CN116425717A - 一种c2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用 - Google Patents
一种c2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用。该衍生物具有如下式（Ⅰ）所示结构。该衍生物按照以下步骤制备得到：将1个当量的醛、1.05个当量的邻炔基苯胺、1.05个当量的羧酸以及1.05个当量的异腈作为反应原料，在甲醇作为溶剂的条件下，反应5小时后得到中间体化合物；在反应体系中加入1.1个当量的碱，反应10min~1h，直至中间体化合物完全转化为C2位含季碳中心吲哚啉衍生物。本发明以简单易得的原料出发，建立了“一锅法”高效快速构建吲哚啉衍生物化合物的合成方法学；该方法具有高度的原子经济性、步骤经济性等“绿色化学”的特点。
式（Ⅰ）。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域 ，特别涉及一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用。
背景技术
含季碳中心的吲哚啉衍生物是一类构成天然产物和药物活性分子的“优势骨架”（示意图如图1），具有显著的抗肿瘤活性。例如：Kopsanone是从植物中分离出来的，能够抑制侵袭性结肠癌细胞的增殖和迁移（Cancer Cells.Phytother. Res.2021,35(7), 3769)；Notoamide C由海洋曲霉菌中分离得到，其衍生物具有潜在抗多种肿瘤细胞增殖的效（J. Nat. Prod.2022，85 (4), 1067）；含季碳中心的吲哚啉衍生物也可以干扰MDM2-p53蛋白之间的相互作用，从而促进肿瘤细胞的凋亡（J. Med. Chem.2010,53(19), 7140）。更加值得注意的是，吲哚啉衍生物具有突出的激酶抑制能力，可用于癌症的治疗。尼达尼布（Nintedanib）是一种小分子受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，于2014年10月被FDA用于特发性肺纤维化（IPF）和非小细胞肺癌（NSCLS）的治疗（Br. J. Pharmacol.2018,175(17),3504）。舒尼替尼（Sunitinib）也是一个多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，2006年被FDA正式批准用于治疗肾细胞癌（RCC）和对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤（GIST）。然而，尼达尼布和舒尼替尼均通过多种不同的机制产生了耐药性（Cancer Res.2017,77(15), 4127）。基于活性天然产物的结构修饰和改造，获得新化学实体，是解决肿瘤多重耐药的有效途径之一。例如，厦门大学邓贤明课题组通过合成基于天然产物verucopeptin的探针VE-P，发现verucopeptin可靶向v-ATPase的V1G亚基，有效地抑制v-ATPase的活性和mTORC1信号通路，从而导致多重耐药肿瘤细胞死亡（Cell Chem. Biol.2020,27(11), 1359）。这提示我们，基于吲哚啉“优势骨架”新颖分子库的构建和结构优化，有望发现抗肿瘤活性更优异的先导化合物和新化学实体。
尽管吲哚啉化合物是具有重要抗肿瘤活性的“优势骨架”，但目前其衍生物分子库的构建仍然缺乏足够高效的合成策略。已报道的合成吲哚啉骨架的方法较多（Tetrahedron2019,75(14), 2063），主要包括过渡金属催化反应、有机小分子催化反应以及自由基环化方法等（如图2）。
例如中国药科大学的吴晓明课题组和林爱俊林课题组先后报道了采用钯催化的分子内去芳香化HECK反应，高效率获得了C2具有季碳中心的吲哚啉结构（Org. Lett.2012,14, 2066；Org. Biomol. Chem.2016,14, 840）；Frank报道了一种基于多组分反应的、铟催化的分子内环合反应，通过三步反应得到了吲哚啉化合物结构（J. Org. Chem2020,85,8544）。 这些方法虽然为吲哚啉的构建提供了多样的策略，但均存在一些不完善之处，例如：（1）过渡金属催化剂不但价格昂贵，而且还容易造成对产物和环境的污染；（2）有机小分子催化剂，例如一些常用的膦催化剂，通常具有较大的毒性和对空气的不稳定性（如Bu3P,Cy3P）等等；（3）自由基环化策略则通常会伴随副反应过多、反应收率偏低等问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物。
本发明的另一目的在于提供一种上述C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的绿色制备方法；该方法提高吲哚啉抗肿瘤“优势骨架”化合物库的合成效率，完善并解决已报道的上述化合物合成方法存在的短板，从而实现吲哚啉骨架的无需金属催化，环境友好合成等；解决目标“优势骨架”分子库多样性导向合成的问题，即通过设计多组分串联反应策略，高效实现目标骨架取代多样性、骨架多样性的构建，从而加速抗肿瘤先导化合物和新化学实体的发现。
本发明的再一目的在于提供一种上述C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物，该衍生物具有如下式（Ⅰ）所示的结构：
式（Ⅰ）
其中R1为不同取代的烷基、苯环对位含有不同官能团取代的苄基、对位含有不同官能团取代的苯基、不同取代的芳香杂环；
R2为苯基或对甲基苯基；
R3为甲基，分别位于吲哚啉结构的5位和6位；
R4为含氮杂环；
R5为苄基、叔丁基、环己基、金刚烷基、2 6-二甲基苯基或苯并二氧六环。
所述不同取代的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、环戊基或环己基；
所述苯环对位含有不同官能团取代的苄基优选为苯环对位含有氟、氰基、甲基或羟基取代的苄基；
所述对位含有不同官能团取代的苯基优选为对位含有硝基、氟或氯取代的苯基；
所述不同取代的芳香杂环优选为吲哚、呋喃或吡啶；
所述含氮杂环优选为含有取代基的吡啶、吡嗪、苯并吡嗪或异喹啉。
上述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
（1）将1个当量的醛、1.05个当量的邻炔基苯胺、1.05个当量的羧酸以及1.05个当量的异腈作为反应原料，在甲醇作为溶剂的条件下，反应5小时后得到中间体化合物；
（2）向反应体系当中加入1.1个当量的碱，反应10min~1h，直至中间体化合物完全转化为C2位含季碳中心吲哚啉衍生物。
步骤（1）所述中间体化合物不需要进行硅胶柱层析纯化。
步骤（1）所述中间体化合物具有如下式（Ⅱ）所示结构：
式（Ⅱ）
其中R1为不同取代的烷基、苯环对位含有不同官能团取代的苄基、对位含有不同官能团取代的苯基、不同取代的芳香杂环；
R2为苯基或对甲基苯基；
R3为甲基，分别位于吲哚啉结构的5位和6位；
R4为含氮杂环；
R5为苄基、叔丁基、环己基、金刚烷基、2 6-二甲基苯基或苯并二氧六环。
所述不同取代的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、环戊基或环己基；
所述苯环对位含有不同官能团取代的苄基优选为苯环对位含有氟、氰基、甲基或羟基取代的苄基；
所述对位含有不同官能团取代的苯基优选为对位含有硝基、氟或氯取代的苯基；
所述不同取代的芳香杂环优选为吲哚、呋喃或吡啶；
所述含氮杂环优选为含有取代基的吡啶、吡嗪、苯并吡嗪或异喹啉。
步骤（2）所述C2位含季碳中心吲哚啉衍生物通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂为体积比15：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯；所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
上述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的原理：
本发明采用Ugi四组分串联反应策略，以“一锅法”高效构建含有季碳中心吲哚啉骨架小分子化合物库。
本发明选取抑制肿瘤细胞效果显著的苗头化合物，对苗头化合物进行“模块化”的结构优化和改造，旨在改变目标化合物的理化性质，提高化合物的成药性。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
（1）建立了高效、绿色的构建吲哚啉衍生物的合成方法学：
本发明以简单易得的原料出发，建立了“一锅法”高效快速构建吲哚啉衍生物化合物的合成方法学；该方法具有高度的原子经济性、步骤经济性等“绿色化学”的特点，可实现这类化合物衍生物分子库的取代多样性、骨架多样性合成。
（2）“模块化”简捷高效的抗肿瘤构效关系研究：
本发明采用“一锅法”Ugi四组分串联反应的策略，为基于靶标的构效关系研究奠定了基础；通过更换不同的多组分反应原料，可对目标产物进行“模块化”基团替换/添加以及骨架跃迁，为化合物抗肿瘤构效关系研究提供了“模块化”的简单高效的策略（图3）。
（3）目标分子是具有新颖结构的、潜在抗肿瘤活性的特色分子：
吲哚啉化合物是具有潜在抗激酶活性“优势骨架”库，可加速抗肿瘤药物先导化合物和新化学实体的发现。
附图说明
图1为基于吲哚啉“优势骨架”衍生物代表性天然产物及活性药物分子。
图2为吲哚啉骨架常用合成策略示意图。
图3为 “模块化”基团替换/添加研究方案示意图。
图4为本发明C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明的C2位季碳中心吲哚啉类化合物的结构式如式（Ⅰ）所示，具体包括以下操作步骤（制备工艺流程图见图4）：
将1个当量的醛、1.05个当量的邻炔基苯胺、1.05个当量的羧酸以及1.05个当量的异腈作为反应原料，在甲醇作为溶剂的条件下，反应5小时后得到具有如式（Ⅱ）所示结构的中间体化合物5（化合物中间体5不需要经过分离纯化）；随后在反应体系当中加入1.1个当量的碱（DBU,即1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯），反应10min~1h，直至中间体化合物完全转化为C2位含季碳中心吲哚啉衍生物（采用TLC或LC-MS作为反应监测手段）；反应完成后采用乙酸乙酯和水的体系进行萃取（体积比为1:1，该过程重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为15：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物6，结构如式（Ⅰ）。
式（Ⅰ） 式（Ⅱ）
R4为含氮杂环。
对以下实施例采用以下通用表征方法：
以下实施例中的产品检测条件：实施例的表征采用600Hz核磁共振波谱法（BrukerAVANCE Ⅲ 600），以氘代氯仿作为溶剂溶解；以四甲基硅烷 (TMS)作为内标。实施例化合物的核磁数据报告如下：1H NMR化学位移，以δ为单位;峰形：S=单峰 ，d =双重峰 ， t=三重峰，m = 多重峰)， 偶合常数J (单位为Hz )；13C NMR 数据则报告为化学位移；实施例化合物还进一步采用高分辨率质谱进行验证(HRMS，仪器型号Vanquish flex+oribit rapexploris 120 ，Thermo Scientific)。
实施例1
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6a：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6a的具体结构式为：
化合物（±）6a的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为2：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6a，浅黄色固体，计算收率为79%。所得化合物（±）6a的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.55 (s, 0.8H), 10.43(s, 0.2H), 8.59 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t,J= 8.1 Hz,0.8H), 7.61 – 7.55 (m, 0.20H), 7.45 – 7.27 (m, 4.40H), 7.18 (s, 0.60H), 7.07(t,J= 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.37 (s, 0.20H), 5.29 (s, 0.80H), 1.84 (s,3H), 1.44 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.0, 165.7, 159.0, 146.6,146.5, 145.0, 137.7, 129.7, 124.8, 123.3, 121.8,119.9, 116.8, 102.3, 75.9,50.2, 28.7, 27.4, 23.7.HRMS(ESI) calculated for C21H24N3O2 +([M+H]+): 350.1869,found 350.1856.
实施例2
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6b：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-1-丙酰基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6b的具体结构式如下：
化合物（±）6b的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、丙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6b，浅黄色固体，计算收率为47%。所得化合物（±）6b的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.50 (s, 1H), 8.64– 8.36 (m, 2H), 7.66 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.27 (m, 4H), 7.06 (t,J= 7.5Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m,1H), 1.44 (s, 9H), 1.01(t,J= 7.1 Hz, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 173.7,166.7, 160.1, 147.6, 146.2, 138.5, 130.7, 125.8, 124.2, 122.7, 120.9,117.9,103.2, 76.6, 51.2, 29.7, 28.5, 9.3.HRMS(ESI) calculated for C22H26N3O2 +([M+H]+):364.2025, found 364.2017.
实施例3
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6c：（±）N-叔丁基-1-丁酰基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6c的具体结构式如下:
化合物（±）6c的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、正丁酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6c，浅黄色固体，计算收率为68%。所得化合物（±）6c的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.54 (s,0.80H), 10.45 (s, 0.20H), 8.70 – 8.29 (m, 2H), 7.66 (t,J= 7.8 Hz, 0.80H),7.58 (s, 0.20H), 7.45 – 7.27 (m, 3.40H), 7.18 – 7.15 (m, 0.60H), 7.06 (t,J=7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 0.20H), 5.27 (s, 0.80H), 2.16 – 2.09 (m,1H), 1.86 – 1.51 (m, 3H),1.45 (s, 9H), 0.71 (t,J= 7.4 Hz, 3H).13C NMR (150MHz, CDCl3)δ= 172.8, 166.7, 160.2, 147.7, 147.5, 146.2, 138.5, 130.7, 125.8,124.1, 122.7, 121.1, 120.9, 117.9, 103.1, 76.5, 51.1, 38.3, 29.7, 28.5, 18.3,13.7.HRMS(ESI) calculated for C23H28N3O2 +([M+H]+): 378.2176, found 378.2170.
实施例4
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6d：（±）N-叔丁基-1-环戊烷羰基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6d的具体结构式如下:
化合物（±）6d的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 环戊甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6d，浅黄色固体，计算收率为42%。所得化合物（±）6d的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.48 (s,0.95H), 10.38 (s, 0.05H), 8.82 – 8.76 (m, 0.10H), 8.66 – 8.53 (m, 1.90H),8.01 – 7.94 (m, 0.10H), 7.91 – 7.82 (m,0.10H), 7.67 (td,J= 7.8, 1.8 Hz,0.90H), 7.60 – 7.48 (m, 0.20H), 7.45 – 7.27 (m, 3.45H), 7.16 (s, 0.25H), 7.06(t,J= 7.5 Hz, 1H), 5.44 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.19 (p,J= 8.0 Hz,1H), 1.90 – 1.79 (m, 2H), 1.78 – 1.52 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 – 1.30 (m,1H), 1.00 – 0.77 (m,1H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 177.7, 166.6, 160.3, 150.2,147.6, 147.6, 146.2, 138.3, 137.1, 130.6, 127.9, 126.0, 124.1, 122.7, 121.7,121.4, 120.8, 118.1, 103.1, 76.7, 51.0, 45.6, 32.5, 31.7, 28.6, 26.5,26.2.HRMS(ESI) calculated for C25H30N3O2 +([M+H]+): 404.2338, found 404.2327.
实施例5
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6e：（±）N-叔丁基-1-环己烷羰基-3-亚甲基-2-吡啶-2-吲哚啉。
化合物（±）6e的具体结构式如下:
化合物（±）6e的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 环己甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6e，浅黄色固体，计算收率为30%。所得化合物（±）6e的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.60 (s,1H), 8.63 – 8.53 (m, 2H), 7.67 (td,J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 7.6 Hz,1H), 7.34 (ddd,J= 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 7.07 (t,J= 7.5Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.95 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 1.82 (td,J=9.7, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 1.72 – 1.62 (m, 2H), 1.54 – 1.48 (m, 2H), 1.46 (s,9H),1.40 – 1.34 (m, 1H), 1.19 – 1.09 (m, 1H), 1.08 – 0.95 (m, 1H), 0.94 –0.79 (m, 1H), 0.60 – 0.46 (m, 1H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 176.3, 166.7,160.7, 148.3, 147.1, 146.3, 138.3, 130.7, 126.1, 124.1, 122.7,121.7, 120.9,118.1, 102.9, 76.5, 51.1, 45.1, 29.7, 29.0, 28.6, 25.8, 25.7, 25.6.HRMS(ESI)calculated for C26H32N3O2 +([M+H]+): 418.2495, found 418.2486.
实施例6
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6f：（±）N-叔丁基-1-（2-（4-氟苯基）乙酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6f的具体结构式如下:
化合物（±）6f的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对氟苯乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6f，浅黄色固体，计算收率为72%。所得化合物（±）6f的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.65 (s,1H), 8.63 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t,J= 7.8 Hz, 1H),7.45 – 7.30 (m, 4H), 7.09 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 – 6.79 (m, 4H), 5.49 (s,1H), 5.30 (s, 0H), 3.54 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 3.06 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 1.47 (s,9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 170.5, 166.8, 160.0, 147.7, 138.7, 131.2,131.1, 130.8, 124.5, 123.0, 121.4,121.0, 118.1, 115.1, 114.9, 103.4, 51.4,41.8, 29.7, 28.5.HRMS(ESI) calculated for C27H27FN3O2 +([M+H]+): 444.2087, found444.2073.
实施例7
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6g：（±）N-叔丁基-1-（2-（4-氰基苯基）乙酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6g的具体结构式如下:
化合物（±）6g的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对氰基苯乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6g，浅黄色固体，计算收率为71%。所得化合物（±）6g的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.62 (s,1H), 8.64 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 8.52 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dt,J= 7.9, 4.8 Hz,1H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 3H),7.14 – 7.02 (m, 3H), 5.50 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.61 (d,J= 15.9Hz, 1H), 3.13 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ=169.3, 166.7, 159.8, 147.8, 147.3, 145.8, 140.3, 138.8, 131.9, 130.9, 130.6,125.9, 124.8, 123.1, 121.2,121.0, 118.9, 118.0, 110.7, 103.7, 76.9, 51.5,42.7, 28.5.HRMS(ESI) calculated for C28H27N4O2 +([M+H]+): 451.2134, found451.2126.
实施例8
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6h：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-2-吡啶-2-基-1-（2-对甲苯基乙酰基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6h的具体结构式如下:
化合物（±）6h的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对甲基苯乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6h，浅黄色固体，计算收率为63%。所得化合物（±）6h的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.69 (s,1H), 8.62 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.57 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t,J= 7.9 Hz, 1H),7.39 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 3H), 7.08 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.82 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.55 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 3.07 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ= 170.8, 166.8, 160.2, 147.7, 147.6, 146.2, 138.7, 136.3,131.6, 130.7, 129.5,128.9, 125.8, 124.3, 122.9, 121.4, 120.9, 118.1, 103.2,76.7, 51.3, 42.2, 28.5, 21.0.HRMS(ESI) calculated for C28H30N3O2 +([M+H]+):440.2338, found 440.2327.
实施例9
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6i：（±）N-叔丁基-1-（3-（4-羟基苯基）丙酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6i的具体结构式如下:
化合物（±）6i的制备方法如下：
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对羟基苯丙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6i，灰色固体，计算收率为65%。所得化合物（±）6i的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.69 (s,0.25H), 10.60 (s, 0.75H), 8.60 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.54 – 8.49 (m, 1H), 7.58 –7.46 (m, 1H), 7.44 – 7.28 (m, 2H), 7.24 – 6.91 (m, 4H), 6.79 – 6.06 (m, 5H),5.44(s, 1H), 5.33 (s, 0.25H), 5.26 (s, 0.75H), 3.18 – 2.69 (m, 3H), 2.54 –2.42 (m, 0.54H), 2.04 – 1.96 (m, 0.55H), 1.42 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 172.2, 166.8, 159.8, 154.3, 147.5, 146.1, 138.6, 132.6, 130.7, 129.3,125.9, 124.3, 122.7, 120.9, 120.8, 118.0, 115.2, 103.2,76.7, 51.3, 38.5,31.4,28.5.HRMS(ESI) calculated for C28H30N3O3 +([M+H]+): 456.2287, found 456.2279.
实施例10
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6j：（±）1-苯甲酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6j的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 苯甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6j，黄色固体，计算收率为75%。所得化合物（±）6j的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.33 (s, 1H),8.55 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 7.85 – 7.54 (m, 3H), 7.55 – 7.33 (m, 5H), 7.21 (ddd,J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.01 – 6.85 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).13CNMR (150 MHz, CDCl3)δ= 168.4, 166.3, 159.4, 147.6, 144.5, 137.8, 136.1,130.7, 129.3, 128.6, 128.0, 127.7,123.5, 122.2, 121.7, 120.5, 115.4, 104.1,78.2, 51.0, 28.6.HRMS(ESI) calculated for C26H26N3O2 +([M+H]+): 412.2025, found412.2015.
实施例11
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6k：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-1-（4-硝基苯甲酰基）-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6k的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对硝基苯甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6k，黄色固体，计算收率为70%。所得化合物（±）6k的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.37 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (td,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H),7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.38 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 7.01 (d,J=10.0 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (s, 1H),1.43 (s, 9H).13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ= 166.1, 158.8, 149.0, 147.7, 145.8, 142.0, 138.0, 129.3,127.9, 124.3, 124.0, 123.7, 123.2, 122.5, 122.0, 120.3, 115.9, 114.8, 104.7,78.6,51.2, 28.5.HRMS(ESI) calculated for C26H25N4O4 +([M+H]+): 457.1876, found457.1865.
实施例12
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6l：（±）N-叔丁基-1-（4-氟苯甲酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6l的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对氟苯甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6l，黄色固体，计算收率为70%。所得化合物（±）6l的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.30 (s,1H), 8.55 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 7.75 – 7.51 (m, 3H), 7.38 (ddd,J= 7.2, 2.4, 1.4Hz, 2H), 7.21 (ddd,J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (t,J= 8.5 Hz, 2H), 7.00 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 6.96 (td,J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.51 (d,J= 1.1Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 167.6, 166.3,165.0, 163.3, 159.3, 147.6, 144.4, 137.8, 132.2, 130.6, 129.4,127.7, 123.7,122.3, 121.8, 120.5, 115.8, 115.7, 115.4, 104.3, 78.4, 53.4, 51.1, 28.6.HRMS(ESI) calculated for C26H25FN3O2 +([M+H]+): 430.1931, found 430.1917.
实施例13
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6m：（±）N-叔丁基-1-（4-氯苯甲酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6m的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、 对氯苯甲酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6m，白色固体，计算收率为73%。所得化合物（±）6m的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.29 (s,1H), 8.55 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 7.70 – 7.52 (m, 3H), 7.43 – 7.31 (m, 4H), 7.21(ddd,J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t,J= 7.4 Hz,1H), 6.34 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).13C NMR (150 MHz,CDCl3)δ= 166.2, 147.6, 137.9, 134.4, 129.7, 129.5, 128.9, 127.7, 123.8,122.3, 121.8, 120.5, 104.3, 78.5, 51.1, 28.6.HRMS(ESI) calculated forC26H25ClN3O2 +([M+H]+): 446.1635, found 446.1228.
实施例14
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6n：（±）N-叔丁基-1-（1H-吲哚-2-羰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6n的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、吲哚-2-乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6n，黄色固体，计算收率为60%。所得化合物（±）6n的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.47 (s,1H), 9.34 (s, 1H), 8.60 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.64 (td,J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53(d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.25 – 7.14 (m, 3H), 7.09 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t,J= 7.5 Hz,1H), 5.53 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).13C NMR (150MHz, CDCl3)δ= 166.3, 162.3, 159.6, 147.7, 147.0, 138.2, 136.1, 130.8, 129.9,127.2, 127.1,124.5, 124.2, 122.5, 122.0, 121.5, 120.9, 120.4, 111.9, 106.0,104.1, 78.7, 51.1, 28.4.HRMS(ESI) calculated for C28H27N4O2 +([M+H]+): 451.2134,found 451.2128.
实施例15
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6o：（±）1-（6-溴-1H-吲哚-2-羰基）-N-叔丁基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6o的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、6-溴吲哚-2-乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6o，黄色固体，计算收率为58%。所得化合物（±）6o的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.48 (s,1H), 9.68 (s, 1H), 8.63 – 8.61 (m, 1H), 7.63 (td,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48(d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.z30 (m, 4H), 7.24 – 7.13 (m, 3H), 7.06 (t,J= 7.5Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.53 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).13CNMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.2, 162.1, 159.5, 147.9, 146.9, 138.2, 136.8,131.4, 130.0, 126.0, 124.4, 123.8, 123.2, 122.5, 121.6,120.8, 118.1, 114.8,104.2, 78.8, 51.2, 28.4.HRMS(ESI) calculated for C28H26BrN4O2 +([M+H]+):529.1239, found 529.1232.
实施例16
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6p：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-1-（5-甲基皮考啉基）-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6p的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、5-甲基-2-甲酸吡啶（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为6：1~4：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6p，黄色固体，计算收率为82%。所得化合物（±）6p的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.38 (s,1H), 8.52 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.31 – 7.71 (m, 2H), 7.63 – 7.35 (m, 5H), 7.18 –zz7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H),5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.33(s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.4, 147.0, 137.7, 137.4, 135.0, 129.8,124.0, 121.7, 121.3, 120.5, 103.9, 77.2, 50.7, 28.5, 18.5.HRMS(ESI)calculated for C26H27N4O2 +([M+H]+): 427.2134, found 427.2126.
实施例17
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6q：（±）N-叔丁基-1-呋喃-2-羰基-3-亚甲基-2-吡啶-2-吲哚啉。
化合物（±）6q的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、糠酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为6：1~4：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6q，黄色固体，计算收率为71%。所得化合物（±）6q的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.29 (s, 1H), 8.57– 8.48 (m, 1H), 7.75 – 7.51 (m, 2H), 7.44 – 7.31 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.24– 7.17 (m, 2H), 7.05 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (d,J= 1.2 Hz, 1H),5.32 (s, 1H), 1.37 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.3, 160.0, 147.6,142.5, 138.1, 129.9, 124.2, 122.6, 122.4, 121.5, 120.9, 110.7,103.9, 78.3,51.0, 28.6.HRMS(ESI) calculated for C24H24N3O3 +([M+H]+): 402.1818, found402.1806.
实施例18
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6r：（±）N-叔丁基-1-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6r的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为2：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6r，黄色固体，计算收率为28%。所得化合物（±）6r的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ=10.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d,J=5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.28 (m, 4H), 7.19– 7.13 (m, 1H), 7.10 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.24 (s,9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 167.2, 162.6, 147.1, 147.1, 144.8, 142.8,137.7, 130.2, 130.0, 124.7, 124.5, 124.0, 121.7, 121.1, 119.9, 119.2, 119.1,104.2, 78.9, 50.6,28.4.HRMS(ESI) calculated for C26H25N6O2 +([M+H]+): 453.2039,found 453.2031.
实施例19
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6s：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-1-皮考酰基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6s的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、3-甲酸吡啶（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为4：1~2：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6s，黄色固体，计算收率为52%。所得化合物（±）6s的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.35 (s,1H), 9.04 – 8.62 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.66 (td,J= 7.8,1.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (ddd,J= 7.5, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.40 (s,9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.2, 148.8, 147.6, 138.0, 136.0, 129.7,124.2, 123.3, 122.5, 121.9, 120.5, 104.5, 78.2, 51.1, 28.6.HRMS(ESI)calculated for C25H25N4O2 +([M+H]+): 413.1978, found 413.1970.
实施例20
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6t：（±）N-叔丁基-3-亚甲基-1-（4-戊炔基）-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6t的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、戊-4-炔酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~8：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6t，黄色固体，计算收率为66%。所得化合物（±）6t的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.54 (s,0.83H), 10.46 (s, 0.17H), 8.61 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J= 8.3 Hz, 1H),7.67 (t,J= 8.0 Hz, 0.81H), 7.58 (s, 0.20H), 7.47 – 7.27 (m, 3.70H), 7.18 (s,0.30H), 7.08 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.69 – 2.26 (m,3H), 2.08 – 1.96 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 170.7,166.5, 159.7, 147.8, 147.4, 145.8, 138.7, 130.7, 125.9, 124.5, 122.9, 120.9,118.0, 103.4, 83.3, 68.4, 51.3, 35.4, 28.5, 14.4.HRMS(ESI) calculated forC24H26N3O2 +([M+H]+): 388.2025, found 388.2017.
实施例21
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6u：（±）N-叔丁基-1-（3，3-二甲氧基丙酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6u的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、丙炔酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6u，黄色固体，计算收率为41%。所得化合物（±）6u的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.54 (s, 0.80H),10.33 (s, 0.20H), 8.61 – 8.47 (m, 2H), 7.66 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.29(m, 4H), 7.07 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.89 (dd,J= 7.2,3.3 Hz, 0.45H), 3.43 (s, 0.61H), 3.41 (s, 1H), 3.23 (s, 2.55H), 3.21 (s,2.39H), 2.58 (dd,J= 15.8, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (dd,J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 1.44(s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.2, 166.5, 159.6, 147.7, 147.5, 146.0,138.4, 130.6, 125.9, 124.4, 122.9, 121.7, 120.9, 118.0, 103.3,102.9, 76.6,55.0, 53.7, 51.3, 40.7, 28.4.HRMS(ESI) calculated for C24H30N3O4+([M+H]+):424.2236, found 424.2227.
实施例22
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6v：（±）N-叔丁基-1-（3-甲氧基丁-2-烯酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6v的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、2-丁炔酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~6：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6v，黄色固体，计算收率为63%。所得化合物（±）6v的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.44 (s,1H), 8.59 – 8.45 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (td,J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37(d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (ddd,J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H),7.03 (td,J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.30(s, 3H),2.19 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 171.1, 166.9,166.2, 160.6, 147.1, 138.2, 130.4, 123.5, 122.4, 121.6, 121.2,103.1, 94.4,54.7, 51.1, 28.6, 19.1.HRMS(ESI) calculated for C24H28N3O3 +([M+H]+): 406.2131,found 406.2141.
实施例23
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6w：（±）N-叔丁基-1-（3-（4-羟基苯基）丙烯酰基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6w的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、对羟基肉桂酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~6：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6w，黄色固体，计算收率为32%。所得化合物（±）6w的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.78 (s,1H), 8.81 – 8.22 (m, 2H), 7.61 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 15.1 Hz, 1H),7.45 – 7.28 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.14 – 6.89 (m, 3H), 6.71 – 6.53 (m,2.51H), 6.03 (s, 0.50H), 5.51 (s,1H), 5.41 (s, 0.39H), 5.33 (s, 0.60H), 1.43(s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 168.2, 167.3, 158.9, 147.6, 147.5, 147.2,145.1, 138.6, 138.5, 129.8, 129.7, 126.2, 124.5, 124.0, 119.1, 116.3,116.0,114.4, 51.6, 28.6.HRMS(ESI) calculated for C28H28N3O3 +([M+H]+): 454.2131, found454.2121.
实施例24
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6x：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-2-（5-氟吡啶-2-基）-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6x的具体结构式如下:
将5-氟-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为10：1~6：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6x，棕色固体，计算收率为70%。所得化合物（±）6x的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.83 (s,1H), 8.64 – 8.21 (m, 2H), 7.54 – 7.29 (m,4H), 7.08 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.33 (s, 0.30H), 5.26 (s, 0.70H), 2.59 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.43(s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.9, 166.5, 159.6, 157.9, 155.8, 155.8,147.5, 145.9, 136.1, 135.9, 135.6, 130.8, 130.4, 125.7, 125.6, 124.9, 124.4,123.7, 122.7, 122.2,121.7, 121.0, 117.9, 113.8, 104.2, 103.5, 76.9, 51.4,28.5, 24.7.HRMS(ESI) calculated for C21H23FN3O2 +([M+H]+): 368.1774, found368.1764.
实施例25
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6y：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-2-（5-氯吡啶-2-基）-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6y的具体结构式如下:
将5-氯-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6y，棕色固体，计算收率为67%。所得化合物（±）6y的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.81 (s, 1H),8.69 – 8.31 (m, 1.70H), 7.73 – 7.50 (m, 1H), 7.46 – 7.28 (m, 3H), 7.17 (s,0.30H), 7.08 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.34 (s, 0.30H), 5.28 (s,0.70H), 2.59 (s, 1H), 1.85 (s,2H), 1.43 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ=166.3, 158.0, 147.4, 146.7, 138.3, 131.7, 130.8, 124.5, 122.2, 121.0, 117.9,103.5, 51.4, 28.4, 24.7.HRMS(ESI) calculated for C21H23ClN3O2 +([M+H]+):384.1479, found 384.1469.
实施例26
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6z：（±）1-乙酰基-2-（5-溴吡啶-2-基）-N-叔丁基-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6z的具体结构式如下:
将5-溴-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6z，黄色固体，计算收率为65%。所得化合物（±）6z的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.81 (s, 1H),8.77 – 8.40 (m, 1.80H), 7.88 – 7.65 (m, 1.20H), 7.47 – 7.26 (m, 3H), 7.08 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.34 (s, 0.30H), 5.28 (s, 0.70H), 2.59 (s, 1H),1.85 (s, 2H), 1.42 (s,9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.2, 158.4, 148.9,147.3, 145.9, 141.2, 130.8, 130.4, 124.5, 122.7, 120.9, 120.2, 117.9, 103.5,51.5,28.4, 24.7.HRMS(ESI) calculated for C21H23BrN3O2 +([M+H]+): 428.0974, found428.0962.
实施例27
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6aa：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-（6-甲基吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6aa的具体结构式如下:
将6-甲基-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6aa，棕色固体，计算收率为58%。所得化合物（±）6aa的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.93 (s,0.80H), 10.82 (s, 0.20H), 8.55 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t,J= 7.8 Hz, 1H),7.50 – 7.30 (m, 2H), 7.20 – 6.85 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.36 (s, 0.20H), 5.29(s, 0.80H), 2.64 (s, 3H),1.84 (s, 2.40H), 1.66 (s, 0.60H), 1.46 (s, 9H).13CNMR (150 MHz, CDCl3)δ= 170.1, 166.9, 159.4, 156.9, 147.6, 146.2, 139.0,130.7, 126.0, 124.3, 122.4, 121.0, 117.9, 117.8, 103.2, 76.9,51.3, 28.5,24.8, 24.2.HRMS(ESI) calculated for C22H26N3O2 +([M+H]+): 364.2025, found364.2015.
实施例28
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ab：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-2-（6-甲氧基吡啶-2-基）-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ab的具体结构式如下:
将6-甲氧基-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ab，黄色固体，计算收率为76%。所得化合物（±）6ab的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.45 (s,1H), 8.54 (s, 0.70H), 7.61 – 7.29 (m, 3.30H), 7.06 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.58 (s,3H), 1.44 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 166.8, 163.4, 156.7, 140.7,130.6, 124.1, 120.9, 117.9, 113.7, 110.1, 103.1, 54.0, 51.4, 28.7, 25.0.HRMS(ESI) calculated for C22H26N3O3 +([M+H]+): 380.1974, found 380.1965.
实施例29
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ac：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-2-（6-氟吡啶-2-基）-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ac的具体结构式如下:
将6-氟-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ac，黄色固体，计算收率为30%。所得化合物（±）6ac的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.53 (s,1H), 8.54 (s, 0.70H), 7.78 (s, 1.30H), 7.47 – 6.79 (m, 5H), 5.49 (s, 1H),5.36 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.86 (s, 2H),1.44 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 170.0, 166.1, 162.9, 161.2, 143.6, 130.9, 124.5, 121.0, 118.2, 118.0,108.8, 108.6,103.8, 76.8, 51.8, 28.5, 24.9.HRMS(ESI) calculated for C21H23FN3O2 +([M+H]+): 368.1774, found 368.1768.
实施例30
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ad：（±）1-乙酰基-2-（4-溴吡啶-2-基）-N-叔丁基-3-亚甲基吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ad的具体结构式如下:
将4-溴-吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ad，黄色固体，计算收率为35%。所得化合物（±）6ad的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.95 (s,1H), 8.63 – 8.27 (m, 2H), 7.64 – 7.31 (m, 4H), 7.09 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).13C NMR (150MHz, CDCl3)δ= 169.9, 166.2, 161.1, 148.3, 147.2, 145.9, 135.5, 130.9, 130.4,126.5, 125.6,124.5, 123.7, 121.0, 118.0, 103.7, 77.4, 53.4, 51.4, 28.4,24.8.HRMS(ESI) calculated for C21H23BrN3O2+([M+H]+): 428.0974, found 428.0964.
实施例31
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ae：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-吡嗪-2-吲哚啉。
化合物（±）6ae的具体结构式如下:
将吡嗪-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ae，黄色固体，计算收率为41%。所得化合物（±）6ae的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 9.40 (s, 0.50H),8.87 (s, 0.50H), 8.75 – 8.22 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (t,J= 7.7 Hz, 1H),7.09 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 5.51 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 5.31 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 2.60(s, 1.50H), 1.86 (s, 1.50H), 1.41 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ=168.9,167.3, 164.9, 146.1, 143.1, 142.8, 141.9, 140.4, 130.0, 129.6, 126.9,123.6,123.4, 123.0, 122.8, 121.2, 120.0, 118.1, 117.1, 112.8, 103.5, 102.9, 75.3,75.2, 50.7, 50.2, 27.4, 21.3.HRMS(ESI) calculated for C20H23N4O2 +([M+H]+):351.1821, found 351.1814.
实施例32
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6af：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-喹啉-2-吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6af的具体结构式如下:
将喹啉-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6af，棕色固体，计算收率为53%。所得化合物（±）6af的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 11.18 (s, 1H),8.60 (d,J= 8.3 Hz, 0.80H), 8.14 (d,J= 8.8 Hz, 0.80H), 8.07 (d,J= 8.4 Hz,1.20H), 7.87 – 7.78 (m, 1.60H), 7.78 – 7.69 (m, 0.40H), 7.62 (t,J= 7.6 Hz,0.80H), 7.57 – 7.50 (m, 0.20H), 7.47 – 7.28 (m, 3H), 7.09 (t,J= 7.6 Hz, 1H),5.46 (s, 1H), 5.38 (s, 0.20H), 5.27 (s, 0.80H), 2.61 (s, 0.60H), 1.83 (s,2.40H), 1.54 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.8, 166.8, 160.3, 147.4,146.4, 145.6, 138.9, 130.8, 130.6, 128.4, 127.8,127.5, 126.9, 126.1, 124.3,121.0, 118.5, 117.9, 103.6, 77.1, 51.5, 28.6, 28.5, 24.6.HRMS(ESI) calculatedfor C25H26N3O2 +([M+H]+): 400.2025, found 400.2037.
实施例33
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ag：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-3-亚甲基-2-喹喔啉-2-吲啉。
化合物（±）6ag的具体结构式如下:
将喹喔啉-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ag，棕色固体，计算收率为27%。所得化合物（±）6ag的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.31 (s,0.55H), 9.67 (s, 0.45H), 8.95 (s, 0.45H), 8.70 (s, 0.55H), 8.61 (d,J= 8.3 Hz,0.40H), 8.21 – 7.97 (m, 2H), 7.91 – 7.71 (m, 2H), 7.54 – 7.35 (m, 2.60H),7.12 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 0.55H), 5.29 (s,0.45H), 2.63 (s, 1.60H), 1.87 (s, 1.40H), 1.50 (s, 4H), 1.49 (s, 5H).13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ= 168.5, 166.3, 166.1, 154.7, 144.7, 143.9, 143.1, 141.3,139.3, 131.2, 130.7, 130.6, 130.0, 129.6, 129.3, 128.4, 128.2, 125.7, 124.7,124.5,123.9, 122.4, 121.1, 118.2, 113.8, 104.9, 104.3, 76.5, 76.3, 53.4,51.9, 51.4, 28.6, 28.5, 25.7, 24.7.HRMS(ESI) calculated for C24H25N4O2 +([M+H]+):401.1978, found 401.1965.
实施例34
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ah：（±）1-乙酰基-3-亚苄基-N-叔丁基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ah的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、2-（对甲苯基乙炔基）苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为5：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ah，黄色固体，计算收率为34%。所得化合物（±）6ah的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ=10.24 (s, 0.20H), 9.90 (s, 0.80H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 7.69– 7.38 (m, 2H), 7.26 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.18 – 6.95 (m, 3H), 6.84 (d,J= 7.7Hz, 2H), 6.53 (s, 0.40H), 6.37 (s, 1.60H), 2.24 (s, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.62(s, 1H), 1.16 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 161.4, 145.1, 138.3, 136.7,132.4, 130.1, 129.2, 129.0, 128.2, 128.1, 124.3, 123.1, 120.6, 119.8, 117.7,75.7, 51.4, 28.2, 21.1.HRMS(ESI) calculated for C28H30N3O2 +([M+H]+):440.2338,found 440.2325.
实施例35
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ai：（±）1-乙酰基-3-亚苄基-N-叔丁基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ai的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、2-（苯基乙炔基）苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和叔丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ai，白色固体，计算收率为55%。所得化合物（±）6ai的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.20 (s,0.20H), 10.00 (s, 0.80H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 7.77 – 7.31(m, 4H), 7.24 – 6.99 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).13C NMR (150 MHz,CDCl3)δ= 166.0, 161.2, 146.0, 145.1, 143.0, 138.3, 135.3, 130.3, 129.0,128.4, 127.4,126.9, 124.2, 123.1, 120.4, 119.9, 117.7, 75.4, 51.4, 28.1,24.4.HRMS(ESI) calculated for C27H28N3O2 +([M+H]+):426.2182, found 426.2167.
实施例36
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6aj：（±）1-乙酰基-3-亚甲基-2-吡啶-2-基-N-（2，4，4-三甲基-2-戊基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6aj的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和1,1,3,3-四甲基丁基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为6：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6aj，黄色固体，计算收率为68%。所得化合物（±）6aj的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.43(s, 0.80H), 10.37 (s, 0.20H), 8.59 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J= 8.5 Hz, 1H),7.69 (t,J= 7.9 Hz, 0.80H), 7.62 – 7.54 (m, 0.20H), 7.46 – 7.31 (m, 3H), 7.28(t,J= 6.3 Hz, 0.60H), 7.19 (s, 0.40H), 5.46 (s, 1H), 5.33 (s, 0.20H), 5.25(s, 0.80H),2.59 (s, 0.60H), 1.83 (s, 2.40H), 1.79 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52(s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.9, 166.3,160.0, 147.5, 146.1, 138.7, 130.7, 125.8, 124.3, 122.8, 121.0,120.9, 117.8,103.6, 77.1, 55.5, 53.6, 31.7, 31.5, 28.1, 27.8, 24.8.HRMS(ESI) calculatedfor C25H32N3O2 +([M+H]+): 406.2495, found 406.2485.
实施例37
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ak：（±）1-乙酰基-N-苄基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ak的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和苄基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为6：1~3：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ak，黄色固体，计算收率为44%。所得化合物（±）6ak的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.95 (s, 1H),8.67 – 8.19 (m, 1.60H), 7.70 (t,J= 7.9 Hz, 0.60H), 7.61 (s, 0.40H), 7.47 –7.27 (m, 8.60H), 7.24 – 7.15 (m,0.80H), 7.09 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H),5.35 (s, 0.40H), 5.25 (s, 0.60H), 4.76 – 4.65 (m, 1H), 4.64 – 4.40 (m, 1H),2.63 (s, 1H), 1.79 (s,2H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.8, 168.4, 159.7,147.7, 147.4, 146.0, 138.8, 138.4, 138.0, 130.8, 130.4, 128.7, 127.7, 127.4,127.0,125.7, 124.4, 124.0, 123.6, 123.0, 122.2, 120.9, 119.9, 117.9, 113.8,104.6, 104.0, 44.0, 24.7.HRMS(ESI) calculated for C24H22N3O2 +([M+H]+): 384.1712,found 384.1704.
实施例38
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6al：（±）1-乙酰基-N-环己基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6al的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和环己基异腈（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为2：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6al，黄色固体，计算收率为75%。所得化合物（±）6al的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.48 (s,0.70H), 10.40 (s, 0.30H), 8.79 – 8.33 (m, 1.60H), 7.68 (s, 0.70H), 7.59 (s,0.30H), 7.46 – 7.13 (m, 4.40H), 7.07 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.59 (s, 0.60H), 2.09– 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.56 (m,4.40H), 1.51 – 1.35 (m, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.9, 167.2, 160.0,147.7, 146.1, 138.7, 130.7, 124.3, 122.9, 122.1, 120.9, 117.9, 103.5, 48.3,32.6,32.4, 25.8, 24.7, 24.5, 24.5.HRMS(ESI) calculated for C23H26N3O2 +([M+H]+):376.2025, found 376.2017.
实施例39
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6am：（±）1-乙酰基-N-（2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6am的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和2,3-二氢6-异氰-4-氧杂苯并二氢吡喃（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为4：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6am，黄色固体，计算收率为30%。所得化合物（±）6am的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ= 12.74 (s, 0.70H), 12.70 (s, 0.30H), 8.77 – 8.33 (m, 1.60H), 7.76 (s,0.70H), 7.65 (s, 0.30H), 7.48 – 7.26 (m, 5.40H), 7.16 –7.03 (m, 2H), 6.92 –6.71 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.38 (s, 0.30H), 5.32 (s, 0.70H), 4.24 (s, 4H),2.62 (s, 1H), 1.84 (s, 2H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.8, 165.6, 159.7,147.5, 147.3, 147.1, 146.1, 143.6, 140.6, 139.2, 131.9, 130.9, 130.5, 124.5,124.5, 124.0, 123.2, 122.4, 121.1, 121.0,120.0, 119.1, 117.9, 117.3, 113.7,109.9, 104.1, 64.3, 60.4, 24.8.HRMS(ESI) calculated for C25H22N3O4 +([M+H]+):428.1610, found 428.1603.
实施例40
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6an：（±）1-乙酰基-N-（2，6-二甲基苯基）-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6an的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和2,6-二甲基苯基异氰（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为4：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6an，黄色固体，计算收率为32%。所得化合物（±）6an的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 12.31 (s,0.50H), 12.27 (s, 0.50H), 8.70 – 8.46 (m, 1.50H), 7.78 (t,J= 6.3 Hz, 0.50H),7.70 – 7.61 (m, 0.50H), 7.53 – 7.27 (m, 4.50H), 7.16 – 6.85 (m, 4H), 5.60 (s,1H), 5.54 (s, 0.50H), 5.49 (s,0.50H), 2.58 (s, 1.50H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 1.88 (s, 1.50H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.7, 166.0, 165.7, 159.9,147.2, 146.8, 146.0, 145.5, 144.0, 139.1, 138.2, 135.4, 134.7, 134.4, 133.9,130.8, 130.4, 128.3, 127.9, 126.8, 126.5, 125.5, 124.4, 123.6, 123.2, 122.3,122.2, 121.0, 120.7, 119.9, 118.0, 113.6, 104.6, 104.5, 77.6, 77.5, 25.6,25.0,18.7, 18.5.HRMS(ESI) calculated for C25H24N3O2 +([M+H]+): 398.1869, found398.1860.
实施例41
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ao：（±）1-乙酰基-N-金刚烷-1-基-3-亚甲基-2-（吡啶-2-基）吲哚啉-2-甲酰胺。
化合物（±）6ao的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、邻炔基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和金刚烷基异氰（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为4：1~1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ao，黄色固体，计算收率为65%。所得化合物（±）6ao的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.41 (s,0.75H), 10.31 (s, 0.25H), 8.73 – 8.12 (m, 1.75H), 7.68 (t,J= 7.9 Hz, 0.75H),7.59 (s, 0.25H), 7.47 – 7.29 (m, 3.80H), 7.19 (s, 0.45H), 7.07 (t,J= 7.6 Hz,1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 0.25H), 5.31 (s, 0.75H), 2.12 (s, 9H), 1.71 (s,6H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 170.0, 166.5, 147.7, 147.6, 138.6, 130.7,125.8, 124.2, 122.7, 121.0, 120.9, 117.8, 103.3, 77.0, 52.0,41.3, 36.5, 29.5,24.8.HRMS(ESI) calculated for C27H30N3O2 +([M+H]+): 428.2338, found 428.2329.
实施例42
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6ap：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-5-甲基-3-亚甲基-2-吡啶-2-吲哚啉。
化合物（±）6ap的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、2-乙炔基-4-甲基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和金刚烷基异氰（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6ap，白色固体，计算收率为59%。所得化合物（±）6ap的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.45(s, 0.75H), 10.33 (s, 0.25H), 8.63 – 8.51 (m, 1H), 8.43 (d,J= 8.3 Hz, 0.75H),7.66 (s, 0.75H), 7.58 (s, 0.25H), 7.39 – 6.93 (m, 4.25H), 5.42 (s, 1H), 5.32(s, 0.25H), 5.25 (s, 0.75H), 2.31(s, 3H), 1.82 (s, 2.25H), 1.60 (s, 0.75H),1.44 (s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.6, 166.7, 160.1, 147.7, 147.5,144.1, 138.6, 133.9, 131.5, 125.8, 122.7, 121.2, 121.0, 117.6, 103.0, 77.0,51.2, 28.5, 24.6, 21.0.HRMS(ESI) calculated for C22H26N3O2 +([M+H]+): 364.2025,found 364.2017.
实施例43
本实施例的C2-季碳中心吲哚啉类化合物（±）6aq：（±）1-乙酰基-N-叔丁基-6-甲基-3-亚甲基-2-吡啶-2-吲哚啉。
化合物（±）6aq的具体结构式如下:
将吡啶-2-甲醛（0.47 mmol，1个当量）、2-乙炔基-5-甲基苯胺（0.52 mmol，1.05个当量）、乙酸（0.52 mmol，1.05个当量）和金刚烷基异氰（0.52 mmol，1.05个当量）依次加入到圆底烧瓶中（10mL），随后加入磁力搅拌子和反应溶剂甲醇（1.5 mL），室温下搅拌反应5小时后，在反应体系当中加入1.1个当量的DBU，继续保持室温反应二十五分钟；反应完成后采用乙酸乙酯（10 mL）和水(10 mL)的体系进行萃取（重复三次），随后合并有机相，并采用无水硫酸钠进行干燥，过滤并旋蒸浓缩有机溶剂后，通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂采用体积比为8：1~5：1梯度的石油醚/乙酸乙酯，最终得到化合物（±）6aq，白色固体，计算收率为69%。所得化合物（±）6aq的结构表征数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ= 10.50(s, 0.75H), 10.42 (s, 0.25H), 8.58 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 0.75H), 7.67(t,J= 7.8 Hz, 0.75H), 7.58 (s, 0.25H), 7.41 – 7.08 (m, 3.25H), 6.89 (d,J= 7.8Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.29 (s, 0.25H), 5.20 (s, 0.75H), 2.40 (s, 3H), 1.82(s, 2.25H), 1.70 (s, 0.75H), 1.44(s, 9H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ= 169.9,166.7, 160.2, 147.5, 141.2, 138.6, 125.2, 124.5, 123.9, 122.7, 120.9, 120.6,118.3, 102.0, 77.3, 51.2, 28.5, 24.7, 22.0.HRMS(ESI) calculated for C22H26N3O2 +([M+H]+): 364.2025, found 364.2019.
实施例44
本实施例对上述实施例1-43所得化合物（±）6a --（±）6aq 进行了抗肿瘤细胞增殖测试，使用的肿瘤细胞系MCF7 (乳腺癌细胞)、Jurkat (克隆E6-1，急性T细胞白血病)、MDA-MB-231 (乳腺癌细胞)、HepG2 (人肝癌细胞)。
化合物抑制肿瘤细胞增殖检测：
通过CCK-8比色法考察新化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用，得到化合物的半数抑制浓度（IC50值）。以化合物抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖的活性为例，具体实验过程如下：
首先将新合成的化合物库稀释至20 μM，稀释完成后转移至96孔板。然后在96孔板中，接种处于对数生长期的MCF-7人乳腺癌细胞悬液（5×103个细胞/孔），每孔100 μL，并于37 ℃、5% CO2孵箱中孵育24 h。选取配置好的20 μM浓度给药，设置未加药的细胞对照，和仅加入空白培养基的空白对照。加药24h后，向每孔加入10 μL CCK-8溶液，37℃孵育4h后用酶标仪测定450 nm波长下的OD值。
选取抑制效果最显著的化合物进行倍数梯度稀释，获得10 μM、5 μM、1 μM、0.2 μM、0.04 μM五个浓度梯度。重复上述实验操作步骤进行抗肿瘤细胞增殖检测，并计算MCF-7乳腺癌细胞存活率或药物对MCF-7乳腺癌细胞生长的抑制率。根据药物浓度的对数与抑制率作图，计算达到50%抑制率时的药物浓度（IC50值）。存活率（%）=OD给药孔/OD对照孔×100%。抑制率(%)＝(OD对照孔-OD 给药孔)/ OD对照孔×100%。实验重复三次以上，计算平均值和标准差。
测试结果表明化合物对MCF-7以及Jurkat细胞增殖和生长均有一定的抑制作用(表1)，尤其是化合物（±）6ao对Jurkat细胞显示出良好的抑制效果（IC50= 5.1 μM）。而化合物6ah则对MCF-7和Jurkat显示出中等效果的抑制作用，IC50分别为19.7 μM和11.0μM。值得一提的是，本发明的合成方法可高效便捷得到多样C2季碳中心吲哚啉类化合物， 因此，本发明是可以为抗肿瘤药物先导化合物的发现提供了便捷的途径和丰富的物质基础
表1. 部分化合物的抗肿瘤活性测试结果
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物，其特征在于：该衍生物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
其中R1为不同取代的烷基、苯环对位含有不同官能团取代的苄基、对位含有不同官能团取代的苯基、不同取代的芳香杂环；
R2为苯基或对甲基苯基；
R3为甲基；
R4为含氮杂环；
R5为苄基、叔丁基、环己基、金刚烷基、2 6-二甲基苯基或苯并二氧六环。
2.根据权利要求1所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物，其特征在于：
所述不同取代的烷基为甲基、乙基、正丙基、环戊基或环己基；
所述苯环对位含有不同官能团取代的苄基为苯环对位含有氟、氰基、甲基或羟基取代的苄基；
所述对位含有不同官能团取代的苯基为对位含有硝基、氟或氯取代的苯基；
所述不同取代的芳香杂环为吲哚、呋喃或吡啶；
所述含氮杂环为含有取代基的吡啶、吡嗪、苯并吡嗪或异喹啉。
3.根据权利要求1所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将1个当量的醛、1.05个当量的邻炔基苯胺、1.05个当量的羧酸以及1.05个当量的异腈作为反应原料，在甲醇作为溶剂的条件下，反应5小时后得到中间体化合物；
(2)向反应体系当中加入1.1个当量的碱，反应10min～1h，直至中间体化合物完全转化为C2位含季碳中心吲哚啉衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述中间体化合物具有如下式(Ⅱ)所示结构：
其中R1为不同取代的烷基、苯环对位含有不同官能团取代的苄基、对位含有不同官能团取代的苯基、不同取代的芳香杂环；
R2为苯基或对甲基苯基；
R3为甲基；
R4为含氮杂环；
R5为苄基、叔丁基、环己基、金刚烷基、2 6-二甲基苯基或苯并二氧六环。
5.根据权利要求4所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述不同取代的烷基为甲基、乙基、正丙基、环戊基或环己基；
所述苯环对位含有不同官能团取代的苄基为苯环对位含有氟、氰基、甲基或羟基取代的苄基；
所述对位含有不同官能团取代的苯基为对位含有硝基、氟或氯取代的苯基；
所述不同取代的芳香杂环为吲哚、呋喃或吡啶；
所述含氮杂环为含有取代基的吡啶、吡嗪、苯并吡嗪或异喹啉。
6.根据权利要求3所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述C2位含季碳中心吲哚啉衍生物通过硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂为体积比15：1～1：1梯度的石油醚/乙酸乙酯。
7.根据权利要求3所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
8.根据权利要求1所述的一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |