CN116419764A - 聚酸酐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开的发明涉及用于生产窄多分散性聚酸酐的工艺以及聚酸酐的用途。
Description
发明领域
本发明总体上涉及具有可调性质的聚酸酐及其制备方法。
发明背景
已经研究了聚酸酐作为用于若干药物的受控递送的载体[1]。由于聚酸酐的表面侵蚀性质，它们作为受控释放载体是合意的。
虽然聚酸酐的合成和放大生产是容易并且便宜的，但它们表现出短的储存期。它们对水具有固有的高反应性，这促使快速的水解降解。由于水解的高速率，聚酸酐经受表面侵蚀而不是本体降解(bulk degradation)。它们还易于在储存期间通过酸酐交换而解聚。因此，聚酸酐需要保存在冷冻储存条件，这限制了它们在药物递送产品中的使用。
为了克服一些已知的缺陷，已经使用了交替的聚酸酐共聚物。这类聚(酯-酸酐)表现出更好的药物释放概况，然而，聚合物的储存期没有显著改善。发现基于ε-己内酯的聚酸酐经历增强的水解稳定性以及有限的储存期。
聚酸酐通常通过二羧酸在大量过量的回流的乙酸酐中的缩聚来制备。例如，Jaszcz等人，[2]使用1:10w/v的乙酸酐合成了聚酸酐；Narasimhan等人，[3]使用1:45w/v的乙酸酐合成了若干种聚酸酐；I Ming Chu[4]使用1:10w/v的乙酸酐使癸二酸和其他二酸聚合；以及A P Herrera等人，[5]使用1:3w/v关系的固体二羧酸与乙酸酐，通过微波辐照(5分钟)合成了聚(壬二酸酐)。早期关于聚酸酐合成的报告使用了1:10w/v的二酸与酸酐的比，在某些情况下报告了1:5的比。因此，应当注意，在所有可用的方法中，已经使用了3w/v倍至10w/v倍的过量的乙酸酐，其形成了具有不受控制的分子量和多分散性的聚合物。
一个这样的实例是在[6-7]和[10]中报告的基于蓖麻油酸和癸二酸的聚(酯-酸酐)。
参考文献
[1]Adv.Mater.,30(2018)1706815
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[7]US 2020/0101163
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[10]Domb等人,2017,J of Controlled Release,257,156-162。
发明概述
聚酸酐是一类可生物降解的聚合物，其通过连接聚合物主链的重复单元的酸酐键表征。尽管广泛使用了聚酸酐和已经被用于其制备的多种方法，如本发明的背景中所指示的，聚酸酐通常仍然易于水解、解聚，并且因此可能与分解产物一起产生，所述分解产物使其在领域诸如医学领域中的可用性不太有吸引力。
本文公开的技术的发明人已经开发了一种用于生产聚酸酐的方法，所述聚酸酐具有相对于先前在现有技术中公开的性质改善的性质。本发明的新方法包括羟基酸与二羧酸或环酐之间的反应，以在一锅中以高再现性(reproducibility)生产窄分散性聚酸酐。不同于导致本领域的多分散性聚合物的合成，诸如[6]或[7]或[10]，通过避免使用聚合的前体制备了具有高再现性分子量的窄分散性聚合物。通过在存在少量乙酰化剂的情况下，并且在不存在溶剂的情况下直接使聚合物单元反应，实现了具有高的可重复性(repeatability)和一致性(uniformity)的聚合物单元的聚合。一次又一次地制造窄分散性聚合物，聚合物物理性质、组成分子量和纯度具有很小变化或没有变化。
因此，在本发明的第一方面，提供了用于生产窄多分散性聚酸酐的工艺。
还提供了一种用于生产窄多分散性聚酸酐的工艺，该工艺包括二羧酸和羟基链烷酸在存在不超过每个游离羧酸基团1摩尔当量的量的乙酸酐的情况下并且在不存在溶剂的情况下的熔融缩聚。
如下文将另外详述的，本发明的工艺不使用任何溶剂介质来进行材料前体到聚酸酐的缩合。对于转化，不使用溶剂(水性的或有机的)。因此，材料在熔体中被热转换(本文中“熔融缩聚”)。在本文公开的工艺的上下文中，用于制造窄分散性聚酸酐的材料前体不充当溶剂，并且因此不应当被认为是溶剂。
溶剂的不存在和多种前体的连续添加允许生产下述的最终产物，该最终产物被良好地表征并且是可再现的，以满足最高标准的监管要求，并且表现出窄多分散性。术语“窄多分散性”或其任何语言变型当参照根据本发明的聚酸酐作出时，定义了具有基本上相同的组成(重复基团的类型和重复的方式)和分子量的材料的集合。由比率Mw/Mn(其中Mw是重均分子量并且Mn是数均分子量)定义的本发明的聚酸酐的窄多分散性低于2.5或低于2。换言之，本发明的窄分散性聚酸酐或窄多分散性聚酸酐具有不大于2.5或2(或在2.5和1之间的值，或在2和1之间的值)的多分散性值。如技术人员将理解的，这些值表示非常小的变化并且因此表示非常窄的分散性，表明几乎是单分散性的聚合物。
如本领域技术人员还将理解的，报告的聚酸酐的多分散性值在3和9之间的范围内，该值表明分子量的高分散性。例如，报告具有超过5,000的分子量的聚酸酐的出版物[8]和[9]报告了在从约4至约9的范围内的多分散性值。
本发明的聚酸酐还表现出高再现性，即与聚合物平均分子量不大于30％的偏差的聚合物分子量的再现性。
术语“在不存在溶剂的情况下”在本文指的是本发明的工艺作为不具有溶剂或具有微量的溶剂的性质，所述溶剂可以源自与前体材料一起存在的杂质。这样的杂质不超过所用的反应材料的总重量的0.001％、0.005％、0.01％、0.05％或0.1％(w/w)。本发明的工艺不包括并且排除使用或添加溶剂的步骤，或者提供溶解在溶剂中的原料或中间材料的步骤。
本发明的工艺包括：
-使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在允许二羧酸酯化的条件下反应(以获得二羧酸的单酯或其二酯或其混合物)；以及
-将酯化的二羧酸(单酯或二酯或其混合物)转换成窄多分散性聚酸酐。
本发明的工艺允许在本体中(在熔体中)直接缩合，而无需预反应以形成所用的任何材料前体的聚合物或低聚物。在示例性的工艺中，癸二酸(SA)(二羧酸)与蓖麻油酸(RA)(羟基-链烷酸)以30:70w/w的比反应，以形成SA-RA二聚体和RA-SA-RA三聚体的混合物，在反应产物中具有极少或没有RA或RA-RA酯分子。此后，用每个游离羧酸基团不大于1摩尔当量的乙酸酐(通常是2个游离羧酸基团，并且因此不大于2摩尔当量)处理SA-RA和RA-SA-RA混合物(不含前体分子和RA-RA分子)，以使游离酯乙酰化，并且然后使乙酰化的链段聚合成具有重复的…RA-SA-RA-SA…序列的窄分散性聚酸酐。该工艺在图1中描述。
本文公开的发明的所有工艺、方法和制备步骤都不使用或排除使用聚二羧酸，例如聚癸二酸。本发明的工艺、方法和制备均不包括以下的步骤：所述步骤包括聚二羧酸例如聚癸二酸的形成或使用或者由聚二羧酸例如聚癸二酸的形成或使用组成。因此，本发明的工艺通常可以被认为包括：a.SA和RA(或其等效物)熔融缩合以形成二羧酸低聚物；b.采用乙酸酐进行低聚物活化；c.熔融缩聚以形成聚酸酐，其中所述制备不包括聚二羧酸例如聚癸二酸的使用。第一步是获得二羧酸例如SA和羟基链烷酸例如RA中的每一种，并且随后形成它们的低聚物(如本文所定义的二聚体或三聚体)，或者第一步可以是例如SA和RA熔融缩合以形成二羧酸低聚物。因此，本发明的工艺、方法和制备的第一步不是形成聚二羧酸例如聚癸二酸。如本文使用的，聚二羧酸，例如聚癸二酸，是由聚羧酸或SA组成的聚合物或低聚物(其中末端氧基团可以是乙酰化的或游离的)。
除了SA和RA之外，还可以使用其他二羧酸和羟基链烷酸。在一些实施方案中，二羧酸(DA)是C6-C15亚烷基或C6-C15亚烯基的二羧酸。非限制性实例包括琥珀酸、己二酸、马来酸、辛二酸、癸二酸(SA)、癸二酸、壬二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、邻苯二甲酸，以及其他。在一些实施方案中，二羧酸是前述二羧酸或二酸诸如琥珀酸、马来酸和邻苯二甲酸的环酐。
羟基链烷酸(HA)通常是具有羧酸基团和羟基基团的烷烃或烯烃，其中，在一些实施方案中，羧酸是链端基团(end of chain group)，并且羟基基团沿着碳链定位。在一些实施方案中，羟基基团围绕链的中间定位，使得当酯化发生时，酯键附近的烷基链段或烯基链段的存在保护该键免受水解。这在形成于SA和RA之间的最终聚酸酐的结构中得到良好的描述和示例，其在图1中示出并且在下文再现。箭头标记在酯键附近的保护酯键免受水解的烷基链段。
因此，在根据本发明使用的羟基链烷酸(HA)中，羟基基团不是末端基团，即不是定位于链末端处的碳原子上。羟基基团通常定位于距离末端原子(从不带有羧酸基团的末端原子计算)1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子远(取决于链烷酸链(alkanoicchain)的长度)。
在存在双键的情况下，它可以是定位于链烷酸碳主链的任意两个碳原子之间的一个或更多个双键。在一些实施方案中，双键可以定位于羧酸基团和羟基基团之间。在其他实施方案中，双键存在于链烷酸链的羟基基团和末端碳之间。双键的数目可以是1或更多。在一些实施方案中，取决于碳链的长度，双键的数目可以是1、2或3。
在一些实施方案中，链烷酸链包含在2个和15个之间的碳原子。这样的羟基链烷酸的非限制性实例是蓖麻油酸(RA)、羟基硬脂酸(HSA)、羟基辛酸、羟基癸酸、羟基十二烷酸、乳酸、羟基乙酸、羟基己酸，以及其他。
在一些实施方案中，聚酸酐由二羧酸和羟基链烷酸形成，所述二羧酸诸如琥珀酸、或己二酸、或马来酸、或辛二酸、或癸二酸(SA)、或癸二酸、或壬二酸、或十一烷二酸、或十二烷二酸、或十三烷二酸、邻苯二甲酸，所述羟基链烷酸诸如蓖麻油酸(RA)、羟基硬脂酸(HSA)、羟基辛酸、羟基癸酸、羟基十二烷酸、乳酸、羟基乙酸或羟基己酸。
在一些实施方案中，聚酸酐由SA形成。在一些实施方案中，聚酸酐由RA形成。在一些实施方案中，如本文所公开的，聚酸酐由RA和SA形成。换言之，在一些实施方案中，二羧酸是SA，并且在其他实施方案中，羟基链烷酸是RA。在另外的实施方案中，二羧酸是RA，并且羟基链烷酸是SA。
二羧酸:羟基链烷酸的重量比取决于每个单元的分子量。二羧酸和羟基链烷酸的二聚体和三聚体的混合物可以被用于形成非均质聚合物(heterogeneous polymer)，其由在二羧酸单元和羟基链烷酸单元之间的酸酐键和酯键以及极少的在两个羟基链烷酸之间的酯键组成。在另一个方面中，二羧酸单体沿着聚合物链的酸酐二联体(anhydride diad)的形成可能限制聚合物的储存稳定性。因此，在本发明的工艺中，二羧酸(DA)和羟基链烷酸(HA)之间的摩尔比通常是等量的或者有利于羟基链烷酸。换句话说，相对于二羧酸，羟基链烷酸的量优选地是1:1至1:2摩尔当量。在一些实施方案中，重量比DA:HA分别是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
在一些实施方案中，二羧酸和羟基链烷酸之间的摩尔比分别在1:1和1:2之间的范围内，以避免在羟基链烷酸之间的酯键形成，使得聚合物包含仅仅在二羧酸和羟基链烷酸之间的酸酐键和酯键。
在一些实施方案中，对于SA和RA构建单元，二羧酸和羟基链烷酸之间的重量比分别是30:70、35:65或25:75。
过量的羟基链烷酸允许二羧酸的单酯化和二酯化(具有一定量的单酯化的二羧酸)，并且避免羟基链烷酸的酯二聚体的形成。DA-HA和HA-DA-HA混合物(本文中为“二聚体-三聚体混合物”)通过在高于80℃的温度、加热以所示比的DA和HA的混合物来获得。在一些实施方案中，温度在80℃和200℃之间、在100℃和190℃之间、在100℃和180℃之间、在100℃和170℃之间、在100℃和160℃之间、在100℃和150℃之间、在100℃和140℃之间、在100℃和130℃或在100℃和120℃之间。
二羧酸和羟基链烷酸的缩合包括直接酯缩合以提供二聚体-三聚体二羧酸低聚物混合物。二聚体-三聚体低聚物通过用乙酸酐活化羧酸端部而被聚合成聚酸酐。所用的乙酸酐的量不大于低聚物中每个游离羧酸基团一摩尔当量的乙酸酐。二聚体DA-HA具有两个游离羧酸基团。类似地，三聚体HA-DA-HA具有2个游离羧酸基团。因此，可以使用不大于2摩尔当量的乙酸酐。在一些实施方案中，乙酸酐的量是2摩尔当量、1.9摩尔当量、1.8摩尔当量、1.7摩尔当量、1.6摩尔当量、1.5摩尔当量、1.4摩尔当量、1.3摩尔当量、1.2摩尔当量或1.1摩尔当量。
在一些实施方案中，乙酰化步骤可以在高于40℃的温度进行。在一些实施方案中，乙酰化温度在40℃和乙酸酐的沸点之间。在一些实施方案中，乙酰化温度在40℃和90℃之间、在40℃和100℃之间、在40℃和110℃之间、在80℃和酰化酸酐的沸点之间。用于低聚物的酰化-活化的温度随时间变化而变化，反应时间越长，待应用的温度越低。可以在压力下使二酸低聚物与乙酸酐反应以加速反应，或者在微波加热下进行反应。这些方法要求调整反应条件，使得低聚物被乙酰化并且不劣化。此外，可以应用其他乙酰化方法，包括乙酰氯与除酸剂的反应。
可以在乙酰化后升高温度以使乙酰化的前体缩合，以形成前述的二聚体/三聚体混合物。
通过聚合来实现向窄多分散性聚酸酐的转换。将二聚体-三聚体混合物聚合成本发明的聚合物可以通过在低压和升高的温度下加热乙酰化的二聚体和三聚体来实现。在一些实施方案中，聚合在真空中在加热下可实现。热条件可以包括将乙酰化的二聚体-三聚体混合物加热至在100℃和200℃之间、在100℃和190℃之间、在100℃和180℃之间、在130℃和170℃之间、在130℃和160℃之间、在130℃和150℃之间或在130℃和140℃之间的温度。在一些实施方案中，温度在120℃和170℃之间或在130℃和160℃之间。反应时间是重要的参数，因为反应温度越高，反应时间越短。存在形成低聚物和聚合物所需的最短时间，较长的反应时间对低聚物组成或聚合物分子量没有影响或具有很小的影响。反应时间取决于批量大小和反应条件，包括混合方法和速率以及所应用的真空概况(vacuum profile)。
虽然在上文的描述中特别举例说明了SA和RA，但可以等效地使用其他二羧酸和羟基链烷酸。因此，上文的描述决不是限制性的。
在一些实施方案中，聚合在如所指定的高热条件并且在真空下可实现。
在一些实施方案中，该工艺包括：
-使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及-在允许单酯和二酯聚合成聚酸酐的条件下使混合物与乙酸酐反应。
在一些实施方案中，该工艺包括：
-使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及
-使混合物与乙酸酐反应，以使单酯和二酯的混合物乙酰化；以及
-在允许聚合成聚酸酐的条件下热处理乙酰化的混合物。
在一些实施方案中，该工艺包括：
-在存在乙酸酐的情况下使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及
-在真空中在100℃和200℃之间的温度热处理乙酰化的混合物，允许聚合以提供聚酸酐。
二聚体DA-HA具有以下的结构：
三聚体HA-DA-HA类似地具有以下的结构：
因此，本发明的聚合物是聚酸酐，其中混合物或二聚体和三聚体二羧酸通过酸酐键连接到链。优选的聚合物结构是没有或具有极少的HA-HA酯键或DA-DA-DA酸酐键的聚合物链。本发明的工艺排除此类生产多分散性聚酸酐的工艺。本发明的工艺不含形成或利用衍生自DA(由DA组成)或衍生自HA(由HA组成)的聚合物或低聚物的步骤。一种这样的工艺是利用SA和RA并且在出版物[6]和[7]中公开的工艺，如上文说明的。
本发明的聚酸酐通常是线性化合物。然而，本发明的工艺可以被修改以生产交联的聚酸酐或支化的聚酸酐。聚合物的支化和交联可以通过在采用乙酸酐进行酸酐乙酰化之前向二聚体-三聚体混合物中加入聚羧酸诸如三羧酸来实现。因此，根据本发明的用于使聚酸酐交联或支化的工艺可以包括：
-使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在任何前文陈述的条件下反应，以获得二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；
-用至少一种聚羧酸处理混合物；以及
-使所得混合物与乙酸酐在允许支化或交联的酯聚合成聚酸酐的条件下反应。
可以使用的聚羧酸分子的实例包括柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、松蕈三酸、苯-三羧酸、聚丙烯酸和1,2,3,4,5,6-环己烷六羧酸。
当使用5％或更多的多酸分子时，所使用的聚羧酸的量可以在从0.1wt％至约5wt％的范围内，以形成与线性聚合物相比具有较高黏度的支化聚合物或者形成交联聚合物。聚合物的物理性质和机械性质受到支化度或交联度影响。
在另一方面中，提供了一种聚酸酐，该聚酸酐通过二羧酸和羟基链烷酸与每个羧酸1摩尔当量或更少的乙酸酐的熔融缩合制备。
本发明还设想了-(DA-HA)n-形式的聚酸酐，其中DA是二羧酸，HA是羟基链烷酸，并且n是指明在聚合物中重复的单元DA-HA的数目的整数。本发明的聚酸酐是交替的DA单元、HA单元。换句话说，沿着聚合物链，交替的酸酐键和酯键在DA部分和HA部分之间共轭，在两个相邻的HA单元或DA-DA-DA酸酐二联体之间具有极少的酯键至没有酯键。
在一些实施方案中，通过根据本发明的工艺生产形式-(DA-HA)n-的聚酸酐。因此，提供了如本文所定义的形式-(DA-HA)n-的聚合物，其通过包括以下的工艺制造：
-使二羧酸或环酐与羟基链烷酸在允许二羧酸酯化的条件下反应(以获得二羧酸的单酯或其二酯)；以及
-将(单或二)酯化的二羧酸转换成窄分散性聚酸酐。
本文叙述的工艺的所有实施方案都可适用于利用前述工艺制造形式-(DA-HA)n-的聚合物。
在一些实施方案中，DA是SA并且HA是RA。
在一些实施方案中，重复DA-HA单元的数目n在10和100之间。本发明的聚合物中重复单元的数目以及因此聚合物分子量可以通过选择用于聚合物前体的酯化的乙酸的量来调节，如本文所详述的。在一些实施方案中，本发明的聚合物具有在1,000Da和25,000Da之间或在5,000Da和15,000Da之间的分子量。
如本领域技术人员将理解的，本发明的工艺可以在仅具有三种组分的单锅中进行，所述三种组分为DA和HA起始材料以及极少量的乙酸酐。与本领域的工艺不同，本发明的工艺包括形成上文公开的二聚体-三聚体混合物的步骤和聚合的步骤。该工艺的简单性和获得窄分散性产物的事实允许完全控制聚合物分子量，并且因此完全控制受分子量影响的性质。这样的性质可以是聚合物黏度、可注射性、凝固点、降解速率和在水中的分散性(dispersibility)。控制聚合物的性质的能力允许工艺的一致性和可重复性。由于聚合物组成可以被调节和限定以满足某些监管先决条件，因此本发明的窄分散性聚酸酐可以用于药物的递送，例如通过注射。从生产的角度来看，整个工艺是连续的，没有分离或离析步骤并且仅具有一种副产物，即极少量的乙酸酐，这节省了起始材料和废物管理的成本。
还提供了一种-(SA-RA)n-形式的聚酸酐，其中SA是癸二酸并且RA是蓖麻油酸，并且其中n是在10和100之间的整数，所述聚酸酐通过SA和RA与每个羧酸基团1摩尔当量或更少的乙酸酐的熔融缩合制备，所述聚酸酐是窄多分散性聚合物。
还提供了一种用于生产-(SA-RA)n-形式的窄多分散性聚酸酐的工艺，其中SA是癸二酸并且RA是蓖麻油酸，并且其中n是在10和100之间的整数，所述工艺包括RA和SA在存在不超过每个游离羧酸基团1摩尔当量的量的乙酸酐的情况下并且在不存在溶剂的情况下的熔融缩聚。
还设想了以下的聚酸酐及其生产工艺：
1)由羟基辛酸和琥珀酸形成的聚(羟基辛酸琥珀酸酯)(PHOAS)；
2)由羟基十二烷酸和琥珀酸形成的聚(羟基十二烷酸琥珀酸酯)(PHDDAS)；
3)由羟基硬脂酸和邻苯二甲酸形成的聚(羟基硬脂酸邻苯二甲酸酯)(PHSAP)；
4)由羟基硬脂酸和马来酸形成的聚(羟基硬脂酸马来酸酯)(PHSAM)；
5)由羟基硬脂酸和琥珀酸形成的聚(羟基硬脂酸琥珀酸酯)(PHSAS)；
6)由蓖麻油酸和邻苯二甲酸形成的聚(蓖麻油酸邻苯二甲酸酯)(PRAP)；
7)由蓖麻油酸和马来酸形成的聚(蓖麻油酸马来酸酯)(PRAM)；
8)由蓖麻油酸和琥珀酸形成的聚(蓖麻油酸琥珀酸酯)(PRAS)；
9)由羟基硬脂酸和癸二酸形成的聚(癸二酸-羟基硬脂酸)(P(SA-HSA))。
本发明的聚合物还可以充当意图将以受控方式从载体中被释放的至少一种剂的载体，所述剂例如活性剂、药物、药剂、添加剂、防腐剂、着色剂、化妆品剂、除草剂、杀虫剂或肥料，例如用于改善和保护植物生长以及其他。因此，本发明还提供了包含至少一种如所定义的剂和呈本发明的聚酸酐的形式的载体的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物或化妆品组合物或农业组合物。
本发明的组合物可以以多种方法配制并且被配制成多种形式。因此，存在本发明的组合物的多种合适的制剂。为了治疗或化妆目的，本发明的组合物可以被配制用于口服施用、气雾剂施用、肠胃外施用、皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、腹膜间施用(inter-peritoneal administration)、直肠施用和阴道施用。在一些实施方案中，组合物被配制成通过注射递送。
本发明的聚合物还可以皮下植入、肌肉内植入、在脑中植入或在人类或动物身体中的任何组织中植入，并且在若干个月内降解并且从注射部位清除。因此，提供了包含本发明的聚合物的可植入装置。
在多种医学方法学中使用的活性剂可以用于本发明的组合物和装置中。取决于药物的效能、其物理性质和化学性质、注射或应用的体积以及期望的释放概况，这样的活性剂可以以在0.1％w/w和75％w/w之间或更多的量存在。聚合物的疏水特性可以部分地保护并入的药物免受在储存期间和在应用部位(土壤、田地、患者等)由于光相互作用、氧化或水解而变质。糊状聚合物可以被注射到组织中或在疾病表面诸如肺和其他组织上展开。活性剂在注射后进入组织中的分布取决于组织性质；通常，活性剂的扩散可以达到距离注射部位15mm。通过添加增强组织渗透的剂，诸如氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、油醇和三乙酸甘油酯，可以改善活性剂的展开。可以改善活性剂在富含胶原的组织内的扩散的其他剂包括胶原形成抑制剂，诸如类固醇和氯沙坦(losartan)。包含药物的聚合物可以分散在水中以形成分散体，该分散体可以被注射或展开到组织中和组织上。活性剂的释放可以是零级曲线(zero order profile)或一级曲线，持续从几天至约8周的时间段。
附图简述参照以下附图，在阅读本发明的非限制性示例性实施方案的以下详述之后，可以更清楚地理解本发明，在附图中：
图1是本发明的聚酸酐的合成方案。
图2A-图2B呈现了针对在活化步骤期间使用的乙酸酐的量的分子量(A)和分子量的标准偏差；
图3A-图3B提供了根据本发明的聚酸酐与其他聚合物相比的储存稳定性图；
图4提供了根据本发明的在37℃的磷酸盐缓冲液pH 7.4中的聚酸酐的水解稳定性图；
图5描述了具有3:7重量比的聚(SA-RA)酯-酸酐的分子量取决于用于活化根据本发明的单体的乙酸酐的变化；
图6A-图6B示出了(图6A)艾司西酞普兰(Escitalopram)在磷酸盐缓冲液pH 7.2中的标准曲线；(图6B)根据本发明的PSA:RA艾司西酞普兰凝胶的外观；
图7示出了艾司西酞普兰从根据本发明的另一种实施方案的在37℃的PSA:RA 3:7制剂中的体外累积释放的曲线；
图8示出了PSA-RA双份制剂(duplicate formulation)随时间变化而变化的体外释放研究。
发明详述
图1呈现了用于本发明的化合物的合成途径。不希望被理论束缚，聚酸酐的稳定性是由于它们的结构，如图1中呈现的，其中脂肪链存在于沿着聚合物链的每个酸酐键附近，其保护酸酐键免受残余水分水解。
进一步参照图1，根据一些实施方案，在通过直接缩合形成RA-SA和RA-SA-RA低聚物的第一步之后，进行第二且最后的聚合步骤，而不需要任何纯化。因此，第二聚合步骤可以包括加入等量(或较少)的乙酸酐以形成溶液，该溶液用过滤器(例如0.2微米过滤器)无菌过滤以去除任何细菌或热原，并且加热以形成乙酰化的低聚物，接着施加真空并且加热(例如160℃)持续若干小时。
实施例1:不同类型的二羧酸和羟基酸的低聚物的受控合成
目标：合成不同类型的二羧酸和羟基酸的低聚物的可选择的方法的开发。
材料：辛二酸(SUA)和十二烷二酸(DDDA)按原样收到的使用。由蓖麻油的水解制备蓖麻油酸(RA)，如合成部分中描述的。
光谱分析
在Varian 300MHz NMR光谱仪上使用CDCl3作为溶剂获得1H NMR谱和13C NMR谱，所述溶剂包含四甲基硅烷作为位移参照。使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific,Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。
从蓖麻油制备蓖麻油酸:在1000mL圆底烧瓶中，通过加热(65℃)将48g的KOH溶解在400ml的乙醇中。然后，向其中加入200g的蓖麻油，并且将它们适当地混合。然后将混合物在连续搅拌的情况下在140℃回流持续2h。在回流之后，通过蒸发器蒸发溶剂。然后加入200mL的双蒸水、150mL二异丙醚和150mL H3PO4，并且将全部混合物转移到分液漏斗中。然后将其用双蒸水反复洗涤(3次-5次，每次200mL)，直到水相的pH～4。然后，有机相通过磷酸钠收集并且蒸发至干燥，以获得纯的185g的蓖麻油酸(收率92.5％)，其通过1H NMR证实。
SUA-RA和DDDA-RA低聚物的合成：通过辛二酸和十二烷二酸与蓖麻油酸在170℃的酯化反应来合成SUA-RA和DDDA-RA低聚物。在圆底烧瓶中，取15g的SUA、15g的RA和催化量(1％)的磷酸，并且在氮气下加热至170℃持续5小时。然后将另外15g的RA加入到圆底烧瓶中，并且在氮气急流(nitrogen swift)下继续加热持续另外的4小时。最后，加入另外5g的RA，并且再次在真空下在混合的情况下继续加热过夜，得到具有30:70的SUA和RA比的SUA-RA低聚物，其通过1H NMR表征。按照相同的程序合成了具有30:70的DDDA和RA比的DDDA-RA低聚物，并且也通过1H NMR表征。
结果的讨论：使用两种不同的二羧酸和羟基酸合成了两种不同的低聚物。在熔融和真空条件下，用SUA或DDDA酯化RA，其中H3PO4被用作催化剂。在该反应条件下，100％的RA在与SUA或DDDA的酯化反应中被消耗，这由1H NMR证实，因为在最后的酯化步骤之后，醇质子在3.6ppm处的信号失去。此外，还避免了该方案中RA的自缩合(经由将RA逐步添加到SUA或DDDA中)；证据来自1H NMR，因为在4.1ppm处没有信号。因此，该工艺给出了明确的SUA-RA或DDDA-RA低聚物，没有任何残余物或自缩合的RA。
实施例2：从可选择的方法研究聚(酯-酯酣)的合成
目的是开发合成可生物降解的聚(酯-酸酐)的共聚物的可选择的方法。这里的重点在于两个特征：
1)使用癸二酸(SA)和蓖麻油酸(RA)或12-羟基硬脂酸(HSA)以通过直接缩合来制备SA-RA或SA-HSA低聚物。
2)使用较少量(1:1当量或更少)的乙酸酐来活化低聚物用于聚合。
3)根据用于预聚合步骤的乙酸酐的量来控制聚(酯-酸酐)的分子量。
材料：癸二酸(SA，99％纯度；Aldrich，USA)、12-羟基硬脂酸(HSA)和乙酸酐(Merck，德国)按原样收到的使用。由蓖麻油的水解制备蓖麻油酸(RA)，如合成部分中描述的。
光谱分：在Varian 300MHz NMR光谱仪上使用CDCl3作为溶剂获得1H NMR谱和13CNMR谱，所述溶剂包含四甲基硅烷作为位移参照。使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific,Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。
分子量测定：通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统Waters 1515测定分子量。等度HPLC泵，具有Waters 2410折射率检测器、Waters 717plus自动进样器和带有20μL回路的Rheodyne(Cotati，CA)注射阀。用CHCl3(HPLC级)、通过线性Styragel HR5柱(Waters)以1mL/min的流量来洗脱样品。相对于聚苯乙烯标准品测定分子量。
合成和表征：SA-RA低聚物：通过在175℃加热蓖麻油酸和癸二酸来合成SA-RA低聚物。在圆底烧瓶中，取30g的SA、30g的RA和催化量(0.1％)的磷酸，并且在氮气下加热至170℃持续5小时。然后将另外30g的RA加入到圆底烧瓶中，并且在氮气急流下继续加热持续另外的4小时。最后，加入另外10g的RA，并且再次在真空下在混合的情况下继续加热过夜，得到具有30:70的SA和RA比的SA-RA低聚物，其通过1H NMR和FTIR表征。还通过相同的工艺制备了不同比的SA-RA低聚物，并且通过1H NMR表征。细节在下表1中给出。
表1：SA-RA低聚物
SA-HAS低聚物
还通过在175℃加热12-羟基硬脂酸和癸二酸来合成SA-HSA低聚物。在圆底烧瓶中，取15g的SA、15g的HSA和催化量(0.1％)的磷酸，并且在氮气下加热至170℃持续5小时。然后将另外15g的HSA加入到圆底烧瓶中，并且在氮气急流下继续加热持续另外的4小时。最后，加入另外5g的HSA，并且再次在真空下在混合的情况下继续加热过夜，得到具有30:70的SA和HSA比的SA-HSA低聚物，其通过1H NMR和FTIR表征。还通过相同的工艺制备了20:80比的SA-HSA低聚物。细节在下表2中给出。
表2：SA-RA低聚物
聚(SA-RA)
在典型的合成中，10g的20:80、25:75、30:70、35:65比的SA-RA低聚物在140℃在氮气气氛下单独地熔融。然后向熔化的SA-RA低聚物中加入1:5当量的乙酸酐，并且在140℃回流持续60min。蒸发过量的乙酸酐或乙酸。然后使残余物经历在160℃在10毫巴下的熔融缩合持续4小时。还在相同的程序下使30:70比的SA-RA低聚物聚合，其中使用不同量(1当量、0.7当量、0.5当量、0.35当量、0.25当量、0.15当量)的乙酸酐(在140℃回流，过夜)，以使用较少量的乙酸酐并且控制分子量。
聚(SA-HSA)
按照与聚(SA-RA)相同的程序，10g的20:80和30:70比的SA-HSA低聚物在140℃在氮气气氛下单独地熔融。然后向两种熔化的SA-HSA低聚物中加入1:5当量的乙酸酐，并且在140℃回流持续60min。蒸发过量的乙酸酐或乙酸。然后使残余物经历在160℃在真空(～10毫巴)下的熔融缩合持续4h。
结果的讨论:
通过无溶剂的熔融缩聚工艺合成了两种聚(酯-酸酐)共聚物，其中直接使用癸二酸代替使用聚(SA)作为起始材料来合成SA-RA或SA-HSA低聚物。在熔融和真空条件下用SA酯化RA或HAS，其中使用约1％ H3PO4作为催化剂。在该反应条件下，100％的RA或HSA在与SA的酯化反应中被消耗，这由1H NMR证实，因为在最后的酯化步骤之后，醇质子在3.6ppm处的信号失去。此外，还避免了该方案中RA或HSA的自缩合(经由将RA或HSA逐步添加到SA中)；证据来自1H NMR，因为在4.1ppm处没有信号。因此，该工艺给出了明确的SA-RA或SA-HSA低聚物，没有任何残余物或自缩合的RA或HSA。在～4.8ppm观察到酯化的聚合物的质子化学位移。与酯键和酸酐键相邻的两个质子分别出现在2.43ppm和2.33ppm。
通过GPC测定了如所合成的聚合物(as-synthesized polymer)的分子量。分子量和不均衡性(disparity)的细节在下表3中给出，并且对分子量的控制取决于所用的乙酸酐。
表3：本发明的聚合物的分子量和不均衡性
实施例3：具有减少的反应时间的聚(SA-RA)的合成
目标：该方案的目标是经由1H NMR监测聚(癸二酸-蓖麻油酸)的可生物降解的共聚物的合成过程，以减少反应时间。
材料：癸二酸(SA，99％纯度；Aldrich，USA)按原样收到的使用。由蓖麻油的水解制备蓖麻油酸(RA)，如合成部分中描述的。
光谱分析：使用CDCl3作为溶剂，在Varian 300MHz NMR光谱仪上获得1H NMR谱。使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific,Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。
分子量测定：通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统Waters 1515测定分子量。等度HPLC泵，具有Waters 2410折射率检测器、Waters 717plus自动进样器和带有20μL回路的Rheodyne(Cotati，CA)注射阀。用CHCl3通过线性Styragel HR5柱(Waters)以1mL/min的流量来洗脱样品。相对于聚苯乙烯标准品测定分子量。
SA-RA低聚物的合成：通过在170℃加热蓖麻油酸和癸二酸来合成SA-RA低聚物。在圆底烧瓶中，取15g的SA、15g的RA和催化量(0.1％)的磷酸，并且在氮气下加热至170℃持续2小时。然后将另外15g的RA加入到圆底烧瓶中，并且在真空下继续加热持续另外的2小时，持续15min，随后是氮气急流。最后，加入5g的RA，并且再次在真空下继续加热持续另外8小时，得到具有30:70w/w的SA和RA比的SA-RA低聚物，其通过1H NMR表征。
聚(SA-RA)：在典型的合成中，10g具有30:70比的SA-RA低聚物在氮气气氛下在140℃熔融。然后，将相对于低聚物中的酸1当量的乙酸酐加入到熔化的SA-RA低聚物中，并且在140℃回流持续2小时。蒸发过量的乙酸酐或乙酸。然后使残余物经历在160℃在真空(～10毫巴)下的熔融缩合持续4小时。
结果的讨论：
在熔融和真空条件下，用SA酯化RA，其中H3PO4被用作催化剂。在此反应条件下，在与SA的酯化反应中，在12小时内100％的RA被消耗。这通过1H NMR证实，因此，因为在最后的酯化步骤之后，醇质子在3.6ppm处的信号失去。此外，还避免了该方案中RA的自缩合(经由将RA逐步添加到SA中)；证据来自1H NMR，因为在4.1ppm处没有信号。然后通过在140℃与1当量的乙酸酐回流持续2小时，随后在160℃在真空下加热持续4小时，使低聚物聚合。通过GPC测量聚合物的分子量，并且与以下的聚合物进行比较：所述聚合物由相同的具有30:70比的SA-RA低聚物通过在140℃与1当量的乙酸酐回流过夜、随后在160℃在真空下加热持续4小时来合成。注意到这两种工艺给出几乎相同的聚合物分子量(～11500道尔顿)。
实施例4：具有受控分子量的聚酸酐的合成
目标是开发一种合成具有受控分子量的聚酸酐的可生物降解聚合物的方法，该方法集中于：
○使用较少量的乙酸酐来活化低聚物的酸基团用于聚合。
○控制聚酸酐的分子量。
○当使用多种催化剂诸如甲苯、CaO、ZnO和CaCO3评价时，确定催化剂对聚合的影响。
材料：辛二酸(C8H14O4)、壬二酸(C9H16O4)、癸二酸(C10H18O4)、十二烷二酸(C12H22O4)和乙酸酐按原样收到的使用。
光谱分析：使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific，Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。
分子量测定：通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统Waters 1515测定分子量。等度HPLC泵，具有Waters 2410折射率检测器、Waters 717plus自动进样器和带有20μL回路的Rheodyne(Cotati，CA)注射阀。用CHCl3(HPLC级)通过线性Styragel HR5柱(Waters)以1mL/min的流量来洗脱样品。相对于聚苯乙烯标准品测定分子量。
不同聚酸酐的合成：在典型的合成中，2g的每种二酸单体(辛二酸、壬二酸、癸二酸和十二烷二酸)在氮气气氛下在140℃熔融。然后将相对于羧酸基团不同量(5当量、1.0当量、0.5当量或0.25当量)的乙酸酐加入到每种熔化的二酸单体中，并且在140℃回流持续1h。蒸发任何过量的乙酸酐或乙酸。然后使残余物经历在160℃在真空(～10毫巴)下的熔融缩合持续4h，并且通过NMR、FTIR和GPC表征。
聚(癸二酸)还通过在封闭体系中加热癸二酸以及乙酸酐(0.3当量)和其他催化剂、随后是通过熔融缩合的聚合来合成。癸二酸(25g，123.6mmol，1当量)通过用乙酸酐(7.0mL，74.1mmol，0.3当量)在封闭条件下在160℃过夜加热而被活化。使用活化的癸二酸(2.0g，9.9mmol)以及不同的催化剂诸如甲苯(2.0mL，1:1w/v)、CuO(5.6mg，0.099mmol，1mol％)、ZnO(8.1mg，0.099mmol，1mol％)或CuCO3(9.9mg，0.099mmol，1mol％)以及净条件(没有任何催化剂)作为对照实验进行五种不同类型的聚合。每种反应混合物通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌的情况下在160℃熔融缩合持续4h来聚合。聚合通过NMR、GPC和FT-IR来监测。
结果：通过无溶剂的熔融缩聚工艺从不同的二羧酸合成了一系列的聚酸酐。全部如所合成的聚酸酐的相应的聚辛二酸、聚壬二酸和聚十二烷二酸的FTIR光谱示出，在每种情况下，酸基团和酸酐基团的C＝O拉伸频率出现在～1700cm-1和～1815cm-1处。酸酐相对于酸的峰高的比率示出从0.25当量至1当量或5当量使用的乙酸酐的逐渐增加。
通过研究羧酸和酸酐官能团的存在，通过FT-IR监测聚合。当使用0.25当量的乙酸酐时，在1810cm-1和1740cm-1处的弱频率和在1700cm-1附近的强频率分别对应于酸酐键和羧酸键，这表明酸的存在以及由于具有低分子量的聚酸酐的形成而向酸酐的部分转化。当将乙酸酐的量从0.25当量增加到1.0当量时，观察到酸酐键的增加和酸键的减少。当使用1当量的乙酸酐时，几乎所有的酸都转化成酸酐。
在通过在真空(10毫巴)下在16℃熔融缩合持续4h的聚合之后，通过GPC分析分子量。分析揭示出，当从0.25当量至1当量或5当量加入更多的乙酸酐时，每种聚酸酐的分子量逐渐增加。研究揭示出，1.0当量的乙酸酐足以得到当使用5当量(过量)的乙酸酐时几乎相似的分子量。图2是例示取决于使用的乙酸酐对聚酸酐的分子量的控制的图，其中分子量的变化相对于在单体的活化期间使用的乙酸酐的量作图，图2A、图2B描述了取决于用于活化单体的乙酸酐的合成的聚酸酐(一式三份)的分子量的标准偏差的变化。聚酸酐的分子量和标准偏差随用于二酸的活化以聚合的乙酸酐的增加的量而增加。
结论：报告了由一系列具有受控分子量的二羧酸进行的用于合成脂肪族聚酸酐的有效路线。在该报告的方案中，合成的聚合物的分子量是高度可控的，这取决于单体的活化程度。该路线提出了一种用于生产具有受控分子量的脂肪族聚酸酐的想法，其可以用于制备可降解的一次性医疗用品。
实施例5：由具有脂肪族侧链的二羧酸单体的缩聚来合成稳定的聚酸酐。
在P(SA-RA)中，交替构造和疏水性侧链阻碍了水解裂解和酸酐交换。合成了一系列的聚酸酐，以研究酯键、疏水性侧链、苯基部分、与酸酐键的距离对其稳定性和其他性质的影响。羟基酸通过与酸酐的酯化反应被转化为酯-二酸。通过使用乙酸酐活化酯-二酸、随后熔融缩合而获得聚酸酐。通过NMR、FT-IR和GPC监测反应。相比于P(SA-RA)具有较短链长的合成的聚(酯-酸酐)在室温是稳定的。水解降解研究揭示出，PRAP和PHSAP中存在的苯基部分减少了酸酐键的水解。结果揭示出，疏水性侧链的存在及其与酸酐键的距离显著提高了储存期稳定性。
实验
材料
羟基酸诸如12-羟基十二烷酸(HDDA，97％，Aldrich)、2-羟基辛酸(HOA，98％，AlfaAesar)和12-羟基硬脂酸(HSA，75％，TCI)按原样收到的使用。二酸诸如癸二酸(SA，99％)和十二烷二酸(DDDA，99％)购自Sigma-Aldrich，并且按原样收到的使用。酸酐诸如琥珀酸酐(99％；Aldrich)、马来酸酐(99％；Sigma-Aldrich)、邻苯二甲酸酐(99％；Aldrich)和乙酸酐(Merck)被购买并且按原样获得的使用。蓖麻油购自Tamar (Jerusalem，Israel)。所有溶剂和试剂(分析级)均被购买(Sigma–Aldrich或BioLab)并且无需进一步纯化而使用。
光谱分析
使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific,Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。1H NMR谱和13C NMR谱分别在Varian 300 MHz和75 MHz NMR光谱仪上在具有5 mm外径的管中获得。CDCl3或DMSO-d6充当溶剂。薄层色谱(TLC)板购自Merck (在铝板上涂覆有荧光指示剂的硅胶基质)。
分子量的测定
通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统Waters 1515测定分子量。等度HPLC泵，具有Waters 2410折射率检测器、Waters 717 plus自动进样器和带有20 μL回路的Rheodyne(Cotati，CA)注射阀。用CHCl3 (HPLC级)通过具有50K Da-100K Da的分子量范围的线性Styragel HR4E柱(Waters)以1mL/min的流量洗脱样品。相对于聚苯乙烯标准品(Polyscience，Warrington，PA)测定分子量。
聚酸酐的合成
蓖麻油酸(RA)
蓖麻油酸(RA)由蓖麻油的水解来制备，如先前描述的。3蓖麻油(200g)通过在KOH(48g)溶液(乙醇，400mL)中回流持续2h来水解。在乙醇蒸发之后，向反应烧瓶中加入DDW(400mL)。用H3PO4酸化澄清的浅黄色溶液，以达到pH～2。所获得的脂肪酸用二异丙醚萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥。获得作为淡黄色澄清黏性液体的RA。12-羟基十八碳-9-烯酸；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.56(dt,J＝10.8,7.4Hz,1H),5.47–5.30(m,1H),3.62(p,J＝6.1Hz,1H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(q,J＝6.8Hz,2H),1.63(p,J＝7.2Hz,2H),1.48–1.43(m,2H),1.37–1.20(m,16H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3008,2924,2854,1708,1457,1410,1244。
聚(癸二酸)(PSA)
通过癸二酸与乙酸酐(1:5w/v)的回流、随后是通过熔融缩合的聚合，合成了PSA。通过在恒定搅拌下将癸二酸(50g)与乙酸酐(250mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PSA。将过量的乙酸酐在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在160℃熔融缩合持续4h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡黄色固体的PSA。
聚(十二烷二酸)(PDDDA)
通过十二烷二酸与乙酸酐(1:5w/v)的回流、随后是通过熔融缩合的聚合，合成了PDDDA。通过在恒定搅拌下将十二烷二酸(50g)与乙酸酐(250mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PDDDA。将过量的乙酸酐在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在160℃熔融缩合持续4h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡黄色固体的PDDDA。
聚(癸二酸-蓖麻油酸)(P(SA-RA))
使用分别具有30％和70％的重量比的PSA和RA来合成P(SA-RA)。将PSA(5g)和RA(35g)在惰性氮气气氛下在175℃熔融并且搅拌。将熔化的混合物保持在惰性气氛下持续24h，直到反应混合物中没有游离的RA剩下。在24h之后，加入乙酸酐(250mL，1:5w/v)并且在140℃回流持续30min。在70℃在真空下蒸发过量的乙酸酐。然后使残余物在160℃在真空(10毫巴)下经历熔融缩合持续6h。获得作为淡黄色澄清糊状聚合物的P(SA-RA)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.54–5.40(m,1H),5.40–5.26(m,1H),4.88(p,J＝6.3Hz,1H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.32–2.21(m,4H),2.02(q,J＝7.7,7.0Hz,2H),1.77–1.44(m,8H),1.37–1.21(m,26H),0.87(t,J＝6.0Hz,3H)。
聚(癸二酸-羟基硬脂酸)(P(SA-HSA))
使用分别具有30％和70％的重量比的PSA和HSA来合成P(SA-HSA)。将PSA(15g)和HSA(35g)在惰性氮气气氛下在175℃熔融并且搅拌。将熔化的混合物保持在惰性气氛下持续24h，直到反应混合物中没有游离的HSA剩下。在24h之后，加入乙酸酐(250mL，1:5w/v)并且在140℃回流持续30min。在70℃在真空下蒸发过量的乙酸酐。然后使残余物在160℃在真空(10毫巴)下经历熔融缩合持续6h。获得作为淡黄色澄清糊状聚合物的P(SA-HSA)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.86(p,J＝6.2Hz,1H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),1.61(q,J＝7.0Hz,6H),1.52–1.43(m,4H),1.32–1.22(m,32H),0.87(t,J＝5.8Hz,3H)。
蓖麻油酸琥珀酸酯(RAS)
RAS通过在修改情况下的先前报告的方法制备。5在90℃搅拌RA(20.0g，67mmol，1.0当量)和琥珀酸酐(8.1g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂(vanillinstain)来鉴定斑点。在RA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用旋转蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且搅拌持续15min。随后，乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以96％收率(25.7g)获得作为淡黄色黏性液体的RAS，其在室温固化为白色固体。12-((3-羧基丙酰基)氧基)十八碳-9-烯酸；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.55–5.39(m,1H),5.39–5.23(m,1H),4.90(p,J＝6.3Hz,1H),2.67(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.31–2.24(m,2H),2.01(q,J＝7.2Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.59–1.46(m,2H),1.35–1.23(m,16H),0.87(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3008,2925,2855,1732,1707,1458,1411,1169。
聚(蓖麻油酸琥珀酸酯)(PRAS)
通过RAS与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PRAS。通过在恒定搅拌下将RAS(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PRAS。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡黄色澄清糊状聚合物的PRAS。通过GPC的重均分子量＝14654(PDI＝1.83)；1H NMR(300MH,CDCl3)δ5.54–5.40(m,1H),5.39–5.23(m,1H),4.89(p,J＝6.3Hz,1H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.1Hz,2H),2.44(q,J＝7.1Hz,2H),2.35–2.21(m,2H),2.01(q,J＝6.5Hz,2H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.59–1.45(m,2H),1.32–1.23(m,16H),0.87(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3010,2925,2855,1819,1732,1463,1410,1182,1037。
蓖麻油酸马来酸酯(RAM)
在90℃搅拌RA(20.0g，67mmol，1.0当量)和马来酸酐(7.9g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在RA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用旋转蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且在50℃搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以94％收率(25.0g)获得作为淡橙色黏性液体的RAM。12-((3-羧基丙烯酰基)氧基)十八-9-烯酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.41(s,2H),6.39(d,J＝12.5Hz,1H),6.34(d,J＝12.5Hz,1H),5.59–5.41(m,1H),5.40–5.24(m,1H),5.02(p,J＝6.3Hz,1H),2.36(t,J＝7.4Hz,4H),2.02(q,J＝7.3Hz,2H),1.62(q,J＝7.0Hz,4H),1.33–1.25(m,16H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3011,2925,2855,1705,1645,1411,1247,1214,1168。
聚(蓖麻油酸马来酸酯)(PRAM)
通过RAM与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PRAM。通过在恒定搅拌下将RAM(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PRAM。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡棕色澄清糊状聚合物的PRAS。通过GPC的重均分子量＝11876(PDI＝1.87)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05–6.73(m,2H),5.58–5.40(m,1H),5.35–5.27(m,1H),4.99(p,J＝6.4Hz,1H),2.54–2.41(m,2H),2.36–2.26(m,2H),2.01(q,J＝7.7Hz,2H),1.68–1.57(m,4H),1.31–1.24(m,16H),0.88(t,J＝5.8Hz,3H)；FTIR(cm-1)3011,2925,2855,1815,1723,1643,1464,1287,1259,1179,1040。
蓖麻油酸邻苯二甲酸酯(RAP)
在90℃搅拌RA(20.0g，67mmol，1.0当量)和邻苯二甲酸酐(11.9g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在RA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且在50℃搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以88％收率(26.3g)获得作为淡橙色黏性液体的RAP。2-(((17-羧基十七碳-9-烯-7-基)氧基)羰基)苯甲酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝6.6,2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.58(dt,J＝7.6,5.9Hz,2H),5.61–5.44(m,1H),5.42–5.30(m,1H),5.11(p,J＝6.3Hz,1H),2.47–2.28(m,4H),2.08–2.00(m,2H),1.64(p,J＝5.8,4.8Hz,4H),1.34–1.25(m,16H),0.86(t,J＝6.3Hz,3H)；FTIR(cm-1)3009,2925,2854,2667,1701,1600,1580,1455,1411,1284,1125,1073。
聚(蓖麻油酸邻苯二甲酸酯)(PRAP)
通过RAP与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PRAP。通过在恒定搅拌下将RAP(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PRAP。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡棕色澄清糊状聚合物的PRAS。通过GPC的重均分子量＝8391(PDI＝1.86)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84–7.74(m,1H),7.74–7.65(m,1H),7.63–7.48(m,2H),5.46–5.40(m,1H),5.34–5.28(m,1H),4.87(p,J＝6.4Hz,1H),2.46–2.40(m,2H),2.28–2.24(m,2H),2.02–2.00(m,2H),1.63–1.53(m,4H),1.28–1.25(m,16H),0.86(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3010,2925,2854,1814,1727,1598,1579,1464,1410,1281,1209,1132,1090,1014。
羟基硬脂酸琥珀酸酯(HSAS)
在90℃搅拌12-羟基硬脂酸(HAS)(20.0g，67mmol，1.0当量)和琥珀酸酐(8.0g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在HSA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用旋转蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以95％收率(25.4g)获得作为白色固体的HSAS。12-((3-羧基丙酰基)氧基)十八烷酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.90(p,J＝6.3Hz,1H),2.74–2.65(m,2H),2.65–2.57(m,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(q,J＝7.1Hz,2H),1.59–1.41(m,6H),1.28–1.25(m,20H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)2922,2853,1708,1466,1411,1380,1343,1288,1170。
聚(羟基硬脂酸琥珀酸酯)(PHSAS)
通过HSAS与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PHSAS。通过在恒定搅拌下将HSAS(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PHSAS。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡黄色澄清糊状聚合物的PHSAS。通过GPC的重均分子量＝19081(PDI＝2.44)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.88(p,J＝6.3Hz,1H),2.77(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.51–2.42(m,2H),1.65(p,J＝7.2Hz,2H),1.52(q,J＝6.5Hz,6H),1.31–1.25(m,20H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H)；FTIR(cm-1)2925,2854,1820,1732,1465,1411,1378,1356,1184,1040。
羟基硬脂酸马来酸酯(HSAM)
在90℃搅拌HSA(20.0g，67mmol，1.0当量)和马来酸酐(7.8g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在HSA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用旋转蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且在50℃搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以92％收率(24.5g)获得作为白色固体的HSAM。12-((3-羧基丙烯酰基)氧基)十八烷酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.40(d,J＝12.0Hz,1H),6.35(d,J＝12.0Hz,1H),5.01(p,J＝6.2Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.54(m,6H),1.31–1.23(m,22H),0.87(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3012,2924,2854,1704,1645,1456,1411,1379,1216,1170。
聚(羟基硬脂酸马来酸酯)(PHSAM)
通过HSAM与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PHSAM。通过在恒定搅拌下将HSAM(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PHSAM。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡棕色澄清糊状聚合物的PHSAM。通过GPC的重均分子量＝23613(PDI＝2.69)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96–6.82(m,1H),6.36–6.25(m,1H),4.98(p,J＝5.9Hz,1H),2.57–2.38(m,2H),1.71–1.52(m,6H),1.43–1.24(m,22H),0.87(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3012,2924,2854,1815,1720,1640,1464,1394,1284,1223,1181,1037。
羟基硬脂酸邻苯二甲酸酯(HSAP)
在90℃搅拌HSA(20.0g，67mmol，1.0当量)和邻苯二甲酸酐(11.8g，80mmol，1.2当量)在甲苯(80mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在HSA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且在50℃搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以90％收率(26.8g)获得作为白色固体的HSAP。2-(((17-羧基十七烷-7-基)氧基)羰基)苯甲酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.63–7.46(m,2H),5.13(p,J＝6.2Hz,1H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.54(m,6H),1.49–1.25(m,22H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；FTIR(cm-1)3010,2924,2854,1699,1600,1580,1491,1455,1411,1283,1126,1073。
聚(羟基硬脂酸邻苯二甲酸酯)(PHSAP)
通过HSAP与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PHSAP。通过在恒定搅拌下将HSAP(10g)与乙酸酐(50mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PHSAP。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为深棕色澄清糊状聚合物的PHSAP。通过GPC的重均分子量＝11428(PDI＝1.96)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82–7.76(m,1H),7.74–7.64(m,1H),7.61–7.54(m,2H),5.08(p,J＝6.1Hz,1H),2.56(t,J＝7.3Hz,1H),2.42(t,J＝7.4Hz,1H),1.72–1.55(m,8H),1.42–1.26(m,20H),0.86(t,J＝6.0Hz,5H)；FTIR(cm-1)3010,2924,2854,1815,1722,1598,1579,1465,1407,1282,1210,1133,1014。
羟基十二烷酸琥珀酸酯(HDDAS)
在90℃搅拌12-羟基十二烷酸(HDDA)(5.0g，23mmol，1.0当量)和琥珀酸酐(2.8g，28mmol，1.2当量)在甲苯(25mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应，并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在HDDA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以91％收率(6.7g)获得作为白色固体的HDDAS。12-((3-羧基丙酰基)氧基)十二烷酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.75–2.66(m,2H),2.66–2.57(m,2H),2.36(t,J＝6.9Hz,2H),1.73–1.55(m,4H),1.45–1.19(m,14H)。
聚(羟基十二烷酸琥珀酸酯)(PHDDAS)
通过HDDAS与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PHDDAS。通过在恒定搅拌下将HDDAS(5g)与乙酸酐(25mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PHDDAS。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为淡棕色固体的PHDDAS。通过GPC的重均分子量＝7981(PDI＝2.65)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.09(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(q,J＝7.3Hz,2H),1.75–1.53(m,4H),1.45–1.24(m,14H)；FTIR(cm-1)2916,2849,1816,1744,1464,1417,1320,1184,1125,1045。
羟基辛酸琥珀酸酯(HOAS)
在90℃搅拌2-羟基辛酸(HOA)(5.0g，31mmol，1.0当量)和琥珀酸酐(3.8g，38mmol，1.2当量)在甲苯(25mL)中的溶液。使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(80/30/1v/v/v)作为洗脱剂，通过TLC监测反应并且使用香草醛染色剂来鉴定斑点。在HOA完全转化之后，将反应混合物冷却至RT，并且使用蒸发器去除甲苯。然后，向残余物中加入水并且搅拌持续15min。乙酸乙酯被用于萃取，并且有机层用蒸馏水洗涤三次。然后，有机层经无水Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。以92％收率(8.1g)获得作为白色固体的HOAS。2-((3-羧基丙酰基)氧基)辛酸；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.93(t,J＝6.5Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.65–2.45(m,2H),1.87(q,J＝6.6Hz,2H),1.53–1.38(m,2H),1.38–1.25(m,6H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)。
聚(羟基辛酸琥珀酸酯)(PHOAS)
通过HOAS与乙酸酐的回流、然后是通过熔融缩合的聚合，合成了PHOAS。通过在恒定搅拌下将HOAS(5g)与乙酸酐(25mL，1:5w/v)回流持续30min来合成PHOAS。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h，使澄清的残余物进一步聚合。获得作为深棕色糊状聚合物的PHOAS。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.07(t,J＝6.5Hz,1H),4.50–3.78(m,2H),2.88–2.57(m,2H),2.05–1.72(m,2H),1.55–1.03(m,8H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)2955,2927,2860,1827,1747,1458,1378,1360,1170,1062,1033。
稳定性研究
储存稳定性
研究了聚酸酐在室温的储存稳定性。将所有样品(～50mg，一式两份)在氮气气氛中保持在室温(～25℃)。使用GPC定期记录分子量的变化持续3个月，并且将结果与PSA和P(SA-RA)进行比较。
水解降解研究
分析了12种聚合物样品(～100mg，一式两份)例如PSA、PDDA、P(SA-RA)、P(SA-HAS)、PRAS、PRAM、PRAP、PHSAS、PHSAM、PHSAP、PHOAS和PHDDAS的水解降解。在包含1mL的0.1M磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)的1mL Eppendorf管中取每种样品。然后，将所有样品在恒定摇动(100rpm)下保持在37℃。全部5个独立的样品组被用于以不同的时间间隔(1天、3天、7天、14天和30天)研究水解。以固定的时间间隔更换缓冲液。每个时间点(在1天、3天、7天、14天和30天之后)，从聚合物样品中除去缓冲液并且冻干。对水解进行监测，并且通过FT-IR光谱法与初始聚合物进行比较并且通过GPC比较分子量。
结果和讨论
设计和合成
设计多种聚酸酐来研究酯键、疏水性侧链、苯基部分以及其与酸酐键的距离对其稳定性和性质的影响。使用PDDDA和P(SA-HSA)(30:70)代替PSA和P(SA-HSA)(30:70)以保持聚合物主链的相同长度。PHDDAS被设计以评估与仅聚酸酐(PDDDA)相比在聚(酯-酸酐)中酯键的作用。PHSAS被设计以研究减少聚合物主链长度的作用，从而使疏水性侧链更靠近酸酐键。在PHSAP中，苯基部分并入到疏水性侧链中以研究它们的性质。最后，PHOAS被设计以减少聚合物主链长度并且使疏水性侧链非常靠近酸酐键。
方案1b中给出了详细的合成方法。在第一步中，通过使用甲苯作为溶剂在90℃与酸酐进行酯化反应将羟基酸转化为酯-二酸。然后，使用乙酸酐活化酯-二酸。最后，通过熔融缩合获得聚(酯-酸酐)。使用RA和琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐优化了酯-二酸的合成。RA与过量的酸酐在90℃在甲苯中反应，用于完全转化RA以避免纯化。如果采取了过量的酸酐，则其必须通过用水洗涤来去除。然而，只有琥珀酸酐与水是高度反应性的。马来酸酐和邻苯二甲酸酐与水是较低反应性的。因此，在完全消耗RA之后，通过用水在50℃加热持续30min来去除酸酐。在加入水之前，去除甲苯以避免乳液的形成。通过使用香草醛染色剂的TLC来监测反应进程。酯-二酸诸如RAS、RAM和RAP作为黏性液体获得。
随后，该方案扩展到其他羟基酸。HSA与琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐反应，并且分别获得作为固体的酯-二酸，诸如HSAS、HSAM和HSAP。使HOA和HDDA与琥珀酸酐反应，并且分别获得酯-二酸诸如HOAS(液体)和HDDAS(固体)。在所有单体(RAS、RAM、RAP、HSAS、HSAM、HSAP、HOAS和HDDAS)合成之后，通过熔融缩合进行聚(酯-酸酐)诸如PRAS、PRAM、PRAP、PHSAS、PHSAM、PHSAP、PHOAS和PHDDAS的合成。首先，通过用1:5w/v乙酸酐回流持续30min来活化酯-二酸单体。将过量的乙酸酐在70℃在真空下蒸发至干燥。澄清的残余物通过在真空(10毫巴)下在恒定搅拌下在140℃熔融缩合持续6h来进一步聚合，这提供了作为糊状聚合物的聚(酯-酸酐)。
制备了PSA、PDDDA、P(SA-RA)和P(SA-HSA)，以比较新设计和合成的聚(酯-酸酐)的稳定性和性质。使用SA和DDDA通过在真空(10毫巴)下在140℃熔融缩合持续6h来制备PSA和PDDDA。此外，通过PSA与RA和HSA使用30:70重量比进行反应来制备P(SA-RA)和P(SA-HSA)。合成包括RA或HAS到PSA的酯化反应以形成羧酸封端的低聚物，随后是酸酐聚合。
通过NMR监测单体和聚合物的合成的进程。此外，通过NMR光谱法证实所合成的单体和聚合物的结构。在RA的1H NMR中，观察到CH-OH的在3.62ppm处的特征侧链峰(pendentpeak)。此外，在5.54ppm和5.40ppm处观察到双键质子。当RA与琥珀酸酐反应时，RA在3.62pm处的特征侧链峰位移到RAS的4.90ppm。此外，在2.67ppm和2.61ppm处检测到琥珀酸CH2质子的两个新峰。在用乙酸酐活化RAS二酸期间，CH3在2.34ppm和2.22ppm处的峰证实了乙酰化。在最终聚合物PRAS中不存在在2.34pm和2.22pm处的乙酰化的CH3峰证实了聚合的完成。在1702cm-1处的特征拉伸频率对应于RA的C＝O(酸)。在RA与琥珀酸酐反应之后，通过在1732cm-1处尖锐的C＝O(酯)带的出现证实了RAS的形成。然后，使酯-二酸聚合，并且聚(酯-酸酐)通过PRAS的C＝O(酸酐)在1819cm-1和1760cm-1处的特征带来证实。
使用GPC测定了聚酸酐的分子量。获得范围从7981Da至23613Da的分子量的聚酸酐。由于靠近活性部位酸的苯基部分的空间位阻，观察到较小分子量的PRAP和PHSAP。由于在两种活性部位酸附近存在的长侧链的空间位阻，PHOAS在所有聚酸酐中表现出最小的分子量。
表4：通过GPC分析的所合成的聚(酯-酸酐)的分子量
| 编号(PDI) | 聚(酯-酸酐) | 分子量(Mw)Da | 多分散性 |
| 1 | PRAS | 14654 | 1.83 |
| 2 | PRAM | 11876 | 1.87 |
| 3 | PRAP | 8391 | 1.86 |
| 4 | PHSAS | 19081 | 2.44 |
| 5 | PHSAM | 23613 | 2.69 |
| 6 | PHSAP | 11428 | 1.96 |
| 7 | PHOAS | 7981 | 2.65 |
将样品(～2mg)溶解在2mL CHCl3(HPLC级)中。使用具有50KDa-100K Da的分子量范围的柱进行GPC。相对于聚苯乙烯标准品测定分子量。
稳定性研究
储存稳定性
通常，聚(酯-酸酐)在室温是不稳定的。在先前的报告中，已经观察到在室温分子量的急剧下降。聚酸酐的分子量仅持续一个月是稳定的，并且在4℃在6个月之后下降至约三分之一。此外，它们在室温仅持续几天是稳定的。由于这种不稳定性，RT给储存和处理带来了实际问题。6所报告的嵌段和无规(SA-RA)共聚物在室温是不稳定的。7它们沿着链具有SA单元的嵌段，这使得容易发生快速酸酐交换。因此，当聚酸酐在室温储存时，注意到MW的急剧下降。然而，最近报告的交替的P(SA-RA)(重量比30:70)共聚物持续18个月表现出稳定的分子量。交替的RA-SA聚合物的RA侧链通过空间位阻阻碍了酸酐交换和水解降解。
图3在图中呈现了聚酸酐在室温持续3个月的储存稳定性。因此，图3A示出了基于蓖麻油酸的聚酸酐与PSA和P(SA-RA)的相对稳定性。图3B示出了来自具有不同链长度的羟基酸的聚酸酐与PSA和P(SA-RA)的相对稳定性。分子量是两个独立的观察结果的平均值(n＝2)。误差条代表由两个观察结果的平均值计算的百分比误差。
在该研究中，将聚酸酐样品在干燥氮气下包装在密封管中。然后，将聚合物样品在室温(～25℃)储存持续三个月。在每个时间点(7天、1个月和3个月)进行GPC分析以测定分子量的变化。将结果与PSA和交替的P(SA-RA)(重量比30:70)进行比较。与P(SA-RA)相比具有较短链长度的测试的聚(酯-酸酐)的分子量持续三个月是恒定的(图3)。在更靠近酸酐键处存在的侧链提供了改善的稳定性，这阻碍了水解裂解和酸酐交换。这种重要的储存稳定性允许在普通条件下易于处理和配制聚(酯-酸酐)用于药物递送。图3示出了聚(酯-酸酐)与PSA和P(SA-RA)的稳定性比较。
水解降解研究
分析了合成的聚酸酐的水解降解，并且将结果与PSA和P(SA-RA)进行了比较。在每个时间点(在1天、3天、7天、14天和30天之后)通过进行GPC分析，测量了聚酸酐的分子量(Mw)变化。结果在图4中给出。图4提供了呈现聚酸酐在37℃的磷酸盐缓冲液pH 7.4中的水解稳定性结果的图。在固定的时间点取聚合物样品，并且通过GPC测定分子量。使用了分子量的两个独立的观察结果的平均值(n＝2)。当与PSA相比时，新的聚(酯-酸酐)的水解速率较慢。正如我们先前报告的，聚(酯-酸酐)经历了两个阶段的水解降解。首先，聚(酯-酸酐)的酸酐键被裂解，快速释放二酸单元，随后是低聚酯(oligo-ester)的缓慢降解。在第一天之后，七种聚酸酐(P(SA-RA)、P(SA-HAS)、PRAM、PRAP、PHSAS、PHSAP和PHOAS)表现出比PSA更高的MW。在3天之后，五种聚酸酐(P(SA-RA)、P(SA-HAS)、PRAP、PHSAP和PHOAS)示出比PSA更高的MW。在GPC分析的7天、14天和30天之后，三种聚酸酐(PRAP、PHSAP和PHOAS)仍然表现出比PSA和P(SA-RA)更好的MW。这些结果揭示出，PRAP和PHSAP中存在的苯基部分减少了酸酐键的水解。PHOAS展示出所有测试的聚合物中最高的MW，并且从1天至30天表现出适度的变化。MW保持在30％附近。这清楚地表明，更靠近酸酐键的侧链的存在显著减少了水解。
结果的概述
P(SA-RA)的交替构造和疏水性侧链阻碍了水解裂解和酸酐交换。我们通过由蓖麻油酸或其他羟基酸制备的酯-二酸与酸酐诸如琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐的聚合设计了交替构造。此外，疏水性侧链被设计得更靠近酸酐键，以改善对水解裂解和酸酐交换的阻碍。合成了一系列的聚(酯-酸酐)诸如PRAS、PRAM、PRAP、PHSAS、PHSAM、PHSAP、PHOAS和PHDDAS，以研究酯键、疏水性侧链、苯基部分及其与酸酐键的距离对其稳定性和性质的影响。在第一步中，羟基酸通过与酸酐的酯化反应被转化为酯-二酸。然后，使用乙酸酐活化酯-二酸。最后，通过熔融缩合获得聚(酯-酸酐)。使用PSA、PDDDA、P(SA-RA)和P(SA-HSA)来比较稳定性和性质。通过NMR和FT-IR来监测单体和聚合物的反应进程和结构。使用GPC测定了聚酸酐的分子量。获得了在优良分子量范围内的聚酸酐。使用GPC研究了聚酸酐在室温(～25℃)在氮气气氛中持续3个月的储存稳定性，并且将结果与PSA和P(SA-RA)进行了比较。与P(SA-RA)相比具有较短链长度的测试的聚(酯-酸酐)的分子量持续三个月是稳定的。通过进行GPC分析来分析聚酸酐的水解降解研究。这些结果揭示出，PRAP和PHSAP中存在的苯基部分减少了酸酐键的水解。PHOAS展示出所有测试的聚合物中最高的MW。结果表明，疏水性侧链、苯基部分的存在以及它们与酸酐键的距离显著减少了水解。
实施例6：用于合成聚(SA-RA)(30:70)的程序
该聚合物使用以下材料以一锅法来合成：癸二酸、乙酸酐和由蓖麻油的水解制备的蓖麻油酸。
表5：用于合成本发明的聚合物的示例性步骤
实施例7：具有受控分子量的聚(酯-酸酐)的合成
摘要：在这里，我们报告了从新方法研究的具有受控分子量的一系列聚(酯-酸酐)的合成，所述聚(酯-酸酐)由以下二羧酸和羟基链烷酸构成，所述二羧酸为：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸；所述羟基链烷酸为：蓖麻油酸、12-羟基硬脂酸，在所述新方法中，首先通过将羟基链烷酸分子逐步加入到熔融的二羧酸中来合成明确的酯单体。在这种改进的方法中合成酯单体的主要优点是完全消耗羟基酸，没有任何自缩合。然后使用可变量的乙酸酐活化酯单体，随后是熔融缩聚。合成的聚(酯-酸酐)的分子量是高度可控的，这取决于酯单体的活化程度；因此取决于乙酸酐的量。所有合成的聚(酯-酸酐)都通过1H NMR、FTIR和GPC被充分地表征。
引言：由二羧酸和羟基链烷酸合成的聚(酯-酸酐)表现出缓慢的降解，因为羟基酸的疏水非线性侧链屏蔽了酸酐键的水解裂解。此外，这些聚(酯-酸酐)的降解可以通过操纵聚合物的组成来很好地控制。
在没有任何自缩合的情况下羟基链烷酸与二羧酸的完全酯化是合成酯单体的关键标准，以避免通常通过一锅法熔融缩聚合成的最终的聚(酯-酸酐)的快速水解和不稳定性。对于需要优良物理机械性质的任何特定应用，具有受控分子量的聚(酯-酸酐)是必不可少的。
本研究的目的是开发用于制备不同种类的明确的酯单体和聚(酯-酸酐)的通用的合成程序，其中为了作为改进的可生物降解聚合物的期望的性质适当地控制它们的分子量。通过使用不同量的乙酸酐的熔融缩聚合成了由二酸和羟基酸构成的聚(酯-酸酐)，所述二酸：己二酸(AA)、辛二酸(SUA)、癸二酸(SA)、十二烷二酸(DA)；所述羟基酸：蓖麻油酸(RA)、12-羟基硬脂酸(HSA)。
材料
己二酸(99％纯度；Fluka，Buch，瑞士)、辛二酸(98％，Sigma-Aldrich)、癸二酸(99％纯度；Sigma-Aldrich，Rehovot，以色列)、十二烷二酸(99％，Sigma-Aldrich)、12-羟基硬脂酸(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，日本)和乙酸酐(Biolab，Jerusalem，以色列)按原样收到的使用。所有溶剂均为来自Biolab(Jerusalem，以色列)的分析级，并且无需进一步纯化而使用。由蓖麻油的水解制备蓖麻油酸(RA)(Eur.Ph；Haifa，以色列)，如合成部分中所描述的。
光谱分析：
在具有5mm外径的管中，在Varian 300MHz NMR光谱仪上获得1H谱。CDCl3作为包含四甲基硅烷的溶剂被用作位移参照。
使用具有金刚石晶体的Nicolet iS10光谱仪(Thermo Scientific,Massachusetts)的智能iTR ATR取样附件进行傅立叶变换红外(FTIR)光谱法。
分子量测定：
通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统测定分子量，该系统由带有Waters2410折射率检测器的Waters 1515等度HPLC泵、Waters 717 plus自动进样器以及带有20μL回路的Rheodyne(Cotati，CA)注射阀组成。用CHCl3(HPLC级)通过线性Styragel HR5柱(Waters)以1mL/min的流量来洗脱样品。相对于聚苯乙烯标准品(Polyscience，Warrington，PA)测定分子量。
合成和表征：
蓖麻油酸
在1000mL圆底烧瓶中，通过加热(65℃)将48g的KOH溶解在400ml的乙醇中。然后向其中加入200g的蓖麻油，并且将它们适当地混合。然后将混合物在连续搅拌的情况下在140℃回流持续2h。在回流之后，通过旋转蒸发器蒸发溶剂。然后加入200mL的双蒸水、150mL二异丙醚和150mL H3PO4，并且将全部混合物转移到分液漏斗中。然后将其用双蒸水反复洗涤(3次-5次，每次200mL)，直到水相的pH～4。然后，有机相通过磷酸钠收集并且通过旋转蒸发仪器蒸发，以得到纯的185g的蓖麻油酸(收率92.5％)，其通过1H NMR证实。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.56(dt,J＝10.8,7.4Hz,1H),5.47–5.30(m,1H),3.62(p,J＝6.1Hz,1H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(q,J＝6.8Hz,2H),1.63(p,J＝7.2Hz,2H),1.48–1.43(m,2H),1.37–1.20(m,16H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；FTIR(cm-1)3008,2924,2854,1708,1457,1410,1244。
二羧酸(AA/SUA/SA/DA)和羟基链烷酸(RA/HSA)的酯单体
通过在160℃加热二羧酸和羟基链烷酸来合成酯单体。在圆底烧瓶中，取30g的二羧酸(己二酸/辛二酸/癸二酸/十二烷二酸)、30g的羟基链烷酸(蓖麻油酸/12-羟基硬脂酸)并且在氮气下加热至160℃持续3小时。然后将另外30g的羟基链烷酸注射到圆底烧瓶中，并且在氮气急流下继续加热持续另外的3小时。最后，注射另外10g的羟基链烷酸，并且在真空(10毫巴)下在混合下再次继续加热持续另外的24小时，以得到具有3:7重量比的二羧酸和羟基链烷酸的酯单体，其通过1H NMR和FTIR表征。
还通过相同的工艺制备了不同重量比(SA-RA为1:4、1:3和7:13，SA-HSA为1:4)的癸二酸-蓖麻油酸(SA-RA)酯单体和癸二酸-12-羟基硬脂酸(SA-HSA)酯单体，并且通过1HNMR和FTIR进行了表征。还在相同的条件(160℃，10毫巴)和反应时间(30h)通过单步加入RA制备了3:7重量比的癸二酸-蓖麻油酸(SA-RA)酯单体作为空白实验，并且通过1H NMR表征。
二羧酸(AA/SUA/SA/DA)和羟基链烷酸(RA/HSA)的聚(酯-酸酐)：
在典型的合成中，10g的每种酯单体在140℃在氮气气氛下熔融。然后将1当量或0.7当量的乙酸酐(相对于羧酸基团)加入到每种熔化的酯单体中，并且在140℃回流持续2小时。蒸发任何过量的乙酸酐或乙酸。然后使残余物在160℃在真空(～10毫巴)下经历熔融缩聚持续4小时，并且通过1H NMR、FTIR和GPC表征。
3:7重量比的SA-RA酯单体也在相同的程序下聚合，在所述程序中使用不同量(相对于羧酸0.5当量、0.35当量、0.25当量和0.15当量)的乙酸酐(在140℃回流，2小时)，以使用较少量的乙酸酐并且还控制分子量，并且通过FTIR和GPC表征。
结果与讨论：
这里通过无溶剂的熔融缩聚工艺合成了一系列的聚(酯-酸酐)共聚物。合成包括羟基酸(RA/HSA)与二羧酸(AA/SA/SUA/DA)的酯化反应以形成羧酸封端的单体，随后是酸酐聚合以形成聚(酯-酸酐)(方案1)。羟基酸与二羧酸的酯化反应特别地集中于消除自缩合的任何可能性以及在缩聚之前羟基酸的完全消耗。通过以固定的时间间隔取样并记录反应混合物的1HNMR并且监测RA中带有碳的-OH基团的单个质子来定量羟基酸消耗。
在该反应条件下(经由将RA或HAS逐步加入到二羧酸中)，100％的RA或HSA在酯化反应中被消耗，这从1H NMR谱中被证实，因为RA/HAS中带有碳的-OH基团的单个质子在3.6ppm处(矩形阴影区域)的信号在酯化的最后步骤之后失去，而在单步加入RA的情况下仍呈现一些未反应的RA。此外，还避免了在该方案中RA或HSA的自缩合；证据来自1H NMR，因为不存在自缩合的羟基酸的质子在4.1ppm处的信号。而酯键相邻的质子出现在4.8ppm(-COOCH-)处和2.43ppm(-CH2COO-)处。这两个峰指示在所有单体中酯键的存在。
最终的酯单体的所有NMR谱在3.6ppm处都没有峰，这表明在最终的产物中没有RA/HSA的游离的醇。因此，这种逐步加入的方案给出了明确的AA-RA、SUA-RA、SA-RA、DA-RA或SA-HSA酯单体，而没有任何残余的或自缩合的RA或HSA。
通过GPC测定了如所合成的聚合物的分子量。表6中给出了分子量和不均衡性的细节。从表中清楚的是，聚酸酐的分子量高度依赖于在单体的活化步骤中使用的乙酸酐的量。取决于所使用的乙酸酐而对聚(酯-酸酐)的分子量的控制在图5中给出，在图5中，具有3:7重量比的聚(SA-RA)的分子量的变化针对在单体的活化期间使用的乙酸酐的量进行制图。聚(SA-RA)的分子量随着用于单体的活化的乙酸酐的量的增加几乎线性地增加。
表6：通过GPC分析的不同聚(酯-酸酐)的分子量。
此外，具有3:7重量比的聚(SA-RA)酯-酸酐的FTIR研究也支持，对聚(酯-酸酐)的分子量的控制取决于在单体的活化期间所使用的乙酸酐。
结论：报告了用于合成由一系列的二羧酸和饱和或不饱和的羟基链烷酸制备的、具有受控分子量的脂肪族聚(酯-酸酐)的有效路线。对于用于在完全消耗羟基链烷酸并且避免羟基链烷酸的任何自缩合的可能性的情况下合成酯单体的、在二羧酸和羟基链烷酸之间的酯化反应给予特别关注。在该报告的方案中，合成的聚合物的分子量是高度可控的，这取决于酯单体的活化程度。该路线提出了一种用于生产具有受控分子量的脂肪族聚(酯-酸酐)的想法，其可能用于制备可降解的一次性医疗用品。
实施例8：艾司西酞普兰(依地普仑(cipralex))从PSA:RA凝胶中的释放
聚(癸二酸-共-蓖麻油酸)(P(SA:RA))是具有可生物降解性质的糊状聚合物。该聚合物具有疏水性主链，具有水解不稳定的酸酐，该酸酐在置于水性介质中时水解成二羧酸和羟基酸单体。在PSA:RA中并入不同比率的蓖麻油酸使其成为糊状聚合物，其具有在使用薄纱布注射器(thin gauze syringe)的情况下期望的可注射性。由于是糊状聚合物，从极端疏水性到亲水性的范围内的多种药物可以通过简单的研磨而容易地并入到聚合物基质中。本报告描述了用于从PSA:RA 3:7中延时释放高浓度的艾司西酞普兰的制剂的制备。
材料：a)艾司西酞普兰，批号：HWP180212，在实验室中；b)PSA:RA 3:7(Mw 11675，PDI 2.63)在实验室中合成。
方法
制剂制备：通过在室温将聚合物与药物直接混合，制备了具有10％w/w、20％w/w和30％w/w的艾司西酞普兰的P(SA:RA)3:7的制剂。将最终的糊状制剂装入1mL注射器中。所获得的制剂在室温是可注射的半固体糊状物。
体外药物释放：通过将糊状制剂样品在恒定的摇动(40RPM)下注射到处于37℃的4mL磷酸盐缓冲溶液(10mM，pH 7.2)中来进行体外药物释放。一式两份地分析样品。在加入到缓冲液之后不久，糊状物硬化成软固体。用新鲜的缓冲溶液定期地替换释放介质，并且溶液中的艾司西酞普兰的浓度使用238nm处的药物吸光度来测定。图6示出了绘制缓冲液中的艾司西酞普兰的标准曲线的代表图(图6)。
结果：PSA:RA中艾司西酞普兰的存在不影响其可注射性质。此外，制剂在加入缓冲介质之后立即变成硬凝胶。由于艾司西酞普兰的白色外观，PSA:RA艾司西酞普兰制剂的外观是白色。
通过在室温混合将10％、20％和30％(w/w)的艾司西酞普兰并入PSA:RA 3:7中不具有初始突释效应(burst effect)，然而，艾司西酞普兰的释放取决于其在PSA:RA凝胶中的量。30％药物制剂的药物释放较快，并且随着PSA:RA凝胶中药物的量的减少而逐渐减少。显然，在10％(w/w)艾司西酞普兰制剂中观察到持续多于19天的延时释放，其中高达60％的药物被释放(图7)。
结果的概述：PSA:RA中大量艾司西酞普兰的存在不影响其胶凝性质。此外，紧接在37℃加入释放介质之后，在任何制剂中都没有观察到突发释放。因为归因于聚合物的大量的疏水性，10％的药物制剂示出缓慢释放，这不允许周围的溶剂深入渗透到凝胶中。此外，在所有测试的制剂中，尽管依地普仑含量的所述量，PSA:RA凝胶仍保持完整，并且在释放的任何时间点都不会展开或崩解。这是PSA:RA的表面降解性质的指示，其容易控制亲水性药物在水中的释放。这意味着，如果聚合物含量高，则观察到缓慢释放。
胰岛素递送：本实施例说明了本发明的聚合物允许基于蛋白质的药物的恒定释放的能力：制剂由在PSA-RA中0.03％胰岛素组成。通过将胰岛素和甘露醇冻干以达到10％胰岛素的混合物来完成制备。该混合物按几何比例(geometrically)加入有另外量的甘露醇，并且然后与适量的PSA-RA按几何比例混合，以得到在制剂中0.03％的总胰岛素。
图8对PSA-RA双份制剂进行体外释放研究。每个单片(monolete)为300mg的制剂，并且包含90ug的胰岛素。释放介质是磷酸盐缓冲液pH 7.4。结果表明，在4周内，胰岛素的总量的6％被释放。
本发明的聚合物，特别是聚(RA-SA)70:30，在体内测试药物释放速率、毒性消除，并且发现释放药物持续30天，同时在8周内从注射部位被大部分消除。在研究期间，对大鼠的一般健康没有副作用，所有增加的体重与对照大鼠相似，在聚合物施用的部位处没有肿胀或发炎，并且尸体解剖指示正常的内部组织以及在注射部位中极少的有害影响。
实施例9：P(RA:SA)75:25糊状聚酸酐的分子量测定
在本研究中，使用癸二酸和蓖麻油酸的组合(25:75)来合成两组聚合物。第一组P(SA-RA)包括通过使用0.9当量乙酸酐活化的不同的聚合时间，诸如2h、4h、6h和8h，并且第二组P(SA-RA)包括使用0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的不同比率的乙酸酐的、3h聚合时间的活化。从每种聚合物合成三个样品以验证数据的可再现性。检查样品的分子量和黏度。
材料和方法
癸二酸(SA，99％纯度；Aldrich，Milwaukee，WI)和乙酸酐(Merck，Darmstadt，德国)按原样收到的使用。从蓖麻油的水解制备蓖麻油酸(RA)，按上文描述的来合成P(SA-RA)25:75样品。
凝胶渗透色谱法(GPC)
通过凝胶渗透色谱法(GPC)系统测定分子量。使用带有Waters 717plus自动进样器(USA)和Waters泵的折射率检测器(RI检测器410，40C，USA)分析样品。该系统配备了Styragel HR4E柱(5μm，混合床，7.8mm X 300mm，MW 50K-100K，THF)。流动相是氯仿，流量是1mL min-1，每个样品的注射体积20μL以及15min运行时间。
标准曲线
为了计算聚酸酐样品的分子量，使用标准聚苯乙烯样品获得校准曲线。将聚苯乙烯标准品(具有以下分子量的标准品：Mp：1820，Mp：3470，Mp：5440，Mp：28000，Mp：54000以及Mp：93800)溶解在氯仿中直接进入到GPC小瓶中。利用聚苯乙烯标准品的保留时间来制作校准曲线，该校准曲线被用来估计未知聚酸酐样品的分子量。
聚合物样品
将10mg的每个P(SA-RA)25:75样品精确称重在4mL小瓶中，并且然后溶解在2mL氯仿中并涡旋。在样品完全溶解在氯仿中之后，将溶液经棉塞直接过滤到GPC小瓶中。每个样品都被分开制备和分析，因为样品在室温储存时是不稳定的。已经获得的数据是重均分子量(Mw)、数均分子量(Mn)和峰位分子量(peak molecular weight)(Mp)。
通过Ubbelhode型黏度计的黏度
氯仿中聚合物的黏度测定法是在Cannon-Ubbelohde 50μM稀释黏度计中测量。在25℃以三种浓度测量流入时间(afflux time)。通过使用0.9当量的乙酸酐活化的采用不同的聚合时间诸如2h、4h、6h和8h的40mg的P(SA-RA)聚合物，以及使用不同比率的乙酸酐诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量活化的以3h聚合时间的40mg的P(SA-RA)，被大致称重并且溶解在3mL氯仿中。样品直接在黏度计中稀释两次，并且测量黏度。
通过流变仪的黏度
针对来自两组实验的P(SA-RA)25:75样品检查其黏度。第一个实验包括通过使用0.9当量的乙酸酐活化的不同聚合时间诸如2h、4h、6h和8h，并且第二个实验包括使用不同比率的乙酸酐诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的、3h聚合时间的活化。
使用具有测量板PP25、直径25mm的Anton Paar板对板式Physica MCR 101流变仪来进行聚合物黏度和流变行为。在25℃以从0.01秒-1至100秒-1的剪切速率测量样品。将零间隙(zero-gap)设置为0.5并且在25℃一式三份地进行测量。
振幅扫描测试
应用振荡测试来测定各组P(SA-RA)25:75样品的流变行为，所述样品在我们的实验室中使用具有测量板PP25、直径0.1mm的Anton Paar板对板式Physica MCR 101流变仪来制备，并且将其设定在25℃。以10rad[s]-1的恒定角频率从0.1振幅γ至100振幅γ进行振幅扫描测试。测量一式三份地进行。
结果与讨
两组P(SA-RA)25:75聚合物。第一组包括通过使用0.9当量乙酸酐活化的不同的聚合时间，诸如2h、4h、6h和8h，并且第二组P(SA-RA)包括使用诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的不同比率的乙酸酐的以3h聚合时间的活化。从每种聚合物合成三个样品以便验证数据的可再现性。检查样品的分子量和黏度，并且注意到分子量和黏度之间的关系。
凝胶渗透色谱法(GPC)的结果
使用带有Waters 717plus自动进样器(USA)和Waters泵的折射率检测器(RI检测器410，40C，USA)来分析样品。该系统配备了Styragel HR4E柱(5μm，混合床，7.8mm X300mm，MW 50K-100K，THF)。流动相是氯仿，流量是1mL min-1，每个样品的注射体积20μL以及15min运行时间。
具有不同比率诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的乙酸酐的以3h聚合时间的聚合物的分子量随着乙酸酐的比率的增加而增加。此外，采用2h、4h、6h和8h的不同聚合时间的P(SA-RA)25:75的分子量随着聚合时间的增加而增加，并且在6h和8h聚合时间之间没有显著差异。
黏度测定法是用于测量聚合物的分子量的最简单并且最快速的方法之一。该方法基于众所周知的Mark-Houwink方程：
[n]＝kMα
已经测定了P(SA-RA)25:75聚合物的Mark-Houwink方程中k和α的值。通过GPC测定了P(SA-RA)25:75聚合物样品的重均分子量(Mw)，并且用Ubbelohde黏度计测量了样品的特性黏度[η]。当斜率指的是α值并且截距指的是k值时，所有P(SA-RA)25:75样品的log Mw相对于log[η]的图给出了直线。表7示出了从Ubbelohde黏度计获得的特性黏度值和从GPC获得的Mw值。当α＝0.6692并且k＝0.000275[dL/g]时，从GPC获得的Mw值和从Ubbelohde型黏度计获得的黏度测量值确定了P(SA-RA)聚合物25:75的Mark Houwink方程参数。大多数样品的多分散性在1.4和2.1之间。
表7：对于通过使用0.9当量的乙酸酐活化的、采用不同聚合时间2h、4h、6h和8h的P(SA-RA)25:75聚合物，以及对于使用不同比率的乙酸酐诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的以3h聚合时间的P(SA-RA)25:75聚合物，从GPC获得的Mw值和从Ubbelohde黏度计获得的特性黏度值。
通过流变仪的黏度测量的结果
在板对板式流变仪中测试聚合物黏度。测试一式三份地进行。在越来越大的剪切速率的情况下测量黏度。随着聚合物系列中分子量的增加，黏度急剧增大。数据被表示为黏度相对于剪切速率。黏度值随着聚合时间的增加而增加。此外，黏度值随着由于聚合物分子量的增加造成的活化比的增加而增加。聚合物的流变行为被表示为黏度/剪切速率。所分析的聚合物的黏度结果表明，P(SA:RA)25:75遵循非牛顿行为。因此，聚合物的行为如同伪塑性剪切变稀材料(pseudo-plastic shear-thinning material)；随着剪切速率增大，糊状聚合物降低了其黏度，变得较软。
振幅扫描测试的结果
通过振荡测量获得的数据是对分别来自流动的弹性部分和黏性部分G'和G”(Pa)的样品内部结构的贡献。储能模量G'(以Pa计)代表黏弹性行为的弹性部分，其描述了样品的固态行为。损耗模量G”(以Pa计)表征黏弹性行为的黏性部分，其可以被视为样品的液态行为，换句话说，G”是对流动的黏性贡献。储能模量(G')代表在振荡测试期间每个变形循环所储存的能量。这与网络的刚度有关。损耗模量(G”)表征流动时通过内部摩擦损失或耗散的变形能量。其中G'>G”的黏弹性固体具有比损耗模量高的储能模量。这是由于材料内部的连接，如同化学键或物理化学相互作用。在另一方面，其中G”>G'的黏弹性液体具有比储能模量高的损耗模量。其原因在于，在大多数这些材料中，在各个分子之间不存在如此强的键。
当分析来自振幅扫描的结果时，G'、G”的值随着聚合时间增加以及随着由于聚合物分子量的增加造成的活化比的增加而增加。P(SA-RA)25:75聚合物在测试的整个振幅范围内示出主要黏性行为(G”>G')，这与液体紧密对应。从具有不同比率的乙酸酐诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量的以3h聚合时间的P(SA-RA)25:75聚合物和采用2h、4h、6h和8h的不同聚合时间的P(SA-RA)25:75中获得了相同的结果。
结论
合成了两组P(SA:RA)25:75聚合物：(1)采用2h、4h、6h和8h的不同聚合时间通过使用0.9当量的乙酸酐活化的P(SA-RA)聚合物；(2)使用不同比率的乙酸酐诸如0.7当量、0.8当量、0.9当量和1.0当量活化的以3h聚合时间的P(SA-RA)。合成程序改变了糊状聚合物的物理化学特性。聚合物黏度示出随着分子量的增加而增大。此外，聚合物表现出非牛顿伪塑性流动行为。Mark-Houwink方程的k和α的值被确定，并且可以用于计算P(SA-RA)25:75聚合物的分子量。P(SA-RA)25:75聚合物具有黏性行为，其中G'、G”和黏度在具有较高分子量的聚合物中是较高的。
实施例10：支化并且交联的聚酸酐
在上文的实施例中描述的聚合物是线性链。通过在用乙酸酐进行酸酐乙酰化之前向二聚体-三聚体低聚物混合物中加入三羧酸分子或聚羧酸分子来实现这些聚合物的支化和交联。聚羧酸分子的实例包括柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、松蕈三酸、苯-三羧酸、聚丙烯酸和1,2,3,4,5,6-环己烷六羧酸。当使用5％或更多的多酸分子时，加入的量可以是从0.1％至约5％，以形成与线性聚合物相比具有较高黏度的支化聚合物或者形成交联聚合物。聚合物的物理性质和机械性质受到支化度或交联度影响。在典型的实验中，将1克异柠檬酸与99克二羧酸混合的低聚物混合，该二羧酸混合的低聚物由以30:70w/w比的癸二酸和蓖麻油酸的反应制备。将混合物与每个羧酸1摩尔当量的乙酸酐反应并且聚合以形成支化聚合物。可选择地，将异柠檬酸加入到癸二酸和蓖麻油酸中以形成三聚体和二聚体低聚物，该三聚体和二聚体低聚物具有用作支化分子的三羧酸单元。
Claims (51)
1.一种用于生产窄多分散性聚酸酐的工艺，所述工艺包括二羧酸和羟基链烷酸在存在不超过每个游离羧酸基团1摩尔当量的量的乙酸酐的情况下并且在不存在溶剂的情况下的熔融缩聚，其中所述工艺排除聚二羧酸的形成。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述窄多分散性，Mw/Mn，低于2.5；其中Mw是重均分子量，并且Mn是数均分子量。
3.根据权利要求1所述的工艺，所述工艺包括：
使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在允许所述二羧酸酯化的条件下反应，以获得所述二羧酸的单酯和/或其二酯或其混合物；以及
使所述二羧酸的酯化的单酯或二酯或所述混合物转换成所述窄多分散性聚酸酐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述二羧酸(DA)是C6-C15亚烷基或C6-C15亚烯基的二羧酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述二羧酸选自琥珀酸、己二酸、马来酸、辛二酸、癸二酸(SA)、癸二酸、壬二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸和邻苯二甲酸。
6.根据权利要求1所述的工艺，其中所述二羧酸是所述二羧酸的环酐。
7.根据权利要求6所述的工艺，其中所述二羧酸选自琥珀酸、马来酸和邻苯二甲酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述羟基链烷酸(HA)是被羧酸基团和羟基基团取代的烷烃或烯烃，其中所述羧酸是链端基团，并且所述羟基基团沿着碳链定位。
9.根据权利要求8所述的工艺，其中所述羟基链烷酸具有包含在2个和15个之间的碳原子的链烷酸链。
10.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述羟基链烷酸选自蓖麻油酸(RA)、羟基硬脂酸(HSA)、羟基辛酸、羟基癸酸、羟基十二烷酸、乳酸、羟基乙酸和羟基己酸。
11.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述聚酸酐由二羧酸和羟基链烷酸形成，所述二羧酸选自琥珀酸、己二酸、马来酸、辛二酸、癸二酸(SA)、癸二酸、壬二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸和邻苯二甲酸，所述羟基链烷酸选自蓖麻油酸(RA)、羟基硬脂酸(HSA)、羟基辛酸、羟基癸酸、羟基十二烷酸、乳酸、羟基乙酸和羟基己酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述二羧酸是SA。
13.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述羟基链烷酸是RA。
14.根据权利要求1所述的工艺，其中所述二羧酸是RA，并且所述羟基链烷酸是SA。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的工艺，其中二羧酸:羟基链烷酸的重量比有利于所述羟基链烷酸。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的工艺，其中所述比是1:1至1:2。
17.根据权利要求3所述的工艺，其中通过在高于80℃的温度加热所述DA和所述HA的混合物来进行所述二羧酸(DA)或所述环酐与所述羟基链烷酸(HA)的所述反应，以获得所述二羧酸的单酯和/或其二酯的所述混合物。
18.根据权利要求17所述的工艺，其中所述温度在80℃和200℃之间、在100℃和190℃之间、在100℃和180℃之间、在100℃和170℃之间、在100℃和160℃之间、在100℃和150℃之间、在100℃和140℃之间、在100℃和130℃之间或在100℃和120℃之间。
19.根据权利要求17所述的工艺，其中所述单酯和所述二酯是甲酯。
20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述甲酯在存在乙酸酐的情况下获得。
21.根据权利要求20所述的工艺，其中所述乙酸酐以不大于每个游离羧酸基团1摩尔当量的乙酸酐的量存在。
22.根据权利要求21所述的工艺，其中所述量是2摩尔当量、1.9摩尔当量、1.8摩尔当量、1.7摩尔当量、1.6摩尔当量、1.5摩尔当量、1.4摩尔当量或1.3摩尔当量。
23.根据权利要求3所述的工艺，其中所述二羧酸的酯化的单酯或二酯或混合物转换成所述窄多分散性聚酸酐通过聚合来实现。
24.根据权利要求23所述的工艺，其中所述聚合在真空和加热中可实现。
25.根据权利要求24所述的工艺，其中所述加热包括将所述酯化的二聚体-三聚体混合物加热至在100℃和200℃之间、在100℃和190℃之间、在100℃和180℃之间、在130℃和170℃之间、在130℃和160℃之间、在130℃和150℃之间或在130℃和140℃之间的温度。
26.根据权利要求25所述的工艺，其中所述温度在120℃和170℃之间或在130℃和160℃之间。
27.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述工艺包括：
使所述二羧酸(DA)或所述环酐与所述羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得所述二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及
使所述混合物与乙酸酐反应，允许所述单酯和二酯聚合成所述聚酸酐。
28.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，所述工艺包括：
使所述二羧酸(DA)或所述环酐与所述羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得所述二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及
使所述混合物与乙酸酐反应，以使所述单酯和所述二酯的所述混合物乙酰化；以及
在允许聚合成所述聚酸酐的条件下热处理所述乙酰化的混合物。
29.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，所述工艺包括：
在存在乙酸酐的情况下使所述二羧酸(DA)或所述环酐与所述羟基链烷酸(HA)在80℃和200℃之间的温度反应，以获得所述二羧酸的单酯(DA-HA)和二酯(HA-DA-HA)的混合物；以及
在真空中在100℃和200℃之间的温度热处理所述乙酰化的混合物，允许聚合以提供所述聚酸酐。
30.根据权利要求1所述的工艺，所述工艺包括：
使二羧酸(DA)或环酐与羟基链烷酸(HA)在允许所述二羧酸酯化的条件下反应，以获得所述二羧酸的单酯和/或其二酯或其混合物；
使所述二羧酸的单酯和/或其二酯或其混合物与至少一种聚羧酸反应；以及
使所述二羧酸的酯化的单酯或二酯或所述混合物转换成所述窄多分散性聚酸酐。
31.根据权利要求30所述的工艺，其中所述至少一种聚羧酸选自柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、松蕈三酸、苯-三羧酸、聚丙烯酸和1,2,3,4,5,6-环己烷六羧酸。
32.一种聚酸酐，通过二羧酸和羟基链烷酸与每个羧酸基团1摩尔当量或更少的乙酸酐的熔融缩合制备，所述聚酸酐是窄多分散性聚合物。
33.根据权利要求30所述的聚酸酐，具有-(DA-HA)n-形式，其中DA是所述二羧酸，HA是所述羟基链烷酸，并且n是指明在聚合物中重复的单元DA-HA的数目的整数。
34.根据权利要求31所述的聚酸酐，在两个相邻的HA单元或DA-DA-DA酸酐二联体之间没有酯键。
35.根据权利要求30或31的聚酸酐，通过根据权利要求1至29中任一项所述的工艺生产。
36.根据权利要求31至34中任一项所述的聚酸酐，通过包括以下的工艺制备：
使二羧酸或环酐与羟基链烷酸在允许所述二羧酸酯化的条件下反应，以获得所述二羧酸的单酯或其二酯；以及
将酯化的二羧酸转换成所述窄分散性聚酸酐。
37.根据权利要求30至34中任一项所述的聚酸酐，其中所述二羧酸(DA)是SA，并且所述羟基链烷酸(HA)是RA。
38.根据权利要求30至35中任一项所述的聚酸酐或通过权利要求1至29中任一项所述的工艺制备的聚酸酐，具有在10个和100个之间的重复的DA-HA单元。
39.根据权利要求30至35中任一项所述的聚酸酐或通过权利要求1至29中任一项所述的工艺制备的聚酸酐，具有在1,000Da和25,000Da之间或在5,000Da和15,000Da之间的分子量。
40.根据权利要求30至37中任一项所述的聚酸酐或通过权利要求1至29中任一项所述的工艺制备的聚酸酐，用作至少一种剂的载体。
41.根据权利要求38所述的聚酸酐，其中所述至少一种剂是活性剂、药物、药剂、添加剂、防腐剂、着色剂、化妆品剂、除草剂、杀虫剂或肥料。
42.一种组合物，包含至少一种剂和载体，所述载体呈根据权利要求30至39中任一项所述的聚酸酐的形式或通过权利要求1至29中任一项所述的工艺生产的聚酸酐的形式。
43.根据权利要求40所述的组合物，是药物组合物或化妆品组合物或农业组合物。
44.根据权利要求40或41所述的组合物，是可注射组合物。
45.根据权利要求40或41所述的组合物，被配制用于口服施用、气雾剂施用、肠胃外施用、皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、腹膜间施用、直肠施用和阴道施用。
46.一种-(SA-RA)n-形式的聚酸酐，其中SA是癸二酸并且RA是蓖麻油酸，并且其中n是在10和100之间的整数，所述聚酸酐通过SA和RA与每个羧酸基团1摩尔当量或更少的乙酸酐的熔融缩合制备，所述聚酸酐是窄多分散性聚合物。
47.一种用于生产-(SA-RA)n-形式的窄多分散性聚酸酐的工艺，其中SA是癸二酸并且RA是蓖麻油酸，并且其中n是在10和100之间的整数，所述工艺包括RA和SA在存在不超过每个游离羧酸基团1摩尔当量的量的乙酸酐的情况下并且在不存在溶剂的情况下的熔融缩聚，其中所述工艺排除聚癸二酸的形成。
48.一种用于生产窄多分散性的、支化或交联的聚酸酐的工艺，所述工艺包括聚羧酸和羟基链烷酸在存在不超过每个游离羧酸基团1摩尔当量的量的乙酸酐的情况下并且在不存在溶剂的情况下的熔融缩聚。
49.根据权利要求48所述的工艺，其中所述聚羧酸是三羧酸。
50.根据权利要求48或49所述的工艺，其中所述聚羧酸选自柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、松蕈三酸、苯-三羧酸、聚丙烯酸和1,2,3,4,5,6-环己烷六羧酸。
51.一种支化或交联的聚酸酐，通过根据权利要求48至50中任一项所述的工艺制备。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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