CN116437916A - 感觉刺激性精神药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通过选择性的感觉神经的刺激而给与精神影响作用的药剂。一种预防或治疗精神疾病的药剂，其含有选自式(I)(式中每个符号如说明书中所述)所示的杂环化合物或其盐和式S＝C＝N‑R5(II)(式中的符号如说明书中所述)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种作为活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及通过选择性感觉神经刺激诱发精神影响作用的技术。
背景技术
人和动物的大脑进化出了认识和适应多种变化的环境的能力、保护自己免受对身心有危害的危险的能力、构筑和维持适当的社会关系的能力等生存能力。这些能力作为先天的生存能力被刻在基因中。正常状态的大脑在适应环境的同时能有效地发挥维持生命的能力。与此相对，由于异常的大脑状态，长期难以适应社会环境的状态被认为是精神疾病。精神疾病是通过由单次或连续给予影响如强烈的恐惧或不安等大脑情绪系统的感觉刺激所产生的后天大脑变化而诱发的。例如，在创伤后应激障碍(PTSD)的患者中，在受到威胁生命的强烈的恐惧刺激后，由于在脑中发生某些后天变化，成为各种问题的症状长时间持续(非专利文献1)。如果存在将导致精神疾病的后天变化恢复到正常状态的技术，则认为可以缓和成为问题的症状。但是，目前还不存在消除与精神疾病相关的大脑后天变化的技术。
精神疾病的状态被认为与大脑中发生的炎症有关(非专利文献2)。炎症原本是免疫细胞为了破坏侵入身体的异物所必要的应答。但是如果炎症过度发展，免疫细胞不仅会破坏异物，还会破坏自身的正常细胞。如果大脑中发生过度的炎症，负责脑功能的细胞被破坏而不能发挥正常的大脑功能，并导致精神疾病的发病。
反向利用感觉刺激对控制精神疾病症状的大脑系统产生影响的事实，从而利用感觉刺激来促进精神疾病治疗的技术也是已知的。在这种技术中，存在通过迷走神经和三叉神经等感觉神经的电、磁、超声波等的刺激法(非专利文献3)。迷走神经刺激抑制身体炎症的效果是已知的(非专利文献4)。因此，迷走神经刺激可能通过抗炎作用而给予精神影响作用。但是，感觉神经的刺激法给予精神影响作用的机制还不太清楚(非专利文献5)。
已知迷走神经和三叉神经中含有多种性质不同的神经细胞，各自神经细胞的功能不同(非专利文献6、7)。因此，如果能够仅刺激具有精神疾病症状缓解作用的神经细胞，则有可能开发出更有效的治疗方法。但是，通过物理感觉神经刺激法很难区分不同种类的神经细胞来进行刺激。如果能够仅刺激适当种类的神经细胞，则能够向大脑传递特异性更高的感觉信息。结果，有可能开发出更有效的精神疾病治疗技术。
也可以通过气味分子来刺激感觉神经。利用气味分子的技术有芳香疗法。一般认为芳香疗法通过嗅神经细胞感知挥发的气味分子，或者溶解在精油中的气味分子从皮肤被摄入身体来发挥效果。在芳香疗法中，影响精神状态的气味成分是已知的(非专利文献8)。但是，芳香疗法中使用的气味分子与什么样的受体结合，并且通过什么样的神经通路影响精神状态还不太清楚。另外，对精神疾病有治疗效果的气味分子的种类是不清楚的。
目前，在使用感觉刺激的诱导精神影响作用的技术中，至少有两个问题。一个是不存在选择性刺激感觉神经的技术。另一个是，不清楚应该使用什么种类的感觉刺激。如果能克服这些问题，开发出有效抑制成为精神疾病原因的大脑后天变化和过度炎症应答的技术，就能够作为精神疾病的治疗方法使用。但是，迄今为止，不存在通过选择性的感觉神经的刺激，缓和后天的脑的异常和炎症，诱导精神影响作用的技术。
可以认为，恐惧情绪是在危机状态下，作为综合诱导提高个体生存概率的行动和生理应答的大脑功能而进化的。如果是这样的话，本发明人假设适当种类的先天性恐惧刺激有可能导致诱导潜在的生命保护作用。
根据该假说，本发明人发现了原理：统称为噻唑啉类恐惧气味的噻唑啉类和与其类似的杂环化合物或异硫氰酸酯类化合物通过作为三叉神经和迷走神经感觉受体的瞬时受体电位锚蛋白1(Trpa1)基因或嗅觉受体基因介入综合控制整个身体状态的大脑危机应答系统，从而诱导潜在的生命保护作用(非专利文献9)。迄今为止明确的生命保护作用包括低体温和低代谢的诱导、低氧抵抗性的诱导、抗炎症作用、创伤的治疗作用、缺血再灌注障碍的治疗作用等(专利文献1)。
[现有技术文献]
[专利文献1]：国际公开第2019/177142号
[非专利文献1]福永浩司等人，日本药理学杂志(Folia Pharmacoi.Jpn.)152.194-201
[非专利文献2]Reus,GZ等人，Neuroscience 300,141-154(2015)
[非专利文献3]鲇泽聪等人，脑外科杂志(Jpn J Neurosurg)26864-872(2017)
[非专利文献4]Bonaz B等人，J Physiol 594,5781-5890(2016)
[非专利文献5]Nemeroff CB等人，Neuropschopharmacology 31,1345-1355(2016)
[非专利文献6]Kupari J等人，Cell Report 27,2508-2523(2019)
[非专利文献7]Lopes DM等人，Frontiers in Mol.Neuro.10,304(2017)
[非专利文献8]今西二郎，日本补充代替医疗学会杂志1,53-61(2004)
[非专利文献9]Matsuo T等人，bioRxiv 10.1102/2020.05.17.100933(2020)
发明内容
[发明要解决的问题]
本发明的目的在于提供一种通过选择性的感觉神经刺激而给与精神影响作用的药剂。
[解决问题的技术手段]
通常地，认为恐惧和压力刺激会对身心产生不良影响。噻唑啉类恐惧气味诱导先天性的恐惧行为。但是，本发明人假设，如果噻唑啉类恐惧气味刺激诱导潜在的生命保护作用，则对后天在脑中发生的异常和炎症诱发的精神疾病也可能具有治疗效果。为了验证这一假设，给予噻唑啉类恐惧气味刺激时，发现后天的恐惧记忆的形成受到强烈阻碍，同时脑内的炎症作用受到抑制。
因此，根据本发明，通过使用噻唑啉类恐惧气味，根据选择性地激活感觉神经并诱导潜在的生命保护能力的原理，开发了诱导精神影响作用的技术。
即，本发明涉及以下内容。
[1]一种预防或治疗精神疾病的药剂，其含有选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种作为活性成分；其中，
式(I)
上式(I)中，
环A是含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C6-10芳基、C1-6烷氧羰基、5元或6元杂芳基、或氧基；R1和R2任选相互结合，形成任选被取代的5元或6元环；n为0、1或2；
式(II)
S＝C＝N-R5(II)
上式(II)中，R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、或5元或6元杂芳基。
[2]如[1]所述的药剂，其中，环A为噻唑啉(チアゾリン；thiazoline)、噻唑(チアゾール；thiazole)、噻唑烷(チアゾリジン；thiazolidine)、硫代吗啉(チオモルホリン；thiomorpholine)、噻吩(チオフェン；thiophene)、吡咯(ピロール；pyrrole)、吗啉(モルホリン；morpholine)、高哌啶(アゼパン；azepane)、吡啶(ピリジン；pyridine)、吡嗪(ピラジン；pyrazine)、呋喃(フラン；furan)、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪(2，3－ジヒドロ－4H－1，4－チアジン；2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine)、或咪唑(イミダゾール；imidazole)。
[3]如[1]或[2]所述的药剂，其中，活性成分为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
[4]如[1]所述的药剂，其中，活性成分为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的药剂，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍(心的外傷後ストレス障害；post traumatic stress disorder)、抑郁症(うつ病；depression)、恐慌症(パニック障害；panic disorder)、焦虑症(不安障害；anxiety disorder)、解离性障碍(解離性障害；dissociative disorder)、强迫症(強迫性障害；obsessive-compulsivedisorder)、进食障碍(摂食障害；eating disorder)、睡眠障碍(睡眠障害；sleepdisorder)、双相障碍(双極性障害；bipolar disorder)、适应障碍(適応障害；adjustmentdisorder)、精神分裂症(統合失調症；schizophrenia)及癫痫(てんかん；epilepsy)。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的药剂，其中，所述药剂用于鼻腔给药。
[7]选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种化合物用于制备预防或治疗精神疾病的药剂的用途。
[8]如[7]所述的用途，其中，环A为噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
[9]如[7]或[8]所述的用途，其中，所述化合物为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
[10]如[7]所述的用途，其中，所述化合物为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
[11]如[7]～[10]中任一项所述的用途，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症及癫痫。
[12]如[7]～[11]中任一项所述的用途，其中，预防或治疗精神疾病的药剂用于鼻腔给药。
[13]一种预防或治疗哺乳动物精神疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的化合物，所述化合物选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种。
[14]如[13]所述的方法，其中，环A为噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
[15]如[13]或[14]所述的方法，其中，所述化合物为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
[16]如[13]所述的方法，其中，所述化合物为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
[17]如[13]～[16]中任一项所述的方法，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症和癫痫。
[18]如[13]～[17]中任一项所述的方法，其中，经鼻腔施用所述化合物。
[19]一种化合物，用于预防或治疗精神疾病，其中，所述化合物选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种。
[20]如[19]所述的化合物，其中，环A为噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
[21]如[19]或[20]所述的化合物，其为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
[22]如[19]所述的化合物，其为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
[23]如[19]～[22]中任一项所述的化合物，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症和癫痫。
[24]如[19]～[23]中任一项所述的化合物，其用于鼻腔给药。
[发明效果]
根据本发明，提供了一种预防或治疗精神疾病的药剂，其根据选择性激活感觉神经并诱导潜在的生命保护能力的原理，诱导精神影响作用。本发明的预防或治疗精神疾病的药剂可用于预防或治疗精神疾病(例如，创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症、癫痫等)。
[附图说明]
图1示出了在无气味(对照)或有噻唑啉类恐惧气味(2-甲基-2-噻唑啉；2MT)的环境中进行关联条件恐惧(contextual fear conditioning)，次日在相同的关联(context)中、3天后在有其他气味(丁子香酚(Eugenol))的关联(context)中测量小鼠凝滞(freezing)行为的结果。
图2示出了在腹腔内注射噻唑啉类恐惧气味(tFO)(2-甲基-2-噻唑啉、5-甲基噻唑、4-乙基-2-甲基-2-噻唑啉、2,4,5-三甲基-3-噻唑啉、硫代吗啉、异硫氰酸烯丙酯(AITC)、2,3-二乙基吡嗪、2,6-二甲基吡啶)或生理盐水30分钟后，进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图3示出了在腹腔内注射2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉(2-(allylthio)-2-thiazoline)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图4示出了在腹腔内注射4-叔丁基-2-甲基噻唑(4-tert-butyl-2-methylthiazole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图5示出了在腹腔内注射2-乙氧基噻唑(2-ethoxythiazole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图6示出了在腹腔内注射2-甲基苯并噻唑(2-methylbenzothiazole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图7示出了在腹腔内注射2-巯基噻唑(2-mercaptothiazole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量的小鼠凝滞行为的结果。
图8示出了在腹腔内注射2-甲基硫代吗啉(2-methylthiomorpholine)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图9示出了在腹腔内注射2-乙酰吡咯(2-acetylpyrrole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图10示出了在腹腔内注射2-甲基噻唑(2-methylthiazole)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图11示出了在腹腔内注射甲代烯丙基异硫氰酸酯(methallyl isothiocyanate)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图12示出了在腹腔内注射2-氨基-2-噻唑啉(2-amino-2-thiazoline)或生理盐水30分钟后进行关联条件恐惧，次日在相同的关联中测量小鼠凝滞行为的结果。
图13示出了实施例3～12中使用的化合物的结构式。
具体实施方式
式(I)的环A表示含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环。环A优选含有选自氮原子和任选被氧化的硫原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环。环A进一步优选含有氮原子和任选被氧化的硫原子的5元至7元杂环。环A的元数更优选为5或6。
作为所述杂环的示例，可以列举但不限于吡咯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、六氢吡啶、咪唑、咪唑啉、哌啶、噻吩、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、噻唑啉(例如2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉)、噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、硫代吗啉、噻二唑啉、噻二唑、噻二唑烷(thiadiazolidine)、1,3-噻嗪烷(1,3-thiazinane)、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、呋喃、2H-吡喃、4H-吡喃、恶唑、异恶唑、吗啉、恶唑啉、高哌啶等。优选为噻唑啉(例如2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉)、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑；进一步优选为噻唑啉(例如2-噻唑啉、3-噻唑啉)、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩或2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪。作为环A的另一优选示例，可以列举如噻唑啉(例如2-噻唑啉、3-噻唑啉)、噻唑、硫代吗啉、吡啶、吡嗪或吡咯。
本文所使用的“卤素原子”优选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本文所使用的“C1-6烷基”(当用作基团或基团的一部分时)是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基。作为C1-6烷基，可以列举但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基等。作为优选的C1-6烷基，可以列举例如C1-4烷基(具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基)，进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，特别优选为甲基、乙基。
本文所使用的“C1-6卤代烷基”是指被1～5个卤代基取代的C1-6烷基，卤代基为2个以上时各卤代基的种类可以相同或不同。作为卤代基，可以列举如氟基、氯基、溴基等。作为C1-6卤代烷基，可以列举但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、1-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、5-氟戊基、5,5,5-三氟戊基、6-氟己基、6,6,6-三氟己基等。
本文所使用的“C2-6烯基”(当用作基团或基团的一部分时)是指具有2～6个碳原子的直链或支链的烯基。作为C2-6烯基，可以列举但不限于乙烯基、烯丙基、丙-1-烯基(プロパ－1－エニル基；prop-1-enyl group)、丁-1-烯-1-基(ブタ－1－エン－1－イル基；but-1-en-1-yl group)、丁-2-烯-1-基(ブタ－2－エン－1－イル基；but-2-en-1-yl group)、戊-4-烯-1-基(ペンタ－4－エン－1－イル基；pent-4-en-1-yl group)、2-甲基烯丙基等。
本文所使用的“C1-6烷氧基”(当用作基团或基团的一部分时)是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。作为C1-6烷氧基，可以列举但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。
本文所使用的“C1-6烷硫基”是指被C1-6烷基取代的-SH基。作为C1-6烷硫基可以列举但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基等。
本文所使用的“C2-6烯硫基”是指被C2-6烯基取代的-SH基。作为C2-6烯硫基，可以列举但不限于乙烯基硫基、烯丙基硫基、丙-1-烯基硫基(プロパ－1－エニルチオ基；prop-1-enylthio group)、丁-1-烯-1-基硫基(ブタ－1－エン－1－イルチオ基；but-1-en-1-ylthio group)、丁-2-烯-1-基硫基(ブタ－2－エン－1－イルチオ基；but-2-en-1-ylthiogroup)、戊-4-烯-1-基硫基(ペンタ－4－エン－1－イルチオ基；pent-4-en-1-ylthiogroup)、2-甲基烯丙基硫基等。
本文所使用的“C1-6烷基-羰基”是指C1-6烷基结合的羰基。作为C1-6烷基-羰基，可以列举出但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。
本文所使用的“C1-6烷氧羰基”是指C1-6烷氧基结合的羰基。作为C1-6烷氧基羰基，可以列举但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
本文所使用的“C6-10芳基”是指具有6～10个碳原子的芳香族烃基。作为C6-10芳基，可以列举但不限于苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)等。
本文所使用的“5元或6元杂芳基”是指含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的至少一个(优选1～3个，更优选1或2个)杂原子的5元或6元杂芳基。作为5元或6元杂芳基，优选含有选自氮原子和任选被氧化的硫原子中的1或2个杂原子的5元或6元杂芳基。
作为5元或6元杂芳基的示例，可以列举但不限于吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基等。优选为吡啶基、噻吩基等。
本文所使用的术语“氧基”(当用作基团或基团的一部分时)表示＝O基团。
本文所使用的“任选被氧化的硫原子”是指S、SO或SO2。
R1和R2相互结合而形成的“任选被取代的5元或6元环”的“5元或6元环”是指任选包含选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子的至少一个(优选1～3个，更优选1～2个)杂原子的五元或六元环。作为上述5元或6元环的示例，可以列举出苯环、四氢嘧啶环等。上述5元或6元环也可以被取代，作为取代基，可以列举例如选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、氧基等中的1～4个(优选1个或2个)取代基。作为取代基，优选为选自C1-6烷基(例如甲基)和氧基中的1～4个取代基。
式(I)中，优选R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤素原子(例如氯原子)、氨基、-SH、C1-6烷硫基(例如甲基硫基)、C2-6烯硫基(例如烯丙基硫基)、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)、甲酰基、C6-10芳基(例如苯基)、5元或6元杂芳基(例如噻吩基)或氧基；R1和R2任选相互结合，形成任选被取代的5元或6元环(例如苯环、四氢嘧啶环)。
在式(I)中，当n＝1或2时，优选R1、R2、R3和R4中的至少一个不是氢原子。在式(I)中，当n＝0时，优选R1、R2和R3中的至少一个不是氢原子。
在本发明中，作为活性成分使用的优选的式(I)的杂环化合物，可以列举但不限于2-甲基-2-噻唑啉(2MT)、5-甲基噻唑、4-乙基-2-甲基-2-噻唑啉(4E2MT)、2,4,5-三甲基-3-噻唑啉、硫代吗啉、2,3-二乙基吡嗪、2,6-二甲基吡啶、2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉、4-叔丁基-2-甲基噻唑、2-乙氧基噻唑、2-甲基苯并噻唑、2-巯基噻唑、2-甲基硫代吗啉、2-乙酰吡咯、2-甲基噻唑、2-氨基-2-噻唑啉。
在本发明中，作为活性成分使用的优选的式(II)的异硫氰酸酯化合物，可列举但不限于异硫氰酸烯丙酯(AITC)、甲代烯丙基异硫氰酸酯。
在本发明中，作为活性成分使用的式(I)的杂环化合物和式(II)的异硫氰酸酯化合物包含通常作为试剂已知的物质，可以利用市售的化合物，也可以通过本身公知的方法得到。迄今未公开或启示将式(I)的杂环化合物和式(II)的异硫氰酸酯化合物用作精神疾病治疗剂。
作为由式(I)表示的杂环化合物的优选示例，可以列举出由下式(A)～(E)表示的化合物或其盐。
(式中，
X1是S、O或N(R16)；
X2是N或CR12；
X3是S、SO2、O或-(CH2)2-；
X4是N或CR15；
表示单键或双键；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C6-10芳基、C1-6烷氧基羰基、5元或6元杂芳基、或氧基；
R13和R14任选相互结合，形成四氢嘧啶环，该四氢嘧啶环任选被选自苯环、或C1-6烷基和氧基的1至4个取代基取代；
但是，式(A)中，R11和R12不是氧基；
在式(A)中，
表示双键时，R13和R14不是氧基；
式(C)中，R13不是氧基；
式(E)中，R11、R12、R13、R14和R15不是氧基；
式(B)中，R11和R12任选一起形成氧基)
式(A)至(E)中，优选地，R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤素原子(例如氯原子)、氨基、-SH、C1-6烷硫基(例如甲基硫基)、C2-6烯硫基(例如烯丙基硫)、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)、甲酰基、C6-10芳基(例如苯基)、5元或6元杂芳基(例如噻吩基)、或氧基；
R13和R14任选相互结合形成四氢嘧啶环，该四氢嘧啶环任选被选自苯环、或C1-6烷基和氧基的1至4个取代基取代；
但是，式(A)中，R11和R12不是氧基；
在式(A)中，
表示双键时，R13和R14不是氧基；
式(C)中，R13不是氧基；
式(E)中，R11、R12、R13、R14和R15不是氧基；
式(B)中，R11和R12任选一起形成氧基。
作为式(I)所示的杂环化合物的优选示例，可以列举出由下式(A-1)、(A-2)、(C-1)、(D-1)或(E-1)所示的化合物或其盐。
(式中，R11A为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、-SH或C1-6烯硫基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基；R13A和R14A任选相互结合，形成苯环；
表示单键或双键)
在式(A-1)的优选实施方案中，R11A为C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、-SH或C1-6烯硫基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基；R13A和R14A任选相互结合，形成苯环。在式(A-1)的另一优选实施方案中，R11A为氢原子或C1-6烷基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基。
式(A-1)中，优选地，R11A为氢原子或C1-4烷基；R13A为氢原子或C1-4烷基；R14A为氢原子或C1-4烷基。
式(A-1)中，更优选地，R11A、R13A和R14A中的至少一个不是氢原子。
式(A-1)中，进一步优选地，R11A为C1-4烷基；R13A为氢原子或C1-4烷基；R14A为氢原子；
表示单键。
(式中，R11A为氢原子、C1-6烷基或C1-6烷基-羰基；R12A为氢原子或C1-6烷基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基)
式(A-2)中，优选地，R11A、R12A、R13A和R14A中的至少一个不是氢原子。
式(A-2)中，进一步优选地，R11A为C1-6烷基-羰基；R12A、R13A和R14A各自为氢原子。
(式中，R11A为氢原子或C1-6烷基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基)
式(C-1)中，优选地，R11A为氢原子或C1-4烷基；R13A为氢原子或C1-4烷基；R14A为氢原子或C1-4烷基。
式(C-1)中，更优选地，R11A、R13A和R14A中的至少一个不是氢原子。
式(C-1)中，进一步优选地，R11A为C1-4烷基；R13A为C1-4烷基；R14A为C1-4烷基。
(式中，X3为S或SO2；R11A为氢原子或C1-6烷基；R12A为氢原子或C1-6烷基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基；R16A为氢原子或C1-6烷基)
式(D-1)中，优选地，R11A为氢原子或C1-4烷基；R12A为氢原子或C1-4烷基；R13A为氢原子或C1-4烷基；R14A为氢原子或C1-4烷基；R16A为氢原子或C1-4烷基。
式(D-1)中，进一步优选地，X3为S；R11A为氢原子或C1-4烷基；R12A、R13A、R14A和R16A各自为氢原子。
(式中，X4为N或CR15A；R11A为氢原子或C1-6烷基；R12A为氢原子或C1-6烷基；R13A为氢原子或C1-6烷基；R14A为氢原子或C1-6烷基；R15A为氢原子或C1-6烷基)
式(E-1)中，优选地，R11A为氢原子或C1-4烷基；R12A为氢原子或C1-4烷基；R13A为氢原子或C1-4烷基；R14A为氢原子或C1-4烷基；R15A为氢原子或C1-4烷基。
式(E-1)中，更优选地，R11A、R12A、R13A、R14A和R15A中的至少一个不是氢原子。
式(E-1)的优选实施方案中，R11A为C1-4烷基；R14A为C1-4烷基；R12A、R13A和R15A各自为氢原子。
式(E-1)的另一优选实施方案中，R11A为C1-4烷基；R12A为C1-4烷基；R13A、R14A和R15A各自为氢原子。
作为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物的优选示例，可以列举出R5为C1-6烷基或C2-6烯基的异硫氰酸酯化合物，更优选地R5为C2-6烯基的异硫氰酸酯化合物。
作为本发明的化合物的盐，只要是医药上可接受的盐即可，可列举出例如碱金属盐，诸如钠盐、钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐、钙盐；铵盐，诸如二甲基铵盐、三乙基铵盐；无机酸盐，诸如盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐；有机酸盐，诸如乙酸盐、甲磺酸盐。
根据本发明提供的预防或治疗精神疾病的药剂可以用作预防或治疗精神疾病的药剂。
作为精神疾病，可列举出：创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症及癫痫。
对于包括精神疾病发作或可能发作的人在内的动物，为了预防障碍发生或缓解症状，可以施用式(I)所示的杂环化合物或其盐，或式(II)所示的异硫氰酸酯化合物(以下也称为本发明的化合物)。可以使用气体面罩或具有类似功能的装置，经由鼻腔或肺吸入来自本发明的化合物的以0.1ppm至100000ppm浓度产生的气体。或者，可以以1μg/kg至5000mg/kg的剂量经口施用将本发明的化合物。或者可以通过皮内注射、皮下注射、肌肉内注射、静脉内注射、动脉内注射、脊髓腔内注射、腹腔内注射等方法，向体内注射剂量为1μg/kg至5000mg/kg的本发明的化合物。施用的频率可以是单次施用，或者每隔一定时间连续施用，或以不同的时间间隔连续施用。作为本施用对象的动物，可以列举出哺乳动物(人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猪、马、猴子等)。
当使用本发明的化合物作为预防或治疗精神疾病的药剂(以下也称为本发明的药剂)时，可以根据需要加入医药上可接受的添加剂。
作为医药上可接受的添加剂的具体示例，可列举但不限于抗氧化剂、防腐剂、着色剂、风味剂、和稀释剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填料、增量剂、缓冲剂、递送载体、稀释剂、载剂、赋形剂和/或药物佐剂等。
本发明试剂的制剂形式不被特别限定，例如，可以列举出液剂、注射剂、缓释剂等。作为用于将本发明的药剂配制为上述制剂的溶剂可以是水性的或非水性的。
注射剂可以通过本领域已知的方法来制备。例如，可以通过在溶解于适当的溶剂(生理盐水、PBS等缓冲液、灭菌水等)后，用过滤器等过滤灭菌，然后填充到无菌容器(例如安瓿等)中来制备注射剂。根据需要，该注射剂可以包括常规药物载剂。使用非侵入性导管的给药方法也可以使用。作为可以在本发明中使用的载剂，可以列举出：中性缓冲生理盐水或含有血清白蛋白的生理盐水等。
[实施例]
以下示出实施例来进一步详细且具体地说明本发明，但实施例并不限定本发明。
实施例1：通过噻唑啉类恐惧气味来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：将约2个月大的C57/BL6小鼠放入电击室，以2分钟为间隔在12分钟内给予6次2秒的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。在无气味的条件(对照，n＝6)(组1)和电击室内放入有浸渍了100μl 2-甲基-2-噻唑啉(2MT)的滤纸的条件(2MT；n＝6)(组2)，或无气味的条件(对照；n＝6)(组3)，电击室内放入有浸渍了10μl 2-甲基-2-噻唑啉(2MT)的滤纸的条件(2MT；n＝6)(组4)的4种条件下进行条件化。
第1天：在前一天进行学习的电击室(无气味；No odor)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2；ActiMetric公司)测量10分钟的凝滞行为。
第3天：对于组1和组2的小鼠，将小鼠放入电击室，其中电击室中放入有浸渍了100μl丁子香酚(Eugenol)的滤纸，测量10分钟的凝滞行为。对于组3和组4的小鼠，将小鼠放入电击室，其中电击室中放入有浸渍了10μl丁子香酚的滤纸，测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图1所示。
左图中示出了实验时间线，右图中示出了电击室内第1天、第3天的10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)，无气味的组用白色柱形图表示，有2MT的组用黑色柱形图表示。另外，在无气味的组和有2MT的组之间进行学生t检验(**p<0.01，***p<0.001)。
在恐惧条件化中闻到2MT的组中，与无气味的组相比，无气味的关联(第1天)中凝滞行为显著减少。这一结果显示了两种可能性：一个可能性是2MT阻碍了恐惧记忆的形成，一个可能性是在有2MT下学习的组由于在测试环境中没有气味，因此将测试时的关联识别为与学习时的关联不同的关联。但是，在恐惧条件化中闻到2MT的组，即使在有味道的关联(有丁子香酚味道的关联；第3天)中，与在没有味道下学习的组相比较，凝滞行为也显著减少，因此认为有无味道的条件对恐惧学习产生影响的可能性低，2MT阻碍了恐惧记忆的形成本身的可能性高。上述结果表明，2MT对恐惧记忆形成具有很强的阻碍作用。
实施例2：通过腹腔内施用噻唑啉类恐惧气味来阻碍恐惧记忆形成实验方法
第0天：向2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-甲基-2-噻唑啉溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％5-甲基噻唑溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％4-乙基-2-甲基-2-噻唑啉溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％2,4,5-三甲基-3-噻唑啉溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％硫代吗啉溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％异硫氰酸烯丙酯(AITC)溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％2,3-二乙基吡嗪溶液(溶解于生理盐水中)或1v/v％2,6-二甲基吡啶溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以2分钟为间隔在12分钟内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(无气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freezeframe 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图2所示。
左图中示出了实验时间线，右图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。另外，在施用了生理盐水的组和施用了各自化合物的组之间进行学生t检验(*p<0.05，***p<0.001)。
在施用2-甲基-2-噻唑啉、5-甲基噻唑、4-乙基-2-甲基-2-噻唑啉、2,4,5-三甲基-3-噻唑啉、硫代吗啉、AITC、2,3-二乙基吡嗪、2,6-二甲基吡啶的组中，与施用生理盐水的组相比，凝滞行为的频率明显减少，因此表明2-甲基-2-噻唑啉、5-甲基噻唑、4-乙基-2-甲基-2-噻唑啉、2,4,5-三甲基-3-噻唑啉、硫代吗啉、AITC、2,3-二乙基吡嗪、2,6-二甲基吡啶具有阻碍恐惧记忆形成的效果。
实施例3：通过腹腔内施用2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图3所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉的组之间进行学生t检验(*p<0.05)。
实施例4：通过腹腔内施用4-叔丁酯-2-甲基噻唑来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％4-叔丁酯-2-甲基噻唑溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图4所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了4-叔丁酯-2-甲基噻唑的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例5：通过腹腔内施用2-乙氧基噻唑来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-乙氧基噻唑溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图5所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-乙氧基噻唑的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例6：通过腹腔内施用2-甲基苯并噻唑来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-甲基苯并噻唑溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图6所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-甲基苯并噻唑的组之间进行学生t检验(*p<0.05)。
实施例7：通过腹腔内施用2-巯噻唑来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-巯噻唑溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图7所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-巯基噻唑的组之间进行学生t检验(***p<0.001)。
实施例8：通过腹腔内施用2-甲基硫代吗啉来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-甲基硫代吗啉溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图8所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-甲基硫代吗啉的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例9：通过腹腔内施用2-乙酰吡咯来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-乙酰吡咯溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图9所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-乙酰吡咯的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例10：通过腹腔内施用2-甲基噻唑来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-甲基噻唑溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图10所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)，其中使。在施用了生理盐水的组和施用了2-甲基噻唑的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例11：通过腹腔内施用甲代烯丙基异硫氰酸酯来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％甲代烯丙基异硫氰酸酯溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图11所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了甲代烯丙基异硫氰酸酯的组之间进行学生t检验(**p<0.01)。
实施例12：通过腹腔内施用2-氨基-2-噻唑啉来阻碍恐惧记忆形成
实验方法
第0天：向约2个月大的C57/BL6小鼠腹腔内施用200μl生理盐水或1v/v％2-氨基-2-噻唑啉溶液(溶解于生理盐水中)(各条件n＝6)。施用30分钟后，将小鼠放入电击室，以两分钟为间隔在12分钟的时间内给予6次2秒钟的电击(0.6mA)，进行关联条件恐惧。
第1天：在前一天进行学习的电击室(没有气味)中放入小鼠，使用专用软件(Freeze frame 2)测量10分钟的凝滞行为。
结果
结果如图12所示。
图中，以施用生理盐水时的凝滞行为的平均频率为100％，示出了测试时(第1天)电击室内10分钟的凝滞行为的频率(平均±标准误差)。在施用了生理盐水的组和施用了2-氨基-2-噻唑啉的组之间进行学生t检验(***p<0.001)。
在施用2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉、4-叔丁基-2-甲基噻唑、2-乙氧基噻唑、2-甲基苯并噻唑、2-巯基噻唑、2-甲基硫代吗啉、2-乙酰吡咯、2-甲基噻唑、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-氨基-2-噻唑啉的组中，与施用生理盐水的组相比，凝滞行为的频率明显减少，因此表明2-(烯丙基硫代)-2-噻唑啉、4-叔丁基-2-甲基噻唑、2-乙氧基噻唑、2-甲基苯并噻唑、2-巯基噻唑、2-甲基硫代吗啉、2-乙酰吡咯、2-甲基噻唑、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-氨基-2-噻唑啉具有阻碍恐惧记忆形成的效果。
图13中示出了实施例3～12中使用的化合物的结构式。
[产业上的可利用性]
本发明的预防或治疗精神疾病的药剂可以根据选择性激活感觉神经并诱导潜在的生命保护能力的原理来诱导精神影响作用，并且可以用于预防或治疗精神疾病。
本申请以在日本申请的特愿2020-131872为基础，其内容全部包含在本说明书中。
Claims (18)
1.一种预防或治疗精神疾病的药剂，其含有选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种作为活性成分，其中，
式(I)
上式(I)中，
环A是含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C6-10芳基、C1-6烷氧羰基、5元或6元杂芳基、或氧基；R1和R2任选相互结合，形成任选被取代的5元或6元环；n为0、1或2；
式(II)
S＝C＝N-R5(II)
上式(II)中，R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、或5元或6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中，环A是噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
3.根据权利要求1或2所述的药剂，其中，活性成分为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
4.根据权利要求1所述的药剂，其中，活性成分为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药剂，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症及癫痫。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药剂，其中，所述药剂用于鼻腔给药。
7.选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中的至少一种化合物用于制备预防或治疗精神疾病的药剂的用途；其中，
式(I)
上式(I)中，
环A是含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C6-10芳基、C1-6烷氧羰基、5元或6元杂芳基、或氧基；R1和R2任选相互结合，形成任选被取代的5元或6元环；n为0、1或2；
式(II)
S＝C＝N-R5(II)
上式(II)中，R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、或5元或6元杂芳基。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，环A为噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，所述化合物为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
10.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化合物为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
11.根据权利要求7～10中任一项所述的用途，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症及癫痫。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的用途，其中，预防或治疗精神疾病的药剂用于鼻腔给药。
13.一种预防或治疗哺乳动物精神疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的选自式(I)所示的杂环化合物或其盐和式(II)所示的异硫氰酸酯化合物中至少一种化合物；其中，
式(I)
上式(I)中，
环A是含有选自氮原子、任选被氧化的硫原子和氧原子中的一个或两个杂原子的5元至7元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、-SH、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C1-6烷基-羰基、甲酰基、C6-10芳基、C1-6烷氧羰基、5元或6元杂芳基、或氧基；R1和R2任选相互结合，形成任选被取代的5元或6元环；n为0、1或2；
式(II)
S＝C＝N-R5(II)
上式(II)中，R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、或5元或6元杂芳基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，环A为噻唑啉、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、吡咯、吗啉、高哌啶、吡啶、吡嗪、呋喃、2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪、或咪唑。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述化合物为式(I)所示的杂环化合物或其盐。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。
17.根据权利要求13～16中任一项所述的方法，其中，精神疾病选自创伤后应激障碍、抑郁症、恐慌症、焦虑症、解离性障碍、强迫症、进食障碍、睡眠障碍、双相障碍、适应障碍、精神分裂症和癫痫。
18.根据权利要求13～17中任一项所述的方法，其中，经鼻腔施用所述化合物。
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