue等人Cancer Res[癌症研究]72：2285-2293，2012；以及Xue和Shah，Carcinogenesis[致癌作用]32：163-169，2013)。在肝细胞癌(HCC)中，在临床前模型中敲低HIF-2α导致通过下调VEGF和细胞周期蛋白D1抑制体外细胞增殖和体内肿瘤生长(参见He等人Cancer Sci[癌症科学]103：528-534，2012)。在NSCLC中，大约50％的患者表现出HIF-2α蛋白的过表达，这与较高的VEGF表达密切相关，并且更重要的是，总体存活率降低。有趣的是，尽管HIF-1α表达也经常增加，但其与肺癌患者的总体存活率降低并不相关(参见Giatromanolaki等人Br.J.Cancer[英国癌症杂志]85：881-890，2001)。与仅具有突变型KRAS表达的小鼠相比，对用不可降解的HIF-2α和突变型KRAS肿瘤两者工程化的小鼠进行的广泛研究表明，肿瘤负荷增加且存活率下降(参见Kim，等人J.Clin.Invest[临床研究杂志].119：2160-2170，2009)。这些研究表明，HIF-2α促进肺癌的肿瘤生长和进展，并且也与临床预后呈负相关。
在小鼠模型中，除了肺癌外，HIF-2αs活性已经与慢性阻塞性肺病(COPD)的进展相关(参见Karoor等人，Cancer Prev.Res.[临床癌症研究]5：1061-1071，2012)。HIF-2α活性也被证明在中枢神经系统的癌症中很重要(参见Holmquist-Mengelbier，等人Cancer Cell[癌细胞]10：413-423，2006和Li，等人Cancer Cell[癌细胞]15：501-513，2009)。在神经母细胞瘤的临床前动物模型中，HIF-2α敲低减少了肿瘤生长，相反，HIF-2α的水平增加与晚期疾病、不良预后和更高的VEGF水平相关，这可能导致临床结果不佳。类似地，更高的HIF-2α表达与神经胶质瘤的存活率低相关。实验上，抑制神经胶质瘤干细胞中的HIF-2α减少了体外细胞增殖和存活以及体内肿瘤发生。虽然HIF-1α在神经祖细胞和脑肿瘤干细胞中均有表达，但HIF-2α仅在后者中发现。此外，神经胶质瘤患者的存活率与HIF-2α相关，而与HIF-1α水平无关。
下游HIF-2α效应子中的一个是细胞周期蛋白D(用于活化CDK4及CDK6的必需搭档)。因此，施用HIF-2α抑制剂与CDK4/6抑制剂，包括玻玛西尼(abemaciclib)帕博西尼(palbociclib)/>及瑞博西尼(ribociclib)/>应导致细胞周期蛋白D的下调，从而增加CDK4/6抑制剂的抗增殖效应。最近研究(Nicholson等人Sci Signal.[科学信号]2019年10月1日；12(601))表明，CDK4/6抑制的抗增殖效应是与HIF-2α依赖性VHL-/-ccRCC细胞中的HIF-2α抑制协同。
放射疗法单独或与其他疗法组合频繁用于约50％的癌症患者。然而，长期以来，肿瘤内的缺氧微环境与对放射疗法的抗性相关联。Bhatt及合作者发现减少的HIF-2α水平导致增加的对肾细胞癌细胞是的电离辐射的敏感性(参见Bhatt等人，BJU Int.[英国国际泌尿学杂志]102：358-363，2008)。此外，来自Bertout等人的机理研究已证实，HIF-2α抑制通过增加的p53依赖性细胞凋亡增强放射的有效性(参见Bertout等人，PNAS[美国国家科学院院刊]106：14391-14396，2009)。因此，HIF-2α靶向疗法可提高各种癌症对放射疗法的响应。
生长抑素瘤是罕见的产生生长抑素的神经内分泌瘤，但往往是恶性的。已经发现，HIF-2α突变导致HIF-2α的脯氨酰基羟基化结构域(PHD)的破坏，从而消除了PHD的修饰，并随后减少了由VHL介导的HIF-2α降解(参见Yang，等人Blood[血液].121：2563-2566，2013)。然后，稳定的HIF-2α可以易位到细胞核，从而驱动低氧相关基因的表达增加，导致生长抑素瘤。因此，HIF-2α抑制剂将提供一种治疗生长抑素瘤的替代方法。
红细胞增多症(Polycythaemia)是血液障碍，其特征在于升高的血球容积(血液中的红细胞的体积百分比)，还称作红细胞增多。HIF-2α的功能增益突变是与常染色体显性红细胞增多相关联(参见Percy等人，N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]358：162-8，2008及Wilson等人，Case Rep Hematol.[血液学病例报告]6373706，2016)。此外，还已发现HIF-2α的PHD的突变(其负责信号传导HIF-2α用于泛素化以及通过VHL的降解)会驱动红细胞增多症。因此，抑制HIF-2αn(其通过功能增益HIF-2α突变或通过PHD、VHL的功能丧失突变，通过HIF-2α抑制剂稳定化)应该能抑制HIF-2α下游基因(如EPO)并且从而降低红细胞增多症的血球容积。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)是罕见的神经内分泌瘤，通常在易感基因突变的背景下发展，包括VHL或PHD2的功能丧失或HIF-2α的激活突变，所有这些都导致HIF-2α蛋白，随后是下游基因的高度表达以促进致癌进展(参见Dahia，Nat Rev Cancer[癌症自然评论].14：108-19，2014)。此外，已在患有遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)的患者中描述了编码琥珀酸脱氢酶(SDH)亚基和SDH复合物组装因子2蛋白(SDHAF2)的基因的种系杂合突变。这些突变可导致琥珀酸盐的积累，进而导致脯氨酰基-羟化酶的抑制，这对于介导VHL复合物对HIF蛋白的泛素化/降解至关重要。垂体腺瘤经常被发现与PPGL共存。因此，抑制HIF-2α应该可以用于治疗PPGL和垂体瘤两者。琥珀酸脱氢酶亚基突变也与胃肠道间质瘤(GIST)相关，因此支持探索HIF-2α抑制剂用于治疗GIST(参见Janeway，等人Proc.NatlAcad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]108：314-318，2011)。
延胡索酸水合酶(FH)的功能丧失型突变使患者易患皮肤和子宫平滑肌瘤病的常染色体显性综合征。已经表明，HIF蛋白的激活通过激活低氧途径而促进FH相关的肿瘤发展。(参见O′Flaherty，等人Hum Mol Genet[人类分子遗传学].19：3844-3851，2010和Wei，等人JMed Genet[医学遗传学杂志].43：18-27，2006)。此外，在平滑肌肉瘤(一种平滑肌起源的罕见赘生物)中发现了HIF-2α的高表达(参见Mayer，等人Cancer Res[癌症研究].68：4719，2008)。因此，HIF-2α的抑制可以有益于治疗平滑肌瘤和平滑肌肉瘤两者。
视网膜毛细血管成血管细胞瘤可能是VHL疾病的眼部表现，它是由肿瘤抑制因子VHL的丧失引起的。已在视网膜成血管细胞瘤患者中检测到VHL丧失后HIF-2α的上调，并且这种上调表明促进视网膜成血管细胞瘤的侵袭性病程，从而导致对多种抗VEGF和放射疗法的抗性(参见Wang，等人Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol[格拉芙临床与实验眼科学文献].252：1319-1327，2014)。此外，未经控制的血管生长为许多人类失明障碍(包括糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性、青光眼及早熟的视网膜病)的中心病理组分。在这些疾病中观察到的神经元细胞死亡及视觉丧失经常由异常、渗漏的血管(病理性新血管形成的结果)造成(参见Krock等人，Genes Cancer[基因与癌症].2：1117-1133，2011)。鉴于HIF在新血管形成中的因果作用，HIF-2α的抑制剂可具有治疗各种失明疾病的潜在效用。事实上，利用亚等位基因Hif-2α等位基因的全身减少HIF-2α表达会造成视网膜新血管形成的显著减少并伴随EPO表达的缺陷(参见Morita等人，EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]22：1134-46，2003)。
除了在促进肿瘤细胞(例如ccRCC)的发生、进展和转移方面的直接作用之外，HIF-2α还通过增强肿瘤微环境内低氧的免疫抑制作用而间接促进肿瘤发生。已经在髓系细胞中检测到HIF-2α的表达(参见Talks KL，等人Am J Pathol[美国病理学杂志].2000；157(2)：411-421)。例如，HIF-2α显示出有利于巨噬细胞向免疫抑制M2表型极化，并增强肿瘤相关巨噬细胞的迁移和侵袭(参见Imtiyaz HZ等人J Clin Invest[临床研究杂志].2010；120(8)：2699-2714)。因此，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中HIF-2α的水平增加与高级别人肿瘤有关，并与不良预后相关。此外，HIF-2α可以通过调节关键信号传导调节因子(如腺苷A2B/A2A受体和精氨酸酶)的表达，间接促进其他免疫抑制途径(例如，腺苷和精氨酸酶等)。这些数据支持HIF-2α是用于治疗更广泛的炎症性障碍和癌症的潜在治疗靶标，无论是作为单一药剂还是与其他治疗药物(例如，免疫疗法)组合。
由于HIF-2α蛋白质在调节对氧含量的波动的生理响应中的关键作用，它们还与除了癌症外的许多缺氧相关病理过程相关。一种这种疾病是PAH，是一种使虚弱并且威胁生命的疾病，预后极差。最近研究证实HIF-2α有助于缺氧肺血管重塑的过程、降低血管床的可塑性、以及最终使PAH虚弱(参见Andrew S.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]2016年8月2日；113(31)：8801-8806，Tang H，等人Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.[美国生理学杂志-肺细胞与分子生理学]2018年2月1日；314(2)：L256-L275.)。这些研究提供肺内皮HIF-2α在调节对缺氧的肺血管响应中的作用的新的见解，并且提供通过靶向HIF-2α的许多所需新的治疗策略。缺氧相关的病理过程的另一实例是IBD，是慢性复发性发炎性肠病。发现当失调上皮氧张力发生及跨肠的上皮绒毛增强时，肠发炎及随后IBD发生(参见Shah Y.M.，Molecular and Cellular Pediatrics[分子和细胞儿科学]，2016年12月；3(1)：1)。HIF-2α活化有助于IBD，同时认为肠上皮细胞中的HIF-1α是IBD的主要保护因子(参见Karhausen J等人，J Clin Invest.[临床研究杂志]2004；114(8)：1098-1106；Furuta GT等人，J Exp Med.[实验医学杂志]2001；193(9)：1027-1034)。机理上，HIF-2α活化不仅导致促发炎性细胞激素的上调，其直接促进IBD，而且导致肠屏障完整性的丧失，因此间接有助于IBD的表达。(参见Xue X，等人Gastroenterology[胃肠病学].2013；145(4)：831-841；Glover LE等人，Proc Natl Acad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]2013；110(49)：19820-19825)。因此，HIF-2α抑制剂预示恢复促发炎条件及增加肠屏障完整性，因此减轻IBD的症状。
HIF-2α抑制剂还代表NASH的新颖治疗方法，针对NASH可用的治疗选项有限。最近研究显示，HIF-2α的肠特异性破坏导致由高脂肪饮食诱导的肝脂肪变性及肥胖症显著减少。机理上，肠HIF-2α积极调节编码神经氨酸苷酶3的基因，因此调节神经酰胺代谢，其有助于NASH的发展(参见Xie C，等人Nat Med.[自然医学]2017年11月；23(11)：1298-1308.)。因此，HIF-2α抑制剂应该对代谢病症(如NASH)具有预防及治疗效应。
已经识别在HIF-2α水平与铁体内稳态之间的若干联(参见Peyssonnaux C等人，Cell Cycle.[细胞周期]2008；7(1)：28-32)。多个研究已证实，HIF-2α在铁负荷障碍中的重要作用。HIF-2α(非HIF-1α)已出现作为肠铁状态的重要“局部”调节因子，通过其调节在铁运输和吸收中必需的各种基因(参见Mastrogiannaki M等人，J Clin Invest.[临床研究杂志]2009；119(5)：1159-1166)。因此，靶向HIF-2α的小分子抑制剂有希望改善患有铁障碍的患者的铁稳态。
因此，本披露内容提供了一种治疗或减轻疾病、病症或障碍的严重性的方法，其中HIF-2α的活化或过度活化牵涉疾病状态。在另一方面，本披露内容提供了一种用化合物1治疗受试者的肾细胞癌的方法。
HIF-2α抑制剂还具有对广泛非癌症适应症(包括但不限于NASH、IBD、PAH及铁超负荷)的治疗潜力。
药物组合物
一般而言，化合物1的形式A多晶型物将以治疗有效量通过针对用于相似效用的药剂的可接受的施用模式中的任一种进行施用。化合物1的形式A多晶型物的治疗有效量可以从约200mg/每天至约1000mg/每天范围，其可以以单剂量或多剂量施用。对于口服施用，组合物可以以含有约50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、以及1000毫克的活性成分的片剂的形式提供。化合物1的形式A多晶型物的实际量将取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄及相对健康、正在利用的化合物的效价、施用的途径和形式、以及其他因素。
一般而言，化合物1的形式A多晶型物将作为药物组合物通过下列途径中的任一种施用：口服、全身(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)、或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的日剂量方案口服，其可以根据患病程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释配制品、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶或任何其他适当的组合物的形式。
配制品的选择取决于多种因素，如药物施用方式(例如，对于口服施用，优选呈片剂、丸剂或胶囊形式的配制品，包括肠溶包衣的或缓释的片剂、丸剂或胶囊)和药物物质的生物利用度。
这些组合物通常由化合物1的形式A多晶型物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响化合物1的形式A多晶型物的治疗益处。此种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体、或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以独立地选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体、特别是用于可注射溶液的液体载体，包括水、盐水、葡萄糖水溶液、以及乙二醇。
可以将化合物1的形式A多晶型物配制用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型提供，例如，在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取例如处于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(如混悬剂、稳定剂和/或分散剂)。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即时添加无菌液体载剂(例如，盐水或无菌的无热原水)。临时的注射溶液和混悬液可以由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括化合物1的形式A多晶型物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期接受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包括混悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物1的形式A多晶型物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了先前所描述的配制品之外，还可以将化合物1的形式A多晶型物配制成贮库(depot)制剂。此类长效型配制品可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物1的形式A多晶型物可以用合适的聚合物或疏水性材料配制(例如配制成可接受的油中的乳液)或用离子交换树脂配制，或配制成难溶性衍生物，例如，配制成难溶性盐。
对于口腔含化或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的化合物1的形式A多晶型物。
其他适合的药物赋形剂及其配制品描述于通过E.W.Martin编辑的Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Mack Publishing Company[马克出版公司]，第20版，2000)中。
配制品中化合物1的形式A多晶型物的水平可以在由本领域技术人员所采用的全范围内变化。典型地，配制品将含有(基于重量百分比(wt.％))基于总配制品从约0.01-99.99wt.％的化合物1的形式A多晶型物，余量是一或多种合适的药物赋形剂。例如，化合物以约1-80wt.％的水平存在。
组合和组合疗法
可以将化合物1的形式A多晶型物与一或多种其他药物组合用于治疗疾病或病症，对于这些疾病或病症，化合物1的形式A多晶型物或其他药物可以具有效用。可以将此类一种或多种其他药物通过一种途径以及以其常用的量与化合物1的形式A多晶型物同时地或依次地施用。当将化合物1的形式A多晶型物与一种或多种其他药物同时地使用时，含有此类其他药物和化合物1的形式A多晶型物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以包括其中化合物1的形式A多晶型物和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表施用的疗法。还设想到了，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，可以将化合物1的形式A多晶型物和其他活性成分以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本披露内容的药物组合物还包括除了化合物1的形式A多晶型物之外还含有一种或多种其他药物的那些。
以上组合不仅包括化合物1的形式A多晶型物与一种其他药物的组合，还包括与两种或更多种其他活性药物的组合。同样地，可以将化合物1的形式A多晶型物与用于预防、治疗、控制、改善疾病或病症(对其而言化合物1的形式A多晶型物是有用的)或降低其风险的其他药物组合使用。可以将此类其他药物通过一种途径以及以其常用的量与化合物1的形式A多晶型物同时地或依次地施用。当将化合物1的形式A多晶型物与一或多种其他药物同时地使用时，可以使用含有除了化合物1的形式A多晶型物之外的此类其他药物的药物组合物。因此，本披露内容的药物组合物还包括除了化合物1的形式A多晶型物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。化合物1的形式A多晶型物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在有需要的受试者患有癌症或有患上癌症的风险的情况下，可以用化合物1的形式A多晶型物与一种或多种其他抗癌剂的任何组合来治疗受试者。在一些实施例中，抗癌剂中的一种或多种是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于下列中的任一个：棉子酚、根纳三思、多酚E、氯融蛋白、全反式维甲酸(all trans-retinoic acid，ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(GleevecTM)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM(也称为“紫杉醇”，其是熟知的通过增强和稳定微管形成而起作用的抗癌药)、以及TaxolTM的类似物(如TaxotereTM)。具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物由于稳定的微管已经显示出具有使细胞停留在G2-M期的能力，并且可以与本文描述的化合物组合用于治疗癌症。
合适的抗癌剂还包括激酶相关的细胞增殖障碍的抑制剂。这些激酶包括但不限于Aurora-A、BTK、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、肝配蛋白受体激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、MEK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、RAF、Rsk和SGK。特别地，CDK4/6的抑制剂(包括阿贝西尼(Verzenio)、帕博西尼(Ibrance)和瑞博西尼(Kisqali))具有与如下协同作用的潜力：HIF-2α抑制剂并逆转对HIF-2α抑制的抗性；丝裂原激活的蛋白激酶信号传导，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)、或LY294002；Syk抑制剂；抗体(例如，利妥昔单抗)；MET抑制剂(如福瑞替尼(foretinib)、卡博替尼(carbozantinib)、或克唑替尼(crizotinib))；VEGFR抑制剂(如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼、阿西替尼(axitinib))；EGFR抑制剂(如阿法替尼(afatinib)、布立尼布(brivanib)、卡扎替尼(carbozatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、来那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib))；PI3K抑制剂(如XL147、XL765、BKM120(布帕昔布(buparlisib))、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946.BEX235(达托昔布(dactolisib))、CAL101(艾代拉里斯(idelalisib))、GSK2636771、TG100-115)；MTOR抑制剂(如雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、GDC0349)；MEK抑制剂(如AZD6244、曲美替尼(trametinib)、PD184352、皮马替尼(pimasertinib)、GDC-0973、AZD8330)；CSF1R抑制剂(PLX3397、LY3022855等)和CSF1R抗体(IMC-054、RG7155等)；TGFβ受体激酶抑制剂(如LY2157299)；BTK抑制剂(如依鲁替尼)。
其他抗癌剂包括蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米、MLN9708、德兰佐米(delanzomib)、或硼替佐米；BET抑制剂，如INCB054329、OTX015、CPI-0610；LSD1抑制剂，如GSK2979552、INCB059872；HDAC抑制剂，如帕比司他、伏立诺他；DNA甲基转移酶抑制剂，如氮杂胞苷、地西他滨)、以及其他表观遗传调节剂；SHP-2抑制剂，如TNO155；Bcl2抑制剂ABT-199、以及其他Bcl-2家族蛋白抑制剂；HIF-2α抑制剂，如PT2977和PT2385；β连环蛋白途径抑制剂、notch途径抑制剂和hedgehog途径抑制剂；VEGF的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐单抗和阿柏西普。
可以与本发明的化合物组合使用的其他抗癌剂/药物包括但不限于，肝X受体(LXR)调节剂(包括LXR激动剂和LXRβ-选择性激动剂)；芳烃受体(AhR)抑制剂。
可以与化合物1的形式A多晶型物组合采用的其他抗癌剂包括阿霉素(Adriamycin)、更生霉素(Dactinomycin)、博来霉素(Bleomycin)、长春碱(Vinblastine)、顺铂(Cisplatin)、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸伊索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II、或Ril2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可以与化合物1的形式A多晶型物组合采用的其他抗癌剂包括：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏莱克林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿耐司汀1；阿耐司汀2；阿耐司汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星状孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；亚阿克拉霉素B；桦木酸；Bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；双崔特(Bistratene)A；比折来新；布瑞弗莱特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；卡思特(CaRest)M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕素B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素(collismycin)A；柯林斯霉菌素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；康那格林(conagenin)；康伯西汀(crambescidin)816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A；环戊蒽醌；赛克普拉特(cycloplatam)；赛普米新(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；迪多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧杂霉菌素；联苯螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米新SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺(fmasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀；弗拉斯特伦(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普撒凡(hepsulfam)；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇、伊罗普拉；伊索拉定；异本伽唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalide)F；三乙酸片螺素N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽；来那米新(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；莱普妥斯新(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利罗唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利沙克里那米得(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；替沙林镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂角素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；莫哌达醇；多重抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；芥末抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；纳帕因(napavin)；纳福特平(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥琪森酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥罗新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳霉素(palauamine)；棕榈酰根霉菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；泮托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；苯乙酸酯；磷酸酯酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普拉斯汀(placetin)A；普拉斯汀B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；R.sub.11维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；如波希尔(ruboxyl)；沙芬戈；辛妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索沃绕(solverol)；生长介素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯蒂匹酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉蒂斯塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶；替鲁里姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺(tetrazomine)；白蓬达亭(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二茂基二氯化钛；妥普森汀(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；维瑞尔林(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；维尔丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维撒丁(vinxaltine)；维他星(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
可以与化合物1的形式A多晶型物组合采用的还其他抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢物、天然产物、或激素，例如，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯(鸨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与化合物1的形式A多晶型物组合可用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如，长春新碱)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、或生物应答调节剂(biological responsemodifier)(例如，干扰素α)。
可以与化合物1的形式A多晶型物组合采用的烷基化剂的实例包括但不限于氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)、或三氮烯(鸨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与化合物1的形式A多晶型物组合可用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，乙烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。可以用于本文描述的方法和组合物中的用于治疗或预防癌症的其他药剂包括铂配位复合物(例如，顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制药(例如，米托坦、氨鲁米特)。
可以与化合物1的形式A多晶型物组合采用的其他抗癌剂包括：由于稳定化的微管通过使细胞停留在G2-M期而起作用的抗癌剂包括厄布洛唑(也称为R-55104)、尾海兔素10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(雅培公司(Abbott)，也称为E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin)(如阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵毒素(Spongistatin)(如海绵毒素1、海绵毒素2、海绵毒素3、海绵毒素4、海绵毒素5、海绵毒素6、海绵毒素7、海绵毒素8、和海绵毒素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB、和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、澳瑞他汀PE(也称为NSC-654663)、索利多亭(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)，也称为LS-4577)、LS-4578(法玛西亚公司，也称为LS-477-P)、LS-4477(法玛西亚公司)、LS-4559(法玛西亚公司)、RPR-112378(安内特公司(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一实业公司(Daiichi))、FR-182877(藤泽公司(Fujisawa)，也称为WS-9885B)、GS-164(武田制药公司(Takeda))、GS-198(武田制药公司)、KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academy of Sciences))、BSF-223651(BASF公司，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(礼来制药公司(Lilly)/诺华公司(Novartis))、SDZ-268970(礼来制药公司/诺华公司)、AM-97(阿曼达公司(Armad)/协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko))、AM-132(阿曼达公司)、AM-138(阿曼达公司/协和发酵工业株式会社)、IDN-5005(印第纳公司(Indena))、念珠藻素52(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素公司(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(味之素公司，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、和RPR-258062A)、维提酰胺(Vitilevuamide)、微管蛋白抑制剂(Tubulysin)A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克公司(Tularik)，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(帕克休斯研究院(Parker Hughes Institute)，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(堪萨斯州立大学(Kansas State University))、H16(堪萨斯州立大学)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克休斯研究院)、Fijianolide B.莱利霉素(Laulimalide)、SPA-2(帕克休斯研究院)、SPA-1(帕克休斯研究院，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架公司(Cytoskeleton)/西奈山医学院(Mt.Sinai School of Medicine)，也称为MF-569)、乐咳平(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那卡平(Nascapine)、D-24851(爱斯达制药公司(Asta Medica))、A-105972(雅培公司)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架公司/西奈山医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona StateUniversity))、乙酰丙酮双钒(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(杜拉瑞克公司(Tularik))、莫那撒尔(Monsatrol)、Inanocine(也称为NSC-698666)、3-1AABE(细胞骨架公司/西奈山医学院)、A-204197(雅培公司)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(安内特公司)、艾榴塞洛素(Eleutherobin)(如去甲基艾榴塞洛素、去乙酰艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素A、以及Z-艾榴塞洛素)、卡利贝昔(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素B、D-64131(爱斯达制药公司)、D-68144(Asta Medica)、含氯环肽A、A-293620(雅培公司)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A、TUB-245(安内特公司)、A-259754(雅培公司)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(爱斯达制药公司)、D-68836(爱斯达制药公司)、肌基质蛋白B、D-43411(依特钠公司(Zentaris)，也称为D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(依特钠公司)、D-82318(依特钠公司)、SC-12983(NCI)、力司弗拉司达汀磷酸钠、BPR-OY-007(国家卫生研究院(National Health ResearchInstitutes))、以及SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。
可以将一或多种另外免疫检查点抑制剂与化合物1的形式A多晶型物组合使用用于治疗HIF-2α相关的疾病、障碍或病症。示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子(如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、A2BR、SHP-2、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2)的抑制剂(打击(smack)分子或生物制品)。在一些实施例中，免疫检查点分子是刺激性检查点分子，该刺激性检查点分子选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些实施例中，免疫检查点分子是抑制性检查点分子，该抑制性检查点分子选自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精氨酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些实施例中，本文提供的化合物可以与一种或多种药剂组合使用，这些药剂选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如，抗PD-1单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗、派姆单抗(也称为MK-3475)、佩蒂单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些实施例中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗、或派姆单抗或PDR001。在一些实施例中，抗PD1抗体是派姆单抗。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)、或MSB0010718C。在一些实施例中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A(阿特珠单抗)或MEDI4736(德瓦鲁单抗)。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗LAG3抗体。在一些实施例中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如，抗GITR抗体。在一些实施例中，抗GITR抗体是TRX518、或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如，抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施例中，抗OX40抗体是MEDI0562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些实施例中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
还可以使用化合物1的形式A多晶型物来增加或增强免疫响应，包括增加对抗原的免疫响应；改善免疫接种，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。在一些实施例中，本发明的化合物可被用于增强对疫苗的免疫响应，这些疫苗包括但不限于李斯特菌属(Listeria)疫苗、溶瘤细胞病毒疫苗及癌症疫苗，如(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CF)基因转染的肿瘤细胞疫苗)。抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。其他免疫调节剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂；Sting激动剂和Toll受体激动剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如佐剂或授受性T细胞转移)的那些。化合物1的形式A多晶型物在与CAR(嵌合抗原受体)T细胞治疗组合作为T细胞活化的加强剂中可以有效。
实例
给出化合物1的以下制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本披露内容。不应该认为它们限制本披露内容的范围，而仅仅是作为其说明和代表。
实例1
3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物的合成
在氮气气氛下，在20℃-25℃下，经2h，向3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(100.00g，260.91mmol，1.00当量)和DBU(79.44g，521.81mmol，2.00当量)在THF(2.2L)中的搅拌溶液中缓慢添加吡啶-2-磺酰氟(50.46g，313.12mmol，1.20当量)在THF(400mL)中的溶液。在20℃-25℃下，将所得混合物进一步搅拌16h，并且然后用0.78N NaOH水溶液(1.0L)淬灭。在20℃-30℃下搅拌30min.之后，将这些层分离。将水层用MTBE萃取。将合并的有机层用10％盐水洗涤，并且然后浓缩至约350mL溶液。将该溶液用MTBE稀释，用0.5N HCl水溶液洗涤，并且然后用水洗涤。将有机层浓缩至约200mL(94.1A％的HPLC纯度，并且手性纯度是97.2％ee)，用EtOAc稀释，并且然后负载到硅胶垫上，并且用EtOAc/正庚烷＝1/5冲洗该垫直到没有产物洗脱。将所希望的级分浓缩，并且用MTBE交换溶剂以获得MTBE溶液(约350mL)。
添加二乙胺(600mL)，并且将所得溶液加热至35℃-45℃，并且在该温度下经2h缓慢添加正庚烷(400mL)。将所得浆料在35℃-45℃下搅拌1h，并且然后添加3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈形式A多晶型物的固体晶种(0.5g)。在35℃-45℃下进一步搅拌1h之后，将浆料缓慢冷却至-5℃至5℃，并且然后经5h缓慢添加正庚烷(2.0L)。在-5℃至5℃下进一步搅拌6h之后，将混合物过滤，并且将固体滤饼用冷DEA/正庚烷(1∶4)洗涤以得到标题化合物。
实例2
3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的结晶形式A的合成
将3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈：DEA溶剂化物在65℃-70℃下真空干燥20h以获得53.2g的标题化合物。标题化合物的HPLC纯度是99.8A％，并且手性纯度是100.0％ee..)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71-7.67(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.25-7.09(m，2H)，6.60-5.80(ddd，1H)，2.87(s，1H)，2.91-2.57(m，2H)。
在20℃-30℃下经1h向3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(50.0g)在IPA(150mL)中的搅拌澄清溶液中缓慢添加正庚烷(100mL)，随后添加标题化合物的晶种(0.25g的化合物1的形式A多晶型物)，并且在20℃-30℃下搅拌所得浆料持续3h。在20℃-30℃下经4h缓慢添加正庚烷(150mL)，随后经8h添加另外的正庚烷(950mL)。在20℃-30℃下进一步搅拌3h之后，经4h将浆料缓慢冷却至-10℃-0℃，并且然后在该温度下搅拌6h。将混合物过滤并且将固体滤饼用冷正庚烷冲洗。将固体在45℃-55℃下真空干燥12h以获得标题产物(46.73g，93.5％收率)。HPLC纯度是99.9A％，并且手性纯度是100.0％ee。
用于由其DEA溶剂化物制备化合物1的替代性方法：
在20℃-30℃下向化合物1.DEA溶剂化物(10.0g)在EtOAc(150mL)中的搅拌混合物中添加0.5M HCl水溶液(150mL)。将所得混合物在该温度下搅拌30min。将有机层分离，并且然后用水洗涤。将有机层浓缩并且使残余物从IPA/正庚烷中重结晶以获得标题化合物1。
实例3
化合物1的替代性合成、纯化、以及多晶型物表征
在室温下，向3000mL 3颈圆底烧瓶中添加在THF(3.5L)中的3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(350g，0.762mol，1.0当量)和DBU(232.1g，1.53mol，2.0当量)。在10℃至15℃下向该溶液中逐滴添加吡啶-2-磺酰氟(159.7g，0.991mmol，1.3当量)在THF(700mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌12h，然后用水和EtOAc稀释。将悬浮液通过硅胶过滤并分离各相。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至7/1)纯化，以给出呈灰白色固体的粗产物(400g)。将粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*50mm，10um)分离以得到250g的粗产物。向粗产物中添加庚烷(1.0L)并且将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物过滤以得到纯的标题产物(230g)。标题化合物的HPLC纯度是98.7％，并且手性纯度是99.1％ee。SFC条件：柱：Chiralpak AD-350×4.6mm I.D.，3μm流动相：相A，CO2；相B，EtOH(0.05％DEA)梯度洗脱：在A中的B，从5％至40％；流速：3mL/min，柱温：35℃；背压：100巴；tR：0.904min。
多晶型物表征：
在50℃下将从实例3获得的化合物1(15.5mg)添加到0.4mL的正戊醇/庚烷(9∶1)的混合物中。将混合物搅拌3天之后，通过过滤收集固体以得到结晶形式A多晶型物。用X-射线衍射仪(Bruker D8 advance)，在环境温度(23℃-25℃)下，使用来自在40kV和40mA下操作的发生器的Cu Kα的入射束获得XRPD图案。系统配备有LynxEye检测器。将化合物5的样品从3至40°2θ，以0.02°2θ的步长扫描。使用DIFFRAC加评价包发布2010(DIFFRACplus Evaluation Package Release 2010)分析数据。结晶形式A多晶型物的XRPD光谱示出于图3中。XRPD光谱的峰列表、以度为单位报告的衍射角(2-θ)在以下表1中给出。
表1.获得自正戊醇/庚烷的结晶化合物1的峰列表
/>
化合物1的结晶在以下条件下还得到形式A多晶型物。
方法A
将化合物1(15mg/ml)溶解于MeOH、IPA、MTBE、EtOAc、IPAc或甲苯中，并允许将溶液在室温下蒸发以给出呈结晶固体的化合物1。XRPD分析示出结晶固体是形式A多晶型物。
方法B
在50℃下将化合物1(约10mg)添加至0.5mL的反溶剂中并且然后添加溶剂以溶解固体，如以下表3中所示出的。将混合物过滤并将溶液缓慢冷却至室温并在室温下搅拌一天。将晶体过滤并进行XRPD分析。
表3.
/>
方法C
使化合物1溶解于溶剂中，并且在室温、50℃、或冰浴下在搅拌下添加反溶剂，如以下表4中所示出的。将结晶固体过滤并且通过XRPD表征。
表4.
方法D
将化合物1(约10mg)溶解于溶剂中，然后将所得溶液添加至0.5mL反溶剂中。将混合物保持在室温下搅拌一天并通过XRPD分析结晶固体。结果在以下表5中示出。
表5.
量(mg) 溶剂 反溶剂 晶型
10.03 甲苯，0.15mL 庚烷，0.5mL 形式A
9.88 丙酮，0.05mL 水，0.5mL 形式A
9.91 1，4-二噁烷，0.05mL 水，0.5mL 形式A
9.92 ACN，0.05mL 水，0.5mL 形式A
9.97 EtOH，0.05mL 水，0.5mL 形式A
10.34 IPA，0.15mL 水，0.5mL 形式A
实例4
化合物1的DEA溶剂化物和化合物1的制备
化合物1的DEA溶剂化物的合成和多晶型物表征：
在35℃-45℃下向粗3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(25.1g)在MTBE(75mL)中的搅拌溶液中添加DEA(150mL)，随后缓慢添加正庚烷(100mL)，并且添加3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈形式A多晶型物的固体晶种。将所得浆料在35℃-45℃下搅拌1h，缓慢冷却至-5℃至5℃，并且然后在该温度下搅拌6h。在-5℃至5℃下经4h缓慢添加正庚烷(500mL)。在-5℃至5℃下搅拌4h之后，将浆料过滤，用DEA/庚烷＝1V/4V的冷溶液洗涤，并且对化合物1的DEA溶剂化物进行XPRD和NMR。
用X-射线衍射仪(Bruker D8 advance)，在环境温度(约23℃-25℃)下，使用来自在40kV和40mA下操作的发生器的Cu Kα的入射束获得化合物1的DEA溶剂化物的XRPD图案。系统配备有LynxEye检测器。将3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物的样品从3至40°2θ在0.02°2θ的步长下扫描。使用DIFFRAC加评价包发布2010(DIFFRAC plusEvaluation Package Release 2010)分析数据。结晶形式B多晶型物的XRPD光谱示出于图1中。XRPD光谱的峰列表、以度为单位报告的衍射角(2-θ)在以下表2中给出。
表2
/>
/>
化合物1的合成：
将粗3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(26.3g)在DCM(50mL)中的溶液浓缩至干。向残余物中装入DCM(38mL)并且将所得溶液加热至35℃-40℃，随后添加DEA(114mL)。在35℃-40℃下搅拌10min之后，缓慢添加正庚烷(190mL)。将所得混合物在35℃-40℃下搅拌30min，并且添加3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈形式A多晶型物的固体晶种。将浆料在35℃-40℃下搅拌3h，然后经8h缓慢添加正庚烷(266mL)。将浆料缓慢冷却至0℃，并且然后在该温度下搅拌5.5h。将浆料过滤，用DEA/庚烷＝1V/4V的冷溶液洗涤。将固体在65℃下在真空下干燥以获得标题化合物(14.7g)。在实例4中所描述的条件下进行XRPD测量。
实例5
用于合成化合物1的替代性脱氧氟化反应条件
方法A：
在氮气气氛下，在-80℃至-70℃下经2h，向3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(100.0g，260.91mmol，1.00当量)在MTBE(2.5L)中的搅拌溶液中缓慢添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST，83.7g，378.32mmol，1.45当量)。在-80℃至-70℃下再搅拌2.5h之后，在-80℃至-70℃下用甲醇(3344mg，104.37mmol，0.40当量)淬灭反应混合物。将所得混合物温热至0℃-10℃，并且然后用10％K2CO3水溶液(1L)淬灭。将有机层分离，用水(1L)洗涤并且然后浓缩。
将残余物用硅胶垫(100g硅胶)纯化，用MTBE/正庚烷＝1/2洗脱，以得到粗产物。使粗品在MTBE/DEA/正庚烷＝2V/6V/24V中结晶以得到化合物1的二乙胺溶剂化物。将化合物1的二乙胺溶剂化物在70℃下真空干燥以得到呈结晶形式A多晶型物的化合物1(75.8g，75.4％收率)。化合物1的纯度是99.9％并且e.e是99.9％。
方法B：
在氮气下在-20℃下，向3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈(100.0g，0.26mol，1.00当量)在2-MeTHF(2.5L)中的搅拌溶液中添加Et3N·3HF(21.0g，0.13mol，0.50当量)，随后添加2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(BTMG，111.0g，0.65mol，2.50当量)。在-20℃下经1h向搅拌的所得混合物中缓慢添加全氟丁烷磺酰氟(PBSF，118.0g，0.39mol，1.50当量)在2-MeTHF(500mL)中的溶液。搅拌2h之后，将混合物用去离子水(1L)淬灭。
将分离的有机层用HCl水溶液、水、NaOH水溶液洗涤，并且然后用10％盐水洗涤。将分离的有机层浓缩，溶解在2-MeTHF(750mL)中，并且再次浓缩。将残余物溶解在MeOH(1.5L)中并且用活性炭(30g)在50℃下脱色4h。将所得混合物过滤以得到黄色滤液。将滤液浓缩，并且将残余物溶解在2-MeTHF(1.5L)中，并且然后再次浓缩。将残余物与MTBE(2L)在40℃下混合，搅拌30min，冷却至20℃并且然后过滤以去除固体。将滤液浓缩并且使残余物从MTBE/DEA/正庚烷＝3V/6V/24V中结晶，以得到呈米色固体的化合物1的二乙胺溶剂化物(85g)。
将化合物1的二乙胺溶剂化物(42.5g)与MTBE(850mL)混合，并且将所得混合物用0.1M HCl水溶液洗涤，随后用10％盐水洗涤。将有机层分离并浓缩。将残余物溶解在IPA(640mL)中，并且然后用活性炭(8.5g)在40℃下脱色4h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。使残余物从IPA/正庚烷＝3V/24V中重结晶并且然后真空干燥，以获得呈白色固体的作为结晶形式A多晶型物的化合物1(30.5g，61.0％收率)。化合物1的纯度是100.0％。
对于以上方法B所探究的替代性反应条件和由其所获得的结果披露于以下表3至6中。在以下表中，3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈被称为SM，并且化合物被称为产物。
表3A：用在THF中的1.2当量PBSF与各种碱从0℃至室温脱氧氟化：
表4A：从0℃至室温在THF中用1.5当量PBSF和Et3N·3HF(0.5当量)的脱氧氟化反应：
表5A：在-10℃至室温下在各种溶剂中用PBSF、BTMG和Et3N·3HF的脱氧氟化反应：
表6A：在-20℃下在2-MeTHF中用PBSF、BTMG和Et3N·3HF进行脱氧氟化反应：
配制品实例
以下是含有本披露的化合物的代表性药物配制品。
片剂配制品
将以下成分紧密混合并且压制成单槽片剂。
胶囊配制品
将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。
可注射配制品
在2％HPMC中的本披露的化合物(例如，具有式I的化合物)、在DI水中的1％Tween80，适量至至少20mg/mL
吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文披露的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适用于吸入施用的吸入递送装置(如喷雾器)中。
局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将100mg本文披露的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL异丙基豆蔻酸酯以及100mL纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适用于局部施用的容器(如管)中。
眼用溶液组合物
为了制备药用眼用溶液组合物，将100mg本文披露的化合物与在100mL净化水中的0.9g NaCl混合并且用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适用于眼科施用的眼科递送装置(如眼药水容器)中。
鼻腔喷雾溶液
为了制备药用鼻腔喷雾溶液，将10g本文披露的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于鼻腔给药器中，该给药器设计为递送100ul喷雾用于每次给药。

Claims (61)

1.一种3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物，其中，该胺是：
(i)NHR1R2，其中(1)R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；(2)R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；或(3)R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺；或
(ii)R3R4N-(CH2)n-NR5R6，其中n是选自从1至6的整数，并且R3、R4、R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基。
2.如权利要求1所述的胺溶剂化物，其中，该胺是NHR1R2，其中该胺不同于二乙胺。
3.如权利要求1或2所述的胺溶剂化物，其中，R1是C1-C6烷基并且R2是C1-C6烷基。
4.如权利要求1或3所述的胺溶剂化物，其中，该胺是二乙胺。
5.如权利要求4所述的胺溶剂化物，其中，在该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物中，该二乙胺与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的化学计量比是约1∶1或是1∶1。
6.如权利要求1至5中任一项所述的胺溶剂化物，其中，该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物是固体。
7.一种3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物的结晶形式，其被命名为形式B多晶型物，其具有包含在角位置13.8和21.3处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ，如通过X-射线粉末衍射在环境温度下使用(Cu Kα)的X-射线波长所测量的。
8.如权利要求7所述的结晶形式B，其中，该形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4处的峰，其中该角位置可以变化±0.2°2θ。
9.如权利要求8所述的结晶形式B，其中，该形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4和23.5处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
10.如权利要求8所述的结晶形式B，其中，该形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4、23.5、以及11.7处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
11.如权利要求8所述的结晶形式B，其中，该形式B X-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置8.4、23.5、11.7、以及9.5处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
12.一种3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物的多晶型物的结晶形式B，其具有与如图1中所示出的基本相同的X-射线粉末衍射图案。
13.一种制备3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈)-苄腈的胺溶剂化物的方法，其中，该胺是：
(i)NHR1R2，其中(1)R1是氢并且R2是C2-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；(2)R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基，并且R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基-C1-6烷基；或(3)R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环胺；或
(ii)R3R4N-(CH2)n-NR5R6，其中n是选自从1至6的整数，并且R3、R4、R5和R6独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，该方法包括：
(a1)在一种或多种合适的有机溶剂存在或不存在下，使3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈与该胺NHR1R2或R3R4-N-(CH2)n-R5R6接触；
(b1)任选地将(i)一种或多种反溶剂和/或(ii)3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的固体晶种、或该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物的固体晶种、或其组合添加至步骤(a1)的混合物中，以使该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物沉淀；
(c1)分离步骤(b1)的该固体以获得3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的固体胺溶剂化物；和
(d1)任选地将来自步骤(a1)至(c1)中任一个的该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物转化为3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈。
14.如权利要求13所述的方法，其中，在步骤(a1)中，将该胺添加至3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈在一种或多种合适的有机溶剂中的混合物中。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，该胺是NHR1R2，其中该胺不同于二乙胺。
16.如权利要求13或14所述的方法，其中，该胺是二乙胺。
17.如权利要求16所述的方法，其中，胺与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)-苄腈的摩尔比大于或等于1∶1。
18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，将一种或多种反溶剂添加至步骤(a1)的3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的混合物中，以获得3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的固体胺溶剂化物。
19.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，将一种或多种反溶剂和3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的固体晶种和/或该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物的固体晶种添加至步骤(a1)的溶液中，以获得3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的固体胺固体。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中，该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。
21.如权利要求18、19、或20所述的方法，其中，该反溶剂是正庚烷。
22.如权利要求13至21中任一项所述的方法，其中，步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂是独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基甲酰胺、以及二甲基乙酰胺组成的组的极性有机溶剂。
23.如权利要求13至21中任一项所述的方法，其中，步骤(a1)的该一种或多种合适的有机溶剂独立地选自由以下组成的组：甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸丁酯、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基甲烷、乙腈(ACN)、以及1，4-二噁烷。
24.如权利要求13至23中任一项所述的方法，其中，步骤(a1)的该合适的有机溶剂是MTBE。
25.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中，该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是结晶固体。
26.如权利要求25所述的方法，其中，该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是具有如权利要求7至12中任一项的X-射线粉末衍射图案的结晶形式B多晶型物。
27.如权利要求13至26中任一项所述的方法，其中，将该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物转化为3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈。
28.如权利要求13至27中任一项所述的方法，其进一步包括制备步骤(a1)的该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈，其包括：
(a)在合适的有机溶剂中和任选地在三乙胺三氢氟酸盐(Et3N.3HF)的存在下，在有或没有碱的情况下，用脱氧氟化剂处理3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈；
(b)纯化来自步骤(a)的该混合物以获得3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈。
29.如权利要求28所述的方法，其中，该脱氧氟化剂是吡啶-2-磺酰氟、全氟-1-丁烷磺酰氟、双(2-甲氧基乙基氨基)-三氟化硫、或(二乙基氨基)三氟化硫。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中，该有机碱是(叔丁基亚氨基)三-(吡咯烷基)膦或2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍或1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯、或7-甲基-1，5，7-三氮杂-双环-[4.4.0]癸-1-烯。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中，该合适的有机溶剂选自醚、酯、酮、卤代烷、乙酸酯、甲苯、以及二甲苯。
32.一种由3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物制备3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的结晶形式的方法，其被命名为形式A多晶型物，其具有包含在角位置15.8和18.6处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ，如通过X-射线粉末衍射在环境温度下使用(Cu Kα)的X-射线波长所测量的，该方法包括：
(a3)将该二乙胺从该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H一环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物中去除；和
(b3)任选地使从步骤(a3)获得的该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的结晶形式A多晶型物重结晶。
33.如权利要求32所述的方法，其中，该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是如权利要求7至12中任一项的结晶形式B多晶型物。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中，通过加热该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物，将该二乙胺从该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物中去除。
35.如权利要求32或33所述的方法，其中，通过将该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物在一种或多种合适的有机溶剂与酸性水溶液之间分配并且分离和浓缩该一种或多种合适的有机溶剂，将该二乙胺从该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物中去除。
36.如权利要求35所述的方法，其中，该酸是盐酸。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中，该合适的有机溶剂是MTBE。
38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中，该形式AX-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置20.1处的峰，其中该角位置可以变化±0.2°2θ。
39.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中，该形式AX-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置12.9和20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
40.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中，该形式AX-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置11.4、12.9、以及20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
41.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中，该形式AX-射线粉末衍射图案进一步包含在角位置10.1、11.4、12.9、以及20.1处的峰，其中这些角位置可以变化±0.2°2θ。
42.如权利要求32至41中任一项所述的方法，其中，在其中表示的该X-射线衍射峰的这些角位置可以变化±0.1°2θ。
43.如权利要求32至42中任一项所述的方法，其中，使该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的结晶形式A多晶型物从一种或多种合适的有机溶剂中重结晶。
44.如权利要求43所述的方法，其中，将该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的结晶形式A多晶型物溶解在独立地选自由醇、醚、甲苯、酮、酯、卤代烷烃、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、以及二甲基甲酰胺组成的组的一种或多种合适的有机溶剂中。
45.如权利要求44所述的方法，其中，该合适的有机溶剂是乙酸异丙酯。
46.如权利要求45所述的方法，其中，添加3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的一种或多种反溶剂和/或固体晶种。
47.如权利要求46所述的方法，其中，该一种或多种反溶剂独立地选自烷烃和水。
48.如权利要求47所述的方法，其中，该一种或多种反溶剂独立地选自由水、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、以及环戊烷组成的组。
49.一种固体组合物，其包含3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物和3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈，其中该组合物中该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶9至约1∶0.001。
50.如权利要求49所述的固体组合物，其中，该组合物中该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.25至约1∶0.001。
51.如权利要求50所述的固体组合物，其中，该组合物中该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物与3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的％重量比是从约1∶0.05至约1∶0.001。
52.如权利要求49至51中任一项所述的固体组合物，其中，该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的二乙胺溶剂化物是如权利要求7至12中任一项的结晶形式B多晶型物。
53.一种用于制备3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的方法，其包括：
(a5)在合适的有机溶剂中，在有机碱的存在下，用全氟丁烷磺酰氟和Et3N·3HF处理3-氟-5-(((1R，2aR)-3，3，4，4-四氟-1，2a-二羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈；和
(b5)纯化来自步骤(a5)的该混合物以获得3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈。
54.如权利要求53所述的方法，其中，步骤(a5)中的该有机碱是(叔丁基亚氨基)三-(吡咯烷基)膦(BTPP)或2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍(BTMG)。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中，步骤(a5)中的该一种或多种合适的有机溶剂选自醚、酯、卤代烷、酮、乙酸酯、甲苯、以及二甲苯。
56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中，步骤(a5)中的该一种或多种合适的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、IPAc、MTBE、二氯甲烷、以及甲苯。
57.如权利要求53至56中任一项所述的方法，其中，步骤(a5)的反应在从约-20℃至约室温下进行。
58.如权利要求53至57中任一项所述的方法，其中，步骤(a5)中BTPP或BTMG∶Et3N.3HF的摩尔比是从约6∶1至约1∶1。
59.如权利要求53至58中任一项所述的方法，其中，步骤(a5)中PBSF∶Et3N.3HF的摩尔比是从约8∶1至约1.7∶1。
60.如权利要求53至59中任一项所述的方法，其中，将3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈转化为根据权利要求1-6中任一项的3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物。
61.如权利要求60所述的方法，其中，将该3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈的胺溶剂化物转化为3-氟-5-(((1S，2aR)-1，3，3，4，4-五氟-2a-羟基-2，2a，3，4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈。
CN202280004697.2A 2021-10-12 2022-10-11 制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型物的方法 Pending CN116457335A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2021/123248 WO2023060431A1 (en) 2021-10-12 2021-10-12 Processes of making 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile and polymorphs thereof
CNPCT/CN2021/123248 2021-10-12
PCT/CN2021/123407 WO2023060458A1 (en) 2021-10-12 2021-10-13 Processes of making 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile and polymorphs thereof
CNPCT/CN2021/123407 2021-10-13
PCT/US2022/046323 WO2023064305A1 (en) 2021-10-12 2022-10-11 Processes of making 3-fluoro-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-pentafluoro-2a- hydroxy-2,2a,3,4-tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]inden-7-yl)oxy)- benzonitrile and polymorphs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116457335A true CN116457335A (zh) 2023-07-18

Family

ID=84245827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280004697.2A Pending CN116457335A (zh) 2021-10-12 2022-10-11 制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型物的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230115881A1 (zh)
CN (1) CN116457335A (zh)
AU (1) AU2022362137A1 (zh)
CA (1) CA3234417A1 (zh)
IL (1) IL311995A (zh)
TW (1) TW202317074A (zh)
WO (1) WO2023064305A1 (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020260130A1 (en) 2019-04-18 2021-11-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tetrahydro-1H-cyclopenta(cd)indene derivatives as Hypoxia Inducible Factor-2(alpha) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023064305A1 (en) 2023-04-20
TW202317074A (zh) 2023-05-01
CA3234417A1 (en) 2023-04-20
AU2022362137A1 (en) 2024-05-23
US20230115881A1 (en) 2023-04-13
IL311995A (en) 2024-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11753366B2 (en) Tetrahydro-1H-cyclopenta[cd]indene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
KR102566924B1 (ko) 케모카인 수용체 조절제 및 이의 용도
EP3864003B1 (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
JP6504548B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤の塩および固体形態
TWI826416B (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
EP3866927A1 (en) Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
CN115485262A (zh) 低氧诱导因子-2(α)抑制剂及其在疾病治疗中的用途
TW201804998A (zh) 組蛋白甲基轉移酶抑制劑
US12006318B2 (en) Crystalline forms of C-C chemokine receptor type 4 antagonist and uses thereof
TW202233613A (zh) 去氧胞苷激酶抑制劑之結晶型及其用途
CN116457335A (zh) 制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苄腈及其多晶型物的方法
WO2023070483A1 (en) PROCESSES OF MAKING 3-FLUORO-5- ( ( (1R, 2S, 2aS) -1, 2, 3, 3, 4, 4-HEXAFLUORO-2A-HYDROXY-2, 2A, 3, 4-TETRAHYDRO-1H-CYCLOPENTA [CD] INDEN-7-YL) -OXY) -BENZONITRILE AND POLYMORPHS THEREOF
WO2023060458A1 (en) Processes of making 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile and polymorphs thereof
KR20240090359A (ko) 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[CD]인덴-7-일)옥시)-벤조니트릴및 이의 다형을 제조하는 프로세스
CN116916900A (zh) 用于治疗膀胱癌的低氧诱导因子-2（α）抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication