CN116407544A - 杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用，实验结果表明杠柳苷元对DU145细胞具有明显的抑制作用。本申请提供了前列腺癌症治疗的新型靶点ATP1A1，氨基酸序列为SEQ ID NO.3，杠柳苷元靶向ATP1A1的804氨基酸位点，与Thr804位点形成一个稳定的氢键。本申请解析的杠柳苷元直接抗癌作用靶点，明确了杠柳苷元抗癌作用机理，为临床研究和应用提供了科学依据。

Description

杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤常规治疗方法包括手术、化疗和放疗等，与前几种方式不同，分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，正以其高疗效，低毒副反应以及高度特异性等优势成为肿瘤治疗研究的热点。随着分子生物学机制的不断发展及生物技术产业的不断推动和支持，人们对肿瘤的探索也不断深入，越来越多的肿瘤特异性分子靶点已为人们所认识，随之而来的抗肿瘤小分子靶向药物亦发展壮大。
根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗。
靶向药物是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前最先进的用于的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。
靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。
杠柳苷元(periplogenin)是一种存在于中药材香加皮(Periplocae Cortex)中的强心苷，有强心、抗炎和抗肿瘤等药理作用，对体外培养的多种肿瘤细胞，如对小鼠S180肉瘤细胞、人胃癌SGC-7901细胞、人肺癌A549细胞和人肝癌HepG2细胞等肿瘤细胞株均具有毒性作用[1]。杠柳苷元对人皮肤异常增殖细胞具有抑制作用，而且对心得安诱导的豚鼠银屑病模型具有较好的治疗作用，但对皮下结缔组织细胞A9则无抑制作用，因而可以治疗皮肤增生性疾病[2]。杠柳苷元对体外培养的肥大细胞、致敏大鼠肥大细胞的组胺释放有显著的抑制作用，口服给药杠柳苷元可使小鼠显著减少肥大细胞的组胺释放，具有显著的抗炎作用[3]。由此可见，杠柳苷元作为药物应用于临床疾病治疗的前景广阔。
目前尚未有技术公开杠柳苷元在抗前列腺癌中的应用，对柳苷元对前列腺癌的作用尚未可知。另外该药物的抗癌作用机理依然不明确，无法为临床研究和应用提供科学依据。
[1]韩宇博,赵爱国.杠柳苷元的抗肿瘤作用研究.中国小儿血液与肿瘤杂志,2008,13(1):1-5.
[2]鲍永利,李玉新,张文静,等.一种杠柳苷元及其衍生物用于防治皮肤增生性疾病的应用:中国,201510811907.0,2016-02-24.
[3]顾卫,赵力建,赵爱国.杠柳苷元对肥大细胞脱颗粒及释放组胺影响的研究.中国药房,2008,19(3):166-168.
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用，实验结果表明杠柳苷元对DU145细胞具有明显的抑制作用。本申请公开了前列腺癌症治疗的新型靶点ATP1A1，明确了杠柳苷元抗癌作用机理，为临床研究和应用提供了科学依据。
本发明提供了杠柳苷元在制备抗前列腺癌症药物中的应用。
具体地，所述的杠柳苷元与靶蛋白ATP1A1结合。
进一步具体地，所述的杠柳苷元为白色结晶性粉末，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂，分子量为390.51，化学式为C23H34O5，结构式如下所示：
Figure SMS_1
所述的靶蛋白ATP1A1属于p型阳离子转运ATP酶家族，属于Na+/k+-atp酶亚家族；Na+/k+-aATPase是一种完整的膜蛋白，负责建立和维持Na和k离子在质膜上的电化学梯度；这些梯度对于渗透调节、各种有机和无机分子的钠耦合传输以及神经和肌肉的电兴奋性是必不可少的；这种酶由两个亚单位组成，一个大的催化亚单位(α)和一个小的糖蛋白亚单位(β)。
进一步具体地，所述的靶蛋白ATP1A1结合位点可以是Aln108，Asn129，Leu800和Thr804中的一种或多种。
所述的靶蛋白ATP1A1的结合位点是由多肽链上的一些相互分离的氨基酸残基通过肽链折叠在空间上聚集到一起，形成特定的空间排布方式。
所述的Aln108，Asn129，Leu800和Thr804是ATP1A1上的4个氨基酸位点，Aln108表示第108位的Aln；Asn129表示第129位的Asn；Leu800表示第800位的Leu；Thr804表示第804位的Thr。
具体地，所述的Asn129，Leu800和Thr804形成与杠柳苷元对接的口袋。
所述的对接口袋呈口袋状，开口小、肚子大、能容纳一定体积的分子结构。
所述的杠柳苷元与对接的口袋的对接亲和力为-8.5kcal/mol。
所述的亲和力是指药物与受体结合的能力，作用性质相同的药物相比较，亲和力大者药物作用的强度高。
进一步具体地，所述的Thr804位点和杠柳苷元形成一个稳定的氢键。
具体地，所述的Thr804的基因序列为SEQ ID NO.1。
具体地，所述的杠柳苷元的浓度为1.22-33μM。
优选地，杠柳苷元的浓度为3.70-33μM。
进一步优选地，杠柳苷元的浓度为11-33μM。
进一步优选地，杠柳苷元的浓度为17-33μM。
进一步优选地，杠柳苷元的浓度为26-33μM。
具体地，所述的药物的剂型包括但不限于片剂、液体剂、胶囊剂、散剂、栓剂或颗粒剂。
具体地，所述的药物中还包括其他药学上可以接受的辅料。
进一步具体地，所述的药学上可接受的辅料包括但不限于：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种。
又一方面，本发明提供了杠柳苷元衍生物在制备预防或治疗前列腺癌症药物中的应用。
具体地，所述的杠柳苷元衍生物为杠柳苷元分子中的原子或原子团被其他原子或原子团所取代而生成的产物。
具体地，所述的杠柳苷元衍生物与靶蛋白ATP1A1结合。
进一步具体地，所述的靶蛋白ATP1A1结合位点可以是Aln108，Asn129，Leu800和Thr804中的一种或多种。
本发明所取得的技术效果：本发明提供了杠柳苷元在制备治疗前列腺癌药物中的应用，实验结果表明杠柳苷元对DU145细胞具有明显的抑制作用。本申请提供了前列腺癌症治疗的新型靶点ATP1A1，杠柳苷元靶向ATP1A1基因804氨基酸位点，与Thr804位点形成一个稳定的氢键。本申请解析的杠柳苷元直接抗癌作用靶点，明确了杠柳苷元抗癌作用机理，为临床研究和应用提供了科学依据。
附图说明
图1为MG132对肿瘤细胞的抑制曲线。
图2为杠柳苷元对肿瘤细胞的抑制曲线。
图3为杠柳苷元对肿瘤细胞不同孵育时间的抑制作用。
图4为DU145细胞单克隆的耐药性测定结果。
图5为ATP1A1氨基酸突变位点在蛋白三维结构上的定位；其中，A和B展示4个氨基酸位点分别在蛋白三维Cartoon结构和Surface结构上的定位；C和D从不同角度展示Asn129，Leu800和Thr804可能形成一个潜在的药物-蛋白结合口袋。
图6为杠柳苷元小分子与ATP1A1的分子对接结果；其中，A：杠柳苷元小分子可以很好地对接至Asn129，Leu800和Thr804形成的对接口袋；B：杠柳苷元小分子可以和ATP1A1的Thr804位点形成一个稳定的氢键。
图7为Thr804Ala改造细胞株耐药性测定结果。
图8为小鼠体重变化图。其中，A：各组小鼠体重变化图；B：各组小鼠照片。
图9为小鼠肿瘤体积变化图；其中，A：各组随时间变化小鼠肿瘤相对体积变化图；B：最终各组小鼠肿瘤重量；C：为动物实验各组最终肿瘤图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1杠柳苷元的抗肿瘤活性测定
1.1化合物溶液的制备
杠柳苷元单体化合物(德斯特，货号：DG0042-050)，加入定量DMSO(默克生命科学，货号：D8418)溶解，配制成10mM的母液。
1.2肿瘤活性实验
DU145细胞(美国ATCC，货号：HTB-81)接种于96孔透明白板中，每组2个复孔，每孔体积100μL。
将MG132(MedChemExpress，货号：HY-13259)作为阳性对照，同时设置阴性对照(DMSO)，空白对照。将MG132和杠柳苷元分别梯度稀释至作用浓度33μM、11μM、3.67μM、1.22μM、0.41μM、0.14μM、0.05μM、0.02μM。
1.3实验结果
采用CTG Assay试剂盒(Promega G9242)，BMG酶标仪(德国BMG LABTECH，型号:CLARIOstar Plus)，测定MG132、杠柳苷元对肿瘤细胞的抑制作用得到抑制曲线，结果如图1、图2所示。MG132为蛋白酶体抑制剂，用其对细胞进行高浓度处理会导致细胞死亡，此处作为阳性对照进行72小时处理后细胞半数抑制率IC50和90％抑制率IC90的药物浓度确定，结果显示分别为IC50＝0.780μM，IC90＝1.513μM。通过细胞增殖实验确定了杠柳苷元对于DU145细胞的IC50和IC90浓度，分别为1.193μM和2.897μM。
图3柳苷元对肿瘤细胞的抑制作用。由图3可知，药物作用一定时间后，与对照组相比，杠柳苷元在1.22μM、3.67μM、11μM、33μM浓度下表现出对DU145细胞明显的抑制作用。
1.4小结
本实验采用CTG assay实验法测定了杠柳苷元对肿瘤细胞DU145的抑制作用，为后续正向遗传筛选靶点工作提供参考条件。
实施例2正向遗传法筛选DU145对杠柳苷元的耐药单克隆
2.1正向遗传筛选实验
将DU145细胞系分为对照组细胞(DMSO)和ENU试剂(Sigma货号：N8509-25G)诱导处理的突变细胞，分别接种到培养皿中，37℃、5％ CO2、相对饱和湿度条件下培养。
基于实施例1测得的杠柳苷元对DU145细胞的细胞毒性，10μM、25μM和50μM三个浓度用于处理对照组和ENU组细胞，观察细胞状态，待对照组细胞全部死亡，移除化合物，PBS清洗，更换新鲜培养基，37℃、5％ CO2、相对饱和湿度条件下继续培养至挑取细胞单克隆。
2.2DU145单克隆耐药性验证
DU145正常细胞(WT)与筛选得到的单克隆分别接种于96孔透明白板中，每组2个复孔，每孔体积100μL。37℃、5％ CO2、相对饱和湿度条件下培养24h后，加入1μM和3μM杠柳苷元处理克隆
2.3DU145单克隆的耐药性
采用CTG Assay试剂盒，BMG酶标仪，测定了正向遗传筛选得到的DU145细胞单克隆的耐药性，结果如图4所示。
由图4可知，比正常DU145细胞，获得的9个细胞克隆具有较好的杠柳苷元耐药性。
2.4小结
本实验采用正向遗传筛选技术，结合CTG Assay检测方法，成功筛选得到DU145细胞对杠柳苷元的耐药单克隆9个，编号C1-C9。
实施例3全外显子组测序分析杠柳苷元新型药物靶点
3.1实验方法
3.1.1DU145耐药克隆细胞全外显子组测序
将筛选得到的对杠柳苷元耐药单克隆DU145细胞进行全外显子组测序。选用的全外显子组捕获试剂盒为SureSelect Human All Exon V6试剂盒(安捷伦)。选用Iillumina公司的Novaseq6000测序平台进行双端各150bp的测序。最终每个测序样品均获得至少15G的有效测序片段(clean reads)。
3.1.2耐药克隆候选突变位点的生物信息学鉴定
安酷生物技术(苏州)有限公司开发的WES网页版智能分析软件V1.0(计算机软件著作权登记号：2022SR0616333)可以对全外显子组测序产生的数据进行半自动的智能分析。分析过程包括：序列比对参考基因组，标记PCR重复序列(duplicates)，生成比对索引文件，生成外显子interval文件，局部区域重比对，碱基质量重校正和变异检测。输出的变异位点通过利用SNV智能筛选软件V1.0.0(计算机软件著作权登记号：2022SR0616306)进行条件筛选。筛选条件包括：去除插入和缺失位点，突变位点在对照样品中的基因频率小于0.05，每个耐药克隆样品中的突变位点覆盖的序列深度(reads depth)不小于10，且基因频率不小于0.2。过滤得到的突变位点利用snpEff软件进行注释，并选择那些位于蛋白编码区域(protein coding region)和对蛋白功能有影响(HIGH or MODERATE)的突变位点。然后选择出那些至少含有2个突变位点的基因(hits>＝2)，并对这些基因含有的突变位点在不同耐药克隆中的出现频率进行排序，选择频率不小于5(coverage number>＝5)，且两个突变位点间距离不大于2k的作为最终筛选得到的候选突变位点。
3.1.3分子对接和靶点结构解析
从UniPort数据库中下载了人ATP1A1的全长氨基酸序列(UniPort:P05023)和AlphaFold预测的全长ATP1A1蛋白三维结构(AF-P05023-F1)。利用PyMOL(TM)MolecularGraphics System(Version 2.3.0)在蛋白三维结构上进行突变氨基酸位点的标记，并找出潜在的药物-蛋白结合口袋。利用AutoDock Vina1.1.2将杠柳苷元小分子(PubChem CID：10574)与ATP1A1进行分子对接，对接参数为：center_x＝18.118，center_y＝5.762，center_z＝-37.883，size_x＝52.0，size_y＝62.0，size_z＝48.0，exhaustiveness＝64，num_modes＝9。
3.2实验结果
3.2.1ATP1A1是杠柳苷元的新型药物靶点
经过对全外显子组测序数据进行生物信息学分析后，得到了20个符合筛选条件的候选基因及其他们包含的氨基酸突变位点信息(表1)。随后对这20个候选基因进行了手动的IGV可视化检查，其中16个基因及其突变位点的突变频率与计算结果一致。进一步对这16个基因进行蛋白结构解析和突变位点定位发现，只有钠钾转运ATP酶α亚基1(Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-1，ATP1A1)的4氨基酸突变位点能够形成一个潜在的药物-蛋白结合口袋(图4)，且同时存在所有9个耐药克隆细胞中(表2)。
表1 20个符合筛选条件的候选基因及其他们包含的氨基酸突变位点信息
Figure SMS_2
Figure SMS_3
表2ATP1A1及其氨基酸突变位点信息
Figure SMS_4
Figure SMS_5
3.2.2Thr804是杠柳苷元与靶蛋白ATP1A1结合的关键位点
ATP1A1上的4个氨基酸位点Aln108，Asn129，Leu800和Thr804的突变可以使细胞获得杠柳苷元抗性，特别地，Asn129，Leu800和Thr804可以形成一个潜在地药物-蛋白结合口袋(图5)。为了弄清楚杠柳苷元与ATP1A1实际的结合构象，我们进行了分子对接实验(图6)。对接结果显示，杠柳苷元可以很好地对接至Asn129，Leu800和Thr804形成的对接口袋，对接亲和力为-8.5kcal/mol(图6中的A)。由此推测，ATP1A1上的氨基酸突变可能会改变杠柳苷元与蛋白作用的空间构象，进而使细胞获得杠柳苷元的抗性。进一步分析发现，杠柳苷元小分子可以和ATP1A1的Thr804位点形成一个稳定的氢键(图6中的B)，这预示着Thr804是杠柳苷元与靶蛋白ATP1A1结合的关键位点。
3.3CRISPR方法验证杠柳苷元与靶蛋白ATP1A1结合的关键位点
3.3.1CRISPR验证
根据ATP1A1中4个氨基酸突变位点在不同耐药克隆中出现的频率，我们选用CRISPR系统分别进行基因组编辑，位点编辑信息为Ala108Glu和Thr804Ala。实验采用转染方式将Case9蛋白，同源臂序列和导引序列导入细胞进行改造，并重新使用杠柳苷元对于转染细胞群直接进行筛选并测序确定正确的改造细胞株。Ala108Glu改造未获得抗性细胞克隆，Thr804Ala测序结果如下表所示获得两个测序正确的细胞克隆，并通过CTG实验验证其化合物抗性(图7)。
Figure SMS_6
Figure SMS_7
实施例4动物实验验证
使用DU145细胞和DU145-804MUT-C1细胞株分别在4-6周裸鼠右侧腋下进行肿瘤造模，待肿瘤体积达到100mm2左右将DU145组小鼠分别随机分为三组，每组6只小鼠。其中一组作为对照每天灌胃DMSO，另二组分别每天灌胃DMSO溶解的杠柳苷元10mg/kg和20mg/kg。DU145-804MUT小鼠组按照同样方式分组并给药。每两天对所有小鼠称重并使用游标卡尺测量移植瘤尺寸，第n天相对体积＝dn(0.5*长*宽2)/d0(0.5*长*宽2)，各组小鼠之间体重未见差异性变化见图8。
图9A显示为各组随时间变化小鼠肿瘤相对体积变化，DMSO对照组肿瘤体积增长远大于其它各组，杠柳苷元有效的抑制了DU145小鼠模型的肿瘤大小，且高浓度抑制效果更佳。图9B显示最终各组小鼠肿瘤重量，在DU145动物组中杠柳苷元的肿瘤抑制作用明显强于DU145-804MUT动物组的效果。
综上所述，杠柳苷元作用于靶点基因ATP1A1抑制前列腺癌细胞DU145的细胞增殖，其中杠柳苷元和ATP1A1基因的第804氨基酸位点结合起到了决定性的作用，该结果同时在小鼠动物模型中得到了验证。

Claims (17)

1.杠柳苷元在制备预防或治疗前列腺癌症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，杠柳苷元与靶蛋白ATP1A1结合。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的靶蛋白ATP1A1结合位点包括Aln108，Asn129，Leu800和Thr804中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的Asn129，Leu800和Thr804形成与杠柳苷元对接的口袋。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的杠柳苷元与对接的口袋的对接亲和力为-8.5kcal/mol。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的Thr804位点和杠柳苷元形成一个稳定的氢键。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的Thr804的基因序列为SEQ ID NO.1。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，杠柳苷元的浓度为1.22-33μM。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，杠柳苷元的浓度为3.70-33μM。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，杠柳苷元的浓度为11-33μM。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，杠柳苷元的浓度为17-33μM。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，杠柳苷元的浓度为26-33μM。
13.根据权利要求1-12任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为片剂、液体剂、胶囊剂、散剂、栓剂和颗粒剂中的一种或多种。
14.根据权利要求1-12任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物中还包括其他药学上可以接受的辅料。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种。
16.杠柳苷元衍生物在制备预防或治疗前列腺癌症药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的杠柳苷元衍生物为杠柳苷元分子中的原子或原子团被其他原子或原子团所取代而生成的产物；所述的杠柳苷元衍生物与靶蛋白ATP1A1结合。
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