CN116457027A - 基于哌嗪的阳离子脂质 - Google Patents

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R·达萨里
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Abstract

本发明部分提供了式(I’)及其子式的基于哌嗪的脂质化合物，或其药学上可接受的盐。本文提供的化合物可以例如作为脂质体递送媒介物的组分用于mRNA和所编码蛋白质的递送和表达，并且因此可以用于治疗各种疾病、障碍和病症，如与缺乏一种或多种蛋白质相关的那些。

Description

基于哌嗪的阳离子脂质
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年9月23日提交的美国临时申请序列号63/082,101的优先权，将所述申请的全部公开内容通过引用特此并入。
背景技术
核酸的递送已经作为某些疾病状态的潜在治疗选择而被广泛探索。特别地，信使RNA(mRNA)疗法已经成为治疗包括与一种或多种蛋白质缺乏有关的疾病在内的各种疾病的越来越重要的选择。
脂质体包封的核酸的有效递送仍然是活跃的研究领域。阳离子脂质组分在促进脂质体装载期间核酸的有效包封方面起重要作用。另外，阳离子脂质可以在核酸货物从脂质体有效释放到靶细胞的细胞质方面起重要作用。已经发现了适合于体内使用的各种阳离子脂质。然而，仍然需要鉴定可以在不形成潜在的有毒副产物的情况下有效且便宜地合成的脂质。
发明内容
本发明尤其提供了用于在体内递送诸如核酸的治疗剂的阳离子脂质化合物。设想到了这些化合物能够在体内高效递送，同时维持有利的毒性概况。
本发明的阳离子脂质可以由可容易获得的起始试剂合成。本发明的阳离子脂质还出乎意料地具有高包封效率。本发明的阳离子脂质还包含可切割基团(例如，酯和二硫键)，设想了所述可切割基团可改善生物可降解性并且因此有助于它们的有利的毒性概况。
在一方面，本文提供了阳离子脂质，所述阳离子脂质具有根据式(I’)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(i)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(ii)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基和任选经取代的酰基；
每个a独立地选自2、3、4和5；并且
每个b独立地选自2、3、4、5、6和7。
在一方面，本文提供了阳离子脂质，所述阳离子脂质具有根据式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(iii)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(iv)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、和任选经取代的酰基；并且
每个a独立地选自2、3、4和5。
在一方面，本文提供了阳离子脂质，所述阳离子脂质是式(I’)的药学上可接受的盐。
在一方面，本文提供了阳离子脂质，所述阳离子脂质是式(I)的药学上可接受的盐。
在一方面，本文提供了组合物，所述组合物包含本发明的阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。在一方面，所述组合物是脂质纳米颗粒，任选地脂质体。
在一方面，包含本发明的阳离子脂质的组合物可以在疗法中使用。
附图简述
图1描绘了使用包含如本文所述的化合物D23、D21、C9、C17、A9、A11、A17、A15、A18或A19的脂质纳米颗粒由mRNA(即，FFL mRNA)的递送得到的体内蛋白质产生。如该图所示，使用这些化合物可以导致施用后高水平的体内蛋白质产生(即，FFL蛋白质)。
具体实施方式
定义
为了更容易理解本发明，下文首先定义某些术语。以下术语和其他术语的另外的定义陈述于整个说明书中。将本文引用的用于描述本发明的背景并提供关于其实践的另外的细节的出版物和其他参考材料通过引用特此并入。
氨基酸：如本文所用，术语“氨基酸”以其最广泛含义指代可以掺入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有通用结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是d-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”是指在天然存在的肽中常见的二十种标准l-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸之外的任何氨基酸，无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。如本文所用，“合成氨基酸”涵盖化学修饰的氨基酸，包括但不限于盐、氨基酸衍生物(如酰胺)和/或取代。肽中的氨基酸(包括羧基末端和/或氨基末端氨基酸)可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基团和/或用其他化学基团取代来修饰，其可以改变所述肽的循环半衰期但不会对其活性造成不良影响。氨基酸可以参与二硫键。氨基酸可以包含一个或翻译后修饰，如与一个或多个化学实体(例如，甲基、乙酸基、乙酰基、磷酸基、甲酰基部分、类异戊二烯基团、硫酸基、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)缔合。术语“氨基酸”与“氨基酸残基”可互换使用，并且可以指代游离氨基酸和/或指代肽的氨基酸残基。根据使用所述术语的语境将清楚，所述术语是指游离氨基酸还是指肽的残基。
动物：如本文所用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指任何发育阶段的非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、基因工程化的动物和/或克隆。
大约或约：如本文所用，如应用于一个或多个目的值的术语“大约”或“约”是指与所陈述参考值类似的值。在某些实施方案中，除非另外陈述或者上下文另有明确含义，否则术语“大约”或“约”是指落在所陈述参考值的任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围(这个数字会超过可能值的100％的情况除外)。
生物活性的：如本文所用，术语“生物活性的”是指在生物系统中、特别是在生物体中具有活性的任何药剂的特征。例如，在被施用至生物体时对该生物体具有生物作用的药剂被认为是生物活性的。
递送：如本文所用，术语“递送”涵盖局部和全身递送两者。例如，mRNA的递送涵盖如下情况，其中将mRNA递送至靶组织并且所编码的蛋白质被表达和保留于靶组织内(也称为“局部分布”或“局部递送”)；以及如下情况，其中将mRNA递送至靶组织并且所编码的蛋白质被表达和分泌至患者的循环系统(例如，血清)中，并且全身分布且由其他组织吸收(也称为“全身分布”或“全身递送”)。
表达：如本文所用，核酸序列的“表达”是指将mRNA翻译为多肽、将多个多肽组装为完整蛋白质(例如，酶)和/或对多肽或完全组装的蛋白质(例如，酶)的翻译后修饰。在本申请中，术语“表达”和“产生”及其语法等效物可互换使用。
功能性：如本文所用，“功能性”生物分子是呈如下形式的生物分子，在所述形式中，其展现其特征性的特性和/或活性。
半衰期：如本文所用，术语“半衰期”是诸如核酸或蛋白质浓度或活性的量下降到如在时间段开始时测量的所述量的值的一半所需的时间。
辅助脂质：如本文所用，术语“辅助脂质”是指任何中性或两性离子脂质材料(包括胆固醇)。在不希望被特定理论束缚的情况下，辅助脂质可以增加脂质双层/纳米颗粒内的稳定性、刚性和/或流动性。
改进、增加或减少：如本文所用，术语“改进”、“增加”或“减少”或语法等效物指示相对于基线测量值的值，所述基线测量值如在开始本文所述的治疗之前在同一个体中的测量值，或者在不存在本文所述的治疗的情况下在对照受试者(或多名对照受试者)中的测量值。“对照受试者”是受与所治疗受试者所患疾病相同的疾病形式折磨的受试者，其年龄与所治疗受试者大致相同。
体外：如本文所用，术语“体外”是指在人工环境中(例如，在试管或反应器皿中、在细胞培养中等)，而不是在多细胞生物体内发生的事件。
体内：如本文所用，术语“体内”是指在多细胞生物体(如人和非人动物)内发生的事件。在基于细胞的系统的情况下，所述术语可以用于指代在活细胞内(与例如体外系统相反)发生的事件。
分离的：如本文所用，术语“分离的”是指已经(1)与最初产生(无论是在自然界还是在实验环境中)时相关的组分中的至少一些分离的和/或(2)人工产生、制备和/或制造的物质和/或实体。分离的物质和/或实体可以与它们最初相关的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％的其他组分分离。在一些实施方案中，分离的药剂为约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则这种物质是“纯的”。如本文所用，分离的物质和/或实体的纯度百分比的计算不应包括赋形剂(例如，缓冲液、溶剂、水等)。
脂质体：如本文所用，术语“脂质体”是指任何层状、多层或固体纳米颗粒囊泡。通常，如本文所用的脂质体可以通过混合一种或多种脂质或者通过混合一种或多种脂质与一种或多种聚合物来形成。在一些实施方案中，适合于本发明的脂质体含有一种或多种阳离子脂质和任选地一种或多种非阳离子脂质、任选地一种或多种基于胆固醇的脂质和/或任选地一种或多种PEG修饰的脂质。
信使RNA(mRNA)：如本文所用，术语“信使RNA(mRNA)”或“mRNA”是指编码至少一种多肽的多核苷酸。如本文所用的mRNA涵盖经修饰的和未经修饰的RNA两者。术语“经修饰的mRNA”是指包含至少一个化学修饰的核苷酸的mRNA。mRNA可以含有一个或多个编码区和非编码区。mRNA可以从天然来源纯化，使用重组表达系统产生并任选地纯化，化学合成等。在合适的情况下，例如，在化学合成分子的情形中，mRNA可以包含核苷类似物(如具有化学修饰的碱基或糖的类似物)、骨架修饰等。除非另有指示，否则mRNA序列以5'至3'方向呈现。在一些实施方案中，mRNA是或包含天然核苷(例如，腺苷、鸟苷、胞苷、尿苷)；核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)；化学修饰的碱基；生物修饰的碱基(例如，甲基化的碱基)；嵌入的碱基；经修饰的糖(例如，2’-氟核糖、核糖、2’-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)；和/或经修饰的磷酸基(例如，硫代磷酸酯和5’-N-亚磷酰胺连接)。
核酸：如本文所用，术语“核酸”以其最广泛含义指代被掺入或可以被掺入多核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸是经由磷酸二酯连接被掺入或可以被掺入多核苷酸链中的化合物和/或物质。在一些实施方案中，“核酸”是指单独核酸残基(例如，核苷酸和/或核苷)。在一些实施方案中，“核酸”是指包含单独的核酸残基的多核苷酸链。在一些实施方案中，“核酸”涵盖RNA以及单链和/或双链DNA和/或cDNA。在一些实施方案中，“核酸”涵盖核糖核酸(RNA)，包括但不限于干扰RNA(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、经修饰的信使RNA(mmRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)、多聚编码核酸(MCNA)、聚合编码核酸(PCNA)、指导RNA(gRNA)和CRISPR RNA(crRNA)中的任一种或多种。在一些实施方案中，“核酸”涵盖脱氧核糖核酸(DNA)，包括但不限于单链DNA(ssDNA)、双链DNA(dsDNA)和互补DNA(cDNA)中的任一种或多种。在一些实施方案中，“核酸”涵盖RNA和DNA两者。在实施方案中，DNA可以呈以下形式：反义DNA、质粒DNA、质粒DNA的部分、预缩合DNA(pre-condensed DNA)、聚合酶链式反应(PCR)的产物、载体(例如，P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些基团的衍生物。在实施方案中，RNA可以呈以下形式：信使RNA(mRNA)、核糖体RNA(rRNA)、信号识别颗粒RNA(7SL RNA或SRP RNA)、转运RNA(tRNA)、转运信使RNA(tmRNA)、小核RNA(snRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、SmY RNA、小Cajal体特异性RNA(scaRNA)、指导RNA(gRNA)、核糖核酸酶P(RNA酶P)、Y RNA、端粒酶RNA组分(TERC)、剪接前导RNA(SL RNA)、反义RNA(aRNA或asRNA)、顺式-天然反义转录物(cis-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)、与piwi相互作用的RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、反式作用siRNA(transacting siRNA，tasiRNA)、重复相关siRNA(rasiRNA)、73K RNA、逆转录转座子、病毒基因组、类病毒、卫星RNA或这些基团的衍生物。在一些实施方案中，核酸是编码蛋白质(如酶)的mRNA。
患者：如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指可以被施用所提供的组合物的任何生物体，例如，用于实验、诊断、预防、化妆和/或治疗目的。典型的患者包括动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。人包括出生前和出生后形式。
药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”是指如下物质：在合理的医学判断的范围内适用于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的盐：药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱衍生的那些。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬酯酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐在适当时包括使用反离子(如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。其他药学上可接受的盐包括使用适当的亲电体(例如，卤代烷)形成季铵化烷基化氨基盐，从胺的季铵化形成的盐。
全身分布或递送：如本文所用，术语“全身分布”或“全身递送”或其语法等效物是指影响全身或整个生物体的递送或分布机制或方法。通常，全身分布或递送经由身体的循环系统(例如，血流)来完成。与“局部分布或递送”的定义相比较。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指人或任何非人动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人包括出生前和出生后形式。在许多实施方案中，受试者是人。受试者可以是患者，其是指呈现给医疗提供者用于诊断或治疗疾病的人。术语“受试者”在本文中与“个体”或“患者”可互换使用。受试者可能受疾病或障碍折磨或者易患疾病或障碍，但是可能展示或可能不展示所述疾病或障碍的症状。
基本上：如本文所用，术语“基本上”是指展现目的特征或特性的总体或接近总体范围或程度的定性情况。生物领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象很少(如果有过的话)完成和/或进行至完成或者实现或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕捉在许多生物和化学现象中固有的潜在完整性缺乏。
靶组织：如本文所用，术语“靶组织”是指受要治疗的疾病影响的任何组织。在一些实施方案中，靶组织包括展示疾病相关病状、症状或特征的那些组织。
治疗有效量：如本文所用，术语治疗剂的“治疗有效量”意指在被施用至患有或易患疾病、障碍和/或病症的受试者时，足以治疗、诊断、预防所述疾病、障碍和/或病症和/或延迟其一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将了解，治疗有效量通常经由包括至少一个单位剂量的给药方案来施用。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防特定疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可以将治疗施用至未展现疾病体征和/或仅展现疾病早期体征的受试者，用于降低发展与所述疾病相关的病状的风险的目的。
化学定义
酰基：如本文所用，术语“酰基”是指RZ-(C＝O)-，其中RZ是例如任何烷基、烯基、炔基、杂烷基或亚杂烷基。
脂族：如本文所用，术语脂族是指C1-C50烃并且包括饱和烃和不饱和烃两者。脂族可以是直链的、支链的和/或环状的。例如，C1-C20脂族可以包括C1-C20烷基(例如，直链或支链C1-C20饱和烷基)、C2-C20烯基(例如，直链或支链C4-C20二烯基、直链或支链C6-C20三烯基等)和C2-C20炔基(例如，直链或支链C2-C20炔基)。C1-C20脂族可以包括C3-C20环状脂族(例如，C3-C20环烷基、C4-C20环烯基或C8-C20环炔基)。在某些实施方案中，脂族可以包含一个或多个环状脂族和/或一个或多个杂原子(如氧、氮或硫)，并且可以任选地被一个或多个取代基(如烷基、卤基、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺)取代。脂族基团是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基团取代。例如，脂族可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR’、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地是C1-C20脂族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，脂族是未经取代的。在实施方案中，脂族不包括任何杂原子。烷基：如本文所用，术语“烷基”意指无环直链和支链烃基，例如，“C1-C30烷基”是指具有1-30个碳的烷基。烷基可以是直链的或支链的。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基叔戊基己基、异己基等。术语“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基直链或支链烷基。鉴于本公开文本的益处，其他烷基对本领域技术人员来说将是清楚的。烷基可以是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基团取代。例如，烷基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR’、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地是C1-C20脂族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，烷基是经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基团取代)。在实施方案中，烷基被-OH基团取代并且本文中还可以称为“羟基烷基”，其中前缀表示所述-OH基团并且“烷基”是如本文所描述的。
如本文所用，“烷基”还指代具有1至50个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-C50烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至40个碳原子(“C1-C40烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至30个碳原子(“C1-C30烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-C9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-C7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)。C1-C6烷基的例子包括而不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的另外的例子包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未经取代的C1-C50烷基。在某些实施方案中，烷基是经取代的C1-C50烷基。
将后缀“-ene”附加至基团指示所述基团是二价部分，例如，亚芳基是芳基的二价部分，并且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
亚烷基：如本文所用，术语“亚烷基”表示饱和二价直链或支链烃基并且通过亚甲基、亚乙基、亚异丙基等例示。同样地，如本文所用的术语“亚烯基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳双键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的不饱和二价直链或支链烃基，并且本文中的术语“亚炔基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳三键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的不饱和二价直链或支链烃基。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基可以包含一个或多个环状脂族和/或一个或多个杂原子(如氧、氮或硫)，并且可以任选地被一个或多个取代基(如烷基、卤基、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺)取代。例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地是C1-C20脂族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基是未经取代的。在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基不包括任何杂原子。烯基：如本文所用，“烯基”意指具有一个或多个不饱和碳-碳双键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的任何直链或支链烃链，例如，“C2-C30烯基”是指具有2-30个碳的烯基。例如，烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基等。在实施方案中，烯基包含1、2或3个碳-碳双键。在实施方案中，烯基包含单个碳碳双键。在实施方案中，缀合多个双键(例如，2或3个)。烯基可以是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基团取代。例如，烯基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地是C1-C20脂族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，烯基是未经取代的。在实施方案中，烯基是经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基团取代)。在实施方案中，烯基被-OH基团取代并且本文中还可以称为“羟基烯基”，其中前缀表示所述-OH基团并且“烯基”是如本文所描述的。
如本文所用，“烯基”还指代具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团(“C2-C50烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至40个碳原子(“C2-C40烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至30个碳原子(“C2-C30烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-C9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-C7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-C5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-C3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基的例子包括而不限于乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-C6烯基的例子包括上述的C2-C4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基另外的例子包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未经取代的C2-C50烯基。在某些实施方案中，烯基是经取代的C2-C50烯基。
炔基：如本文所用，“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键(出现在沿着链的任何稳定的点)的任何直链或支链构型的烃链，例如，“C2-C30炔基”是指具有2-30个碳的炔基。炔基的例子包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。在实施方案中，炔基包含一个碳-碳三键。炔基可以是未经取代的或被一个或多个如本文所述的取代基团取代。例如，炔基可以被卤素、-COR”、-CO2H、-CO2R”、-CN、-OH、-OR”、-OCOR”、-OCO2R”、-NH2、-NHR”、-N(R”)2、-SR”或-SO2R”中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代，其中R”的每个例子独立地是C1-C20脂族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中，R”独立地是未经取代的C1-C3烷基。在实施方案中，炔基是未经取代的。在实施方案中，炔基是经取代的(例如，被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基团取代)。
如本文所用，“炔基”还指代具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)以及任选地一个或多个双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团(“C2-C50炔基”)。具有一个或多个三键和一个或多个双键的炔基还称为“烯-炔”。在一些实施方案中，炔基具有2至40个碳原子(“C2-C40炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至30个碳原子(“C2-C30炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-C9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-C7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-C5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-C3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基的例子包括而不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-C6烯基的例子包括上述的C2-C4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的例子包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未经取代的C2-C50炔基。在某些实施方案中，炔基是经取代的C2-C50炔基。
芳基：单独或作为较大部分(如“芳烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环系统，其中所述环系统具有与分子其余部分附接的单个点，所述系统中的至少一个环是芳族并且其中所述系统中的每个环含有4至7个环成员。在实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”，例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”，例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”，例如，蒽基)。“芳基”还包括这样的环系统，其中如上文定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中附接的基团或点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数量继续指定芳基环系统中碳原子的数量。示例性芳基包括苯基、萘基和蒽基。
如本文所用，“芳基”还指代具有在芳族环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状排列中具有共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-C14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括这样的环系统，其中如上文定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中附接的基团或点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数量继续指定芳基环系统中碳原子的数量。除非另有说明，否则芳基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未经取代的C6-C14芳基。在某些实施方案中，芳基是经取代的C6-C14芳基。
亚芳基：如本文所用的术语“亚芳基”是指二价的芳基(也就是说，具有两个与分子附接的点)。示例性亚芳基包括亚苯基(例如，未经取代的亚苯基或经取代的亚苯基)。
碳环基：如本文所用，“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环烃基的基团(“C3-C10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-C8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-C7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-C6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-C10碳环基”)。示例性C3-C6碳环基包括而不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C8碳环基包括而不限于上述的C3-C6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-C10碳环基包括而不限于上述的C3-C8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述例子所说明的，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠合的、桥接的或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或者可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括这样的环系统，其中如上文定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中附接点在碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数量继续指定碳环系统中碳的数量。除非另有说明，否则碳环基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的碳环基”)或被一种或多种取代基取代(“经取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未经取代的C3-C10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是经取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”称为“环烷基”，即，具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-C10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-C6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。C5-C6环烷基的例子包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-C6环烷基的例子包括上述的C5-C6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-C8环烷基的例子包括上述的C3-C6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未经取代的C3-C10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是经取代的C3-C10环烷基。
卤素：如本文所用，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
杂烷基：术语“杂烷基”意指除了1、2、3或4个独立选自N、O、S和P的杂原子之外，还具有1至14个碳原子的支链或非支链烷基、烯基或炔基。杂烷基包括叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烷基可以任选地包括单环、双环或三环，其中每个环理想地具有三至六个成员。杂烷基的例子包括聚醚，如甲氧基甲基和乙氧基乙基。
亚杂烷基：如本文所用，术语“亚杂烷基”表示如本文所述的杂烷基的二价形式。
杂芳基：如本文所用，术语“杂芳基”是完全不饱和的含杂原子的环，其中至少一个环原子是杂原子(诸如但不限于氮和氧)。
如本文所用，“杂芳基”还指代具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个环杂原子)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-14元单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状排列中具有共享的6、10或14个π电子)的基团(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，如果化合价允许，附接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中附接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数量继续指定杂芳基环系统中环成员的数量。“杂芳基”还包括这样的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中附接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数量指定稠合的多环(芳基/杂芳基)的环系统中环成员的数量。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-10元芳族环系统(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-8元芳族环系统(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-6元芳族环系统(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个或多个(例如1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未经取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是经取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基包括而不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基包括而不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括而不限于三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括而不限于氮杂卓基、氧杂卓基(oxepinyl)和硫杂卓基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基包括而不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括而不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括而不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的3至14元非芳族环系统的基团(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，如果化合价允许，附接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合的、桥接的或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或者可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环系统，其中如上文定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中附接点在碳环基环或杂环基环上；或者这样的环系统，其中如上文定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中附接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数量继续指定杂环基环系统中环成员的数量。除非另有说明，否则杂环基的每个例子独立地是未经取代的(“未经取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未经取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是经取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-10元非芳族环系统(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-8元非芳族环系统(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1个或多个(例如，1、2、3或4个)环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅和磷)的5-6元非芳族环系统(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个或多个(例如，1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅和磷的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括而不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括而不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于三嗪烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括而不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括而不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基包括而不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基(octahydrochromenyl)、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、色烷基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
杂环烷基：如本文所用，术语“杂环烷基”是其中至少一个原子是杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)并且其余原子是碳的非芳族环。所述杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。
如由上文所理解的，在某些实施方案中，如本文所定义的烷基、烯基、炔基、酰基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选经取代的。任选经取代的是指可以是经取代的或未经取代的基团(例如，“经取代的”或“未经取代的”烷基、“经取代的”或“未经取代的”烯基、“经取代的”或“未经取代的”炔基、“经取代的”或“未经取代的”杂烷基、“经取代的”或“未经取代的”杂烯基、“经取代的”或“未经取代的”杂炔基、“经取代的”或“未经取代的”碳环基、“经取代的”或“未经取代的”杂环基、“经取代的”或“未经取代的”芳基、或者“经取代的”或“未经取代的”杂芳基。通常，术语“经取代的”意指存在于基团上的至少一个氢被允许的取代基(例如，取代后产生稳定化合物(例如，不会自发地诸如通过重排、环化、消除或其他反应经历转化的化合物)的取代基)替代。除非另有指示，否则“经取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，所述取代基在每个位置处是相同的或不同的。设想到术语“经取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基、导致稳定化合物形成的本文所述的任何取代基的取代。为了得到稳定的化合物，本发明设想了任何和所有此类组合。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的价态并且导致稳定部分形成的任何合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SeH、-SeRaa、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C14碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者碳原子上的两个偕氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
Raa的每个例子独立地选自C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团与它们所附接的杂原子一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团与它们所附接的杂原子一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；
Ree的每个例子独立地选自C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自氢、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团与它们所附接的杂原子一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个例子独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-C50烷基、-ON(C1-C50烷基)2、-N(C1-C50烷基)2、-N(C1-C50烷基)3+X-、-NH(C1-C50烷基)2+X-、-NH2(C1-C50烷基)+X-、-NH3+X-、-N(OC1-C50烷基)(C1-C50烷基)、-N(OH)(C1-C50烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-C50烷基、-SS(C1-C50烷基)、-C(＝O)(C1-C50烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C50烷基)、-OC(＝O)(C1-C50烷基)、-OCO2(C1-C50烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C50烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)(C1-C50烷基)、-N(C1-C50烷基)C(＝O)(C1-C50烷基)、-NHCO2(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C50烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-C50烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-C50烷基)、-OC(＝NH)(C1-C50烷基)、-OC(＝NH)OC1-C50烷基、-C(＝NH)N(C1-C50烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-C50烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-C50烷基)2、-OC(NH)NH(C1-C50烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-C50烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-C50烷基)、-SO2N(C1-C50烷基)2、-SO2NH(C1-C50烷基)、-SO2NH2,-SO2(C1-C50烷基)、-SO2O(C1-C50烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)、-Si(C1-C50烷基)3、-OSi(C1-C6烷基)3、-C(＝S)N(C1-C50烷基)2、C(＝S)NH(C1-C50烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-C6烷基)、-C(＝S)S(C1-C6烷基)、-SC(＝S)S(C1-C6烷基)、-P(＝O)2(C1-C50烷基)、-P(＝O)(C1-C50烷基)2、-OP(＝O)(C1-C50烷基)2、-OP(＝O)(OC1-C50烷基)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是反离子。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟(氟代基，-F)、氯(氯代基，-Cl)、溴(溴代基，-Br)或碘(碘代基，-I)。
如本文所用，“反离子”是与带正电荷的季胺相关的带负电荷的基团，以便维持电子中性。示例性反离子包括卤素离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)，NO3 -，ClO4 -，OH-，H2PO4 -，HSO4 -，磺酸盐离子(例如，甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-l-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)，和羧酸根(例如，醋酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
如果化合价允许，氮原子可以是经取代的或未经取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-C50烷基、C2-C50烯基、C2-C50炔基、C3-C10碳环基、3-14元杂环基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基与它们所附接的N原子一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如上文定义的。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域熟知的，并且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中的那些，将所述文献通过引用并入本文。
例如，诸如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)的氮保护基团包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶甲酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
诸如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代呫吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘代乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酯、p-(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-l-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-l-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
诸如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)的氮保护基团包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其他氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基胺(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基(mesityl)]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-l-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域熟知的，并且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中的那些，将所述文献通过引用并入本文。
示例性氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-l-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(benzodisulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸脂(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称为硫醇保护基团)。硫保护基团是本领域熟知的，并且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中的那些，将所述文献通过引用并入本文。
示例性硫保护基团包括但不限于烷基、苄基、对甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、邻羟基苄基、对羟基苄基、邻乙酰氧基苄基、对乙酰氧基苄基、对硝基苄基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基N-氧化物、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、呫吨基、二茂铁基甲基、二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2,4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚烷基、甲氧基甲基(MOM)、异丁氧基甲基、苄基氧基甲基、2-四氢吡喃基、苄基硫代甲基、苯基硫代甲基、噻唑烷基(thiazolidino)、乙酰胺基甲基、三甲基乙酰胺基甲基、苯甲酰胺基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、苯基乙酰胺基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、乙酰基甲基、羧甲基、氰基甲基、(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2,2-双(羰乙氧基)乙基、(1-间-硝基苯基-2-苯甲酰基)乙基、2-苯基磺酰基乙基、2-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙-2-基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、N-[[(对联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基]-γ-氨基硫代丁酸酯、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、N-乙基、N-甲氧基甲基、磺酸酯、次磺酰基硫代碳酸酯、3-硝基-2-吡啶次磺酰基硫化物、氧杂硫异戊酮(oxathiolone)。
本发明的化合物
基于脂质体的媒介物被认为是治疗剂的有吸引力的载体，并且仍需要持续开发努力。尽管包含某些脂质组分的基于脂质体的媒介物在包封、稳定性和位点定位方面已经显示出有希望的结果，但是仍然非常需要改进基于脂质体的递送系统。例如，脂质体递送系统的显著缺点涉及具有足够的细胞培养或体内稳定性以达到所希望靶细胞和/或细胞内区室的脂质体的构建，以及此类脂质体递送系统有效地将它们包封的材料释放到此类靶细胞中的能力。
特别地，仍然需要改善的如下脂质化合物，其显示出例如改善的药代动力学特性并且能够以增强的效率将大分子(如核酸)递送到多种细胞类型和组织中。重要的是，仍然特别需要新型脂质化合物，其特征为具有例如降低的毒性并且能够有效地将包封的核酸和多核苷酸递送至靶细胞、组织和器官。
本文描述了用于改进治疗剂(如核酸)的体内递送的阳离子脂质化合物。特别地，本文所述的阳离子脂质可以任选地与其他脂质一起使用，以配制基于脂质的纳米颗粒(例如，脂质体)，以便包封用于治疗用途的诸如核酸(例如，DNA、siRNA、mRNA、和/或微小RNA)等治疗剂。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物可以提供一种或多种所需特征或特性。也就是说，在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物的特征可以是具有一种或多种特性，所述一种或多种特性提供了此类化合物相对于其他相似分类的脂质的优势。例如，本文公开的化合物可以允许控制和定制以它们为组分的脂质体组合物(例如，脂质纳米颗粒)的特性。特别地，本文公开的化合物的特征可以在于增强的转染效率和它们激发特定生物学结局的能力。此类结局可以包括例如增强的细胞摄取、内体/溶酶体破坏能力和/或促进包封的材料(例如，多核苷酸)在细胞内的释放。另外，本文公开的化合物具有有利的药代动力学特性、生物分布和效率(例如，由于所使用的聚合物基团的不同解离速率)。
本申请证明了本发明的阳离子脂质不仅可由容易获得的起始材料容易地合成处理，而且它们还出乎意料地具有高包封效率。
另外，本发明的阳离子脂质具有可切割基团，如酯基团和二硫键。设想到这些可切割基团(例如，酯和二硫键)可提高生物降解能力并且因此有助于它们的良好的毒性概况。
本文提供了为阳离子脂质的化合物。例如，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(I′)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(i)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(ii)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基和任选经取代的酰基；
每个a独立地选自2、3、4和5；并且
每个b独立地选自2、3、4、5、6和7。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(iii)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(iv)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、和任选经取代的酰基；并且
每个a独立地选自2、3、4和5。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ia)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A1、Z1、R2和a是如针对式(I)所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A1、Z1、R1和a是如针对式(I)所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ib’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A1、Z1、R1、a和b是如针对式(I’)所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ic)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2和a是如针对式(I)所定义的。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是相同的。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，R2独立地选自任选经取代的烷基。在本发明的实施方案中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，R2独立地选自C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C16H31、C16H29和C16H27。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的一些实施方案中，R2是任选经取代的烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-20烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-10烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-5烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。
在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C20烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C15烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C10烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C2-C8烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C3-C7烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R2是相同的。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R2是C10H21。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R2是被-OC(＝O)Raa取代的C1-20烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C20烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4，并且R2独立地选自任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4，并且R2独立地选自任选经取代的烷基，其中所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-20烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-10烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-5烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。
在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C20烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C15烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C10烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C2-C8烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C3-C7烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4，并且R2独立地选自C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C16H31、C16H29和C16H27。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，并且R2独立地选自C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C16H31、C16H29和C16H27。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，并且R2独立地选自任选经取代的烷基，其中所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-20烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-10烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。在一些实施方案中，所述任选经取代的烷基是被-OC(＝O)Raa取代的C1-5烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C50烷基。
在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C20烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C15烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C1-C10烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C2-C8烷基。在上述实施方案的任一项中，Raa独立地选自任选经取代的C3-C7烷基。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是相同的，并且每个R2是相同的。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，并且每个R2是C10H21。
在本发明(例如式(Ic)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，并且每个R2是被-OC(＝O)Raa取代的C1-20烷基，其中每个Raa独立地选自任选经取代的C1-C20烷基。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Id)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2和a是如针对式(I)所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(Ie)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2和a是如式(I)中所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(If)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和a是如式(I)中所定义的。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括具有根据式(If’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、a和b是如式(I’)中所定义的。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是相同的。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个b是相同的。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个b是3。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个b是7。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，R1独立地选自任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R1是相同的。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R1是任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且R1独立地选自任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且R1独立地选自任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且每个R1是任选经取代的C5-C20烷基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b是3，并且每个R1是任选经取代的C5-C20烷基。
在一个实施方案中，本发明的阳离子脂质是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，R1独立地选自任选经取代的烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烯基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R1是相同的。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个R1是任选经取代的C5-C20烯基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a独立地选自2、3和4，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且R1独立地选自任选经取代的烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烯基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且R1独立地选自任选经取代的烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C50烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C40烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C30烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C25烯基。在上述实施方案的任一项中，R1独立地选自任选经取代的C5-C20烯基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7，并且每个R1是任选经取代的C5-C20烯基。
在本发明(例如式(If’)，或其药学上可接受的盐)的实施方案中，每个a是3，每个b是7，并且每个R1是任选经取代的C5-C20烯基。
在一个实施方案中，本发明的阳离子脂质是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a独立地选自2、3和4。
在一些实施方案(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a是2。在一些实施方案(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a是3。在一些实施方案(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a是4。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a是相同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个a是不同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b独立地选自2、3、4、5、6和7。
在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是2。在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是3。在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是4。在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是5。在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是6。在一些实施方案(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是7。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是相同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(Ib’)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个b是不同的。
在实施方案中，A1选自其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合。
在实施方案中，A1是其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合。在实施方案中，A1是其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合。在实施方案中，A1是-S-S-。
在实施方案中，Z1选自其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。
在实施方案中，Z1是其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。在实施方案中，Z1是其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。在实施方案中，Z1是-S-S-。
在实施方案中，A1是其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合，并且Z1是其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。
在实施方案中，A1是其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合，并且Z1是其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。
在实施方案中，A1和Z1各自是-S-S-。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1是相同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1是不同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自：
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自：
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基或-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C50烷基、任选经取代的C5-C50烯基、任选经取代的C5-C50炔基、-任选经取代的C2-C25烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C25烷基或-任选经取代的C2-C25烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C25烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C40烷基、任选经取代的C5-C40烯基、任选经取代的C5-C40炔基、-任选经取代的C2-C20烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C20烷基或-任选经取代的C2-C20烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C20烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C30烷基、任选经取代的C5-C30烯基、任选经取代的C5-C30炔基、-任选经取代的C2-C15烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C15烷基或-任选经取代的C2-C15烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C15烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C25烷基、任选经取代的C5-C25烯基、任选经取代的C5-C25炔基、-任选经取代的C2-C15烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C15烷基或-任选经取代的C2-C15烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C15烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C20烷基、任选经取代的C5-C20烯基、任选经取代的C5-C20炔基、-任选经取代的C2-C10烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C10烷基或-任选经取代的C2-C10烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C10烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C50烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C40烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C30烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C25烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C20烯基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C50炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C40炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C30炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C25炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自任选经取代的C5-C20炔基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C25烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C25烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C20烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C20烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C15烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C15烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C10烷基-(C＝O)-O-任选经取代的C2-C10烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C25烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C25烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C20烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C20烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C15烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C15烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自-任选经取代的C2-C10烷基-O-(C＝O)-任选经取代的C2-C10烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R1独立地选自C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C18H37、C18H35、C18H33和C18H31。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C8H17。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C10H21。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C12H25。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C14H29。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C16H33。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C18H37。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C18H35。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C18H33。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)、(If’)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R1是C18H31。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R2是相同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R2是不同的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R2独立地选自：
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，每个R2独立地选自：
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的烷基。在实施方案(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是独立地选自任选经取代的C5-C40烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是独立地选自任选经取代的C5-C30烷基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是独立地选自任选经取代的C5-C25烷基。在上述实施方案的任一项中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20烷基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C40烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C30烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C25烯基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20烯基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C40炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C30炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C25炔基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20炔基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的酰基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C50酰基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C40酰基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C30酰基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C25酰基。在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自任选经取代的C5-C20酰基。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2独立地选自C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C16H31、C16H29和C16H27。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C8H17。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C10H21。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C12H25。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C14H29。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C16H33。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C16H31。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C16H29。
在上述实施方案的任一项(例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐)中，R2是C16H27。
在实施方案中，本发明的阳离子脂质包括选自表A-表D中描绘的那些的化合物，或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含前述实施方案中任一项所述的阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。在实施方案中，该组合物是脂质纳米颗粒。在实施方案中，所述一种或多种阳离子脂质构成所述脂质纳米颗粒的约30mol％-60mol％。在实施方案中，所述一种或多种非阳离子脂质构成所述脂质纳米颗粒的10mol％-50mol％。在实施方案中，所述一种或多种PEG修饰的脂质构成所述脂质纳米颗粒的1mol％-10mol％。在实施方案中，所述基于胆固醇的脂质构成所述脂质纳米颗粒的10mol％-50mol％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒包封核酸，任选地包封编码肽或蛋白质的mRNA。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少70％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少75％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少80％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少85％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少90％。在实施方案中，所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为至少95％。
在实施方案中，前述实施方案中任一项所述的组合物用于在疗法中使用。
在实施方案中，前述实施方案中任一项所述的组合物用于在治疗或预防适于通过由所述mRNA编码的肽或蛋白质治疗或预防的疾病的方法中使用，任选地其中所述疾病是(a)蛋白质缺乏症，任选地其中所述蛋白质缺乏症影响肝、肺、脑或肌肉，(b)自身免疫性疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
在实施方案中，将所述组合物静脉内、鞘内或肌内施用，或通过肺递送，任选地通过雾化施用。
示例性化合物
示例性化合物包括表A-表D中所述的那些，或其药学上可接受的盐。
表A-基于哌嗪的酯/酯阳离子脂质
表B-基于TEP的二硫化物/二硫化物阳离子脂质
表C-基于TEP的硫酯/硫酯阳离子脂质
表D-基于HEP的酯/酯阳离子脂质
上表A至表D中鉴定的任一种化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供并且此类盐旨在由本发明涵盖。
如本文所述的本发明的化合物可以根据本领域已知的方法来制备，包括本文提供的实施例的示例性合成。
核酸
如本文所述的本发明的化合物可以用于制备可用于递送核酸的组合物。
核酸的合成
根据本发明的核酸可以根据任何已知的方法来合成。例如，根据本发明的mRNA可以经由体外转录(IVT)来合成。简言之，IVT通常用以下来进行：含有启动子的直链或环状DNA模板、核糖核苷酸三磷酸库、可以包括DTT和镁离子的缓冲系统以及适当的RNA聚合酶(例如，T3、T7、突变的T7或SP6 RNA聚合酶)、DNA酶I、焦磷酸酶和/或RNA酶抑制剂。确切的条件将会根据具体的应用而变化。
在一些实施方案中，对于根据本发明的mRNA的制备，在体外转录DNA模板。合适的DNA模板通常具有用于体外转录的启动子(例如，T3、T7、突变的T7或SP6启动子)，之后为所需mRNA的所需核苷酸序列以及终止信号。
根据本发明的所需的一种或多种mRNA序列可以使用标准方法来确定并且将其掺入DNA模板中。例如，从所需的氨基酸序列(例如，酶序列)开始，基于简并的遗传密码进行虚拟反向翻译。然后可以使用优化算法来选择合适的密码子。通常，可以一方面优化G/C含量以达到最高可能的G/C含量，另一方面根据密码子使用尽可能地考虑tRNA的频率。例如，在适当的显示装置的帮助下，可以建立并展示经优化的RNA序列，并且将其与原始(野生型)序列进行比较。还可以分析二级结构以计算稳定特性和不稳定特性或对应地RNA的区域。
经修饰的mRNA
在一些实施方案中，根据本发明的mRNA可以被合成为未经修饰的或经修饰的mRNA。经修饰的mRNA包含RNA中的核苷酸修饰。因此，根据本发明的经修饰的mRNA可以包括为例如骨架修饰、糖修饰或碱基修饰的核苷酸修饰。在一些实施方案中，mRNA可以由天然存在的核苷酸和/或核苷酸类似物(经修饰的核苷酸)合成，所述天然存在的核苷酸和/或核苷酸类似物包括但不限于嘌呤(腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G))或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U))，以及嘌呤和嘧啶的经修饰的核苷酸类似物或衍生物，例如1-甲基-腺嘌呤、2-甲基-腺嘌呤、2-甲基硫代-N-6-异戊烯基-腺嘌呤、N6-甲基-腺嘌呤、N6-异戊烯基-腺嘌呤、2-硫代-胞嘧啶、3-甲基-胞嘧啶、4-乙酰基-胞嘧啶、5-甲基-胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、1-甲基-鸟嘌呤、2-甲基-鸟嘌呤、2,2-二甲基-鸟嘌呤、7-甲基-鸟嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、假尿嘧啶(5-尿嘧啶)、二氢-尿嘧啶、2-硫代-尿嘧啶、4-硫代-尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-(羧基羟甲基)-尿嘧啶、5-氟-尿嘧啶、5-溴-尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-尿嘧啶、5-甲基-2-硫代-尿嘧啶、5-甲基-尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、5-甲基氨基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫代-尿嘧啶、5'-甲氧基羰基甲基-尿嘧啶、5-甲氧基-尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、1-甲基-假尿嘧啶、辫苷、β-D-甘露糖基-辫苷、怀丁氧苷(wybutoxosine)和氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、肽核苷酸、甲基膦酸酯、7-脱氮鸟苷、5-甲基胞嘧啶和肌苷。此类类似物的制备是本领域技术人员例如从美国专利号4,373,071、美国专利号4,401,796、美国专利号4,415,732、美国专利号4,458,066、美国专利号4,500,707、美国专利号4,668,777、美国专利号4,973,679、美国专利号5,047,524、美国专利号5,132,418、美国专利号5,153,319、美国专利号5,262,530和5,700,642中已知的，将所述文献的披露内容通过引用以其整体并入。
阳离子脂质和核酸的药物配制品
在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以及包含此类脂质的药物和脂质体组合物可以在配制品中使用以促进将包封的材料(例如，一种或多种多核苷酸，如mRNA)递送到一个或多个靶细胞，并且随后转染所述一个或多个靶细胞。例如，在某些实施方案中，本文所述的阳离子脂质(以及组合物，如包含此类脂质的脂质体组合物)的特征为导致受体介导的胞吞作用、网格蛋白介导的和小窝细胞介导的胞吞作用、吞噬作用和大型胞饮作用、融合原性(fusogenicity)、内体或溶酶体破坏和/或可释放特性中的一种或多种，其提供了此类化合物相对于其他相似分类的脂质的优势。
根据本发明，如本文所述的核酸(例如，编码蛋白质(例如，蛋白质的全长、片段或部分)的mRNA)可以经由包含如本文所述的本发明化合物的递送媒介物递送。
如本文所用，术语“递送媒介物”、“转移媒介物”、“纳米颗粒”或其语法等效物可互换使用。
例如，本发明提供了一种包含本文所述的化合物和一种或多种多核苷酸的组合物(例如，药物组合物)。组合物(例如，药物组合物)可以进一步包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和/或一种或多种PEG修饰的脂质。
在某些实施方案中，组合物展现出增强的(例如，增加的)转染一种或多种靶细胞的能力。因此，本文还提供了转染一种或多种靶细胞的方法。此类方法总体上包括这样的步骤，使一种或多种靶细胞与本文公开的阳离子脂质和/或药物组合物(例如，包含本文所述的包封一种或多种多核苷酸的化合物的脂质体配制品)接触，使得将所述一个或多个靶细胞用包封在其中的材料(例如，一种或多种多核苷酸)转染。如本文所用，术语“转染(transfect)”或“转染(transfection)”是指将一种或多种包封的材料(例如，核酸和/或多核苷酸)细胞内引入到细胞中(例如，到靶细胞中)。引入的多核苷酸可以稳定或瞬时维持在靶细胞中。术语“转染效率”是指由经受转染的靶细胞吸收、引入所述靶细胞和/或由所述靶细胞表达的这种包封的材料(例如，多核苷酸)的相对量。实际上，可以通过转染后由靶细胞产生的报告多核苷酸产物的量来估计转染效率。在某些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物显示出高转染效率，从而提高将适当剂量的包封的材料(例如，一种或多种多核苷酸)递送到病理部位并且随后表达的可能性，同时最小化与化合物或它们的包封内容物相关的潜在全身性不良反应或毒性。
在通过例如包封在一种或多种脂质纳米颗粒(包含本文公开的药物组合物或脂质体组合物)中的多核苷酸转染一种或多种靶细胞之后，可以刺激由此类多核苷酸编码的产物(例如，多肽或蛋白质)的生产，并且增强此类靶细胞表达所述多核苷酸并且产生例如目的多肽或目的蛋白的能力。例如，通过包封mRNA的一种或多种化合物或药物组合物转染靶细胞将增强(即，增加)由这种mRNA编码的蛋白质或酶的产生。
此外，可以制备本文所述的递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物)以优先分布到其他靶组织、细胞或器官，如心脏、肺、肾、脾。在实施方案中，可以制备本发明的脂质纳米颗粒以实现增强递送至靶细胞和组织。例如，可以将包封在本文所述的化合物或药物组合物和脂质体组合物中的一种或多种中的多核苷酸(例如，mRNA)递送至靶细胞或组织和/或转染靶细胞或组织。在一些实施方案中，包封的多核苷酸(例如，mRNA)能够由靶细胞表达并且产生(并且在一些情况下分泌)功能性多肽产物，从而为例如靶细胞或组织赋予有益的特性。此类包封的多核苷酸(例如，mRNA)可以编码例如激素、酶、受体、多肽、肽或其他目的蛋白。
脂质体递送媒介物
在一些实施方案中，组合物是合适的递送媒介物。在实施方案中，组合物是脂质体递送媒介物，例如，脂质纳米颗粒。
术语“脂质体递送媒介物”和“脂质体组合物”可互换使用。
用本文公开的一种或多种阳离子脂质富集的脂质体组合物可以用作改善(例如，降低)毒性或以其他方式赋予这种富集脂质体组合物一种或多种所需特性(例如，改善包封的多核苷酸递送至一种或多种靶细胞和/或降低脂质体组合物的体内毒性)的手段。因此，还设想了包含本文公开的一种或多种阳离子脂质的药物组合物并且特别是脂质体组合物。
因此，在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物可以用作脂质体组合物的组分，以促进或增强包封的材料(例如，一种或多种治疗剂)递送且释放至一种或多种靶细胞(例如，通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与其融合)。
如本文所用，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)通常特征为微型囊泡，其具有通过一个或多个双层的膜与外部介质隔离的内部水空间。脂质体的双层膜通常由两亲性分子形成，所述两亲性分子如合成或天然来源的脂质，其包含空间上分开的亲水结构域和疏水结构域(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。脂质体的双层膜也可以由两亲性聚合物和表面活性剂形成(例如，聚合物体(polymerosome)、非离子表面活性剂囊泡等)。在本发明的情况下，脂质体递送媒介物通常用于将所需mRNA运输至靶细胞或靶组织。
在某些实施方案中，此类组合物(例如，脂质体组合物)装载有材料或以其他方式包封材料，例如一种或多种生物活性多核苷酸(例如，mRNA)。
在实施方案中，组合物(例如，药物组合物)包含包封在脂质体内的编码蛋白质的mRNA。在实施方案中，脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质，并且其中至少一种阳离子脂质是如本文所述的本发明的化合物。在实施方案中，组合物包含编码蛋白质(例如，本文所述的任何蛋白质)的mRNA。在实施方案中，组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的mRNA。在实施方案中，组合物包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。
在实施方案中，组合物(例如，药物组合物)包含包封在脂质体内的核酸，其中所述脂质体包含本文所述的化合物。
在实施方案中，核酸是编码肽或蛋白质的mRNA。在实施方案中，mRNA编码用于在递送至受试者的肺或肺细胞或治疗所述受试者的肺或肺细胞中使用的肽或蛋白质(例如，mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白)。在实施方案中，mRNA编码用于在递送至受试者的肝脏或肝细胞或治疗所述受试者的肝脏或肝细胞中使用的肽或蛋白质(例如，mRNA编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白)。本文描述了再其他示例性mRNA。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净正电荷。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净负电荷。
在实施方案中，脂质体递送媒介物(例如，脂质纳米颗粒)可以具有净中性电荷。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白质的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种如本文所述的本发明的化合物。
例如，如本文所述的本发明的化合物在组合物中的量可以被描述为组合物的所有脂质的组合干重(例如，存在于脂质体组合物中的所有脂质的组合干重)的百分比(“wt％”)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(例如，脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约0.5wt％至约30wt％(例如，约0.5wt％至约20wt％)的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(如脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约1wt％至约30wt％、约1wt％至约20wt％、约1wt％至约15wt％、约1wt％至约10wt％、或约5wt％至约25wt％的量存在。在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合干重的约0.5wt％至约5wt％、约1wt％至约10wt％、约5wt％至约20wt％、或约10wt％至约20wt％的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的至少约5wt％、约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％、约95wt％、约96wt％、约97wt％、约98wt％、或约99wt％的量存在。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的不超过约5wt％、约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％、约95wt％、约96wt％、约97wt％、约98wt％、或约99wt％的量存在。
在实施方案中，组合物(例如，脂质体递送媒介物，如脂质纳米颗粒)包含约0.1wt％至约20wt％(例如，约0.1wt％至约15wt％)的本文所述的化合物。在实施方案中，递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物，如脂质纳米颗粒)包含约0.5wt％、约1wt％、约3wt％、约5wt％或约10wt％的本文所述的化合物。在实施方案中，递送媒介物(例如，脂质体递送媒介物，如脂质纳米颗粒)包含多至约0.5wt％、约1wt％、约3wt％、约5wt％、约10wt％、约15wt％或约20wt％的本文所述的化合物。在实施方案中，所述百分比导致改进的有益作用(例如，改进递送至靶组织，如肝或肺)。
还可以将如本文所述的本发明的化合物在组合物中的量描述为组合物的总脂质的组合摩尔量(例如，存在于脂质体递送媒介物中的所有脂质的组合摩尔量)的百分比(“mol％”)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的如下量存在：约0.5mol％至约50mol％(例如，约0.5mol％至约20mol％)。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的如下量存在：约0.5mol％至约5mol％、约1mol％至约10mol％、约5mol％至约20mol％、约10mol％至约20mol％、约15mol％至约30mol％、约20mol％至约35mol％、约25mol％至约40mol％、约30mol％至约45mol％、约35mol％至约50mol％、约40mol％至约55mol％、或约45mol％至约60mol％。在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物以组合物(如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的如下量存在：约1mol％至约60mol％、1mol％至约50mol％、1mol％至约40mol％、1mol％至约30mol％、约1mol％至约20mol％、约1mol％至约15mol％、约1mol％至约10mol％、约5mol％至约55mol％、约5mol％至约45mol％、约5mol％至约35mol％、或约5mol％至约25mol％。
在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物可以包含组合物(例如，脂质体递送媒介物)中脂质的总量的从约0.1mol％至约50mol％、或从0.5mol％至约50mol％、或从约1mol％至约50mol％、或从约5mol％至约50mol％、或从约10mol％至约50mol％、或从约15mol％至约50mol％、或从约20mol％至约50mol％、或从约25mol％至约50mol％、或从约30mol％至约50mol％。
在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物可以包含脂质纳米颗粒中脂质的总量的大于约0.1mol％、或大于约0.5mol％、或大于约1mol％、大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％、或大于约40mol％。
在某些实施方案中，如所述的化合物可以包含组合物(例如，脂质体递送媒介物)中脂质的总量的小于约60mol％、或小于约55mol％、或小于约50mol％、或小于约45mol％、或小于约40mol％、或小于约35mol％、小于约30mol％、或小于约25mol％、或小于约10mol％、或小于约5mol％、或小于约1mol％。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中总脂质的组合摩尔量的如下量存在：至少约5mol％、约10mol％、约15mol％、约20mol％、约25mol％、约30mol％、约35mol％、约40mol％、约45mol％、约50mol％、约55mol％、约60mol％、约65mol％、约70mol％、约75mol％、约80mol％、约85mol％、约90mol％、约95mol％、约96mol％、约97mol％、约98mol％或约99mol％。
在实施方案中，如本文所述的本发明的化合物的量以组合物(例如，脂质体组合物)中总脂质的组合摩尔量的如下量存在：不超过约5mol％、约10mol％、约15mol％、约20mol％、约25mol％、约30mol％、约35mol％、约40mol％、约45mol％、约50mol％、约55mol％、约60mol％、约65mol％、约70mol％、约75mol％、约80mol％、约85mol％、约90mol％、约95mol％、约96mol％、约97mol％、约98mol％或约99mol％。
在实施方案中，所述百分比导致改进的有益作用(例如，改进递送至靶组织，如肝或肺)。
在典型的实施方案中，本发明的组合物(例如，脂质体组合物)包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质是如本文所述的本发明的化合物。例如，适合于实践本发明的组合物具有四种脂质组分，其包含作为阳离子脂质组分的如本文所述的本发明的化合物、非阳离子脂质、基于胆固醇的脂质和PEG修饰的脂质。非阳离子脂质可以是DOPE或DEPE。基于胆固醇的脂质可以是胆固醇。PEG修饰的脂质可以是DMG-PEG2K。
在进一步的实施方案中，药物(例如，脂质体)组合物包含PEG修饰的脂质、非阳离子脂质和胆固醇脂质中的一种或多种。在其他实施方案中，此类药物(例如，脂质体)组合物包含：一种或多种PEG修饰的脂质；一种或多种非阳离子脂质；和一种或多种胆固醇脂质。在又进一步的实施方案中，此类药物(例如，脂质体)组合物包含：一种或多种PEG修饰的脂质和一种或多种胆固醇脂质。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白质的mRNA)的组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的本发明的化合物和选自阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化脂质的一种或多种脂质。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白质的mRNA)的组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的本发明的化合物；选自阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化脂质的一种或多种脂质；并且进一步包含基于胆固醇的脂质。通常，这样一种组合物具有四种脂质组分，其包含作为阳离子脂质组分的如本文所述的本发明的化合物、非阳离子脂质(例如，DOPE)、基于胆固醇的脂质(例如，胆固醇)和PEG修饰的脂质(例如，DMG-PEG2K)。
在实施方案中，包封核酸(例如，编码肽或蛋白质的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种如本文所述的本发明的化合物，以及选自阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG化脂质和基于胆固醇的脂质的一种或多种脂质。
根据多个实施方案，构成脂质纳米颗粒的阳离子脂质、非阳离子脂质和/或PEG修饰的脂质的选择以及此类脂质相对于彼此的相对摩尔比是基于一种或多种所选脂质的特征、既定靶细胞的性质、待递送的mRNA的特征。另外的考虑包括例如烷基链的饱和，以及一种或多种所选脂质的大小、电荷、pH、pKa、融合原性(fusogenicity)和毒性。因此，可以相应地调整摩尔比。
在一些实施方案中，一种或多种阳离子脂质与一种或多种非阳离子脂质与一种或多种基于胆固醇的脂质与一种或多种PEG修饰的脂质的比率可以分别在约30-60:10-50:10-50:1-10之间。在一些实施方案中，一种或多种阳离子脂质与一种或多种非阳离子脂质与一种或多种基于胆固醇的脂质与一种或多种PEG修饰的脂质的比率可以分别在约30-60:20-40:10-30:1-10之间。
阳离子脂质
除了任何如本文所述的本发明的化合物之外，组合物可以包含一种或多种另外的阳离子脂质。
在一些实施方案中，脂质体可以包含一种或多种另外的阳离子脂质。如本文所用，短语“阳离子脂质”是指多个脂质种类中的任一种，其在所选pH、如生理pH下具有净正电荷。文献中已经描述了几种阳离子脂质，其中许多是可商购的。
用于在组合物中使用的合适的另外的阳离子脂质包括如描述于文献中的阳离子脂质。
辅助脂质
组合物(例如，脂质体组合物)还可以包含一种或多种辅助脂质。此类辅助脂质包括非阳离子脂质。如本文所用，短语“非阳离子脂质”是指任何中性、两性离子或阴离子脂质。如本文所用，短语“阴离子脂质”是指多个脂质种类中的任一种，其在所选pH、如生理pH下携带净负电荷。非阳离子脂质包括但不限于二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰-磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-l-甲酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)或其混合物。适合于实践本发明的非阳离子脂质或辅助脂质是二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)。可替代地，1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)可以用作非阳离子脂质或辅助脂质。
在一些实施方案中，非阳离子脂质是中性脂质，即，在配制和/或施用组合物的条件下不携带净电荷的脂质。
在一些实施方案中，非阳离子脂质可以以组合物中存在的总脂质的如下摩尔比(mol％)存在：约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％。在一些实施方案中，总非阳离子脂质可以以组合物中存在的总脂质的如下摩尔比(mol％)存在：约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比可以为大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以为大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比为不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以为不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。
在一些实施方案中，非阳离子脂质可以以组合物中存在的总脂质的如下重量比(wt％)存在：约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％。在一些实施方案中，总非阳离子脂质可以以组合物中存在的总脂质的如下重量比(wt％)存在：约5％至约90％、约5％至约70％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约10％至约70％、约10％至约50％或约10％至约40％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比可以为大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以为大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中非阳离子脂质的百分比为不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。在一些实施方案中，脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以为不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。
基于胆固醇的脂质
在一些实施方案中，组合物(例如，脂质体组合物)包含一种或多种基于胆固醇的脂质。例如，用于实践本发明的合适的基于胆固醇的脂质是胆固醇。其他合适的基于胆固醇的脂质包括，例如，DC-Chol(N,N-二甲基-N-乙基甲酰胺基胆固醇)、1,4-双(3-N-油烯基氨基-丙基)哌嗪(Gao等人Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)；Wolf等人BioTechniques 23,139(1997)；美国专利号5,744,335)、或具有以下结构的咪唑胆固醇酯(ICE)，
在一些实施方案中，基于胆固醇的脂质可以以脂质体中存在的总脂质的如下摩尔比(mol％)存在：约1％至约30％或约5％至约20％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以为大于约5mol％、大于约10mol％、大于约20mol％、大于约30mol％或大于约40mol％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以为不超过约5mol％、不超过约10mol％、不超过约20mol％、不超过约30mol％或不超过约40mol％。
在一些实施方案中，基于胆固醇的脂质可以以脂质体中存在的总脂质的如下重量比(wt％)存在：约1％至约30％或约5％至约20％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以为大于约5wt％、大于约10wt％、大于约20wt％、大于约30wt％或大于约40wt％。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以为不超过约5wt％、不超过约10wt％、不超过约20wt％、不超过约30wt％或不超过约40wt％。
PEG化脂质
在一些实施方案中，组合物(例如，脂质体组合物)包含一种或多种另外的PEG化脂质。用于实践本发明的合适的PEG修饰的或PEG化脂质是1,2-二肉豆蔻酰基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000(DMG-PEG2K)。
例如，本发明还设想到将聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂和衍生的脂质(如衍生的神经酰胺(PEG-CER)，包括N-辛酰基-鞘氨醇-1-[琥珀酰基(甲氧基聚乙二醇)-2000](C8PEG-2000神经酰胺))与如本文所述的一种或多种本发明的化合物以及(在一些实施方案中)构成脂质体的其他脂质组合使用。在一些实施方案中，特别有用的可交换脂质是具有较短酰基链(例如，C14或C18)的PEG-神经酰胺。
所设想的另外的PEG修饰的脂质(在本文中也称为PEG化脂质，该术语与PEG修饰的脂质可互换)包括但不限于与具有一条或多条C6-C20长度的烷基链的脂质共价附接的长度为至多5kDa的聚乙二醇链。在一些实施方案中，PEG修饰的脂质或PEG化脂质是PEG化胆固醇或PEG-2K。此类组分的添加可以防止复合物聚集，并且还可以提供用于增加脂质-核酸组合物的循环寿命以及增加脂质-核酸组合物向靶细胞的递送的手段(Klibanov等人(1990)FEBS Letters,268(1):235-237)，或者可以选择它们以在体内快速交换出配制品(参见美国专利号5,885,613)。
本发明的另外的PEG修饰的磷脂和衍生的脂质可以以组合物(例如，脂质体组合物)中存在的总脂质的以下摩尔比(mol％)存在：从约0％至约10％、约0.5％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％或约3％至约5％。
药物配制品和治疗用途
如本文所述的本发明的化合物可以用于制备组合物(例如，用于构建脂质体组合物)，所述组合物促进或增强包封的材料(例如，一种或多种治疗性多核苷酸)递送且释放至一种或多种靶细胞(例如，通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与其融合)。
例如，当脂质体组合物(例如，脂质纳米颗粒)包含或以其他方式富含一种或多种本文公开的化合物时，一种或多种靶细胞的脂质双层中的相转变可以促进将包封的材料(例如，包封在脂质纳米颗粒中的一种或多种治疗性多核苷酸)递送到所述一种或多种靶细胞中。
类似地，在某些实施方案中，如本文所述的本发明的化合物可以用于制备脂质体媒介物，所述脂质体媒介物特征在于其降低的体内毒性。在某些实施方案中，降低的毒性与本文公开的组合物相关的高转染效率相关，使得可以向所述受试者施用减少量的这种组合物以实现所需的治疗反应或结局。
因此，包含本发明所述的化合物和由本发明提供的核酸的药物配制品可以用于各种治疗目的。为了促进核酸的体内递送，可以将本文所述的化合物和核酸与一种或多种另外的药物载体、靶向配体或稳定试剂组合配制。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以经由预混合的脂质溶液配制。在其他实施方案中，可以使用进入纳米颗粒的脂质膜中的后插入技术配制包含本文所述化合物的组合物。用于药物配制和施用的技术可以发现于以下文献中：“Remington's Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,最新版。
合适的施用途径包括例如口服、直肠、阴道、经黏膜、肺(包括气管内或吸入)或肠施用；肠胃外递送，包括真皮内、透皮(外用)、肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内或鼻内。在特定实施方案中，肌内施用是施用至选自以下的肌肉：骨骼肌、平滑肌和心肌。在一些实施方案中，所述施用导致将核酸递送至肌肉细胞。在一些实施方案中，所述施用导致将核酸递送至肝细胞(即，肝脏细胞)。
施用本发明的脂质体组合物的常见途径可以是静脉内递送，特别是当治疗代谢障碍，尤其是影响肝的那些(例如，鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症)时。可替代地，取决于要治疗的疾病或障碍，脂质体组合物可以经由肺递送施用(例如，用于治疗囊性纤维化)。对于疫苗接种，通常肌内施用本发明的脂质体组合物。可以通过玻璃体内施用本发明的脂质体组合物来治疗影响眼睛的疾病或障碍。
可替代地或另外地，本发明的药物配制品可以以局部而非全身的方式施用，例如，经由将药物配制品直接注射至靶向的组织中(例如，在持续释放配制品中)。局部递送可以以多种方式受影响，根据要靶向的组织而定。可以递送和/或表达所递送的mRNA的示例性组织包括但不限于肝、肾、心脏、脾、血清、脑、骨骼肌、淋巴结、皮肤和/或脑脊液。在实施方案中，要靶向的组织在肝中。例如，可以吸入含有本发明的组合物的气溶胶(用于鼻、气管或支气管递送)；可以将本发明的组合物注射至例如损伤、疾病表现或疼痛的部位中；组合物可以以锭剂提供，用于口服、气管或食道应用；可以以液体、片剂或胶囊形式供应，用于施用至胃或肠，可以以栓剂形式供应，用于直肠或阴道应用；或者甚至可以通过使用乳膏、滴剂或甚至注射来递送至眼。
本文所述的组合物可以包含编码肽(包括本文所述的那些(例如，多肽，如蛋白质))的mRNA。
在实施方案中，mRNA编码多肽。
在实施方案中，mRNA编码蛋白质。
本文描述了由mRNA编码的示例性肽(例如，由mRNA编码的示例性蛋白质)。
本发明提供了用于递送具有编码目的肽或蛋白质的全长mRNA分子的组合物的方法，所述目的肽或蛋白质用于治疗受试者(例如，人受试者)或者人受试者的细胞或者经处理且递送至人受试者的细胞。
递送方法
在本发明的方法中使用的递送途径允许本发明的化合物的非侵入性的自我施用。在一些实施方案中，所述方法涉及通过气溶胶化、雾化或滴注在如上所述的合适的转染或脂质载体媒介物中的包含编码治疗性蛋白的mRNA的组合物来气管内或肺施用。在一些实施方案中，将蛋白质用脂质体包封。在一些实施方案中，所述脂质体包含脂质，所述脂质是本发明的化合物。如下文所用，施用本发明的化合物包括施用包含本发明的化合物的组合物。
尽管肺的局部细胞和组织代表能够作为用于产生和分泌由mRNA编码的蛋白质的生物储库或储器发挥作用的潜在靶标，但是申请人已经发现，经由气溶胶化、雾化或滴注将本发明的化合物施用至肺导致了甚至非分泌的蛋白分布在肺细胞外。不希望受任何特定理论的束缚，设想到了本发明的纳米颗粒组合物穿过肺气道-血液屏障，导致完整的纳米颗粒转移到非肺细胞和组织(例如，心脏、肝、脾)中，它导致在这些非肺组织中产生所编码的蛋白质。因此，本发明的化合物和本发明的方法的效用延伸到超出在肺细胞和肺组织中产生治疗性蛋白的范围，并且可以用于递送至非肺靶细胞和/或组织。它们可用于管理和治疗大量疾病，并且特别是由分泌蛋白和非分泌蛋白和/或酶缺乏症(例如，一种或多种溶酶体贮积障碍)引起的外周疾病。在某些实施方案中，在本发明的方法中使用的本发明的化合物导致在肝、脾、心脏和/或其他非肺细胞中包封mRNA的纳米颗粒的分布和所编码蛋白质的产生。例如，作为mRNA和递送媒介物易位至非肺细胞的结果，通过气溶胶化、雾化或滴注将本发明的化合物施用至肺将导致在肺的局部细胞和组织以及在外周靶细胞、组织和器官中均可检测到组合物本身及其蛋白质产物(例如，功能性β半乳糖苷酶蛋白)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以用于本发明的方法中以特异性靶向外周细胞或组织。在肺递送之后，设想到了本发明的化合物穿过肺气道-血液屏障并且分布到除局部肺细胞以外的细胞中。因此，可以使用本领域技术人员已知的各种方法(例如，通过吸入)通过肺施用途径将本文公开的化合物施用至受试者，并且分布至肺的局部靶细胞和组织与外周非肺细胞和组织(例如，肝、脾、肾、心脏、骨骼肌、淋巴结、脑、脑脊液和血浆的细胞)两者中。作为结果，肺的局部细胞和外周非肺细胞两者均可以充当能够产生和/或分泌由一种或多种多核苷酸编码的翻译产物的生物储器或储库。因此，本发明不限于治疗肺部疾病或病症，还可以用作促进外周器官、组织和细胞(例如，肝细胞)中多核苷酸的递送或由其编码的酶和蛋白质的产生(否则这些只能通过全身施用来实现)的非侵入性手段。示例性外周非肺细胞包括但不限于肝细胞、上皮细胞、造血细胞、上皮细胞、内皮细胞、骨细胞、干细胞、间充质细胞、神经细胞、心肌细胞、脂肪细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、β细胞、垂体细胞、滑膜衬里细胞、卵巢细胞、睾丸细胞、成纤维细胞、B细胞、T细胞、网织红细胞、白细胞、粒细胞和肿瘤细胞。
在向受试者施用组合物之后，在向受试者施用化合物之后至少约一至七天或更长时间内，在外周靶组织中可检测到由mRNA编码的蛋白质产物(例如，功能性蛋白或酶)。实现治疗效果所需的蛋白质产物的量将根据所治疗的病症、编码的蛋白质和患者的病症而不同。例如，在向受试者施用化合物之后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45天或更长时间内，在外周靶组织中可以检测到以下浓度(例如，治疗浓度)的蛋白质产物：至少0.025-1.5μg/ml(例如，至少0.050μg/ml、至少0.075μg/ml、至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.3μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.7μg/ml、至少0.8μg/ml、至少0.9μg/ml、至少1.0μg/ml、至少1.1μg/ml、至少1.2μg/ml、至少1.3μg/ml、至少1.4μg/ml或至少1.5μg/ml)。
已经证明，可以通过气管内施用化合物的液体混悬剂并且吸入由液体雾化器产生的气溶胶气雾剂或者使用干散剂装置(如描述于美国专利5,780,014中的装置，将其通过引用并入本文)将核酸递送至肺。
在某些实施方案中，可以配制本发明的化合物使得它们可以在向受试者施用之前或之后作为颗粒液体或固体被气溶胶化或者以其他方式递送。此类化合物可以在用于施用此类固体或液体颗粒组合物(例如气溶胶化的水溶液或混悬剂)的一种或多种合适的装置的帮助下施用，以产生易于被受试者吸入(respirable或inhalable)的颗粒。在一些实施方案中，此类装置(例如，定量吸入器、射流式雾化器、超声雾化器、干粉吸入器、基于推进剂的吸入器或吹入器)协助向受试者施用预定质量、体积或剂量的组合物(例如，每剂量约0.5mg/kg mRNA)。例如，在某些实施方案中，使用含有包含化合物和合适的推进剂的混悬剂或溶液的定量吸入器向受试者施用本发明的化合物。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物配制为用于吸入的颗粒散剂(例如，可吸入干颗粒)。在某些实施方案中，被配制为可吸入颗粒的本发明的组合物具有使得它们可以被受试者吸入或者使用适当的装置递送的适当大小(例如，平均D50或D90粒度小于约500μm、400μm、300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、75μm、50μm、25μm、20μm、15μm、12.5μm、10μm、5μm、2.5μm或更小)。在又其他实施方案中，将本发明的化合物配制为包括一种或多种肺表面活性剂(例如，板层小体)。在一些实施方案中，向受试者施用本发明的化合物，使得以单一剂量施用以下浓度：至少0.05mg/kg、至少0.1mg/kg、至少0.5mg/kg、至少1.0mg/kg、至少2.0mg/kg、至少3.0mg/kg、至少4.0mg/kg、至少5.0mg/kg、至少6.0mg/kg、至少7.0mg/kg、至少8.0mg/kg、至少9.0mg/kg、至少10mg/kg、至少15mg/kg、至少20mg/kg、至少25mg/kg、至少30mg/kg、至少35mg/kg、至少40mg/kg、至少45mg/kg、至少50mg/kg、至少55mg/kg、至少60mg/kg、至少65mg/kg、至少70mg/kg、至少75mg/kg、至少80mg/kg、至少85mg/kg、至少90mg/kg、至少95mg/kg或至少100mg/kg体重。在一些实施方案中，向受试者施用本发明的化合物，使得以一个或多个剂量施用总量为以下的mRNA：至少0.1mg、至少0.5mg、至少1.0mg、至少2.0mg、至少3.0mg、至少4.0mg、至少5.0mg、至少6.0mg、至少7.0mg、至少8.0mg、至少9.0mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg。
本发明的化合物的合成
阳离子脂质MC3是当前用于体内递送例如siRNA的金标准(参见WO 2010/144740)。然而，该脂质的合成涉及六个步骤的过程并且需要格氏试剂的处理。相比之下，本发明提供了可以由可容易获得的起始试剂制备的阳离子脂质。如本文所述的本发明的化合物可以根据本领域已知的方法来制备，包括本文提供的实施例的示例性合成。
实施例
尽管已经根据某些实施方案专门描述了本发明的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用于说明本发明的化合物且不意图限制本发明。
实施例1-11：基于HEP的阳离子脂质的合成
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案1制备：
方案1-基于HEP的阳离子脂质HEP-E3-E10[4]的合成
[3]的合成
如方案1中所述：向含有HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E3-E10[2](0.668g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(70％产率)。
HEP-E3-E10[4]的合成
如方案1中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[3](0.500g，0.344mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.76ml，67.86mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.16(m,4H),3.60(m,4H),2.97(m,3H),2.78(d,3H),2.58(m,9H),2.37(m,12H),2.15(m,2H),1.78(m,4H),1.44(m,7H),1.36(m,9H),1.26(br,45H),1.05(d,6H),0.87(t,12H)。M/Z预期值＝998.59，观测值＝998.0。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案2制备：
方案2-基于HEP的阳离子脂质HEP-E3-E18:2[7]的合成
[6]的合成
如方案2中所述：向含有HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E3-E18:2[5](0.893g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(45％产率)。
HEP-E3-E18:2[7]的合成
如方案2中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[6](0.418g，0.222mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.14ml，43.713mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.35(m,16H),4.16(br,4H),3.62(br,4H),2.96(m,2H),2.77(t,12H),2.55(m,9H),2.37(m,14H),2.15(m,2H),2.04(m,16H),1.79(br,4H),1.44(m,6H),1.30(br,64H),1.05(d,6H),0.89(t,12H)。M/Z预期值＝1430.40，观测值＝1430.0。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案3制备：
方案3-基于HEP的阳离子脂质HEP-E3-E14[10]的合成
[9]的合成
如方案3中所述：向含有HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E3-E14[8](0.785g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(60.3％产率)。
HEP-E3-E14[10]的合成
如方案3中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[9](0.500g，0.297mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.53ml，58.766mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.17(m,4H),3.62(m,4H),2.97(m,3H),2.76(d,2H),2.55(m,8H),2.37(m,14H),2.15(m,2H),1.79(m,4H),1.45(m,6H),1.37(m,6H),1.25(br,80H),1.04(d,6H),0.89(t,12H),M/Z预期值＝1222.02，观测值＝1222.0。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案4制备：
方案4-基于HEP的阳离子脂质HEP-E4-E10[13]的合成
[12]的合成
如方案4中所述：向HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E4-E10[11](0.683g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(63.3％产率)。
HEP-E4-E10[13]的合成
如方案4中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[12](0.450g，0.303mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.55ml，59.920mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(48.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.16(t,4H),3.62(br,4H),2.96(q,3H),2.76(d,4H),2.56(m,8H),2.40(m,4H),2.32(t,4H),2.13(t,2H),1.61(m,4H),1.46(m,8H),1.37(m,8H),1.28(br,44H),1.03(d,6H),0.87(t,12H),13C NMR(400MHz,CDCl3)173.65(2C),69.65(2C),68.04(2C),62.84(2C),61.82(2C),61.44(2C),60.89(2C),55.57(4C),51.55(2C),35.35(4C),34.20(2C),32.09(7C),30.00(5C),29.77(6C),29.47(6C),26.93(2C),25.84(5C),22.84(9C),17.77(2C),14.30(7C)。M/Z预期值＝1025.64，观测值＝1025.8。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案5制备：
方案5-基于HEP的阳离子脂质HEP-E4-E12[16]的合成
[15]的合成
如方案5中所述：向HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E4-E12[14](0.742g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(66％产率)。
HEP-E4-E12[16]的合成
如方案5中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[15](0.520g，0.326mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.67ml，64.376mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(48.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.17(m,4H),3.63(m,4H),2.95(m,3H),2.76(d,4H),2.56(m,8H),2.39(m,9H),2.32(t,4H),2.13(t,2H),1.61(m,4H),1.46(m,8H),1.37(m,12H),1.25(br,61H),1.04(d,6H),0.87(t,12H),13C NMR(400MHz,CDCl3)173.56(2C),69.65(2C),68.04(2C),62.84(2C),61.82(4C),60.89(2C),55.57(4C),53.61(1C),51.56(2C),35.36(4C),33.65(2C),32.12(6C),29.63(31C),25.85(5C),22.77(9C),14.31(7C),M/Z预期值＝1137.86，观测值＝1138.0。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案6制备：
方案6-基于HEP的阳离子脂质HEP-E4-E14[19]的合成
[18]的合成
如方案6中所述：向HEP[1](0.100g，0.494mmol，1.0当量)、E4-E14[17](0.799g，1.038mmol，2.1当量)、1ml二甲基甲酰胺、3ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.344μL，1.98mmol，4.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.198mmol，0.4当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.285g，1.48mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(70.1％产率)。
HEP-E4-E14[19]的合成
如方案6中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[18](0.591g，0.346mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.77ml，68.322mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.16(m,4H),3.63(m,4H),2.95(m,3H),2.75(d,4H),2.57(m,8H),2.41(m,8H),2.32(t,4H),2.13(t,2H),1.59(m,4H),1.46(m,9H),1.38(m,9H),1.25(br,82H),1.03(d,6H),0.87(t,12H),13C NMR(400MHz,CDCl3)171.77(2C),69.66(3C),67.25(2C),63.12(3C),61.42(2C),60.90(2C),55.90(2C),55.57(2C),55.14(1C),53.61(1C),51.15(2C),35.36(5C),34.21(8C),29.89(48C),26.93(2C),25.85(5C),23.28(10C),17.77(3C),14.31(8C),M/Z预期值＝1250.07，观测值＝1250.01。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案7制备：
方案7-基于HEP的阳离子脂质HEP-E2-E10[22]的合成
[21]的合成
如方案7中所述：向HEP[1](0.12g，0.59mmol，1.0当量)、E2-E10[20](0.822g，1.31mmol，2.2当量)、HOBT(0.240g，1.78mmol，3.0当量)、DMAP(0.022g，0.178mmol，0.3当量)、DIPEA(1.03ml，5.93mmol，10.0当量)和12ml二甲基甲酰胺的溶液中添加HBTU(0.675g，1.78mmol，3.0当量)，并且允许在65℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化钠萃取(3x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生琥珀色油状物。将该琥珀色油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(53.5％产率)。
HEP-E2-E10[22]的合成
如方案7中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[21](0.450g，0.315mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(1.62ml，62.25mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(12.0％产率)。M/Z预期值＝969.53，观测值＝969.8
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案8制备：
方案8-基于HEP的阳离子脂质HEP-E2-E14[25]的合成
[24]的合成
如方案8中所述：向HEP[1](0.150g，0.74mmol，1.0当量)、E2-E14[23](0.840g，1.63mmol，2.2当量)、HOBT(0.300g，2.22mmol，3.0当量)、DMAP(0.027g，0.222mmol，0.3当量)、DIPEA(1.30ml，7.40mmol，10.0当量)和10ml二甲基甲酰胺的溶液中添加HBTU(0.840g，2.22mmol，3.0当量)，并且允许在65℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化钠萃取(3x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生琥珀色油状物。将该琥珀色油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生无色油状物(18.0％产率)。
HEP-E2-E14[25]的合成
如方案8中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[24](0.150g，0.091mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(0.465ml，17.93mmol，197.3当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(10.0％产率)。M/Z预期值＝1193.96，观测值＝1193.0
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案9制备：
方案9-基于HEP的阳离子脂质HEP-E3-E12[28]的合成
[27]的合成
如方案9中所述：向含有HEP[1](0.200g，0.988mmol，1.0当量)、E3-E12[26](1.6g，2.27mmol，2.3当量)、20ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.860mL，4.94mmol，5.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.036g，0.296mmol，0.3当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.568g，2.96mmol，3.0当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生浅黄色油状物(0.95g，61％产率)。
C90H189N4O8Si4[M+H]计算值＝1565.35，[M+H]观测值＝1566.10。
HEP-E3-E12[28]的合成
如方案9中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[27](0.950g，0.607mmol，1.0当量)连同8ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(3.4ml，121.4mmol，200当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(381mg，56.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.14-4.20(m,4H),3.63-3.66(m,4H),2.95-3.00(m,3H),2.77-2.80(dd,2H),2.33-2.65(m,20H),2.14-2.20(m,2H),1.78-1.83(m,4H),1.25-1.46(m,76H),1.04-1.05(d,6H),0.86-0.89(m,12H),C66H133N4O8 M/Z计算值＝1109.0，观测值＝1109.8。
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案10制备：
方案10-基于HEP的阳离子脂质HEP-E3-E6+6[31]的合成
[30]的合成
如方案10中所述：向含有HEP[1](0.100g，0.49mmol，1.0当量)、AIM-E3-E6+6[29](0.86g，1.09mmol，2.2当量)、10ml二氯乙烷、二异丙基乙基胺(0.86mL，4.94mmol，10.0当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.49mmol，1.0当量)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.237g，1.23mmol，2.5当量)，并且允许在室温下反应过夜(18h)。然后，将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩，并且使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯作为流动相纯化，产生浅黄色油状物(0.43g，50％产率)。
C94H189N4O16Si4[M+H]计算值＝1743.90，观测值＝1743.10。
HEP-E3-E6+6[31]的合成
如方案10中所述：向配备有PTFE搅拌棒的20ml聚丙烯闪烁小瓶中添加[30](0.430g，0.247mmol，1.0当量)连同4ml干四氢呋喃。将小瓶在冰浴上冷却至0℃-5℃，并且逐滴添加HF/吡啶(2.4ml，49.36mmol，100当量)。添加后，允许将反应小瓶温热至室温并且搅拌过夜(18h)。然后，在0℃下将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和。使用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并且旋转蒸发以产生淡黄色油状物。将该油状物使用Buchi Combi-flash系统在12g，40μm大小的硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇(3％甲醇)作为流动相进一步纯化，产生无色油状物(230mg，72.5％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):4.15-4.18(m,4H),4.04-4.07(t,8H),3.62-3.66(m,4H),2.94-3.04(m,2H),2.76-2.80(m,2H),2.32-2.64(m,20H),2.26-2.30(t,8H),2.12-2.20(m,2H),1.17-1.83(m,4H),1.53-1.66(m,21H),1.39-1.43(m,12H),1.26-1.32(m,26H),1.03-1.06(d,6H),0.86-0.89(m,12H)。C70H132N4O16 M/Z预期值＝1285.8，观测值＝1285.9。
方案11-AIM-E3-E6+6中间体[29]的合成
己-5-烯-1-基庚酸酯(34)的合成
如方案11中所述：向己-5-烯-1-醇(32)(20g，199.6mmol)和庚酸(33)(33.9mL，239.6mmol)在400mL二氯甲烷中的溶液中添加DMAP(4.9g，39.9mmol)、DIPEA(104.3mL，599.0mmol)和EDC(57.4g，299.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。MS和TLC(Rf：0.6，10％ EtOAc/己烷)分析指示反应完成。然后将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物纯化(在己烷中的0-1％乙酸乙酯)以得到己-5-烯-1-基庚酸酯(34)(34.3g，81％)。
结果：
ESI-MS分析：C13H25O2[M+H]计算值＝213.19，观测值＝213.3
4-(环氧乙烷-2-基)丁基庚酸酯(35)的合成
如方案11中所述：在0℃下向己-5-烯-1-基庚酸酯(34)(5.0g，23.5mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(6.09g，35.3mmol)。将所得混合物温热至室温并且搅拌过夜。MS和TLC(Rf：0.3，10％ EtOAc/己烷)分析指示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用10％氢氧化钠溶液和水洗涤。将有机层分离并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗残余物纯化(SiO2：在己烷中的4％-5％乙酸乙酯梯度)以获得4-(环氧乙烷-2-基)丁基庚酸酯(35)(4.5g，84％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C13H25O3[M+H]计算值＝229.18，观测值＝229.2
4-(双(6-(庚酰基氧基)-2-羟基己基)氨基)丁酸(37)的合成
如方案11中所述：将4-氨基丁酸(36)(1.15g，11.15mmol)、4-(环氧乙烷-2-基)丁基庚酸酯(35)(5.09g，22.3mmol)和二异丙基乙基胺(4.85mL，27.88mmol)在75mL甲醇中的溶液在75℃下加热4小时。在浓缩至干后，将油性残余物通过柱色谱(SiO2：在二氯甲烷中的7％-8％甲醇梯度)纯化，以获得4-(双(6-(庚酰基氧基)-2-羟基己基)氨基)丁酸(37)(3.4g，54％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C30H58NO8[M+H]计算值＝560.42，观测值＝560.3
AIM-E3-E6+6(29)的合成
如方案11中所述：在0°C下向4-(双(6-(庚酰基氧基)-2-羟基己基)氨基)丁酸(37)(2.0g，3.57mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.25mL，10.71mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.97mL，8.57mmol)。将所得混合物温热至室温并且搅拌1小时。MS分析指示反应完成以及二-TBS和三-TBS产物生成。将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。在浓缩至干后，将油性残余物溶解于DMF/H2O(10mL/1mL)中，并且将所得溶液在50℃下加热6小时。MS分析指示反应完成。然后将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NH4Cl溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物通过柱色谱(SiO2：在己烷中的36％-40％乙酸乙酯梯度)纯化，以获得AIM-E3-E6+6(29，1.54g，两个步骤55％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C42H86NO8Si2[M+H]计算值＝788.59，观测值＝788.3
实施例12-13：基于TEP硫酯的阳离子脂质的合成
本文所述的基于TEP的阳离子脂质可以根据方案12制备：
方案12-TEP-TE-3-E10[13]的合成：
TEP-TE-3-E10-TBS[12]：
如方案12中所述：向[3](0.125g，0.534mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)中的[11](0.722g，1.121mmol)、EDC(0.307g，1.602mmol)、DMAP(0.026g，0.213mmol)、DIPEA(0.37mL，2.135mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[12](0.44g，55％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C82H173N4O6S2Si4[M+H]计算值＝1486.1，观测值＝1486.0
TEP-TE-3-E10[13]：
如方案12中所述：在0℃下向[12](0.435g，0.293mmol)在THF(4mL)中的溶液中缓慢添加HF.Py(70％ HF)(1.67mL，58.55mmol)，并且搅拌5分钟。然后将反应混合物带到室温并且搅拌6小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将获得的残余物溶解于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的3％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[13](0.16g，53％)。通过NMR和MS分析确认。
结果：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.70–3.58(m,4H),3.07–2.73(m,10H),2.66–2.36(m,19H),2.20–2.11(m,1H),1.87–1.77(m,4H),1.50–1.34(m,12H),1.34–1.21(m,48H),1.07(d,6H),0.87(t,12H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.5,199.3,69.7,68.0,62.7,61.2,59.9,55.2,55.0,54.3,52.5,41.7,41.7,35.3,35.2,32.1,30.0,29.8,29.5,25.9,25.8,25.3,23.2,23.0,22.9,17.6,14.3。
ESI-MS分析：针对C58H117N4O6S2的[M+H]计算值＝1029.8；观测值＝1029.7
本文所述的基于TEP的阳离子脂质可以根据方案13制备：
方案13-TEP-TE-4-E10[16]的合成：
TEP-TE-4-E10-TBS[15]：
如方案13中所述：向[3](0.125g，0.534mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)中的[14](0.737g，1.121mmol)、EDC(0.307g，1.602mmol)、DMAP(0.026g，0.213mmol)、DIPEA(0.37mL，2.135mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[15](0.495g，61％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C84H177N4O6S2Si4[M+H]计算值＝1514.2，观测值＝1514.0
TEP-TE-4-E10[16]：
如方案13中所述：在0℃下向[12](0.49g，0.323mmol)在THF(4mL)中的溶液中缓慢添加HF.Py(70％ HF)(1.85mL，64.73mmol)，并且搅拌5分钟。然后将反应混合物带到室温并且搅拌6小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将获得的残余物溶解于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的3％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[16](0.166g，49％)。通过NMR和MS分析确认。
结果：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.70–3.58(m,4H),3.07–2.73(m,10H),2.64–2.35(m,19H),2.20–2.12(m,1H),1.75–1.58(m,4H),1.57–1.35(m,16H),1.34–1.17(m,48H),1.07(d,6H),0.87(t,12H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.4,199.3,69.6,68.0,62.8,61.4,59.9,55.8,55.1,55.0,53.6,52.6,43.9,43.8,35.3,35.2,32.1,30.0,29.9,29.8,29.5,26.5,25.9,25.8,25.2,23.49,23.4,22.9,17.6,14.3。
ESI-MS分析：针对C60H121N4O6S2的[M+H]计算值＝1057.8；观测值＝1057.8
实施例14-15：基于TEP二硫化物的阳离子脂质的合成
本文所述的基于TEP的阳离子脂质可以根据方案14制备：
方案14-TEP-SS-3-E10[7]的合成：
2,2’-(2,5-二甲基哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-1-硫醇)[3]：
如方案14中所述：向2,5-二甲基哌嗪[1](3.0g，26.27mmol)在DCM(60mL)中的溶液中分批缓慢添加环硫乙烷[2](6.25mL，105.08mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌6小时。如通过MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩以获得呈淡黄色固体的化合物[3](6.1g，99％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：针对C10H23N2S2的[M+H]计算值＝235.1；观测值＝235.2
1,1’-((3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙基)氮烷二基)双(癸-2-醇)[6]：
如方案14中所述：向[5](0.027g，0.12mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加在MeOH(1.5mL)中的[4](0.050g，0.12mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的40％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[6](0.030g，48％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：针对C28H53N2O2S2的[M+H]计算值＝513.3；观测值＝513.3
TEP-SS-3-E10[7]：
如方案14中所述：向[3](0.030g，0.128mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(53mL，0.384mmol)，并且在室温下搅拌3分钟。向其中添加在DCM(3mL)中的[6](0.144g，0.281mmol)，并且在室温下搅拌18小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的5％至10％ MeOH)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[6](0.013g，59％)。通过1H NMR和MS分析确认。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.87–3.68(m,4H),3.20–2.38(m,25H),2.31–1.86(m,5H),1.66–1.37(m,12H),1.37–1.17(m,48H),1.13(d,6H),0.87(t,12H)。
ESI-MS分析：C56H117N4O4S4[M+H]计算值＝1037.8，观测值＝1037.7
本文所述的基于TEP的阳离子脂质可以根据方案15制备：
方案15-TEP-SS-4-E14[10]的合成：
1,1’-((4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁基)氮烷二基)双(十四-2-醇)[9]：
如方案15中所述：向[5](0.38g，1.75mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加在MeOH(15mL)中的[8](0.93g，1.75mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的30％-40％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[9](0.59g，53％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：针对C37H71N2O2S2的[M+H]计算值＝639.5；观测值＝639.5
TEP-SS-4-E14[10]：
如方案15中所述：向[3](0.1g，0.43mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加三乙胺(178mL，1.28mmol)，并且在室温下搅拌3分钟。向其中添加在DCM(9mL)中的[9](0.6g，0.94mmol)，并且在室温下搅拌18小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在DCM中的4％-5％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[10](0.087g，16％)。通过1H NMR和MS分析确认。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.77–3.61(m,4H),3.12–2.99(m,3H),2.88–2.40(m,29H),2.21–2.08(m,2H),1.80–1.66(m,4H),1.50–1.36(m,12H),1.36–1.18(m,80H),1.09(d,6H),0.88(t,12H)。
ESI-MS分析：针对C74H153N4O4S4的[M+H]计算值＝1290.0；观测值＝1289.9
实施例16-23：其他基于HEP的阳离子脂质的合成
本文所述的基于HEP的阳离子脂质的中间体可以根据方案16制备：
方案16-酸中间体[1]的合成：
如方案16中所述：向5-氨基戊酸(0.5g，4.27mmol))溶解于i-PrOH(5mL)和Et3N(1.2mL)中的溶液中添加丙烯酸正辛酯(2.7ml，12.8mmol)。将反应加热至90℃持续3h。反应完成后，将粗混合物在减压下蒸发。最后，将粗材料使用硅胶柱色谱(在CH2Cl2中的0-12％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[1](0.56g，27％)。[M+H]预期值＝486.4，观测值＝486.4
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案17制备：
方案17-HEP-E4-O8[3]的合成：
如方案17中所述：向[2](0.100 g，0.494 mmol)在DCE(2 mL)中的溶液中添加在DCE(8 mL)中的[1](0.530 g，1.09 mmol)、EDC(0.284 g，1.48 mmol)、DMAP(0.12 g，0.99mmol)、DIPEA(0.86 mL，4.94 mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50 mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[3](0.15 g，27％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C64H121N4O12[M+H]计算值＝1137.90，观测值＝1137.85
本文所述的基于HEP的阳离子脂质的中间体可以根据方案18制备：
方案18-酸中间体[4]的合成：
如方案18中所述：向5-氨基戊酸(0.5 g，4.27 mmol)溶解于i-PrOH(5 mL)和Et3N(1.2 mL)中的溶液中添加丙烯酸异癸酯(3.12 mL，12.8 mmol)。将反应加热至90℃持续3h。反应完成后，将粗混合物在减压下蒸发。最后，将粗材料使用硅胶柱色谱(在CH2Cl2中的0-12％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[4](0.420 g，18％)。[M+H]预期值＝542.4，观测值＝542.4
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案19制备：
方案19-HEP-E4-Oi10[5]的合成：
如方案19中所述：向[2](0.065g，0.321mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加在DCE(6mL)中的[4](0.382g，0.707mmol)、EDC(0.184g，0.964mmol)、DMAP(0.079g，0.642mmol)、DIPEA(0.56mL，3.21mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[5](95mg，24％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C72H137N4O12[M+H]计算值＝1250.02，观测值＝1250.0
本文所述的基于HEP的阳离子脂质的中间体可以根据方案20制备：
方案20-酸中间体[6]的合成：
如方案20中所述：向5-氨基戊酸(0.5g，4.27mmol)溶解于i-PrOH(5mL)和Et3N(1.2mL)中的溶液中添加丙烯酸十四酯(3.08g，12.8mmol)。将反应加热至90℃持续3h。反应完成后，将粗混合物在减压下蒸发。最后，将粗材料使用硅胶柱色谱(在CH2Cl2中的0-12％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[6](0.720g，28％)。[M+H]预期值＝598.5，观测值＝598.5
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案21制备：
方案21-HEP-E4-O12[7]的合成：
如方案21中所述：向[2](0.100g，0.494mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加在DCE(8mL)中的[6](0.650g，1.09mmol)、EDC(0.284g，1.48mmol)、DMAP(0.12g，0.99mmol)、DIPEA(0.86mL，4.94mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％ EtOAc)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[7](0.20g，30％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C80H153N4O12[M+H]计算值＝1362.15，观测值＝1362.09
本文所述的基于HEP的阳离子脂质的中间体可以根据方案22制备：
方案22-酸中间体[8]的合成：
如方案22中所述：向5-氨基戊酸(0.5g，4.27mmol)溶解于i-PrOH(5mL)和Et3N(1.2mL)中的溶液中添加丙烯酸十四酯(3.4g，12.8mmol)。将反应加热至90℃持续3h。反应完成后，将粗混合物在减压下蒸发。最后，将粗材料使用硅胶柱色谱(在CH2Cl2中的0-12％MeOH)纯化，以获得呈无色油状物的纯化合物[8](0.680g，24％)。[M+H]预期值＝654.6，观测值＝654.6
本文所述的基于HEP的阳离子脂质可以根据方案23制备：
方案23-HEP-E4-O14[9]的合成：
如方案23中所述：向[2](0.100g，0.494mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加在DCE(8mL)中的[8](0.711g，1.09mmol)、EDC(0.284g，1.48mmol)、DMAP(0.12g，0.99mmol)、DIPEA(0.86mL，4.94mmol)，并且在室温下搅拌16小时。如通过TLC和MS监测到反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将粗化合物通过硅胶色谱(洗脱液：在己烷中的4％ EtOAc)纯化，以获得呈淡黄色油状物的纯化合物[9](0.22g，30％)。通过MS分析确认。
结果：
ESI-MS分析：C88H169N4O12[M+H]计算值＝1474.27，观测值＝1474.20
实施例24：脂质纳米颗粒配制品
本文所述的阳离子脂质可以用于根据本领域已知的方法制备脂质纳米颗粒。例如，合适的方法包括描述于国际公开号WO 2018/089801中的方法，将其通过引用以其整体特此并入。
用于脂质纳米颗粒配制的一种示例性方法是WO 2018/089801的方法A(参见例如WO 2018/089801的实施例1和图1)。方法A(“A”)涉及通过在没有首先使脂质预先形成为脂质纳米颗粒的情况下，将mRNA与脂质的混合物混合而包封mRNA的常规方法。在示例性方法中，分开地制备乙醇脂质溶液和mRNA的水性缓冲溶液。通过将脂质溶解于乙醇中制备脂质(阳离子脂质、辅助脂质、两性离子脂质、PEG脂质等)混合物的溶液。通过将mRNA溶解于柠檬酸盐缓冲液中制备mRNA溶液。然后，使用泵系统将这两种溶液混合。在一些情况下，使用齿轮泵系统将这两种溶液混合。在某些实施方案中，使用‘T’形接头(或“Y”形接头)混合这两种溶液。然后将混合物通过用TFF方法渗滤进行纯化。将所得配制品浓缩并且在2℃-8℃下储存直到进一步使用。
脂质纳米颗粒配制的第二种示例性方法是WO 2018/089801的方法B(参见例如，WO2018/089801的实施例2和图2)。方法B(“B”)是指通过将预先形成的脂质纳米颗粒与mRNA混合来包封信使RNA(mRNA)的方法。可以在方法B中采用一系列不同的条件，如不同的温度(即，加热或不加热混合物)、缓冲液和浓度。在示例性方法中，使用泵系统将溶解于乙醇和柠檬酸盐缓冲液中的脂质混合。两种流的瞬时混合导致空的脂质纳米颗粒形成，其是自我装配过程。所得的配制品混合物是含有醇的柠檬酸盐缓冲液中的空脂质纳米颗粒。然后使配制品经受TFF纯化方法，其中进行缓冲液交换。然后使用泵系统将所得的预先形成的空脂质纳米颗粒的悬浮液与mRNA混合。对于某些阳离子脂质，将混合后的溶液加热导致更高百分比的含有mRNA的脂质纳米颗粒和更高的mRNA总产率。
实施例25：通过气管内施用递送萤火虫萤光素酶(FFL)mRNA
在麻醉状态下时经由(50ul/只动物)通过单气管内气溶胶施用向雄性CD1小鼠(6-8周龄)施用使用方法A制备的包含FFL mRNA、阳离子脂质、DMG-PEG2000、胆固醇和DOPE(40:5:25:30或45:5:20:30mol％比)的脂质纳米颗粒配制品。在给药后大约24小时，通过以2.5ml/kg的腹膜内注射向动物给药150mg/kg(60mg/ml)的萤光素。5-15分钟后，使用IVIS成像系统对所有动物进行成像，以测量肺中的萤光素酶产生。图1示出根据阳性萤光素酶活性，包含本文所述的阳离子脂质的脂质纳米颗粒在体内有效递送FFL mRNA。
根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适于各种用途和条件。
在本申请中引用的美国或外国的所有参考文献、专利或申请均通过引用特此并入，如同将其整体写入本文。在出现任何不一致的情况下，以本文照字面意思公开的材料为准。

Claims (46)

1.一种化合物，所述化合物具有根据式(I’)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(i)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基、和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(ii)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基和任选经取代的酰基；
每个a独立地选自2、3、4和5；并且
每个b独立地选自2、3、4、5、6和7。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合；
Z1选自和-S-S-，其中每个所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合；
每个R独立地选自：
(i)其中每个R1独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基、和-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基；以及
(ii)其中每个R2独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、和任选经取代的酰基；并且
每个a独立地选自2、3、4和5。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(Ia)的结构：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(Ib)的结构：
或其药学上可接受的盐；
或者其中所述化合物具有根据式(Ib’)的结构：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(Ic)的结构：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(Id)的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(Ie)的结构：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(If)的结构：
或其药学上可接受的盐；
或者其中所述化合物具有根据式(If’)的结构：
或其药学上可接受的盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个a独立地选自2、3和4。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个a是2。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中每个a是3。
12.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中每个a是4。
13.根据权利要求1至4和9至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，A1是其中所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合。
14.根据权利要求1至4和9至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，A1是其中所描绘的结构的左手侧与-(CH2)a-结合。
15.根据权利要求1至4和9至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，A1是-S-S-。
16.根据权利要求1至4和9至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，Z1是其中所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。
17.根据权利要求1至4和9至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，Z1是其中所描绘的结构的右手侧与-(CH2)a-结合。
18.根据权利要求1至4和9至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)或(Ib’)的化合物中，Z1是-S-S-。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是相同的。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是任选经取代的烷基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是任选经取代的烯基。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是任选经取代的炔基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是-任选经取代的烷基-(C＝O)-O-任选经取代的烷基。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1是-任选经取代的烷基-O-(C＝O)-任选经取代的烷基。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ib)、(Ib’)、(If)或(If’)的化合物中，每个R1选自：
26.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2是相同的。
27.根据权利要求1至18或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2是任选经取代的烷基。
28.根据权利要求1至18或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2是任选经取代的烯基。
29.根据权利要求1至18或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2是任选经取代的炔基。
30.根据权利要求1至18或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2是任选经取代的酰基。
31.根据权利要求1至18或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物中，每个R2选自：
32.一种选自表A-表D中列出的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。
33.一种组合物，所述组合物包含前述权利要求中任一项所述的阳离子脂质或其药学上可接受的盐、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物是脂质纳米颗粒，任选地脂质体。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述一种或多种阳离子脂质构成所述脂质纳米颗粒的约30mol％-60mol％。
36.根据权利要求34或35所述的组合物，其中所述一种或多种非阳离子脂质构成所述脂质纳米颗粒的10mol％-50mol％。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种PEG修饰的脂质构成所述脂质纳米颗粒的1mol％-10mol％。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的组合物，其中所述基于胆固醇的脂质构成所述脂质纳米颗粒的10mol％-50mol％。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包封核酸，任选地编码肽或蛋白质的mRNA。
40.根据权利要求34-38中任一项所述的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包封编码肽或蛋白质的mRNA。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述脂质纳米颗粒的mRNA的包封百分比为：
(i)至少70％；
(ii)至少75％；
(iii)至少80％；
(iv)至少85％；
(v)至少90％；或
(vi)至少95％。
42.根据权利要求40-41中任一项所述的组合物，用于在疗法中使用。
43.根据权利要求40-41中任一项所述的组合物，用于在治疗或预防适于通过由所述mRNA编码的肽或蛋白质治疗或预防的疾病的方法中使用，任选地其中所述疾病是(a)蛋白质缺乏症，任选地其中所述蛋白质缺乏症影响肝、肺、脑或肌肉，(b)自身免疫性疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
44.根据权利要求42或43所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物静脉内、鞘内或肌内施用，或通过肺递送，任选地通过雾化施用。
45.一种用于治疗或预防疾病的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求40-41中任一项所述的组合物并且其中所述疾病适于通过由所述mRNA编码的肽或蛋白质治疗或预防，任选地其中所述疾病是(a)蛋白质缺乏症，任选地其中所述蛋白质缺乏症影响肝、肺、脑或肌肉，(b)自身免疫性疾病，(c)感染性疾病，或(d)癌症。
46.根据权利要求45所述的方法，其中将所述组合物静脉内、鞘内或肌内施用，或通过肺递送，任选地通过雾化施用。
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