CN116421611A - 酸枣仁皂苷在制备镇痛药物/减少成瘾性的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，具体涉及酸枣仁皂苷在制备镇痛药物/减少成瘾性的药物中的应用；方案包括：以酸枣仁皂苷作为佐药和阿片类镇痛药复配制成复方镇痛药物，或者将酸枣仁皂苷作为有效成分单独制剂，以减少由阿片类镇痛药导致的成瘾性。实验证明，酸枣仁皂苷可有效增强阿片类镇痛药的镇痛作用，延长镇痛时长，抑制阿片类镇痛药瘾记忆的形成，且酸枣仁皂苷自身不存在成瘾性。因此，本发明可提供更好镇痛功效的同时，减少阿片类镇痛药的使用剂量，延长用药间隔，消除/减少阿片类镇痛药成瘾性，提高阿片类镇痛药的用药安全性，减少阿片类镇痛药过量使用带来的各种副作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及酸枣仁皂苷在制备镇痛药物/减少成瘾性的药物中的应用。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，尤其是慢性疼痛被认为是一类常见的神经系统疾病，是临床上最常见的症状之一。据报道，成年人中大约20％受到慢性疼痛的困扰，常见慢性疼痛包括关节疼痛、偏头痛和癌痛等。这些疼痛不仅导致行为能力的减弱或丧失，同时也带来抑郁、睡眠障碍和自杀倾向等后果，严重影响人们的身心健康，造成了巨大的社会和经济负担。阿片类药物是目前临床应用最为广泛和有效的镇痛药物，但此类药物具有着高度成瘾性，极大限制了临床应用。此外，成瘾者若过量使用阿片类药物引起的呼吸抑制导致死亡已成为重要的医学和公共安全问题。因此，增加阿片类药物镇痛作用及抑制其成瘾性是药物开发的一大重点和难点。
现代化学和药理研究证实酸枣仁具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、抗心律失常、保护心肌细胞和抑制动脉粥样硬化等作用，广泛用于心血管、神经和免疫系统相关疾病的治疗。但是，目前尚未见到有关酸枣仁皂苷对阿片类镇痛药物作用和成瘾性影响的研究和报道。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供酸枣仁皂苷作为佐药在制备镇痛药物中的应用，所述镇痛药物为以阿片类镇痛药为有效成分的镇痛药，将酸枣仁皂苷与阿片类镇痛药配伍制成复方制剂或者联合使用，可有效增强阿片类镇痛药的镇痛作用，延长镇痛作用时长、抑制阿片类镇痛药的成瘾记忆的形成，且酸枣仁皂苷自身不存在成瘾性，安全性好。本发明方案的提出，可有效缓解了阿片类镇痛药所带来的成瘾性及过量使用带来的其他副作用。
(二)技术方案
第一方面，本发明涉及酸枣仁皂苷作为佐药在制备镇痛药物中的应用；所述镇痛药物为以阿片类镇痛药为有效成分的复方镇痛药物。
根据本发明的较佳实施例，所述复方镇痛药物为口服制剂或注射剂。
根据本发明的较佳实施例，所述复方镇痛药物为以吗啡或盐酸羟考酮为有效成分的镇痛药物。
根据本发明的较佳实施例，所述酸枣仁皂苷为酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B或酸枣仁皂苷A与酸枣仁皂苷B的组合。
上述方案提供的方案，将酸枣仁皂苷作为以阿片类镇痛药为有效成分的镇痛药物中的一种辅剂或佐剂，可有效增强阿片类镇痛药的镇痛作用，延长镇痛作用时长、抑制阿片类镇痛药的成瘾记忆的形成，且酸枣仁皂苷自身不存在成瘾性，安全性好。本发明方案的提出，可有效缓解了阿片类镇痛药所带来的成瘾性及过量使用带来的其他副作用。
第二方面，本发明涉及酸枣仁皂苷在制备减少成瘾性的药物中的应用；所述成瘾性是由阿片类镇痛药导致的成瘾性。
优选地，所述成瘾性是由吗啡或盐酸羟考酮导致的成瘾性。
优选地，所述药物为口服制剂或注射制剂。
优选地，所述酸枣仁皂苷为酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B或酸枣仁皂苷A与酸枣仁皂苷B的组合。
上述方案提供的减少成瘾性的药物，是将酸枣仁皂苷作为有效成分单独制成一种药物，并将该药物与阿片类镇痛药同时服用或注射，可有效增强阿片类镇痛药的镇痛作用，延长镇痛作用时长、抑制阿片类镇痛药的成瘾记忆的形成，且酸枣仁皂苷自身不存在成瘾性，安全性好。本发明方案的提出，可有效缓解了阿片类镇痛药所带来的成瘾性及过量使用带来的其他副作用。
(三)有益效果
本发明首次披露了将酸枣仁皂苷作为阿片类镇痛药的佐剂或者将含有酸枣仁皂苷的药物(作为一种减少成瘾性药物)与阿片类镇痛药同时服用或注射，动物实验表明：在阿片类镇痛药的使用剂量相同的情况下，酸枣仁皂苷可有效增强阿片类镇痛药的镇痛作用，延长镇痛时长，抑制阿片类镇痛药瘾记忆的形成，且酸枣仁皂苷自身不存在成瘾性。因此，本发明的技术方案的提出，可提供更好的镇痛功效的同时，减少阿片类镇痛药的使用剂量，延长用药间隔，消除/减少阿片类镇痛药成瘾性，提高阿片类镇痛药的用药安全性，减少阿片类镇痛药过量使用带来的各种副作用，并进一步解决慢性疼痛的困扰。
附图说明
图1为实施例1采用热板法研究酸枣仁皂苷增强吗啡镇痛作用的实验方法和实验结果。
图2为实施例2采用热板法研究酸枣仁皂苷延长吗啡镇痛时长的实验方法和实验结果。
图3为实施例3中小鼠条件性位置偏爱测试用的条件性位置偏爱测试箱的结构示意图。
图4为实施例3注射酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B进行干扰后，小鼠在注射吗啡的伴药训练后的条件性位置偏爱测试方法和测试结果。
图5为实施例4注射梯度剂量的酸枣仁皂苷A进行干扰后，小鼠在注射吗啡的伴药训练后的条件性位置偏爱测试结果。
图6为实施例5小鼠在注射酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B的伴药训练后的条件性位置偏爱测试结果。
图7为实施例6采用热板法研究酸枣仁皂苷增强盐酸羟考酮镇痛作用的实验方法和实验结果。
图8为实施例7采用热板法研究酸枣仁皂苷增强盐酸羟考酮镇痛时长的实验方法和实验结果。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
以下实施例中，在无特别说明的情况下，本发明上下文中所使用的试剂中，均通过市售获得。对于动物实验，相关程序及方法符合医学伦理学要求。本发明所使用的实验方法均为本领域的常规方法和技术。
生物学实验重复中选择具有代表性的结果呈现在上下文附图中，数据按照图示中规定的以mean±SD和mean±SEM展示。所有实验至少重复三次。数据采用GraphPadPrism5.0或SPSS 22.0软件进行分析。采用t检验、卡方检验、方差分析等常规医学统计学方法比较两组或两组以上的平均值差异。p＜0.05被认为是一个显著的差异。本实施例中，使用的实验小鼠C57BL/6J，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
实施例1
本实施例采用热板法进行实验。热板法是镇痛药物筛选中一种常用的方法。如图1的(A)图所示，向小鼠腹腔注射酸枣仁皂苷A(注射剂量5mg/kg小鼠体重)或酸枣仁皂苷B(注射剂量10mg/kg小鼠体重)，30min后腹腔注射吗啡(10mg/kg小鼠体重)。分别于注射吗啡后0min，10min，20min和40min后，将小鼠置于55±0.5℃的热板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，即舔足反应。以小鼠出现舔足的时间作为痛反应阈值，判断药物的镇痛作用。实验还以注射等体积的生理盐水作为对照。
实验结果如图1的(B)图所示，在吗啡注射剂量完全相同的情况下，相比注射生理盐水+吗啡的小鼠，注射酸枣仁皂苷A和吗啡的小鼠的痛反应阈值最大，其次是注射酸枣仁皂苷B和吗啡的小鼠。这说明，注射枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B可以显著增强吗啡的镇痛作用；其中酸枣仁皂苷A在更低剂量下，其效果更优于酸枣仁皂苷B，说明酸枣仁皂苷A具有更好的增强吗啡镇痛作用的特点。此外，由实验图示也可以看出，酸枣仁皂苷A/B本身也有一定的镇痛作用。
实施例2
本实施例也是采用热板法进行实验。如图2的(A)图所示，向小鼠腹腔注射酸枣仁皂苷A(注射剂量5mg/kg小鼠体重)或酸枣仁皂苷B(注射剂量10mg/kg小鼠体重)，30min后腹腔注射吗啡(10mg/kg小鼠体重)。分别于注射吗啡后0.5h，1h，2h和4h将小鼠置于55±0.5℃的热板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，即舔足反应。以小鼠出现舔足的时间作为痛反应阈值，判断药物的镇痛作用。实验还以注射等体积的生理盐水作为对照。
实验结果如图2的(B)图所示，在吗啡注射剂量完全相同且注射吗啡后等待时间也相同的情况下，相比注射生理盐水+吗啡的小鼠，注射酸枣仁皂苷A和吗啡的小鼠的痛反应阈值最大，其次是注射酸枣仁皂苷B和吗啡的小鼠。此外，注射酸枣仁皂苷A/B之后再注射吗啡的小鼠，在等待4h后，小鼠痛阈潜伏期比0h仍然明显增加(P＜0.001)。这说明，注射枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B可有效延长吗啡的镇痛时间，且酸枣仁皂苷A的功效优于酸枣仁皂苷B。
实施例3
成瘾记忆实验是采用条件位置偏爱模型(CPP)进行实验。条件位置偏爱模型(CPP)基于经典的巴普洛夫条件反射原理，是评价药物奖赏作用及精神依赖性的经典实验模型，广泛成为研究抗觅药行为的有效工具。实验安排和条件如下：
(1)小鼠条件性位置偏爱测试系统是由条件性位置偏爱测试箱、视频接收系统以及计算机数据采集系统构成。如图3所示，测试箱由大小相同的两个箱体(内径:长×宽×高，16cm×16cm×30cm)组成。箱体由树脂材料制作，一侧箱体墙面为黑白竖向间隔条纹，地板为粗糙网格塑料地面，另一侧箱体墙面为黑白横向间隔条纹，地板为光滑网格塑料地面，两箱连接处有可上下抽拉的挡板，挡板底部有供小鼠在两个箱体之间来回穿梭的通道。实验环境要求隔音、隔光，充分排除外界因素对实验小鼠的干扰。
(2)小鼠吗啡诱导条件性位置偏爱建立(无偏设计)。如图4的(A)所示，预测试(Pretest)于第1天的上午8:00和16:00下午将实验小鼠放入条件性位置偏爱箱，使小鼠适应偏爱箱，每次15min，记录小鼠在两箱的活动时间。剔除偏爱分大于150s的小鼠。将符合条件的小鼠按随机对照及对等平衡的原则进行分组，保证每组10-12只小鼠，平均分配至左、右两箱作为偏爱侧进行训练。形成期(条件性训练期)为第2-7天，为期6天。
实验组(包括JuA组和JuB组)训练方法：每只小鼠每天接受两次条件性交替训练，两次之间间隔6h。腹腔注射10mg/Kg吗啡后放入偏爱箱(伴药箱)，关闭偏爱箱左右通道，每次训练45min。即第1天上午给小鼠打吗啡(10mg/kg，放到伴药箱一侧，记为M)，下午为小鼠打生理盐水放到非伴药箱一侧(10mg/kg，放到非伴药箱一侧，记为S)。第二天上午给小鼠打生理盐水(10mg/kg，放到非伴药箱一侧，记为S)，下午给小鼠打吗啡(10mg/kg，放到伴药箱一侧，记为M)。依此类推，共进行为期6天的训练。
其中：
JuA组：每次在要注射吗啡前30min，腹腔注射一次5mg/Kg的酸枣仁皂苷A；30min之后腹腔注射10mg/kg吗啡。
JuB组：每次在要注射吗啡前30min，腹腔注射一次10mg/Kg的酸枣仁皂苷B；30min之后腹腔注射10mg/kg吗啡。
盐水对照组(Control组)：不论伴药侧训练还是非伴药侧训练均注射等体积的生理盐水。
(3)在第8天进行偏爱测试，并获得试验结果。偏爱测试的方法为，将上述经过训练的小鼠，放置到偏爱箱中，打开中间的挡板，让小鼠可以自由穿梭。条件性位置偏爱分(CPPscores)测试时，需记录15min内小鼠在两箱的活动时间，条件性位置偏爱得分＝伴药箱活动时间减去非伴药箱活动时间。
实验统计结果如图4的(B)所示。在预测试中，参与实验的小鼠没有明显的位置偏爱。经训练期训练后，注射酸枣仁皂苷A后再注射吗啡的小鼠训练后没有出现明显的伴药箱偏爱，其次是注射酸枣仁皂苷B后再注射吗啡的小鼠，对伴药箱偏爱的程度低于对照组(Control)。以上实验说明，酸枣仁皂苷A可显著抑制吗啡成瘾记忆的形成，酸枣仁皂苷B也有一定抑制作用，但效果不及酸枣仁皂苷A。
实施例4
实验方法参照实施例3。只是将实验组中的JuA组条件改为：分别给小鼠腹腔注射1mg/kg，5mg/kg或10mg/kg酸枣仁皂苷A，30min后腹腔注射10mg/kg吗啡，观测其对吗啡诱导的CPP的影响。
实验统计结果如图5所示。在预测试中，参与实验的小鼠没有明显的位置偏爱。经训练期训练后，每次只注射1mg/kg酸枣仁皂苷A后再注射吗啡的小鼠仍然具有较高的条件性位置偏爱得分，随着酸枣仁皂苷A注射剂量升高到5mg/kg，条件性位置偏爱得分降低，而酸枣仁皂苷A注射剂量升高到10mg/kg时，条件性位置偏爱得分相比5mg/kg时略有下降。这说明，酸枣仁皂苷A的注射剂量在5mg/kg就能明显抑制吗啡成瘾性记忆的形成。以上实验结果说明，酸枣仁皂苷A抑制吗啡成瘾记忆的形成具有剂量依赖性。
实施例5
本实验观察酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B是否具有成瘾性，实验方法参照实施例3。只是将实验组中的JuA组条件改为：给小鼠腹腔注射5mg/kg酸枣仁皂苷A，不再注射吗啡。JuB条件改为：给小鼠腹腔注射10mg/kg酸枣仁皂苷B，不再注射吗啡。对照组为注射吗啡(10mg/kg)，在注射吗啡之前不注射酸枣仁皂苷A/B。观察三组小鼠的CPP值。
实验统计结果如图6所示。在预测试中，参与实验的小鼠没有明显的位置偏爱。经训练期训练后，注射吗啡的小鼠(对照组)具有最高的条件性位置偏爱得分；而JuA组与JuB和预测试中的CPP值基本一致，这说明小鼠在训练前后没有产生成瘾性。以上实验证明，酸枣仁皂苷A或酸枣仁皂苷B均不能诱导小鼠形成CPP，无成瘾性。
实施例6
本实施例采用热板法进行实验。热板法是镇痛药物筛选中一种常用的方法。向小鼠腹腔注射酸枣仁皂苷A(注射剂量5mg/kg小鼠体重)或酸枣仁皂苷B(注射剂量10mg/kg小鼠体重)，30min后腹腔注射盐酸羟考酮(10mg/kg小鼠体重)。分别于注射盐酸羟考酮后0min，10min和30min后，将小鼠置于55±0.5℃的热板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，即舔足反应。以小鼠出现舔足的时间作为痛反应阈值，判断药物的镇痛作用。实验还以注射等体积的生理盐水作为对照。
实验结果如图7所示，在盐酸羟考酮注射剂量完全相同的情况下，相比注射生理盐水+盐酸羟考酮的小鼠，注射酸枣仁皂苷B和盐酸羟考酮的小鼠的痛反应阈值最大，其次是注射酸枣仁皂苷A和盐酸羟考酮的小鼠。这说明，注射枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B可以显著增强盐酸羟考酮的镇痛作用。其中酸枣仁皂苷A的使用剂量为酸枣仁皂苷B的1/2，但其增强镇痛作用的功效仅略低于酸枣仁皂苷B。这可能提示，相比酸枣仁皂苷B，单位剂量的酸枣仁皂苷A具有更好的功效。
实施例7
本实施例也是采用热板法进行实验。向小鼠腹腔注射酸枣仁皂苷A(注射剂量5mg/kg小鼠体重)或酸枣仁皂苷B(注射剂量10mg/kg小鼠体重)，30min后腹腔注射盐酸羟考酮(10mg/kg小鼠体重)。分别于注射盐酸羟考酮后1h，2h和4h将小鼠置于55±0.5℃的热板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，即舔足反应。以小鼠出现舔足的时间作为痛反应阈值，判断药物的镇痛作用。实验还以注射等体积的生理盐水作为对照。
实验结果如图8所示，在盐酸羟考酮注射剂量完全相同且注射盐酸羟考酮后等待时间也相同的情况下，相比注射生理盐水+盐酸羟考酮的小鼠，注射酸枣仁皂苷B和盐酸羟考酮的小鼠的痛反应阈值最大，其次是注射酸枣仁皂苷A和盐酸羟考酮的小鼠。此外，注射酸枣仁皂苷A/B之后再注射盐酸羟考酮的小鼠，在等待4h后，小鼠痛阈潜伏期比0h仍然明显增加(P＜0.001)。这说明，注射枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B有利于延长吗啡的镇痛时间。
以上小鼠实验数据结果表明，酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B均可以增强吗啡或盐酸羟考酮镇痛作用，延长吗啡或盐酸羟考酮镇痛作用时长，因此可将酸枣仁皂苷A/B作为吗啡或盐酸羟考酮的镇痛佐药，减少吗啡或盐酸羟考酮的使用剂量或缩短使用频率。
同样地，按照实施例3的实验方法，进行盐酸羟考酮诱导的CPP实验。实验结果与实施例3相同，酸枣仁皂苷A可显著抑制盐酸羟考酮成瘾记忆的形成，同时，酸枣仁皂苷B也有一定抑制作用。
本发明通过实施例3-4证实，即使在吗啡的注射剂量和使用频率恒定的情况下，酸枣仁皂苷A还可以抑制吗啡成瘾记忆的形成。因此，酸枣仁皂苷A可以通过增强吗啡镇痛作用、减小使用剂量或频率，抑制吗啡成瘾记忆的形成等多个途径达到减小吗啡成瘾性的功效。临床治疗中，酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B或它们的组合物，可以作为一种佐药与阿片类镇痛药复配生产复方制剂或者作为单独一种药物，用于减轻因过量/长期使用阿片类镇痛药所产生的成瘾性，与阿片类镇痛药联合使用，用于减少阿片类镇痛药的剂量，延长用药间隔，减少或消除成瘾副作用，解决人类慢性疼痛的困扰。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.酸枣仁皂苷作为佐药在制备镇痛药物中的应用；其特征在于，所述镇痛药物为以阿片类镇痛药为有效成分的复方镇痛药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述复方镇痛药物为口服制剂或注射剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述复方镇痛药物为以吗啡或盐酸羟考酮为有效成分的镇痛药物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述酸枣仁皂苷为酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B或酸枣仁皂苷A与酸枣仁皂苷B的组合。
5.酸枣仁皂苷在制备减少成瘾性的药物中的应用；其特征在于，所述成瘾性是由阿片类镇痛药导致的成瘾性。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述成瘾性是由吗啡或盐酸羟考酮导致的成瘾性。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂。
8.根据权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述酸枣仁皂苷为酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B或酸枣仁皂苷A与酸枣仁皂苷B的组合。
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Legal Events
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