CN116390912A - 多特异生物偶联连接臂及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了多特异生物偶联连接臂及其合成方法，具体公开了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐。本申请还公开了所述化合物的制备方法以及在肿瘤治疗中的用途。
Description
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种多特异生物偶联连接臂及其合成方法。
多特异药物分子是当今肿瘤治疗的热点。相比于传统药物设计依赖于一个靶标一个药物的对应模式，多特异药物能同时靶向多个靶标，因此能够更加精准、高效地对癌细胞进行打击，减少脱靶效应引起的毒副作用。
虽然双特异抗体和多特异抗体在肿瘤治疗中表现出良好的效果，然而研发多特异抗体药物的发展仍然存在着诸多挑战，目前最主要的问题之一是多特异抗体的制备。传统多特异抗体制备平台大多采用抗体融合表达的方式进行生产，这种方式存在着抗体错配的问题，导致下游纯化工艺异常艰难，因此难以扩大生产。目前存在一些多功能化合物，但这类化合物不具有特异性和生物正交性，易造成相互干扰，无法真正实现多种化合物的精准偶联。
发明内容
本申请提供了一种化合物，所述化合物可以是多特异生物偶联连接臂(T-Linker)或多特异偶联物(T-Body)。本申请可以具有以下一种或多种的效果：(1)本申请的化合物可以是多特异的化合物，所述多特异偶联物可以表现出良好的抗肿瘤活性，IC
50值可以低于10纳摩尔；(2)本申请的化合物的制备方法中，反应可以实现定点、定量、模块化连接，最终可以得到结构明确、均一、质量可控的多特异偶联物。
本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式Ia或式Ib所示的结构：
所述Wa为三价基团，Wb为四价基团；
所述A，B和C各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基，
A，B和C不同时为
在一种实施方式中的化合物，其中：
(1)A为
B为
C为
(2)A为
C为
或
(3)A为
B为
C为
或
(4)A为
B为
C为
或
(5)A为
B为
C为
或
(6)A为
B为
C为
或
(7)A为
B为
C为
或
(8)A为
B为
C为
或
(9)A为
B为
C为
或
(10)A为
B为
C为
或
(11)A为
B为
C为
或
(12)A为
B为
C为
或
(13)A为
B为
C为
或
(14)A为
B为
C为
(15)A为
B为
C为
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺 基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12不为氨基。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：A为
B为
C为
其中R
12选自以下组的基团：包括氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
所述W为三价基团或四价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以上的数。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
其中，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，K
1，K
2，和K
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；
R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；
其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，L
1，L
2，和L
3各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，和-CH
2-，或q1，q2和q3各自独立地为0。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
W选自以下组：
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
W选自以下组：
所述X
1，X
2，X
3，X
4，X
5，X
6，X
7，X
8，X
9，X
10，X
11，X
12，X
13，X
14，X
15，X
16，X
17和X
18各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH
2，NH，P(O)和P(S)；
W选自以下组：
在一种实施方式中所述的化合物，其选自以下组：
在一种实施方式中所述的化合物，其选自以下组：
一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式IIa或式IIb所示的结构，其中：
所述Wc为三价基团，Wd为四价基团；
所述A
2，B
2和C
2各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接；
其中P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖，或其任意组合。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(4)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(5)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(6)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(7)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(8)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(9)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(10)A
2为
或共价键，B
2为共价键，C
2为共价键；或
(11)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(12)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(13)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
在一种实施方式中所述的化合物，其中：A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；其中R
12，R
13和 R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：A
2为
B
2为，
C
2为
或共价键；其中R
12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
所述W为三价基团或四价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以上的数。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
其中，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，K
1，K
2，和K
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，L
1，L
2，和L
3各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，和-CH
2-，或q1，q2和q3各自独立地为0。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
W选自以下组：
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
W选自以下组：
所述X
1，X
2，X
3，X
4，X
5，X
6，X
7，X
8，X
9，X
10，X
11，X
12，X
13，X
14，X
15，X
16，X
17和X
18各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH
2，NH，P(O)和P(S)；
所述---表示双键或单键。
在一种实施方式中所述的化合物，其中：
W选自以下组：
在一种实施方式中所述的化合物，其中P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：核酸分子、染料分子、细胞因子、抗原、和抗体或其抗原结合片段，或前述任意组合。
在一种实施方式中所述的化合物，其中所述抗体选自下组：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和纳米抗体。
在一种实施方式中所述的化合物，其中所述抗体靶向选自下组的靶点：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
在一种实施方式中所述的化合物，其中所述抗体的氨基酸序列选自以下组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:12。
在一种实施方式中所述的化合物，其选自以下组：
其中，P
1，P
2和P
3各自独立地选自靶向选自下组的靶点的抗体：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
在一种实施方式中所述的化合物，其为：
其中，P
1，P
2和P
3的氨基酸序列可以分别为：
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:10、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:12、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:10，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:11，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:12，或
SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:12。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有如式Ia或式Ib所示的结构：
其中：
其中：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点；
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
其中，J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0；
Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0；
W选自以下组：
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有如式Ia或式Ib所示的结构：
其中：
其中：A为
B为
C为
其中R
12选自以下组的基团：包括氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点；
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3各自独立地为0；
(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，和-CH
2-，或q1，q2和q3各自独立地为0；
W为
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有如式IIa或式IIb所示的结构：
其中，
其中，
A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接；
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
其中，J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0；
Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0；
W选自以下组：
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
在一种实施方式中，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有如式IIa或式IIb所示的结构：
其中，
其中，
A
2为
B
2为，
C
2为
或共价键；其中R
12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接；
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
J
1，J
2，和J
3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
X
1，X
2，和X
3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3各自独立地为0；
(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，和-CH
2-，或q1，q2和q3各自独立地为0；
W为
P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：靶向4-1BB的抗体、靶向EGFR的抗体、靶向CD3的抗体、靶向Her2的抗体、靶向CD47的抗体、靶向CD20的抗体、含有CMV的分支肽、neo2蛋白、IFNα蛋白、异硫氰酸荧光素(FITC)、和CPG核酸。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
8-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-NH-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
例如，La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-苯基-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-C(＝O)-CH
2-，-C(＝O)-NH-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-NH-和-C(＝O)-O-。
在一方面本申请提供一种本申请所述的化合物的制备方法，其包括：
使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2和反应物3反应；
或使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1和反应物2反应；
或使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1反应；
所述反应物1为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-A，
所述反应物2为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-B，
所述反应物3为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-C，
所述W为三价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以上的数；
A，B和C各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基，
A，B和C不同时为
其中，当A、B或C为
时，在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应前，将
替换为
在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应后，加入酸进行Boc脱除。
在一种实施方式中所述的制备方法，根据A、B和C的引入顺序决定反应物1、反应物2和反应物3的加入顺序，所述A、B和C的引入顺序从先到后依次为：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。
一方面本申请提供一种本申请所述化合物的制备方法，其包括：
使本申请所述任一项中式Ia所述的化合物与反应物4、反应物5和反应物6反应；
所述反应物4为A
1-P
1，
所述反应物5为B
1-P
2，
所述反应物6为C
1-P
3，
其中，反应物4的A
1与式Ia所述的化合物的A反应，反应物5的B
1与式Ia所述的化合物的B反应，反应物6的C
1与式Ia所述的化合物的C反应；
当A、B或C至少有一个为
时，A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。
在一种实施方式中所述的制备方法，
其中，
的反应中加入Cu
+作为催化剂。
在一种实施方式中所述的制备方法，
其中，
的反应中加入1-100％当量的SrtA连接酶作为催化剂。
一种药物组合物，其含有本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
一种试剂盒，其包含本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或本申请所述的药物组合物。
含有本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请所述的药物组合物和/或本申请所述的试剂盒在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
在一种实施方式中所述的用途，所述肿瘤选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
在一种实施方式中所述的用途，所述肿瘤选自以下组：实体瘤和血液癌。
在一种实施方式中所述的用途，所述肿瘤选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
一种治疗和/或预防肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请所述的药物组合物和/或本申请所述的试剂盒。
根据本申请所述的治疗和/或预防肿瘤的方法，所述肿瘤可以与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
根据本申请所述的治疗和/或预防肿瘤的方法，所述肿瘤选自以下组：实体瘤和血液癌。
根据本申请所述的治疗和/或预防肿瘤的方法，所述肿瘤可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请所述的药物组合物和/或本申请所述的试 剂盒，其用于治疗和/或预防肿瘤。
一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请所述的药物组合物和/或本申请所述的试剂盒，其用于治疗和/或预防肿瘤，所述肿瘤选自以下组：实体瘤和血液癌。
一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请所述的药物组合物和/或本申请所述的试剂盒，其用于治疗和/或预防肿瘤，所述肿瘤可以选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤，所述肿瘤可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请所述一种多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)的核磁氢谱图。
图2显示的是本申请所述一种多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)的质谱图
图3显示的是本申请所述一种多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)的核磁氢谱图
图4显示的是本申请所述一种多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)的质谱图
图5显示的是本申请所述合成多特异生物偶联连接臂1(Scaffold1)或连接臂2(Scaffold2)的中间体N3-NHS-NHS核磁氢谱图。
图6显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-FITC的SDS-PAGE图。
图7显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-FITC的质谱图。
图8显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-CPG的SDS-PAGE图。
图9显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-CPG的质谱图。
图10显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-CMV的SDS-PAGE图。
图11显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-CMV的质谱图。
图12显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-neo2的SDS-PAGE图。
图13显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-neo2的质谱图。
图14显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-IFNα的SDS-PAGE图。
图15显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-IFNα的质谱图。
图16显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-4-1BB的SDS-PAGE图。
图17显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-4-1BB的质谱图。
图18显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-4-1BB的肿瘤细胞生长抑制结果。
图19显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-CMV的反应路线。
图20显示的是本申请所述一种多特异偶联物EGFR-CD3-4-1BB的反应路线。
图21显示的是本申请所述对照组EGFR-TZ-4-1BB和EGFR-CD3-Gly反应路线。
图22显示的是多特异生物偶联的连接臂3(Scaffold3)的核磁氢谱图。
图23显示的是多特异生物偶联的连接臂3(Scaffold3)的质谱图。
图24显示的是多特异生物偶联的连接臂4(Scaffold4)的核磁氢谱图。
图25显示的是多特异生物偶联的连接臂4(Scaffold4)的质谱图。
图26显示的是合成多特异生物偶联连接臂3(Scaffold3)或连接臂4(Scaffold4)的中间体N3-NHS-NHS*质谱图。
图27显示的是EGFR-CD3-LCFA的SDS-PAGE表征图。
图28显示的是EGFR-CD3-LCFA的质谱表征图。
图29显示的是EGFR-CD3-ASO的SDS-PAGE表征图。
图30显示的是EGFR-CD3-ASO的质谱表征图。
图31显示的是EGFR-CD3-M1的制备反应路线。
图32显示的是EGFR-CD3-M1的SDS-PAGE表征图。
图33显示的是EGFR-CD3-M1的质谱表征图。
图34显示的是EGFR-CD3-PDL1的制备反应路线。
图35显示的是EGFR-CD3-PDL1的SDS-PAGE表征图。
图36显示的是EGFR-CD3-PDL1的质谱表征图。
图37显示的是HER2-CD3-PDL1的制备反应路线。
图38显示的是HER2-CD3-PDL1的质谱表征图。
图39A-39B显示的是EGFR-CD3-PDL1与EGFR、CD3、PDL1靶标蛋白的结合结果图。
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“蛋白质”或“多肽”可互换使用，通常是指通过肽键或酰胺键连接在一起的至少两个(2)或多个氨基酸的链，并且独立于翻译后修饰(例如，糖基化、酰基化、磷酸化等等)。抗体特别意在包括在该定义的范围内。本发明的多肽可以包含一个以上的亚基，其中每个亚基由单独的DNA序列编码。蛋白质也可以包含一个以上的多肽单位，包括二聚体、三聚体、四聚体或多种更高等级的结构。
在本申请中，术语“当量”或“当量百分比”可以互换使用，通常是指“X”的摩尔数相对于“Y”的摩尔数。例如，相对于Y，5摩尔当量的X表示如果使用1摩尔Y，则可以使用5摩尔X。
在本申请中，术语X基团的选取与Y基团“对应”通常是指当X基团选取某一基团时，相应地，Y基团选取另一特定基团。例如，反应物4的A1的选取与式Ia所述的化合物的A对应可以是当A为
时，相应地，A1可以选取
与之对应。
在本申请中，术语“引入顺序”通常是指将多个不同的特定基团引入起始化合物的顺序。例如，将
引入起始化合物的顺序，在一种实施方式中可以是指通过先在起始化合物中加入具有
的反应物1，再加入具有
的反应物2，最后加入具有
的反应物3，以先引入
再引入
最后引 入
例如，引入
之前可以先将
替换为
再加入酸进行Boc脱除。
在本申请中，术语基团X与基团Y和基团Z的连接可以处于“任一定向”通常是指在基团X用于连接基团Y和基团Z时，所述基团X的两个或更多个连接位点可以任意地与基团Y或基团Z连接。例如，基团
与基团W和基团P的连接可以处于任一定向，可以是基团
的C原子连接基团W，N原子连接基团P，也可以是基团
N原子连接基团W，C原子连接基团P。
在本申请中，术语“对映异构体”通常是指化合物的两种立体异构体，它们可以是彼此不可重叠的镜像。
在本申请中，术语“多糖”通常是指由以糖苷键连接的单糖单元链构成的分子。例如，术语“多糖”可以包括由两个或更多个单糖单元组成的分子，例如包括其中最长的单糖链为3至9个单糖单元的分子。术语“多糖”可以包括直链和支链的分子，分离的以及与多肽结合的分子，唾液酸化的和非唾液酸化的分子。
在本申请中，术语“非对映异构体”通常是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体可以具有不同的物理性质，例如、熔点、沸点、波谱性质和反应性。
在本申请中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”可互换使用，通常是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
在本申请中，术语“内消旋体”通常是指分子内含有不对称性的原子，但具有对称因素而使分子内总旋光度为零。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"是指由等摩尔量的两种对映异构体物质构成的组合物。
在本申请中，术语“脂质”通常是指直链、支链、饱和或不饱和脂族羧酸、磷脂或固醇。脂族羧酸的实例为月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸以及(CH
3(CH
2)
n)
2CHCOOH，其中n为至少为1的数。磷脂的可以是磷脂酰乙醇胺，如二油酰磷脂酰乙醇胺。
在本申请中，术语“核酸”、“多核苷酸”和“寡核苷酸”通常是指核苷酸(例如核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合物，并且包括天然存在的(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶)、非天然存在的和经修饰的核酸。该术语不受聚合物的长度(例如单体数目)限制。核酸可以是单链或双链的，并且一般含有5'-3'磷酸二酯键，尽管在一些情况下，核苷酸类似物可以具有其他连接。单体通常称为核苷酸。术语“非天然核苷酸”或“经修饰的核苷酸”指含有经修饰的含氮碱基、糖或磷酸基的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的例子包括双脱氧核苷酸、生物素化、胺化、脱氨基、烷基化、苄基化和荧光标记的核苷酸。
在本申请中，术语“化合物”通常指具有两种或两种以上不同元素的物质。例如，本申请的化合物可以是有机化合物，例如本申请的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上的化合物。在本申请中，化合物还可以是指通过化学键相连的化合物，例如可以是一个或多个分子量1000以下的分子通过化学键与生物大分子相连的化合物，所述生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本申请的化合物可以包括蛋白质与一个或多个分子量1000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量10000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量100000以下的分子相连的化合物。
在本申请中，术语“混合物”通常是指两种或多种单独化合物的共混物。
在本申请中，术语“抗体”或“抗体或其抗原结合片段”通常是指免疫学上的结合试剂延伸至来自所有物种的所有抗体，包括二聚体、三聚体和多聚体抗体，双特异性抗体，嵌合抗体，全人源抗体，人源化抗体，重组和改造的抗体，纳米抗体以及它们的片段。术语“抗体或其片段”可以指具有抗原结合区的任意抗体样分子，该术语包括抗原结合活性物质片段如Fab′、Fab、F(ab′)
2、单结构域抗体(DABs)、Fv、scFv(单链Fv)、线性抗体、双抗体、纳米抗体等等。术语“抗原结合片段”可以指抗体的保持特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。例如，可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。制备和使用各种基于抗体的构建物和片段的技术在本领域中是公知的。在一种实施方式中可以是指抗EGFR抗体抗CD3抗体、抗41-BB抗体中一个或多个。
在本申请中，术语“纳米抗体”通常是指如WO 2008/020079或WO 2009/138519中所定义的那些抗体，并且因此在特定方面通常表示VHH、人源化VHH或骆驼化VH(例如骆驼化人VH)或通常序列优化的VHH(例如针对化学稳定性和/或溶解度进行优化，与已知的人框架区最大重叠和最大表达)。
在本申请中，术语其中“任意组合”通常是指所述基团可以是选自所述组中的任意数量的基团的以任意顺序组合后的基团。例如，L
1选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合，在一种实施方式中可以是指L
1可以是链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或聚乙二醇，在一种实施方式中可以是指L
1可以是链烷基和芳基的组合或链烷基与聚乙二醇的组合，在一种实施方式中可以是指-链烷基-芳基-或-链烷基-聚乙二醇-链烷基-。
在本申请中，术语“三价的”基团或“三价基团”通常是指在所述基团中具有3个键合位置的基团。例如，三价基团包括但不限于三价的链烷基，三价的环烷基，三价的杂环烷基，三价的烯基，三价的炔基，三价的芳基，和三价的杂芳基。例如，在一种实施方式中可以包括但不限于
在本申请中，术语“四价基团”通常是指在所述基团中具有4个键合位置的基团。
在本申请中，术语“聚乙二醇”或“PEG”通常是指以通式-(OCH
2CH
2)
n-表示的处于支链或直链形式的氧化乙烯衍生的聚合物基团，其中n是3、4、5、6、7、8、9或更大的整数。聚乙二醇链包括乙二醇的聚合物，具有选自大约500到大约40,000道尔顿范围的平均总分子量。PEG链的平均分子量以数字指示，例如，PEG-5,000指的是具有平均大约5,000的总分子量的聚乙二醇链。聚乙二醇可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“卤素”通常是指包括氟、氯、溴和碘。
在本申请中，术语“脲”通常是指-(HN-CO-)
2N-。
在本申请中，术语“链烷基”通常是指链烷基除去氢原子所衍生的残基。链烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。术语“链烷基”通常指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基，其可以为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如含有1至12个碳原子，例如含有1至6个碳原子的链烷基。链烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丙基、丁基等。链烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如当被取代时，取代基可以在任何 可使用的连接点上被取代，所述取代基可以独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代，例如可以是氢、氕、氘、氚、卤素、-NO
2、-CN、-OH、-SH、-NH
2、-C(O)H、-CO
2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH
2C(O)H、-S(O)H、-S(O)
2H、-C(O)NH
2、-SO
2NH
2、-OC(O)H、-N(H)SO
2H或C
1-6脂肪族基团。
在本申请中，术语“环烷基”通常是指具有从碳环的相同碳原子或多个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基。术语“环烷”通常指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，碳环包含3至20个碳原子，可以包含3至12个碳原子，可以包含3至10个碳原子，可以包含3至8个碳原子。单环碳环的非限制性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、环辛烷等；多环碳环可以包括螺环、稠环和桥环的碳环。环烷基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“杂环烷基”通常是指稳定的不具有芳香性的3元-7元单环结构，融合的7元-10元双环杂环结构或桥联的6元-10元双环杂环结构，这些环状结构即可以是饱和的，也可以是部分饱和的，除碳原子外，这些环状结构中还含有一个或多个杂原子，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。例如是含有1-4个上述定义的杂原子。当用来表示杂环环状结构上的原子时，术语“氮”可以包括发生过取代反应的氮。杂环烷基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“烯基”通常是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基。烯基的示例性实例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有一个以上双键的C
2-6链烯基的示例性实例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基和己三烯基以及它们的支化形式。不饱和键(双键)的位置可以是在碳链的任何一个位置。烯基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“炔基”通常是指不饱和直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“芳基”通常是指具有从芳环的相同碳原子或多个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基。术语“芳环”可以指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，可以为6至10元，例如苯和萘。所述芳环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自以下 组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基。
在本申请中，术语“杂芳基”通常是指具有从杂芳环的相同碳原子或多个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基。术语“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。杂芳基可以为5至10元，可以为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基。
在本申请中，术语“烷氧基”通常是指烷基在其上连接有一个氧基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
在本申请中，术语“任选”或“任选地”通常是指随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明可以包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本申请中，术语“取代的”通常是指基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有指明，否则本申请所述的结构还可以包括仅在是否存在一个或多个同位素富集原子方面存在差别的化合物。举例而言，除了氢原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或1碳14所取代之外，其余部分均与本申请结构一致的化合物均在本申请的范围之内。
在本申请中，术语“小分子”通常是指分子量低于约5000道尔顿(Da)的任何化学部分或其它部分。在一些实施方式中，小分子的分子量低于约2500道尔顿、约1000道尔顿或约500道尔顿。在一些实施方式中，小分子可以不是聚合物。在一些实施方式中，小分子可以不是蛋白质。在一些实施方式中，小分子可以不是核酸。在一些实施方式中，小分子可以不是多糖。在一些实施方式中，小分子可以具有生物学活性和/或发挥影响生物过程的作用。 在一些实施方式中，小分子可以是天然产物或首先经化学合成制备。例如，在一种实施方式中小分子可以治疗性药物、化学毒素或检测物质，例如染料分子FITC。
在本申请中，术语“抗原”通常是指由本发明的基因构建体编码的肽、多肽和蛋白，它们作为针对其诱导免疫应答的目标。靶蛋白可以是需要针对其诱导免疫的免疫原性蛋白，其可以与来自病原体或不希望的细胞类型的蛋白具有至少一个相同的表位，所述不希望的细胞类型例如可以为癌症细胞或参与自身免疫病的细胞。针对靶蛋白的免疫应答，可以将保护个体抵抗与靶蛋白相关的特定感染或疾病，或者可以治疗个体的上述感染或疾病。
在本申请中，术语“细胞因子”通常包括，例如，白细胞介素、干扰素、趋化因子、造血生长因子，肿瘤坏死因子和转化生长因子。一般来说，它们可以是低分子量蛋白质，其可以调节免疫系统的细胞的成熟、活化、增殖和分化。
在本申请中，术语“染料分子”通常是指对目标物质进行染色的物质。例如，所述“染料分子”可以包含荧光标记物，而且还可以包括近红外荧光标记物。使用荧光团的化学反应性衍生物来实现荧光标记。常见的反应性基团可以包括胺反应性异硫氰酸盐衍生物诸如FITC和TRITC(荧光素和罗丹明的衍生物)、胺反应性琥珀酰亚氨基酯诸如NHS-荧光素、和硫氢基反应性马来酰亚胺活化的荧光素(fluor)诸如荧光素-5-马来酰亚胺。任何这些反应性染料可以与另一种分子的反应产生荧光团和经标记的分子间形成的稳定共价键。本申请涵盖的其它合适的荧光标记物是Alexa Fluor、DylightFluor和ATTO染料。例如，本申请涵盖的荧光蛋白诸如GFP、YFP或CFP。例如，本申请涵盖的通过pH变化或电压、温度活化的可活化染料分子。
在本申请中，术语“可药用的盐”、“药学上可接受的盐”或“可药用盐”通常是指本申请化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时可以具有安全性和/或有效性，且可以具有应有的生物活性，本申请化合物可以与酸形成盐，药学上可接受的盐的非限制性实例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、硝酸盐、梨酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、水杨酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”通常是指生理学上相容的任何和所有溶剂、分散基质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。例如，载体可以适用于肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下、鞘内)施用(例如，通过注射或输注)。根据给药途 径，活性化合物可以包被在材料中以保护化合物免受可能使化合物失活的酸和其他自然条件的作用。
在本申请中，术语“Boc”或是“叔丁氧羰基(t-Butyloxy carbonyl)”，通常是指一种有机合成中常用的氨基保护基团。
在本申请中，术语“Cu+”或“一价铜”通常是指一价铜催化剂。例如，Cu+可以是CuCN，CuSCN,CuI或CuBr。
在本申请中，术语“SrtA连接酶”通常是指一种介导的偶联反应的连接酶。SrtA连接酶介导的偶联反应(Chen,Long,et al."Improved variants of SrtA for site-specific conjugation on antibodies and proteins with high efficiency."Scientific reports 6.1(2016):1-12.)其原理是：SrtA连接酶能特异性识别如SEQ ID NO：7所示的LPETG序列，将N端为裸露甘氨酸的底物分子连接到目标蛋白上。
在本申请中，术语“特异”通常是指抗体对抗原的特定表位的选择性识别。例如天然抗体是单特异性的。如在本申请中，术语“多特异”指具有两个或多个抗原结合位点的选择性，其中至少两个结合不同的抗原或者相同抗原的不同表位。例如对至少两个不同的抗原(即作为第一抗原的EGFR和作为第二抗原的4-1BB)可以是多特异性的。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的多特异性抗体可以是双特异性的。在本发明的另一实施方案中，根据本发明的多特异性抗体可以是三特异性的。
在本申请中，术语“偶联”通常是指通过共价键或通过强的非共价相互作用连接两个化合物，例如通过共价键的连接。例如本申请提供了通过一种化合物具有的N3与另一种化合物具有的炔基可以反应形成共价键的连接，并可以形成两种化合物的偶联物。
在本申请中，术语“连接臂”通常是指一种可以连接不同其它化合物的中心化合物。所述中心化合物可以通过共价键或通过强的非共价相互作用连接一个或多个其它化合物以形成另一种更大的化合物。例如本申请的连接臂可以与一个或多个具有脂质、蛋白质、核酸、小分子或多糖，或其任意组合的化合物连接以形成偶联物。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。术语“以上”、“以下”通常是指包含本数的情况。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％的范围内变动。
发明详述
一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式Ia或式Ib所示的结构：
所述Wa可以为三价基团，Wb可以为四价基团；
所述A，B和C可以各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基，
A，B和C不同时为
在另一种实施方式中，所述A，B和C可以各自独立地选自以下组：
其中R，R
12可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，每个X可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素；
其中，当R为C
5H
11，X为H，或R为CH
2OH，X为H，或R为CH
2CH
3，X为F 时，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，当R为CH
3，X为F，或R为CH
2CH
3，X为F时，A，B和C中，
不能和
同时存在，
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在，
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在。
在一种实施方式中，A、B和C基团的选择可以是以下组：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
或
(4)A为
B为
C为
或
(5)A为
B为
C为
或
(6)A为
B为
C为
或
(7)A为
B为
C为
或
(8)A为
B为
C为
或
(9)A为
B为
C为
或
(10)A为
B为
C为
或
(11)A为
B为
或
(12)A为
B为
C为
或
(13)A为
B为
C为
或
(14)A为
B为
C为
其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基。
在另一种实施方式中，A、B和C基团的选择可以是以下组：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基。
在另一种实施方式中，A、B和C基团的选择可以是以下组：
(1)A为
B为
C为
或
(2)A为
B为
C为
或
(3)A为
B为
C为
其中R
12可以选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂 芳基，
代表连接位点；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12不为氨基。
例如，其中R
12可以选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点。
例如，其中：A可以为
B可以为
C可以为
其中R
12可以选自以下组的基团：包括氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点。
在本申请中，所述Wa可以为三价基团，Wb可以为四价基团；例如：
所述W可以为三价基团或四价基团，所述W可以任选地被一个或多个R取代，
所述La可以为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb可以为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc可以为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3可以各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，- O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3可以各自独立地选自0以上的数。
在另一种实施方式中，其中，J
1，J
2，和J
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在另一种实施方式中，其中，X
1，X
2，和X
3可以各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
在另一种实施方式中，其中，K
1，K
2，和K
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，n1，n2，和n3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3可以各自独立地为0。
例如，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3可以各自独立地为0。
在另一种实施方式中，其中，Y
1，Y
2，和Y
3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；其中，n1，n2，和n3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3可以各自独立地为0。
在另一种实施方式中，其中，L
1，L
2，和L
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3可以各自独立地为0。
例如，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-， 和-CH
2-，或q1，q2和q3各自独立地为0。
在另一种实施方式中，其中：
W可以选自以下组：
例如，其中：
W可以选自以下组：
所述X
1，X
2，X
3，X
4，X
5，X
6，X
7，X
8，X
9，X
10，X
11，X
12，X
13，X
14，X
15，X
16，X
17和X
18可以各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH
2，NH，P(O)和P(S)；
所述---表示双键或单键。
例如，其中：
W选自以下组：
在另一种实施方式中，所述化合物可以为
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
其中，J
1，J
2，和J
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
其中，X
1，X
2，和X
3可以各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3可以各自独立地为0；
(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3可以各自独立地为0；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，-CH
2-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3可以各自独立地为0；
W可以选自以下组：
A可以为
B可以为
C可以为
其中R
12可以选自以下组的基团：包括氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点。
例如W可以选自以下组：
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：线性烃链、含有1个或1个以上杂原子的线性杂烃链、含有1个或1个以上分支的分支烃链、和含有1个或1个以上分支的含有1个或1个以上杂原子的线性杂烃链。
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：线性烷基链、和含有1个或1个以上杂原子的线性杂烷基链。
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自选自-C
nxH
2nx-，其中nx为大于0的数。例如，nx为1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、或9以上的数。例如，nx为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10.
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地选自聚合物。
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地选自以下组：聚糖、聚氨基酸、聚核苷酸、和聚乳酸。
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地为聚糖。聚糖可以是糖残基的单体或聚合物，并且可以是直链或支链的。聚糖可包括天然糖残基(例如，葡萄糖，N-乙酰基葡糖胺，N-乙酰神经氨酸，半乳糖，甘露糖，岩藻糖，己糖，阿拉伯糖，核糖，木糖等)和/或修饰的糖(例如，2'-氟代核糖，2'-脱氧核糖，磷酸甘露糖，6'-磺基N-乙酰基葡糖胺等)。在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地为糖残基的均聚物和杂聚物。
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地为聚核苷酸。聚核苷酸可以包括单链和双链核苷酸聚合物。组成聚核苷酸的核苷酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，或任一类核苷酸的经修饰形式。在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地为碱基修饰的聚核苷酸，
在另一种实施方式中，所述La、Lb和Lc可以各自独立地为聚甘氨酸，例如可以是1个以上甘氨酸聚合的聚甘氨酸。在某些实施方式中，可以是1个以上、2个以上、3个以上、4个以上、5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、或9个以上甘氨酸聚合的聚甘氨酸。在某些实施方式中，可以是1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个甘氨酸聚合的聚甘氨酸。
在另一种实施方式中，所述各个基团可以各自独立地选自以下组，可以是指各个基团都 选自以下组的一个或多个，也可以是指其中部分基团选自以下组的一个或多个，另外一部分基团选自本申请中对于所述基团任一定义中的以下组的一个或多个。
在另一种实施方式中，所述化合物可以选自以下组：
在另一种实施方式中，所述化合物可以选自以下组：
在另一方面，本申请提供一种合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式IIa或式IIb所示的结构，其中：
所述Wc为三价基团，Wd为四价基团；
所述A
2，B
2和C
2各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接；
其中P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖，或其任意组合。
在一种实施方式中，其中A
2，B
2和C
2可以各自独立地选自以下组：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(4)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(5)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(6)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(7)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(8)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(9)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(10)A
2为
或共价键，B
2为共价键，C
2为共价键；或
(11)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(12)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(13)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
所述A
2的两个连接位点任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点任意地与Wc和P
3连接。
例如，其中A
2，B
2和C
2可以各自独立地选自以下组：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
例如，其中A
2，B
2和C
2可以各自独立地选自以下组：
(1)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(2)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；或
(3)A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
例如，R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
例如，其中A
2，B
2和C
2可以各自为：A
2为
B
2为
C
2为
或共价键；其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
3连接。
例如，A
2可以为
B
2可以为，
C
2可以为
或共价键；其中R
12可以选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
3连接。
在另一种实施方式中，
可以为
可以为
所述W可以为三价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，
所述La可以为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb可以为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc可以为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3可以各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，
代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3可以各自独立地选自0以上的数。
在另一种实施方式中，其中，J
1，J
2，和J
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
在另一种实施方式中，其中，X
1，X
2，和X
3可以各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
在另一种实施方式中，其中，K
1，K
2，和K
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，n1，n2，和n3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3可以各自独立地为0。
例如，其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3可以各自独立地为0。
在一种实施方式中，其中，Y
1，Y
2，和Y
3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-；R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；其中，n1，n2，和n3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3可以各自独立地为0。
在一种实施方式中，其中，L
1，L
2，和L
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
例如，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3可以各自独立地为0。
例如，其中，(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，和-CH
2-，或q1，q2和q3可以各自独立地为0。
在一种实施方式中，W可以选自以下组：
例如，W可以选自以下组：
所述X
1，X
2，X
3，X
4，X
5，X
6，X
7，X
8，X
9，X
10，X
11，X
12，X
13，X
14，X
15，X
16，X
17和X
18可以各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH
2，NH，P(O)和P(S)；
所述---表示双键或单键。
例如，W可以选自以下组：
在另一种实施方式中，其中P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖，或其任意组合。
例如，本申请中的脂质可以为脂肪酸。例如，本申请中的脂质可以为长链脂肪酸LCFA。
在另一种实施方式中，其中P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自以下组：核酸分子、染料分子、细胞因子、抗原、融合蛋白、和抗体或其抗原结合片段。
例如，其中的核酸分子可以包含CPG。例如，本申请的核酸分子可以包含反义寡核苷酸ASO。例如，本申请的核酸分子可以包含靶向STAT3的ASO。例如，本申请的核酸分子可以包含
Me C*T*A*T*T*T*G*G*A*T*G*T*
MeC*
A*G*
MeC
，SEQ ID NO：13所示的序列(划线代表锁核酸LNA，例如其核苷可以包含连接4'-位和2'-位的桥的二环糖，MeC代表甲基C，*代表硫代磷酸酯Phosphorothioate的核苷间连接。
例如，本申请的蛋白质可以包含以下组：含有CMV抗原的分支肽、neo2蛋白(细胞因 子IL2/IL5的融合蛋白)、IFNα蛋白、和M1蛋白(穿血脑屏障的短肽)。
例如，所述抗体可以选自下组：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和纳米抗体。
例如，其中所述抗体靶向可以选自下组的靶点：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。例如，其中所述抗体靶向可以选自下组的靶点：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、和PD-L1。
例如，其中所述抗体的氨基酸序列可以选自以下组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:12。例如，其中所述抗体的氨基酸序列可以选自以下组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、和SEQ ID NO:15。
在另一种实施方式中，所述化合物可以为
所述La为-(J
1)
m1-C(＝O)-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-；
所述Lb为-(J
2)
m2-C(＝O)-X
2-(K
2)
n2-(Y
2)
p2-(L
2)
q2-；
所述Lc为-(J
3)
m3-C(＝O)-X
3-(K
3)
n3-(Y
3)
p3-(L
3)
q3-；
其中，J
1，J
2，和J
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3可以各自独立地选自以下组：0、1、2和3；
其中，X
1，X
2，和X
3可以各自独立地选自以下组：-NH-和-O-；
其中，(K
1)
n1，(K
2)
n2，和(K
3)
n3可以各自独立地选自以下组：-(CH
2)-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)-，-(CH
2)
2-(CH
2-O-CH
2)
3-(CH
2)
2-，-(CH
2)
2-，和-(CH
2)
8-，或n1，n2或n3可以各自独立地为0；
(Y
1)
p1，(Y
2)
p2，和(Y
3)
p3可以各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR
1-C(＝O)-，-NR
1-，和-O-，R
1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3可以各自独立地为0；
(L
1)
q1，(L
2)
q2，和(L
3)
q3可以各自独立地选自以下组：-CH
2-芳基-，-(CH
2)
2-，-CH
2-，链烷 基和聚乙二醇，或q1，q2和q3可以各自独立地为0；
W可以选自以下组：
A
2可以为
B
2可以为，
C
2可以为
或共价键；其中R
12可以选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，
其中P
1，P
2和P
3各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖，或其任意组合；
所述A
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
1连接，所述B
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
2连接，所述C
2的两个连接位点可以任意地与Wc和P
3连接。
例如，
的a连接位点与P
1连接，b连接位点与Wc中的(L
1)
q1连接，
的b连接位点与P
2连接，a连接位点与Wc中的(L
2)
q2连接，C
2 
的a连接位点与P
3连接，a连接位点与Wc中的(L
3)
q3连接。
例如W可以选自以下组：
在另一种实施方式中，其中所述一种化合物可以选自以下组：
其中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖， 或其任意组合。
在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自脂质。其中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自以下组：脂族羧酸、磷脂和固醇。在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自直链、支链、饱和或不饱和脂族羧酸。
在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自蛋白质。在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自多肽。所述蛋白质或多肽可以包含表达后修饰，例如，糖基化、乙酰化作用、磷酸化作用等等。所述蛋白质或多肽可以包含一个或多个氨基酸类似物的多肽、有取代键的多肽、以及本领域已知的修饰的多肽，所述修饰既包括自然发生的也包括非自然发生的修饰。
在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自核酸。所述核酸可以是指核苷酸(例如核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合物，并且包括天然存在的(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶)、非天然存在的和经修饰的核酸。所述核酸可以不受聚合物的长度(例如单体数目)限制。所述核酸可以是单链或双链的，并且一般含有5'-3'磷酸二酯键，核苷酸类似物还可以具有其他连接。所述核酸的单体通常称为核苷酸。所述非天然核苷酸或所述经修饰的核苷酸指含有经修饰的含氮碱基、糖或磷酸基的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。所述非天然核苷酸可以包括双脱氧核苷酸、生物素化、胺化、脱氨基、烷基化、苄基化和荧光标记的核苷酸。
在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自小分子。所述小分子可以是有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素免疫调节剂、用于基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼剂、化学保护剂、激素、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂和放射增敏剂。
在一种实施方式中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自多糖。所述多糖可以包括由两个或更多个单糖单元组成的分子，例如可以包括其中最长的单糖链为3至9个单糖单元的分子。所述多糖可以包括直链和支链的分子。所述多糖与脂质、蛋白质、核酸、或小分子的任意组合可以包括分离的以及与多肽结合的分子，唾液酸化的和非唾液酸化的分子。
其中，P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自靶向选自下组的靶点的抗体：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
例如，P
1，P
2和P
3的氨基酸序列可以分别为：
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:10、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:12、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:10，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:11，或
SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:12，或
SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:12。
在另一方面，本申请中的P
1，P
2和P
3可以各自独立地为具有连接酶可识别序列的蛋白，所述连接酶可以将底物分子连接到所述蛋白上。在另一方面，本申请中的P
1，P
2和P
3可以各自独立地为具有LPETG序列的蛋白，LPETG序列如SEQ ID NO：7所示可以被连接酶，例如SrtA连接酶，特异性识别。
在另一方面，本申请中的P
1，P
2和P
3可以各自独立地选自靶向EGFR的VHH纳米抗体、靶向CD3的VHH纳米抗体、靶向4-1BB的VHH纳米抗体、靶向Her2的VHH纳米抗体、靶向CD47的VHH纳米抗体、靶向CD20的VHH纳米抗体、含CMV抗原的分支肽、细胞因子IL2/IL5的融合蛋白、细胞因子IFNα、染料分子FITC和CPG核酸分子。
化合物的制备方法
在一方面，本申请提供了一种化合物的制备方法，包括可以使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2和反应物3反应；
或可以使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1和反应物2反应；
或可以使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1反应；
所述反应物1可以为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-A，
所述反应物2可以为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-B，
所述反应物3可以为H-X
1-(K
1)
n1-(Y
1)
p1-(L
1)
q1-C，
所述W可以为三价基团，所述W可以任选地被一个或多个R取代，
所述J
1，J
2，J
3，K
1，K
2，K
3，L
1，L
2，和L
3可以各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；
所述X
1，X
2，X
3，Y
1，Y
2，和Y
3可以各自独立地选自以下组：-NR
1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R
1a)(R
1b)-，-NR
1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR
1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR
1-，-NR
1-C(＝O)-O-，和-NR
1a-C(＝O)-NR
1b-；
R，R
1，R
1a和R
1b可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3可以各自独立地选自0以上的数；
A，B和C可以各自独立地选自以下组：
其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，
不能和
同时存在；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为炔基；
当A，B和C中，
同时存在时，所述R
12，R
13和R
14不为氨基，
A，B和C不同时为
其中，当A、B或C为
时，在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应前，可以将
替换为
在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应后，可以加入酸进行Boc脱除。
例如，可以加入酸(0％-300％盐酸或三氟乙酸)进行Boc脱除。
在另一种实施方式中，可以根据A、B和C的引入顺序决定反应物1、反应物2和反应物3的加入顺序，所述A、B和C的引入顺序从先到后可以依次为：
其中R
12，R
13和R
14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。
例如，当需要引入
时，可以根据上述从先到后的引入顺序先引入
再引入
最后引入
来决定先加入N3-Amine、再加入TZ-Amine，最后加入Boc-Gly-Amine。
例如，在上述步骤中式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2和反应物3均是按照当量比为20/1到1/20当量区间进行反应，加入1％-100％摩尔当量的三乙胺或乙二胺或二甲氨基吡啶或吡啶或N,N-二异丙基乙胺作为催化剂，反应条件为4-100℃，反应溶剂可以是水、 以水为基础的其他溶液、DMF、DMSO、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其对应混合溶剂等，反应浓度可以为1纳摩尔到10摩尔区间，反应时间可以为0-24h。
例如，步骤一：可以将起始原料NHS试剂与N3-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件可以为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后可以通过旋蒸除去溶剂，然后可以用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，可以得到第一个中间体N3-NHS-NHS。
步骤二：可以将N3-NHS-NHS与TZ-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件可以为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后可以通过旋蒸除去溶剂，然后可以用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，可以得到第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)。
步骤三：将第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)可以与Boc-Gly-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件可以为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后可以通过旋蒸除去溶剂，然后可以用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化。纯化后得到的产物可以溶于DCM(二氯甲烷)中，随后可以加入体积比为20％的TFA(三氟乙酸)，室温反应5分钟可以将Boc(叔丁氧羰基)基团脱除。然后，可以采用HPLC(高效液相色谱法)纯化得到最终产物也就是多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)。
在另一方面，本申请还提供一种化合物的制备方法，可以使本申请中任一项式Ia所述的化合物与反应物4、反应物5和反应物6反应；
所述反应物4为A
1-P
1，
所述反应物5为B
1-P
2，
所述反应物6为C
1-P
3，
其中，反应物4的A
1与式Ia所述的化合物的A反应，反应物5的B
1与式Ia所述的化合物的B反应，反应物6的C
1与式Ia所述的化合物的C反应；
当A、B或C至少有一个为
时，A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
其中R
12，R
13和R
14可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。
在一些实施方式中，当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或 C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为
时，对应的A
1，B
1或C
1至少有一个为
其中R，R
12可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，每个X可以各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素。
例如，A、B或C中的基团与对应的A
1，B
1或C
1中的基团可以是A为
B为
C为
时，A
1为
B
1为
C
1为
其中R
12可以是氢。
例如，
的反应中可以加入Cu
+作为催化剂。例如，加入催化量Cu+以其他形式产生Cu+作为催化剂。
例如，
的反应中可以加入1-100％当量的SrtA连接酶作为催化剂。
例如，式Ia所述的化合物与反应物4、反应物5和反应物6反应可以是按照摩尔比为20/1到1/20的比例区间进行反应，反应溶剂可以是水、以水为基础的其他溶液、DMF、DMSO、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其对应混合溶剂等，反应浓度可以为1纳摩尔到100摩尔区间，反应时间可以为0-24小时。
治疗方法和用途
一方面，本申请提供一种药物组合物，其可以含有本申请中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
一方面，本申请提供一种试剂盒，其可以包含本申请中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或本申请中任一项所述的药物组合物。
另一方面，本申请提供了本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请的药物组合物和/或本申请的试剂盒在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。例如，所述肿瘤可以选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达和/或靶点阳性相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点阳性相关。例如，所述肿瘤可以选自以下组：实体瘤和血液癌。例如，所述肿瘤可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝 癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
另一方面，本申请提供了治疗和/或预防肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请的药物组合物和/或本申请的试剂盒。例如，所述肿瘤可以选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达和/或靶点阳性相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点阳性相关。例如，所述肿瘤可以选自以下组：实体瘤和血液癌。例如，所述肿瘤可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
另一方面，本申请提供了一种本申请所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，本申请的药物组合物和/或本申请的试剂盒，其用于治疗和/或预防肿瘤。例如，所述肿瘤可以选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达和/或靶点阳性相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点高表达相关。例如，所述表达相关可以是指，与其中的靶点阳性相关。例如，所述肿瘤可以选自以下组：实体瘤和血液癌。例如，所述肿瘤可以选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白，制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
本申请所用的材料和设备包括：
N3-Amine、TZ-Amine、Boc-Gly-Amine、FITC-Amine、DBCO-Gly、BCN-Gly均购买于西安点化生物科技有限公司或点击化学(Click Chemistry Tools)。其他化合物、溶剂如未作特殊说明均购买于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司或北京百灵威科技有限公司。
CPG-Amine核酸购买于苏州金唯智生物科技有限公司，其核苷酸序列，如SEQ ID NO：4所示，具体为：5`-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3`，其5`含有C12氨基修饰。
含有CMV抗原的分支肽购买于南京源肽生物科技有限公司，其结构如式CMV所示：
3个分支的氨基酸分别如SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示。
VHH纳米抗体均是大肠杆菌表达。
其中靶向EGFR的VHH纳米抗体氨基酸序列，如SEQ ID NO：2所示，具体为：
其中靶向CD3的VHH纳米抗体氨基酸序列，如SEQ ID NO：3所示，具体为：
其中靶向4-1BB的VHH纳米抗体氨基酸序列，如SEQ ID NO：1所示，具体为：
SrtA连接酶(例如氨基酸序列可以如SEQ ID NO：16所示)由大肠杆菌表达。SrtA连接酶介导的偶联反应(Chen,Long,et al.Scientific reports 6.1(2016):1-12.)其原理是：SrtA连接酶能特异性识别如SEQ ID NO：7所示的LPETG序列，将N端为裸露甘氨酸的底物分子转到目标蛋白上。
其中本申请的neo2蛋白为细胞因子IL2/IL5的融合蛋白，如SEQ ID NO：8所示，具体为：
其中本申请的IFNα蛋白，如SEQ ID NO：9所示，具体为：
CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVR KYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKELPETGHHHHHH。所使用的仪器包括：Waters制备型高效液相色谱仪(HPLC)、Waters液相色谱质谱联用(LC-MS)，使用的色谱柱为C18柱；尺寸排阻Gel-filtration system，使用Superdex 75HR 16/600色谱柱；Bio-red凝胶成像系统；Bruker 400M核磁。
模块的制备方法：
(1)EGFR-DBCO的制备
EGFR-DBCO的制备采用SrtA连接酶介导的偶联反应。靶向EGFR的VHH纳米抗体上存在LPETG序列，SrtA连接酶能将N端为裸露甘氨酸的底物分子DBCO-Gly连接到EGFR纳米抗体上。具体地，100微摩尔VHH纳米抗体PBS溶液中，加入1毫摩尔的DBCO-Gly和5微摩尔SrtA连接酶，室温反应2小时后，能够得到EGFR-DBCO。通过尺寸排阻纯化后产率约为80％。
(2)CD3-BCN的制备
CD3-BCN的制备采用SrtA连接酶介导的偶联反应。靶向CD3的VHH纳米抗体上存在LPETG序列，SrtA连接酶能将N端为裸露甘氨酸的底物分子BCN-Gly连接到CD3纳米抗体上。100微摩尔靶向CD3的VHH纳米抗体PBS溶液中，加入1毫摩尔的BCN-Gly和5微摩尔SrtA连接酶，室温反应2小时后，能够得到CD3-BCN。通过尺寸排阻纯化后产率约为90％。
实施例1多特异生物偶联连接臂的制备
本申请提供的制备多特异生物偶联连接臂(T-Linker)的方法合成了连接臂1(Scaffold1)、连接臂2(Scaffold2)，具体反应式如下所示：
步骤一：将起始原料NHS试剂与N3-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，得到第一个中间体N3-NHS-NHS，产率为74％。
步骤二：将N3-NHS-NHS与TZ-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，得到第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)，产率为65％。
步骤三：将第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)与Boc-Gly-Amine按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化。纯化后得到的产物溶于DCM(二氯甲烷)中，随后加入体积比为20％的TFA(三氟乙酸)，室温反应5分钟将Boc(叔丁氧羰基)基团脱除。然后，采用HPLC(高效液相色谱法)纯化得到最终产物也就是多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)，收率为48％。
用
1H-NMR法及液相色谱-质谱(ESI-MS)法分别对所制得的连接臂1(Scaffold1)、连接臂2(Scaffold2)进行表征得到图1-4所示的结果，分析如下：
连接臂1(Scaffold1)
1H-NMR表征结果为：
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):10.28 (s,1H),8.45-8.43(d,2H),8.38-8.36(m,4H),7.89-7.87(d,1H),7.62-7.60(d,1H),7.51-7.49(d,2H),7.43-7.40(d,1H),7.35-7.33(d,1H),5.45(s,1H),3.84(s,4H),3.64(s,2H),3.60-3.38(m,18H),3.26-3.22(m,6H),1.89-1.84(m,6H),1.72-1.66(m,6H)。ESI-MS表征结果为：C53H82N14O15,1154.3(m/z)；[M+H]
+：1155.5,[M+Na]
+：1177.5(m/z)。
连接臂2(Scaffold2)
1H-NMR表征结果为：
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):10.43(s,1H),8.69(d,1H),8.66(m,2H),8.47-8.45(d,2H),8.35-8.31(m,2H),7.59-7.57(d,2H),7.53-7.47(m,2H),3.88(s,2H),3.67(s,2H),3.61-3.43(m,12H),3.31-3.26(m,4H),1.91-1.84(m,4H),1.74-1.67(m,4H)。ESI-MS表征结果为：C45H60N12O14,992.4(m/z)；[M+H]
+：993.4,[M+Na]
+：1015.3(m/z)。
用
1H-NMR法对合成连接臂1(Scaffold1)、连接臂2(Scaffold2)过程中中间体N3-NHS-NHS进行表征得到图5所示的结果，分析如下：
1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ(ppm):8.97-8.96(t,1H),8.875-8.871(d,2H),7.79-7.77(t,1H),6.92(s,1H),3.93(s,2H),3.69-3.60(m,8H),3.56-3.54(m,2H),3.46-3.4(m,4H),3.37-3.32(m,2H),2.17(s,8H),1.96-1.90(dd,2H),1.69-1.75(dd,2H)。
本申请提供了采用上述类似的方法和步骤，制备连接臂3(Scaffold3)、连接臂4(Scaffold4)，具体反应式可以如下所示：
步骤一：将起始原料NHS试剂与N3-Amine*按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，得到第一个中间体N3-NHS-NHS*，产率为74％。
步骤二：将N3-NHS-NHS*与TZ-Amine*按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，得到第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂4(Scaffold4)，产率为75％。
步骤三：将第二个中间体也就是多特异生物偶联的连接臂4(Scaffold4)与Boc-Gly-Amine*按照比例为1/1.2的方式进行反应，反应条件为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为溶剂，催化量的TEA(三乙胺)作为催化剂，25℃反应2小时，反应结束后通过旋蒸除去溶剂，然后用HPLC(高效液相色谱法)进行纯化。纯化后得到的产物溶于DCM(二氯甲烷)中，随后加入体积比为20％的TFA(三氟乙酸)，室温反应5分钟将Boc(叔丁氧羰基)基团脱除。然后，采用HPLC(高效液相色谱法)纯化得到最终产物也就是多特异生物偶联的连接臂3(Scaffold3)，收率为46％。
用
1H-NMR法及液相色谱-质谱(ESI-MS)法分别对所制得的连接臂3(Scaffold3)、连接臂4(Scaffold4)进行表征得到图22-25所示的结果，分析如下：
连接臂3(Scaffold3)
1H-NMR表征结果为：
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):10.20(s,1H),8.17-8.15(d,2H),8.08-8.06(m,3H),7.34-7.32(d,2H),3.83(s,2H),3.66(s,2H),3.44-3.37(m,12H),2.05(s,2H)。ESI-MS表征结果为：C29H34N14O6,674.3(m/z)；[M+H]
+：675.2,[M+Na]+：697.3(m/z)。
连接臂4(Scaffold4)1H-NMR表征结果为：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):10.29(s,1H),8.69(s,1H),8.55-8.44(m,4H),7.53-7.51(m,2H),7.49-7.47(d,2H),7.41-7.39(m,2H),3.91(s,2H),3.57-3.46(m,8H),2.94(s,4H),2.67(s,2H)。ESI-MS表征结果为：C29H28N12O8,672.2(m/z)；[M+H]+：673.1,[M+Na]+：695.1(m/z)。
用ESI-MS对合成连接臂3(Scaffold3)、连接臂4(Scaffold4)过程中中间体N3-NHS-NHS*进行表征得到图26所示的结果,分析如下：C21H19N7O10,529.1(m/z)；[M+H]+：530.2,[M+Na]+：552.1(m/z)。
本申请包含的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)可以通过以上类似的方法和步骤进行制备和表征。
实施例2多特异偶联物的制备
EGFR-CD3-FITC
通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方法合成了多特异偶联物，例如多特异性偶联物EGFR-CD3-FITC，具体反应式如下所示：
其制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)和FITC-Amine反应。1毫摩尔连接臂2(Scaffold2)的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中加入FITC-Amine(终浓度10毫摩尔)，室温反应2小时后采用HPLC纯化得到N3-TZ-FITC。然后，N3-TZ-FITC与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后，采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-FITC。最后，N3-CD3-FITC与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-FITC。
EGFR-CD3-FITC通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图6所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-FITC通过LC-MS表征结果如图7所示。
EGFR-CD3-LCFA
采用上述类似的方法，通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方法合成了多特异偶联物，例如多特异性偶联物EGFR-CD3-LCFA(LCFA为长链脂肪酸)，EGFR-CD3-LCFA制备方法与实施例EGFR-CD3-FITC的制备可以相同，区别可以在于将FITC换成了LCFA，具体反应式如下所示：
EGFR-CD3-LCFA通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图27所示，其纯度>90％。EGFR-CD3-LCFA通过LC-MS表征结果如图28所示。
实施例3多特异偶联物的制备
EGFR-CD3-CPG
通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方法合成了多特异偶联物，例如多特异性偶联物EGFR-CD3-CPG，具体反应式如下所示：
其制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂2(Scaffold2)和CPG-Amine反应。1毫摩尔连接臂2(Scaffold2)加入到含100微摩尔CPG-Amine的PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，室温下反应2小时后采用HPLC纯化得到N3-TZ-CPG。然后，N3-TZ-CPG与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-CPG。最后，N3-CD3-CPG与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-CPG。
EGFR-CD3-CPG通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图8所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-CPG通过LC-MS表征结果如图9所示。
EGFR-CD3-ASO
采用上述类似的方法，通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方法合成了多特异偶联物，例如多特异性偶联物EGFR-CD3-ASO。例如，可以使用STAT3的反义寡核苷酸ASO，其序列可以为
Me C*T*A*T*T*T*G*G*A*T*G*T*
MeC*
A*G*
MeC
，SEQ ID NO：13(划线代表锁核酸LNA，例如其核苷可以包含连接4'-位和2'-位的桥的二环糖，MeC代表甲基C，*代表硫代磷酸酯Phosphorothioate的核苷间连接)。EGFR-CD3-ASO制备方法与实施例EGFR-CD3-FITC的制备可以相同，区别可以在于将FITC换成了ASO，具体反应式如下所示：
EGFR-CD3-ASO通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图29所示，其纯度>90％。EGFR-CD3-ASO通过LC-MS表征结果如图30所示。
实施例4多特异偶联物的制备
通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方 法合成了多特异偶联物，例如多特异性偶联物EGFR-CD3-CMV、EGFR-CD3-neo2、EGFR-CD3-IFNα和EGFR-CD3-M1。
EGFR-CD3-CMV
EGFR-CD3-CMV制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和含有CMV抗原的分支肽反应。1毫摩尔连接臂1(Scaffold1)加入到含100微摩尔分支肽PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-CMV。然后，N3-TZ-CMV与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-CMV。最后，N3-CD3-CMV与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-CMV，具体反应式如图19所示。
EGFR-CD3-CMV通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图10所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-CMV通过LC-MS表征结果如图11所示。
EGFR-CD3-neo2
EGFR-CD3-neo2制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和序列为本申请SEQ ID NO：8所示的neo2反应。1毫摩尔连接臂1(Scaffold1)加入到含100微摩尔分支肽PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-neo2。然后，N3-TZ-neo2与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-neo2。最后，N3-CD3-neo2与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-neo2。
EGFR-CD3-neo2通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图12所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-neo2通过LC-MS表征结果如图13所示。
EGFR-CD3-IFNα
EGFR-CD3-IFNα制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和序列为本申请SEQ ID NO：9所示IFNα反应。1毫摩尔连接臂1(Scaffold1)加入到含100微摩尔分支肽PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-IFNα。然后，N3-TZ-IFNα与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下 反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-IFNα。最后，N3-CD3-IFNα与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-IFNα。
EGFR-CD3-IFNα通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图14所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-IFNα通过LC-MS表征结果如图15所示。
EGFR-CD3-M1
采用上述类似的制备方法，将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和序列为本申请SEQ ID NO：14所示M1(M1为穿血脑屏障的短肽)反应，得到EGFR-CD3-M1，具体反应式如图31所示。
EGFR-CD3-M1通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图32所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-M1通过LC-MS表征结果如图33所示。
EGFR-CD3-PDL1
采用上述类似的制备方法，将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和序列为本申请SEQ ID NO：15所示PDL1(PDL1为抗PDL1的VHH抗体)反应，得到EGFR-CD3-PDL1，具体反应式如图34所示。
EGFR-CD3-PDL1通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图35所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-PDL1通过LC-MS表征结果如图36所示。
实施例5多特异偶联物的制备
EGFR-CD3-4-1BB
通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂(T-Linker)制备多特异偶联物(T-Body)的方法合成了多特异偶联物，例如三特异性VHH纳米抗体EGFR-CD3-4-1BB，具体反应式如图20所示。
其制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和靶向4-1BB的VHH纳米抗体反应。1毫摩尔连接臂1(Scaffold1)加入到含100微摩尔VHH纳米抗体PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-4-1BB。然后，N3-TZ-4-1BB与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-4-1BB。最后，N3-CD3-4-1BB与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-4-1BB。
EGFR-CD3-4-1BB通过SDS-PAGE考马斯亮蓝染色后表征如图16所示，其纯度>90％。
EGFR-CD3-4-1BB通过LC-MS表征结果如图17所示。
HER2-CD3-PDL1
通过本申请提供的多特异生物偶联连接臂制备多特异偶联物的方法合成了多特异偶联物，例如三特异性VHH纳米抗体HER2-CD3-PDL1，具体反应式如图37所示。
其制备方法是，首先将上述多特异生物偶联的连接臂1(Scaffold1)和靶向PDL1的VHH纳米抗体反应。1毫摩尔连接臂1(Scaffold1)加入到含100微摩尔VHH纳米抗体PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-PDL1。然后，N3-TZ-PDL1与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-PDL1。同时，制备HER2-DBCO，其制备方法和EGFR-DBCO相同，区别在于将靶向EGFR的VHH纳米抗体替换为HER2结合蛋白。最后，N3-CD3-PDL1与HER2-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到HER2-CD3-PDL1。
HER2-CD3-PDL1通过LC-MS表征结果如图38所示。
实施例6多特异偶联物EGFR-CD3-4-1BB抑制肿瘤细胞生长
上述制备的EGFR-CD3-4-1BB在抗肿瘤中的应用，具体为EGFR-CD3-4-1BB介导的PBMCs对肿瘤细胞的杀伤。PBMCs来源于上海澳赛尔斯生物技术有限公司，采用的肿瘤细胞为来源于ATCC的A431细胞。具体实验细节如下：
第1天，在96孔板中接种A431细胞，细胞接种密度为10000个细胞每个孔，体积为100微升。所使用的培养基为含有20％FBS(胎牛血清)、10％双抗(青霉素-链霉素混合液)的DMEM培养基。培养条件为含5％二氧化碳的37℃培养箱。
第2天，将96孔板中旧培养基吸走，加入100微升新的培养基。然后每孔加入100微升含有150000个PBMCs的1640培养基(含20％FBS(胎牛血清)、10％双抗(青霉素-链霉素混合液))。然后，实验组加入不同浓度的EGFR-CD3-4-1BB，对照组加入对应浓度的EGFR-TZ-4-1BB或EGFR-CD3-Gly，空白组加入对应体积的PBS(磷酸缓冲盐溶液)。其中对照组EGFR-TZ-4-1BB和EGFR-CD3-Gly制备方式参考上述实施例并且如图21所示。
具体地，1毫摩尔连接臂(Scaffold1)加入到含100微摩尔靶向4-1BB的VHH纳米抗体PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液中，然后加入上述5微摩尔SrtA连接酶，室温下反应2小时后采用尺寸排阻纯化得到N3-TZ-4-1BB。然后，N3-TZ-4-1BB与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1 进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-TZ-4-1BB。
具体地，连接臂(Scaffold1)与CD3-BCN按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应1小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到N3-CD3-Gly。然后，N3-CD3-Gly与EGFR-DBCO按照摩尔比1/1进行反应。反应浓度为100微摩尔，PBS(磷酸缓冲盐溶液)作为溶剂，在室温条件下反应2小时后采用尺寸排阻色谱纯化得到EGFR-CD3-Gly。
第3天，采用LDH乳酸脱氢酶细胞毒性检测实验来测试上述实验组对肿瘤细胞的杀伤作用。所采用的试剂盒为KTA1030LDH Cytotoxicity Assay Kit LDH Cytotoxicity Assay Kit(Abbkine)，具体操作步骤按照试剂盒提供的说明书进行。其结果如图18所示。
实施例7多特异偶联物与多靶标的结合力
采用
Octet RED96对EGFR-CD3-PDL1多特异性抗体和EGFR、CD3、PDL1受体的结合进行测定。首先准备带有Biotin标签的EGFR、CD3、PDL1受体蛋白(购买于义翘神州)。将上述蛋白溶于PBS溶液，配成100ug/ml的浓度。准备好50nM、100nM、200nM、400nM、800nM的EGFR-PDL1-CD3多特异性抗体PBS溶液。随后通过链霉亲和素偶联的Biosensor传感器进行结合力测定，使用
Octet RED96通用的结合力测定方法。测定主要包括固化、结合、解离三个主要过程，测定结束后通过仪器自带多浓度动力学分析软件拟合得到EGFR-PDL1-CD3多特异性抗体与不同受体结合的Kon、Kdis以及最终的KD值。
EGFR-PDL1-CD3多特异性抗体与EGFR、CD3、PDL1受体蛋白的结合表征如图39A-39B所示，其中图39(A)表示EGFR-CD3-PDL1与EGFR、CD3、PDL1蛋白的结合曲线，曲线中结合高度从低到高对应EGFR-CD3-PDL1浓度为50nM、100nM、200nM、400nM、800nM；其中图39(B)表示EGFR-CD3-PDL1与不同靶标结合的结合力。结果显示，本申请的多特异偶联物(T-Body)可以同时保持多个功能域各自的活性，例如受体结合活性。
本申请通过上述实施例来说明本申请提供的多特异生物偶联连接臂及其合成、利用该生物偶联连接臂制备的多特异偶联物以及它们的制备方法和用途。但本申请并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本申请必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本申请的任何改进，对本申请所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本申请的保护范围和公开范围之内。
Claims (60)
- 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式Ia或式Ib所示的结构：
所述Wa为三价基团，Wb为四价基团；所述A，B和C各自独立地选自以下组：
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为炔基；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为氨基，
A，B和C不同时为
- 根据权利要求1所述的化合物，其中：(1)A为B为
C为
或
(2)A为B为
C为
或
(3)A为B为
C为
或
(4)A为B为
C为
或
(5)A为B为
C为
或
(6)A为B为
C为
或
(7)A为
B为
C为
或
(8)A为
B为
C为
或
(9)A为
B为
C为
或
(10)A为B为
C为
或
(11)A为
B为
C为
或
(12)A为B为
C为
或
(13)A为B为
C为
或
(14)A为B为
C为
(15)A为B为
C为
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为炔基；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为氨基。
- 根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中：(1)A为B为
C为
或
(2)A为B为
C为
或
(3)A为B为
C为
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为氨基。
- 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：(1)A为B为
C为
或
(2)A为B为
C为
或
(3)A为B为
C为
其中R 12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12不为氨基。
- 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中：(1)A为B为
C为
或
(2)A为B为
C为
或
(3)A为B为
C为
其中R 12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，代表连接位点。
- 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：A为B为
C为
其中R 12选自以下组的基团：包括氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，代表连接位点。
- 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：为
为
所述W为三价基团或四价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，所述La为-(J 1) m1-C(＝O)-X 1-(K 1) n1-(Y 1) p1-(L 1) q1-；所述Lb为-(J 2) m2-C(＝O)-X 2-(K 2) n2-(Y 2) p2-(L 2) q2-；所述Lc为-(J 3) m3-C(＝O)-X 3-(K 3) n3-(Y 3) p3-(L 3) q3-；所述J 1，J 2，J 3，K 1，K 2，K 3，L 1，L 2，和L 3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；所述X 1，X 2，X 3，Y 1，Y 2，和Y 3各自独立地选自以下组：-NR 1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R 1a)(R 1b)-，-NR 1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR 1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝O)-O-，和-NR 1a-C(＝O)-NR 1b-；R，R 1，R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以 上的数。 - 根据权利要求7所述的化合物，其中，J 1，J 2，和J 3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求7-8中任一项所述的化合物，其中，X 1，X 2，和X 3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
- 根据权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中，K 1，K 2，和K 3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中，(K 1) n1，(K 2) n2，和(K 3) n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0。
- 根据权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中，(K 1) n1，(K 2) n2，和(K 3) n3各自独立地选自以下组：-(CH 2)-(CH 2-O-CH 2) 3-(CH 2)-，-(CH 2) 2-(CH 2-O-CH 2) 3-(CH 2) 2-，-(CH 2) 2-，和-(CH 2) 8-，或n1，n2或n3各自独立地为0。
- 根据权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中，Y 1，Y 2，和Y 3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR 1-C(＝O)-，-NR 1-，和-O-；R 1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求7-13中任一项所述的化合物，其中，(Y 1) p1，(Y 2) p2，和(Y 3) p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR 1-C(＝O)-，-NR 1-，和-O-，R 1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0。
- 根据权利要求7-14中任一项所述的化合物，其中，L 1，L 2，和L 3各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求7-15中任一项所述的化合物，其中，(L 1) q1，(L 2) q2，和(L 3) q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0。
- 根据权利要求7-16中任一项所述的化合物，其中，(L 1) q1，(L 2) q2，和(L 3) q3各自独立地选自以下组：-CH 2-芳基-，-(CH 2) 2-，和-CH 2-，或q1，q2和q3各自独立地为0。
- 根据权利要求7-17中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：三价的链烷基，三价的环烷基，三价的杂环烷基，三价的烯基，三价的炔基，三价的芳基，和三价的杂芳基。
- 根据权利要求7-18中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：
所述X 1，X 2，X 3，X 4，X 5，X 6，X 7，X 8，X 9，X 10，X 11，X 12，X 13，X 14，X 15，X 16，X 17和X 18各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH 2，NH，P(O)和P(S)；所述---表示双键或单键。 - 根据权利要求7-19中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：
- 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其选自以下组：
- 根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其选自以下组：
- 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，其具有如式IIa或式IIb所示的结构，其中：
所述Wc为三价基团，Wd为四价基团；所述A 2，B 2和C 2各自独立地选自以下组：
和共价键；
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点，
所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接；其中P 1，P 2和P 3各自独立地选自以下组：脂质、蛋白质、核酸、小分子和多糖，或其任意组合。 - 根据权利要求23所述的化合物，其中：(1)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(2)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(3)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(4)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(5)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(6)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(7)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(8)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(9)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；或
(10)A 2为
或共价键，B 2为共价键，C 2为共价键；或
(11)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(12)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(13)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点，
所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。 - 根据权利要求23-24中任一项所述的化合物，其中：(1)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(2)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(3)A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点，所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。
- 根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中：(1)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(2)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(3)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点，所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。
- 根据权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中：(1)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(2)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；或
(3)A 2为B 2为
C 2为
或共价键；
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，代表连接位点，所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。
- 根据权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中：A 2为
B 2为
C 2为
或共价键；其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。
- 根据权利要求23-28中任一项所述的化合物，其中：A 2为B 2为，
C 2为
或共价键；其中R 12选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素和链烷基，
代表连接位点，所述A 2的两个连接位点任意地与Wc和P 1连接，所述B 2的两个连接位点任意地与Wc和P 2连接，所述C 2的两个连接位点任意地与Wc和P 3连接。
- 根据权利要求23-29中任一项所述的化合物，其中：为
为
所述W为三价基团或四价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，所述La为-(J 1) m1-C(＝O)-X 1-(K 1) n1-(Y 1) p1-(L 1) q1-；所述Lb为-(J 2) m2-C(＝O)-X 2-(K 2) n2-(Y 2) p2-(L 2) q2-；所述Lc为-(J 3) m3-C(＝O)-X 3-(K 3) n3-(Y 3) p3-(L 3) q3-；所述J 1，J 2，J 3，K 1，K 2，K 3，L 1，L 2，和L 3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；所述X 1，X 2，X 3，Y 1，Y 2，和Y 3各自独立地选自以下组：-NR 1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R 1a)(R 1b)-，-NR 1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR 1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝O)-O-，和-NR 1a-C(＝O)-NR 1b-；R，R 1，R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基，代表连接位点；
其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以上的数。 - 根据权利要求30所述的化合物，其中，J 1，J 2，和J 3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，m1，m2，和m3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求30-31中任一项所述的化合物，其中，X 1，X 2，和X 3各自独立地选自以下组：-NH-和-O-。
- 根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，其中，K 1，K 2，和K 3各自独立地选自以下组：链烷基，和聚乙二醇，或前述任意组合；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求30-33中任一项所述的化合物，其中，(K 1) n1，(K 2) n2，和(K 3) n3各自独立地选自以下组：-链烷基-聚乙二醇-链烷基-，链烷基和聚乙二醇，或n1，n2或n3各自独立地为0。
- 根据权利要求30-34中任一项所述的化合物，其中，(K 1) n1，(K 2) n2，和(K 3) n3各自独立地选自以下组：-(CH 2)-(CH 2-O-CH 2) 3-(CH 2)-，-(CH 2) 2-(CH 2-O-CH 2) 3-(CH 2) 2-，-(CH 2) 2-，和-(CH 2) 8-，或n1，n2或n3各自独立地为0。
- 根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，其中，Y 1，Y 2，和Y 3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR 1-C(＝O)-，-NR 1-，和-O-；R 1，R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；其中，n1，n2，和n3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求30-36中任一项所述的化合物，其中，(Y 1) p1，(Y 2) p2，和(Y 3) p3各自独立地选自以下组：-C(＝O)-，-NR 1-C(＝O)-，-NR 1-，和-O-，R 1选自以下组：氢，氕，氘，氚，和链烷基；或p1，p2或p3各自独立地为0。
- 根据权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中，L 1，L 2，和L 3各自独立地选自以下组：链烷基，和芳基，或前述任意组合；其中，q1，q2，和q3各自独立地选自以下组：0、1、2和3。
- 根据权利要求30-38中任一项所述的化合物，其中，(L 1) q1，(L 2) q2，和(L 3) q3各自独立地选自以下组：-链烷基-芳基-，链烷基和聚乙二醇，或q1，q2和q3各自独立地为0。
- 根据权利要求30-39中任一项所述的化合物，其中，(L 1) q1，(L 2) q2，和(L 3) q3各自独立地选自以下组：-CH 2-芳基-，-(CH 2) 2-，和-CH 2-，或q1，q2和q3各自独立地为0。
- 根据权利要求30-40中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：三价的链烷基，三价的环烷基，三价的杂环烷基，三价的烯基，三价的炔基，三价的芳基，和三价的杂芳基。
- 根据权利要求30-41中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：
所述X 1，X 2，X 3，X 4，X 5，X 6，X 7，X 8，X 9，X 10，X 11，X 12，X 13，X 14，X 15，X 16，X 17和X 18各自独立地选自以下组：C，N，O，S，P，CH，CH 2，NH，P(O)和P(S)；所述---表示双键或单键。 - 根据权利要求30-42中任一项所述的化合物，其中：W选自以下组：
- 根据权利要求23-43中任一项所述的化合物，其中P 1，P 2和P 3各自独立地选自以下组：核酸分子、染料分子、细胞因子、抗原、和抗体或其抗原结合片段，或前述任意组合。
- 根据权利要求44所述的化合物，其中所述抗体选自下组：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和纳米抗体。
- 根据权利要求44-45中任一项所述的化合物，其中所述抗体靶向选自下组的靶点：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
- 根据权利要求44-46中任一项所述的化合物，其中所述抗体的氨基酸序列选自以下组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:12。
- 根据权利要求23-47中任一项所述的化合物，其选自以下组：
其中，P 1，P 2和P 3各自独立地选自靶向选自下组的靶点的抗体：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。 - 根据权利要求23-48中任一项所述的化合物，其为：
其中，P 1，P 2和P 3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、和SEQ ID NO:3，或SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:10、和SEQ ID NO:3，或SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:11、和SEQ ID NO:3，或SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:12、和SEQ ID NO:3。 - 一种权利要求1-22中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2和反应物3反应；或使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1和反应物2反应；或使式(Ia-I)所示的化合物与反应物1反应；
所述反应物1为H-X 1-(K 1) n1-(Y 1) p1-(L 1) q1-A，所述反应物2为H-X 1-(K 1) n1-(Y 1) p1-(L 1) q1-B，所述反应物3为H-X 1-(K 1) n1-(Y 1) p1-(L 1) q1-C，所述W为三价基团，所述W任选地被一个或多个R取代，所述J 1，J 2，J 3，K 1，K 2，K 3，L 1，L 2，和L 3各自独立地选自以下组：链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和聚乙二醇，或前述任意组合；所述X 1，X 2，X 3，Y 1，Y 2，和Y 3各自独立地选自以下组：-NR 1-，-O-，-S-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(R 1a)(R 1b)-，-NR 1-C(＝O)-，-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝S)-，-C(＝S)-NR 1-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝S)-，-C(＝S)-O-，-O-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-NR 1-，-NR 1-C(＝O)-O-，和-NR 1a-C(＝O)-NR 1b-；R，R 1，R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；其中，m1，m2，m3，n1，n2，n3，p1，p2，p3，q1，q2，和q3各自独立地选自0以上的数；A，B和C各自独立地选自以下组：
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基；其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
其中，A，B和C中，不能和
同时存在；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为炔基；
当A，B和C中，同时存在时，所述R 12，R 13和R 14不为氨基，
A，B和C不同时为
其中，当A、B，或C为时，在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应前，将
替换为
在所述式(Ia-I)所示的化合物与反应物1、反应物2或反应物3反应后，加入酸进行Boc脱除。
- 根据权利要求50所述的制备方法，根据A、B和C的引入顺序决定反应物1、反应物2和反应物3的加入顺序，所述A、B和C的引入顺序从先到后依次为：
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。 - 一种权利要求23-49中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：使权利要求1-22中任一项中式Ia所述的化合物与反应物4、反应物5和反应物6反应；所述反应物4为A 1-P 1，所述反应物5为B 1-P 2，所述反应物6为C 1-P 3，其中，反应物4的A 1与式Ia所述的化合物的A反应，反应物5的B 1与式Ia所述的化合物的B反应，反应物6的C 1与式Ia所述的化合物的C反应；当A、B或C至少有一个为时，A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
当A、B或C至少有一个为时，对应的A 1，B 1或C 1至少有一个为
其中R 12，R 13和R 14各自独立地选自以下组：氢，氕，氘，氚，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰胺基，酯基，磺酰胺基，脲，链烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基。 - 根据权利要求52所述的制备方法，其中，的反应中加入Cu +作为催化剂。
- 根据权利要求52-53中任一项所述的制备方法，其中，的反应中加入1-100％当量的SrtA连接酶作为催化剂。
- 一种药物组合物，其含有权利要求1-49中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和药学上可接受的载体。
- 一种试剂盒，其包含权利要求1-49中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或权利要求55所述的药物组合物。
- 含有权利要求1-49中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物形式，或其可药用的盐，权利要求55所述的药物组合物和/或权利要求56所述的试剂盒在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求57所述的用途，所述肿瘤选自与以下组表达相关的肿瘤：4-1BB、EGFR、CD3、Her2、CD47和CD20。
- 根据权利要求57-58中任一项所述的用途，所述肿瘤选自以下组：实体瘤和血液癌。
- 根据权利要求57-59中任一项所述的用途，所述肿瘤选自以下组：肺癌、肾癌、尿道癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌和食道癌。
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