CN116407663A - 一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用技术工程领域，涉及具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料及其制备方法，包括：制备壳聚糖季铵盐与海藻酸钠混合前驱液，同时加入氯化盐防止壳聚糖季铵盐与海藻酸钠形成沉淀；将前驱液注射于玻璃管模具，玻璃管置于液氮‑乙醇混合液中冷冻，液氮‑乙醇混合液的液面略高于前驱液下表面，使得非定向冷冻和定向冷冻同时发生；前驱液冷冻结晶后进行冻干处理；然后采用氯化钙‑乙醇混合溶液洗涤固体样品，产生双重交联反应；最后采用乙醇‑水溶液梯度洗涤样品并进行冻干即可制得具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。本发明制得的敷料能够比较快速彻底地清除伤口渗出液，在生物医学工程领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用技术工程领域，特别涉及一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
以糖尿病溃疡、压疮等为代表的慢性伤口愈合周期长、治疗过程复杂。这种现象的出现是由多方面原因引起的，其中，渗出液的持续渗出是主要原因之一。当伤口附近的渗出液不能及时清理时，富含有机物的液体过度累积会加剧伤口感染与组织水肿，进而阻碍伤口愈合进程。因此，及时清理伤口渗出液，使伤口环境保持在适宜的湿度范围对于促进慢性伤口愈合极为关键。
壳聚糖季铵盐和海藻酸钠是在医疗领域广泛应用的两种天然多糖，它们不仅具有天然亲水特性，还具备抑菌、抗氧化、止血及生物相容特性，是制备用于护理高渗出伤口敷料的理想材料。敷料的形状有多种形式，包括薄膜、水凝胶、海绵和气凝胶等。气凝胶质量轻、孔隙度高，十分有利于渗出液的吸收存储。然而，各向同性气凝胶自泵效果差，对渗出液的吸收速率较慢。这类敷料防渗出液回流能力也差，容易导致伤口渗出液清除不彻底。因此，制备一种具有自泵效果、能够高效彻底清除伤口渗出液的医用敷料，对于慢性伤口护理水平的提升极为重要。
专利CN114957735A公开了一种各向异性气凝胶诱导明胶水凝胶驱动器的制备方法，将壳聚糖溶液注入模具，再将模具放置在提前预冷的冷冻装置上，模具底端靠近冷源，温度由底端往上形成定向传导，壳聚糖溶液形成有各向异性结构的冰块；样品完全冷冻后脱模并冷冻干燥，冷冻干燥后的样品浸泡在氢氧化钠的乙醇溶液中去除冰乙酸；再将样品浸泡在去离子水中稀释样品中的氢氧化钠，最后将样品再次冷冻干燥得到各向异性壳聚糖气凝胶骨架。但该方法形成的壳聚糖气凝胶骨架只具有各向异性，无法形成具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供了一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，包括：
将壳聚糖季铵盐溶液、海藻酸钠溶液混合均匀，再加入氯化盐，混合均匀，得到前驱液；
前驱液置于容器中并进行超声分散，然后，将容器的下部浸入液氮-乙醇混合液中，于-110℃～-100℃下进行定向冷冻30～60min，得到冷冻结冰固体；其中，所述液氮-乙醇混合液的液面高度在容器中前驱液的上下表面之间；
将所述冷冻结冰固体冻干，得到粗制固体敷料；
将所述粗制固体敷料在氯化钙溶液-乙醇混合溶液中浸泡交联，得到交联敷料；
将所述交联敷料采用浓度由低到高的乙醇溶液依次洗涤；
将洗涤后的敷料再次冻干，即得。
本发明双层结构医用敷料分为上下两层，包括：渗出液存储区和渗出液运输区，这样的结构设计既使得渗出液能够在仿照木材结构制备具有竖直孔隙通道的渗出液运输区实现渗出液的自泵式运输，又能在渗出液存储区容纳较多渗出液。
更为关键的是，本发明对该具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法进行了优化，通过将壳聚糖季铵盐与海藻酸钠的混合前驱液部分浸泡于冷源(液氮-乙醇混合液)中，利用浸入冷源部分和未浸入部分所处温度环境的不同，实现了同时具有各向同性和各向异性结构的气凝胶敷料的一步制备，方法简单、双层结构敷料强度高、稳定性强、层间连通性好。
本发明的第二个方面，提供了上述的方法制备的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
本发明的第三个方面，提供了上述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料在生物、医药、工程领域中的应用。
本发明的有益效果
(1)壳聚糖季铵盐与海藻酸钠的混合前驱液在冷冻凝固过程中，一部分浸泡于冷源(液氮-乙醇混合液)中，一部分置于冷源液面之上。其中，置于冷源中的那部分前驱液周围环境温度基本一致，冷冻过程中冰晶无法定向生长，能够形成各向同性的气凝胶结构，可以用作渗出液存储区，也能够防止敷料吸收过多渗出液时液体渗出到敷料上表面；置于冷源液面之上的溶液，与液面距离越远，温度越高，在温度梯度的作用下能够定向冷冻，冰晶自下而上生长，冻干后即可形成竖直渐变的孔隙通道结构，这种结构在毛细力的作用下能够自下而上的运输渗出液，可以直接接触伤口清除渗出液。此外，孔径越小，拉普拉斯压力差越大，毛细力也越大，孔径逐渐变小也就能够实现持续反重力运输渗出液。因此，这种工艺可以一次性制备同时具有各向同性和各向异性结构的气凝胶敷料，使其能够持续高效的吸收伤口渗出液，工艺流程简单易操作。
(2)氯化盐的加入是为了屏蔽壳聚糖季铵盐和海藻酸钠之间的静电作用，防止沉淀产生。当敷料第一次冻干浸泡于氯化钙溶液-乙醇混合溶液中时，既能够使得氯化盐重新溶于水，壳聚糖季铵盐和海藻酸钠之间重新产生静电相互作用，形成一次交联作用；同时，钙离子还能够进一步交联海藻酸钠，通过螯合作用形成二次交联。这能够保证敷料具备足够强度，使其在渗出液环境下维持基本形状。
(3)采用分级乙醇依次洗涤在氯化钙溶液-乙醇混合溶液浸泡过的敷料，既能够逐渐去除气凝胶中吸收的水分，还能够洗涤气凝胶中残留的氯化盐。
(4)本申请的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示例性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本申请的制备工艺流程图；
图2为自制的定向冷冻装置示意图；
图3为具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的示意图及不同位置微观结构图；
图4为实施例1与对比例1制备的样品在1分钟内对猪皮肤表面相同体积的模拟伤口渗出液胎牛血清的清除效果对比；
图5为实施例1与对比例1制备的样品在不同时间点时对渗出液的反重力运输高度；
图6为本发明距离冷源不同的高度，溶液温度随时间变化曲线图；
图7为本发明与传统的定向冷冻法的区别示意图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料及其制备方法，包括以下步骤：
(1)分别将壳聚糖季铵盐与海藻酸钠溶于去离子水中,充分搅拌后制得壳聚糖季铵盐与海藻酸钠溶液；
(2)取步骤(1)得到的壳聚糖季铵盐溶液、海藻酸钠溶液搅拌混合，并加入氯化盐固体充分搅拌，得到前驱液；
(3)将步骤(2)制备的前驱液置于玻璃管中并进行超声分散，玻璃管浸入液氮-乙醇混合液中，其中液氮-乙醇混合液的液面高度在玻璃管溶液的上下表面之间。
(4)将步骤(3)获得的冷冻结晶固体冻干。
(5)将步骤(4)获得的敷料初级制品在氯化钙溶液-乙醇混合溶液中浸泡交联。
(6)将步骤(5)得到的交联敷料采用浓度由低到高的乙醇溶液依次洗涤。
(7)将步骤(6)所述得到的敷料冻干即可得到种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
研究发现：自然界中树木自下而上运输液体的现象为制备具有自泵效果的医用敷料提供了一种有效的解决方式。树木主干的木质部中存在大量的导管，直径可小至微米级，能够在毛细力的作用下反重力运输液体。因此，仿照木材结构制备具有竖直孔隙通道的气凝胶敷料有望实现渗出液的自泵式运输。为此，本发明经过长期的研究和系统的实验摸索，采用定向冷冻技术制备出具有类似结构的医用敷料并且在容纳较多渗出液情况下仍能维持基本结构的敷料。
在一些实施例中，所述壳聚糖季铵盐取代度为30％-80％。
在一些实施例中，所述氯化盐固体为氯化钾、氯化钠等。
在一些实施例中，步骤(1)中所述壳聚糖季铵盐与海藻酸钠浓度为1-3wt％；搅拌温度为40-80℃。
在一些实施例中，步骤(2)中所述壳聚糖季铵盐溶液与海藻酸钠溶液的质量比为1/3-3/1，氯化盐与壳聚糖季铵盐与海藻酸钠二者干重的质量比为3-10。
在一些实施例中，步骤(3)超声除泡时间为10-30分钟，定向冷冻时间为30-60分钟，液氮-乙醇混合液温度为-(110-100)℃，液氮-乙醇混合液比溶液下表面高出的高度为溶液总高度的1/6-1/4，以通过浸入体积的改变，调节气凝胶敷料中各向同性和各向异性结构的占比。
在一些实施例中，步骤(4)中所述冻干环境压力为5-20pa，温度为-(60-40)℃，冻干时间为36-60小时。
在一些实施例中，步骤(5)中所述氯化钙溶液浓度为2-5wt％，氯化钙溶液与乙醇体积比为2/1-1/2,浸泡反应时间为6-24小时。
在一些实施例中，步骤(6)中无水乙醇与去离子水体积比为3/2-1/0，洗涤次数为2-5次，洗涤时间为6-12小时。
在一些实施例中，步骤(7)中所述冻干环境压力为5-20pa，温度为-(60-40)℃，冻干时间为24-48小时。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
(1)分别将2g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于98g去离子水中，50℃下充分搅拌，制得浓度为2wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
(2)取步骤1得到的20g海藻酸钠溶液与10g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入3g氯化钾固体充分搅拌；
(3)将步骤(2)制备的前驱液注射到玻璃管中，前驱液高度为2.5厘米，超声20分钟除泡；
(4)将步骤(3)中的玻璃管置于液氮-乙醇混合液中，液氮-乙醇混合液高出玻璃管中前驱液下表面0.5cm，液氮-乙醇混合液温度为-110℃，冷冻时间为30分钟。
(5)将步骤(4)中冷冻结晶固体置于压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36小时，得到粗制固体敷料；
(6)将步骤(5)得到的敷料置于氯化钙溶液-乙醇体积比为1/1的混合溶液中12小时，氯化钙浓度为3wt％；
(7)将步骤(6)得到的固体敷料依次采用乙醇-水体积比为7/3，8/2，9/1，1/0的混合液洗涤6小时；
(8)将步骤(7)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36小时即可制得具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
实施例2
(1)分别将3g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于97g去离子水中，60℃下充分搅拌，制得浓度为3wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
(2)取步骤1得到的20g海藻酸钠溶液与10g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入5g氯化钾固体充分搅拌；
(3)将步骤(2)制备的前驱液注射到玻璃管中，前驱液高度为2厘米，超声30分钟除泡；
(4)将步骤(3)中的玻璃管置于液氮-乙醇混合液中，液氮-乙醇混合液高出玻璃管中溶液下表面0.4cm，液氮-乙醇混合液温度为-100℃，冷冻时间为30分钟。
(5)将步骤(4)中冷冻结晶固体置于压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干48小时，得到粗制固体敷料；
(6)将步骤(5)得到的敷料置于氯化钙溶液-乙醇体积比为1/1的混合溶液中12小时，氯化钙浓度为4wt％；
(7)将步骤(6)得到的固体敷料依次采用乙醇-水体积比为7/3，9/1，1/0的混合液洗涤9小时；
(8)将步骤(7)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干24小时即可制得具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
实施例3
(1)分别将2g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于98g去离子水中，50℃下充分搅拌，制得浓度为2wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
(2)取步骤1得到的10g海藻酸钠溶液与10g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入3g氯化钾固体充分搅拌；
(3)将步骤(2)制备的前驱液注射到玻璃管中，前驱液高度为3厘米，超声20分钟除泡；
(4)将步骤(3)中的玻璃管置于液氮-乙醇混合液中，液氮-乙醇混合液高出玻璃管中溶液下表面0.5cm，液氮-乙醇混合液温度为-110℃，冷冻时间为30分钟。
(5)将步骤(4)中冷冻固体置于压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36小时，得到粗制固体敷料；
(6)将步骤(5)得到的敷料置于氯化钙溶液-乙醇体积比为2/1的混合溶液中12小时，氯化钙浓度为3wt％；
(7)将步骤(6)得到的固体敷料依次采用乙醇-水体积比为7/3，9/1，1/0的混合液洗涤6小时；
(8)将步骤(7)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干24小时即可制得具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
对比例1
与实施例1的不同之处在于，步骤(4)中玻璃管中前驱液上表面高度低于液氮-乙醇混合液液面3cm，即完全浸没于液氮-乙醇混合液中，无法形成温度梯度，冷冻过程为非定向冷冻，无法形成竖直孔隙通道结构。
性能测试结果：
图3所示为实施例1中所得样品不同位置微观形貌图。由图3可知，样品由双层结构组成，上层为各向同性结构，下层为具有竖直通道的各向异性结构，且通道孔径随高度发生渐变。
图4所示为实施例1和对比例1制备的样品对模拟渗出液的吸收效果对比。100μL的渗出液(为了方便观察，对渗出液进行了染色处理)滴到猪皮表面，两种样品在渗出液上放置1分钟。对比可知，实施例1制备的样品能够比较迅速彻底地清除渗出液。
图5所示为实施例1和对比例1制备的样品对模拟渗出液自泵效果对比。在相同时间时，实施例1制备的样品对渗出液自下而上的运输高度要高于对比例1，说明其较强的自泵效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，包括：
将壳聚糖季铵盐溶液、海藻酸钠溶液混合均匀，再加入氯化盐，混合均匀，得到前驱液；
前驱液置于容器中并进行超声分散，然后，将容器的下部浸入液氮-乙醇混合液中，于-110℃～-100℃下进行定向冷冻30～60min，得到冷冻结晶固体；其中，所述液氮-乙醇混合液的液面高度在容器中前驱液的上下表面之间，液氮-乙醇混合液比溶液下表面高出的高度为溶液总高度的1/6-1/4；
将所述冷冻结晶固体冻干，得到粗制固体敷料；
将所述粗制固体敷料在氯化钙溶液-乙醇混合溶液中浸泡交联，得到交联敷料；
将所述交联敷料采用浓度由低到高的乙醇溶液依次洗涤；
将洗涤后的敷料再次冻干，即得。
2.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，壳聚糖季铵盐取代度为30％-80％。
3.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，所述氯化盐固体为氯化钾或氯化钠。
4.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖季铵盐溶液与海藻酸钠溶液的质量比为1/3～3/1，氯化盐与壳聚糖季铵盐与海藻酸钠二者干重的质量比为3～10：1。
5.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，超声除泡时间为10-30分钟。
6.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，液氮-乙醇混合液比前驱液下表面高出的高度为前驱液总高度的1/6-1/4。
7.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，所述冷冻结晶冻干的具体条件为：压力5-20pa，温度-60～-40℃，时间36-60小时；
或，洗涤后的敷料再次冻干的具体条件为：压力5-20pa，温度-60～-40℃，时间36-60小时。
8.如权利要求1所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料的制备方法，其特征在于，所述氯化钙溶液浓度为2-5wt％，氯化钙溶液与乙醇体积比为2/1-1/2，浸泡反应时间为6-24小时；
或，乙醇溶液中，无水乙醇与去离子水体积比为3/2-1/0，洗涤次数为2-5次，洗涤时间为6-12小时。
9.权利要求1-8任一项所述的方法制备的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料。
10.权利要求9所述的具有渐变孔径的自泵式双层结构医用敷料在生物、医药、工程领域中的应用。
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