CN116390719A - 将包含目标化合物的水溶液包封在基质中的方法 - Google Patents
将包含目标化合物的水溶液包封在基质中的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116390719A CN116390719A CN202180064544.2A CN202180064544A CN116390719A CN 116390719 A CN116390719 A CN 116390719A CN 202180064544 A CN202180064544 A CN 202180064544A CN 116390719 A CN116390719 A CN 116390719A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aqueous solution
- oil
- gelling agent
- compound
- interest
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于将目标化合物包封在基质中的方法,该方法包括以下步骤:制备包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液;制备油或油混合物;制备包含胶凝化诱导剂的第二水溶液;在油或油混合物中乳化第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;使胶凝化诱导剂从第二水溶液通过油向油与第一水溶液的界面扩散;通过扩散的胶凝化诱导剂与胶凝剂之间的相互作用使胶凝剂在界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化胶凝剂构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于将目标化合物包封在基质中的方法。目标化合物特别是活性药物成分(API)或生物分子,比如蛋白质。
背景技术
多年来,在颗粒中提供一种或多种目标化合物获得了很大的关注,因为它在不同领域,且特别是在生物化学、生物科学和医学领域中提供了许多用途和应用。包含或包括在颗粒中的特定目标化合物是生物分子(比如蛋白质)和/或活性药物成分(API)。这些化合物的应用之一是延迟或逐渐处置或递送这些化合物。例如,这些化合物仅可以在一定的环境(比如人体胃部的酸性环境)中释放。这使得可以以受控的方式和在最佳位置释放此类化合物(比如药物成分和药物),以达到最有效。
目前存在几种在颗粒中包含或提供目标化合物的方法,比如包衣(参见例如″Mucoadhesive microparticulates based on polysaccharide for target dual drugdelivery of 5-aminosalicylic acid and curcumin to inflamed colon[用于将5-氨基水杨酸和姜黄素靶向双重药物递送至发炎结肠的基于多糖的黏膜黏附微粒]″,Duan等人,Colloids Surf.B Biointerfaces[胶体与表面B辑:生物界面],第145卷,2016,第510-519页)或喷雾干燥(参见例如″Pharmacokinetics of colon-specific pH and time-dependent flurbiprofen tablets[结肠特异性pH和时间依赖性氟比洛芬片剂的药代动力学]″,Vemula等人,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.[欧洲药物代谢与药代动力学杂志]第40卷,2015,第301-311页)。
特别感兴趣的方法是包封,比如微囊化,其中目标化合物(比如活性剂)可以以颗粒形式储存在被基质或连续膜包围的壳内。基质或连续膜典型地由聚合物材料构成。
水包油包水双重乳液披露于例如WO 2016/179251中,其中双重乳液包含乳化剂和表面活性剂以确保其稳定性。挥发性化合物(例如环丙烷的衍生物)被这种稳定的双重乳液包封。
US 2010/0233221也披露了水包油包水双重乳液,其中通过使用不同摩尔质量的最少两种乳化剂来改进油包水乳液和双重乳液的稳定性。
WO 2017/199008披露了含有乳化剂的水包油包水凝胶双重乳液。内部水相包含在高温下经受交联的聚合物。
WO 2020036501披露了用于包封基于水包油包水双重乳液的亲脂性和亲水性化合物的方法,该双重乳液用透明质酸的疏水化衍生物稳定。
Vinner等人的出版物(″Microencapsulation of Clostridium difficilespecific bacteriophages using microfluidic glass capillary devices for colondelivery using pH triggered release『使用微流体玻璃毛细管装置将艰难梭菌特异性噬菌体微囊化以用于使用pH触发的释放的结肠递送]″,2017,P LoS ONE 1 2)以及Vinner和Malik的出版物(″High precision microfluidic microencapsulationofbacteriophages for enteric delivery[用于肠递送的噬菌体的高精度微流体微囊化]″,R es.Microbiol[微生物学研究]第169卷,2018,第522-530页)披露了油包水乳液,其中油相包含mygliol-840油和对甲苯磺酸或4-氨基苯甲酸。通过胶凝化获得包含目标分子的液滴。将这些液滴用溶剂(比如正己烷)冲洗和洗涤。
现有技术的方法都具有以下缺点中的至少一个或多个:
-需要另外的组分以确保稳定的乳液,比如一种或多种乳化剂和/或表面活性剂,
-通过在高温下交联或光引发固化形成聚合物膜或壳,这需要将目标化合物包封以抵抗这些条件,
-使用溶剂来获得双重乳液,这需要目标化合物耐受溶剂或远离溶剂,并且其中溶剂的再循环或再利用通常受到限制,使得该方法不环保,
-需要用溶剂冲洗和洗涤所获得的颗粒,该溶剂典型地是有毒溶剂,比如正己烷,这使得该方法不环保。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于包封目标化合物的方法,其中本发明的方法对于现有技术中披露的方法所遇到的一个或多个问题提供了解决方案。
本发明的一个特定目的是提供一种用于包封目标化合物的方法,其中该方法不使用任何有毒溶剂。这减少了且甚至可以排除在生产程序结束时清洁所形成的颗粒的需要,并且使得该方法更环保。
本发明进一步旨在提供一种通过第二水溶液包油或油混合物包第一水溶液的乳液(或所谓的双重乳液)包封一种或多种目标化合物(比如活性药物成分(API)和/或生物分子,例如蛋白质)的方法。
根据本发明的第一方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液;
-制备油或油混合物;
-制备包含胶凝化诱导剂的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-使胶凝化诱导剂从第二水溶液通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散;
-通过该扩散的胶凝化诱导剂与该胶凝剂之间的相互作用使该胶凝剂在该第一水溶液与该油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由该胶凝化胶凝剂构成的基质且包封该目标化合物的颗粒。
有利地,胶凝化诱导剂是交联剂。
有利地,根据本发明的第一方面的方法:
-胶凝剂是聚合物,当溶解在第一水溶液中时,该聚合物优选是离子聚合物;
-第一水溶液具有高于或低于预定值的pH;
-当第一水溶液具有高于预定值的pH时,胶凝化诱导剂是质子(H+),并且当第一水溶液具有低于预定值的pH时,胶凝化诱导剂是氢氧根离子(OH_);
-当第一水溶液具有高于或低于预定值的pH时,第二水溶液具有低于或高于预定值的pH;并且
-质子、氢氧根离子分别从pH分别低于、高于预定值的第二水溶液通过油向油与具有分别高于、低于预定值的pH的第一水溶液的界面扩散。
根据本发明的第二方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和聚合物的第一水溶液,当溶解在第一水溶液中时,该聚合物优选是离子聚合物,其中第一水溶液具有高于或低于预定值的pH;
-制备油或油混合物;
-制备包含胶凝化诱导剂的第二水溶液,其中
○当第一水溶液具有高于或低于预定值的pH时,第二水溶液具有低于或高于预定值的pH;并且
○当第一水溶液具有高于预定值的pH时,胶凝化诱导剂是质子(H+),并且当第一水溶液具有低于预定值的pH时,胶凝化诱导剂是氢氧根离子(OH-);
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和聚合物的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-质子、氢氧根离子分别从pH分别低于、高于预定值的第二水溶液通过油向油与具有分别高于、低于预定值的pH的第一水溶液的界面扩散;
-通过扩散的质子或氢氧根离子与聚合物之间的相互作用使溶解的聚合物在第一水溶液与油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化溶解的聚合物构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
根据本发明的第三方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和胶凝分子的第一水溶液;
-制备油或油混合物;
-制备包含胶凝化诱导分子、优选交联分子的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和胶凝分子的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含胶凝化诱导分子的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-使胶凝化诱导分子从第二水溶液通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散;
-通过扩散的胶凝化诱导分子与胶凝分子之间的相互作用使胶凝分子在第一水溶液与油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化胶凝分子构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
根据本发明的第四方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和溶解的聚合物的第一水溶液;
-制备油或油混合物;
-制备包含胶凝化诱导分子、优选交联分子的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和溶解的聚合物的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含胶凝化诱导分子的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-使胶凝化诱导分子从第二水溶液通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散;
-通过扩散的胶凝化诱导分子与溶解的聚合物之间的相互作用使溶解的聚合物在第一水溶液与油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化溶解的聚合物构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
根据本发明的第五方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和胶凝分子的第一水溶液;
-制备油或油混合物;
-制备包含离子的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和胶凝分子的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含离子的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-使离子从第二水溶液通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散;
-通过扩散的离子与胶凝分子之间的相互作用使胶凝分子在第一水溶液与油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化胶凝分子构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
根据本发明的第六方面,用于将目标化合物包封在基质中的方法包括以下步骤:
-制备包含目标化合物和溶解的聚合物的第一水溶液二
-制备油或油混合物;
-制备包含离子的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和溶解的聚合物的第一水溶液,其中形成油包水溶液液滴的乳液;
-在包含离子的第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-使离子从第二水溶液通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散;
-通过扩散的离子与溶解的聚合物之间的相互作用使溶解的聚合物在第一水溶液与油的界面处胶凝化,由此形成基质,其中获得包含由胶凝化溶解的聚合物构成的基质且包封目标化合物的颗粒。
根据本发明的任一个方面的方法可以进一步包括从油或油混合物中分离颗粒的步骤。该方法还可以进一步包括蒸发包封在由胶凝化胶凝剂构成的基质中的水的步骤。
当胶凝剂是聚合物,例如溶解的聚合物时,该聚合物有利地是共聚物。当聚合物是溶解在第一水溶液中的离子聚合物时,其有利地是离子共聚物。共聚物(优选离子共聚物)有利地是(甲基)丙烯酸酯共聚物。优选地,(甲基)丙烯酸酯共聚物是(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物,其中烷基是直链或支链的C1-4烷基。优选地,共聚物是甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸的共聚物。(甲基)丙烯酸酯共聚物有利地是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸(C1烷基)的共聚物(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯))或甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸(C2烷基)的共聚物(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸乙酯))。
油可以包含油酸和/或一种或多种游离脂肪酸和/或一种或多种甘油三酯,比如植物油。有利地,油或油混合物包含油酸。
第二水溶液有利地包含水和酸。优选地,第二水溶液包含水和乙酸。
目标分子可以是活性药物成分(API)。可替代地或另外地,目标分子可以是生物分子,比如蛋白质。
本发明的方法可以通过使用比如在WO 2019/007965中披露的装置的装置来进行,通过引用将该申请特此并入。该装置有利地包括:
-输入毛细管,该输入毛细管包括两个同轴毛细管,其中第一内部同轴毛细管包含含有目标化合物和胶凝剂的第一水溶液,并且第二外部同轴毛细管包含油或油混合物;
-空腔,该空腔包含含有该胶凝化诱导剂的该第二水溶液;以及
-输出毛细管,该输出毛细管与该输入毛细管同轴对齐;
其中输入毛细管的头端的开口具有小于输出毛细管的内径的内径,并且其中空腔的截面选择为使得在使用中空腔中的平均速度场是准静态的。
本发明进一步披露了一种使用上述装置的方法,其中该方法包括以下步骤:
-将包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液注入包括两个同轴毛细管的输入毛细管的第一内部同轴毛细管中;
-将油或油混合物注入包括两个同轴毛细管的输入毛细管的第二外部同轴毛细管中;
-在空腔中提供包含胶凝化诱导剂的第二水溶液;
-在油或油混合物中乳化包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液,其中形成第二水溶液包油包水溶液液滴的乳液;
-在第二水溶液中乳化油包水溶液液滴,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液;
-通过输出毛细管收集第二水溶液包油包第一水溶液的乳液。
根据本发明的另一方面,披露了根据前述方面之一的方法用于包封活性药物成分(API)和/或生物分子的用途。包封有利地是在由胶凝化胶凝剂构成的基质中的包封。
附图说明
现在将参考附图更详细地描述本发明的方面,其中相同的附图标记说明相同的特征,并且在附图中:
图1表示本发明的方法的步骤的示意图。
图2表示形成的颗粒的示意图。
图3表示本发明的可替代方法的示意图。
图4和图5表示本发明的双重乳液的生产。
图6表示使用本发明的方法获得的双重乳液。
图7表示获得的双重乳液,其中双重乳液位于第二水溶液的表面。
图8表示在胶凝化和从油或油混合物分离之后获得的颗粒。
图9表示获得的颗粒,其中颗粒具有280μm的平均直径。
具体实施方式
就本发明而言,″双重乳液″意指第三相包第二相包第一相的乳液。更具体地,在本发明中,双重乳液是第二水溶液包油或油混合物包第一水溶液的乳液。第一水溶液有利地在油或油混合物中以液滴形式乳化。
参考图1,披露了本发明的方法的步骤的示意图。
该方法包括制备(1)包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液(A)的步骤,制备(2)油或油混合物(B)的步骤,以及制备(3)包含胶凝化诱导剂的第二水溶液(C)的步骤。该方法进一步包括在油或油混合物(B)中乳化(4)包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液(A)的步骤,其中形成油包水溶液液滴的乳液(5;B包A)。然后将油包水溶液液滴的乳液(5)在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液(C)中乳化(6),其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液(7;C包B包A)。第二水溶液包油包第一水溶液的乳液(7)是双重乳液。当获得双重乳液(7)时,胶凝化诱导剂从第二水溶液(C)通过油或油混合物(B)向油或油混合物(B)与第一水溶液(A)的界面扩散(8)。在扩散(8)后,胶凝剂通过扩散的胶凝化诱导剂与胶凝剂之间的相互作用在第一水溶液(A)与油(B)的界面处胶凝化(9),由此形成基质。在胶凝化步骤(9)期间,获得包含由胶凝化胶凝剂(11)构成的基质且包封目标化合物的颗粒(10)。
胶凝剂可以包含一种或多种化合物,例如一种或多种组分。胶凝剂是胶凝分子,即胶凝化形成基质的分子。胶凝剂可以是分子,比如聚胺。胶凝剂可以是单体。胶凝剂可以是聚合物,比如共聚物。当溶解在第一水溶液中时,聚合物可以是中性或离子聚合物。离子聚合物可以是阴离子聚合物或阳离子聚合物。胶凝剂至少部分地溶解在第一水溶液中,比如至少80%(基于质量)、比如至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%的胶凝剂溶解。优选地,胶凝剂完全溶解在第一水溶液中(100%溶解)。
优选地,胶凝剂是(共)聚合物,更优选地,当溶解在第一水溶液中时,是离子(共)聚合物。
阴离子聚合物通常仅在碱性环境,即pH高于预定值的环境中可溶。阴离子聚合物通常是不溶的,并且在非碱性环境,比如酸性环境,即pH低于预定值的环境中会胶凝化或沉淀。例如,预定值可以是pH 7。
阳离子聚合物通常仅在酸性环境,即pH低于预定值的环境中可溶。阳离子聚合物通常是不溶的,并且在非酸性环境,比如碱性环境,即pH高于预定值的环境中会胶凝化或沉淀。例如,预定值可以是pH 7。
胶凝剂相对于其存在的环境的溶解性和不溶解性允许包封目标化合物,并且在特定环境(例如酸性环境)中维持这种化合物的包封,并且在其他环境(例如更碱性的环境)中释放。
基于必须释放目标包封化合物的环境和它必须抵抗的一个或多个环境,优选基于特定胶凝剂(例如阴离子或阳离子聚合物)的包封。
一个特定的目标实例是在人肠道中递送活性药物成分(API),比如药物。为了在肠道中释放,API必须通过酸性很强的胃环境。因此,将API包封在由作为胶凝剂的阴离子聚合物(比如阴离子共聚物)获得的聚合物基质中将确保维持的包封,并且因此API不会在酸性胃环境中释放,而在更碱性环境的肠道中释放。
优选地,离子(共)聚合物是(甲基)丙烯酸酯共聚物,比如(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物,其中烷基是直链或支链的C1-20烷基,比如C1-14烷基、C1-12烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基,并且优选C1-4烷基,比如C2烷基(乙基)或C1烷基(甲基)。C1-20烷基意指烷基链包含1至20个碳原子,比如1至16、14、12、10、8、6、5、4或3个碳原子。
共聚物有利地是甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸的共聚物。(甲基)丙烯酸酯共聚物有利地是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸(C1烷基)的共聚物(即共聚物聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯))或甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸(C2烷基)的共聚物(即共聚物聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸乙酯))。
胶凝剂可以是多糖。合适的多糖的实例是而不限于琼脂糖、海藻酸、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、壳聚糖、环糊精、葡聚糖、乙基纤维素、透明质酸、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、黄蓍胶、玉米蛋白、果胶、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、角叉菜胶、木葡聚糖或凝胶多糖。
可替代地,胶凝剂可以是聚丙烯酸酯。合适的聚丙烯酸酯的实例是而不限于聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚乙基乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸3-磺丙酯钾盐)、聚(4-乙烯基苯甲酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙基丙烯酸)、聚(丙烯酸乙二醇酯磷酸酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯磷酸酯)、聚(衣康酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(N-乙基吡咯烷甲基丙烯酸酯)、聚(丙基丙烯酸)、聚[甲基丙烯酸(2-二乙基氨基)乙酯]、聚[甲基丙烯酸(2-二异丙基氨基)乙酯]、聚[丙烯酸(2-二甲基氨基)乙酯]、聚[甲基丙烯酸(2-二甲基氨基)乙酯]、聚[甲基丙烯酸(2-二丙基氨基)乙酯]、聚[甲基丙烯酸(2-N-吗啉代)乙酯]、聚[甲基丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙酯]、聚[甲基丙烯酸6-(1H-咪唑-1-基)己酯]或聚甲基丙烯酸酯。
可替代地,胶凝剂可以是聚酯。合适的聚酯的实例是而不限于聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(β-苹果酸)、聚(ε-己内酯)、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸乙醇酸、聚(己内酯)或聚(戊内酯)。
可替代地,胶凝剂可以是聚丙烯酰胺。合适的聚丙烯酰胺的实例是而不限于聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸)、聚(3-丙烯酰胺基苯基硼酸)、聚[(2-二乙基氨基)乙基丙烯酰胺]、聚[(2-N-吗啉代)乙基甲基丙烯酰胺]或聚[N-(3-(二甲基氨基)-丙基)甲基丙烯酰胺]。
可替代地,胶凝剂可以是下列项之一:聚酰胺、聚磷酸酯、聚膦酸酯、聚胺、聚氨基酸(比如聚(天冬氨酸)、聚(组氨酸)、聚(L-谷氨酸)和聚(赖氨酸))二聚(2-乙烯基吡啶)、聚(4-苯乙烯磺酸)、聚(4-乙烯基-苄基膦酸)、聚(4-乙烯基吡啶)、聚(丙烯酰基吗啉)、聚(酰胺基胺)、聚(乙烯亚胺)、聚(N,N-二烷基乙烯基苄胺)、聚(N-丙烯酰基-N′-烯基哌嗪)、聚(N-乙烯基咪唑)、聚(丙烯亚胺)、聚(乙烯基苯基硼酸)、聚(乙烯基膦酸)或聚(乙烯基磺酸)。
可替代地,胶凝剂可以是蛋白质。合适的蛋白质的实例是而不限于白蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、明胶、球蛋白、蛋白聚糖或弹性蛋白。
可替代地,胶凝剂可以是聚酸酐。优选的聚酸酐的实例是而不限于聚(己二酸)、聚(癸二酸)或聚(对苯二甲酸)。
包含在第一水溶液中的目标化合物可以是活性药物成分(API)。可替代地或另外地,目标化合物可以是生物分子或生物分子的组合。生物分子可以是蛋白质。优选的蛋白质的实例是血红蛋白,比如猪肉血红蛋白,和溶菌酶。
油或油混合物有利地包含脂肪酸或两种或更多种脂肪酸的组合。优选的脂肪酸的实例是而不限于油酸、亚油酸和棕榈油酸。优选的脂肪酸是油酸,因此油或油混合物有利地包含油酸。脂肪酸可以是游离脂肪酸。可替代地或另外地,油或油混合物可以包含一种或多种甘油三酯,比如植物油。植物油的实例是亚麻籽油、橄榄油、椰子油、大豆油、菜籽油、向日葵油、棉籽油、蓖麻油、花生油、澳洲坚果油、腰果油、核桃油、芝麻油和玉米油。油或油混合物可以是生物相容的。
胶凝化诱导剂有利地是交联剂。胶凝化诱导剂可以是分子,例如CO2,或离子,例如Ca2+或氢氧根离子(OH-),或者可以是质子(H+)。
包含在第二水溶液中的胶凝化诱导剂的类型取决于而不限于第一水溶液的组成,特别是胶凝剂和目标化合物的组成。胶凝化诱导剂必须能够扩散通过油或油混合物,优选胶凝化诱导剂不被降解、损坏、改变或反应,并且还必须能够与胶凝剂相互作用(胶凝化)以获得基质,而不与包含在所获得的基质内的目标化合物相互作用(例如反应)或不降解目标化合物。
扩散的胶凝化诱导剂与胶凝剂之间的相互作用可以是化学反应,比如形成共价键的反应,例如聚合反应或交联反应。相互作用可以是其中形成氢键的相互作用。相互作用可以是一种相互作用或相互作用的组合,比如聚合和交联反应,其中使单体聚合并且获得聚合的交联网络(即,基质是聚合的交联网络)。
当胶凝化诱导剂是质子(H+)时,第二水溶液可以包含水和一种或多种酸。当胶凝化诱导剂是氢氧根离子(OH-)时,第二水溶液可以包含水和一种或多种碱。当胶凝化诱导剂是离子,特别是Ca2+离子时,第二水溶液可以包含水和一种或多种钙盐,比如而不限于碳酸钙(CaCO3)、氯化钙(CaCl2)、碘化钙(Cal2)、亚硝酸钙(Ca(NO2)2)、硝酸钙水合物(Ca(NO3)2.xH2O)、草酸钙(CaC2O4)或硫酸钙(CaSO4)。当胶凝化诱导剂是分子,特别是CO2时,第二水溶液可以包含水和溶解的CO2。
当第二水溶液包含一种或多种酸时,该酸优选是乙酸。酸允许提供质子,质子可以通过油或油混合物向油或油混合物与第一水溶液的界面扩散。
第二水溶液可以任选地包含一种或多种添加剂,比如表面活性剂、缓冲剂、盐或试剂。
第一水溶液可以任选地包含一种或多种添加剂,比如酸度调节剂,例如酸性或碱性分子。
优选地,用本发明的方法获得的颗粒具有在5μm与750μm之间、比如在10μm与500μm之间、并且优选在20μm与300μm之间的平均直径。颗粒的最佳平均直径取决于颗粒的用途。
用于口服施用的颗粒典型地具有在50μm与150μm之间、优选在75μm与125μm之间、更优选在90μm与110μm之间、比如约100μm的平均直径。
用于肠胃外施用的颗粒典型地具有在5μm与50μm之间、优选在5μm与30μm之间、更优选在10μm与25μm之间的平均直径。
返回参考图1,该方法进一步包括从油或油混合物分离(10)颗粒(8)的任选步骤。分离可以通过离心或旋转、通过过滤、或通过本领域已知的任何其他合适的分离技术、或通过两种或更多种技术的组合来进行。
图1中表示的方法进一步包括蒸发(11)包封在由胶凝化胶凝剂(9)构成的基质中的水的步骤。蒸发可以通过将颗粒例如加热至高达胶凝化胶凝剂的软化或溶解温度的温度来进行。优选地,将颗粒在减压下加热至在室温与75℃之间、比如在25℃与50℃之间的温度。
优选地,胶凝剂是聚合物,更优选当溶解在第一水溶液中时是离子(共)聚合物,即阴离子(共)聚合物或阳离子(共)聚合物。
在胶凝剂是阴离子(共)聚合物的情况下,第一水溶液具有高于预定值的pH,第二水溶液具有低于预定值的pH,并且胶凝化诱导剂是质子(H+)。第一水溶液与第二水溶液之间的pH差允许质子从第二水溶液通过油向油与第一水溶液的界面扩散。质子扩散后,第一水溶液的pH降低。当第一水溶液的pH值达到低于预定值的值时,溶解的阴离子(共)聚合物不再溶于第一水溶液中,并且通过与质子的相互作用在第一水溶液与油的界面处胶凝化。形成基质,其中获得包含由胶凝化(共)聚合物构成的基质且包封目标化合物的颗粒。(共)聚合物与质子的相互作用有利地是聚合反应和/或交联反应,其中胶凝化(共)聚合物有利地是交联的聚合物网络。
在胶凝剂是阳离子(共)聚合物的情况下,第一水溶液具有低于预定值的pH,第二水溶液具有高于预定值的pH,并且胶凝化诱导剂是氢氧根离子(OH-)。第一水溶液与第二水溶液之间的pH差允许氢氧根离子从第二水溶液通过油向油与第一水溶液的界面扩散。在氢氧根离子扩散后,第一水溶液的pH升高。当第一水溶液的pH值达到高于预定值的值时,溶解的阳离子(共)聚合物不再溶于第一水溶液中,并且通过与氢氧根离子的相互作用在第一水溶液与油的界面处胶凝化。形成基质,其中获得包含由胶凝化(共)聚合物构成的基质且包封目标化合物的颗粒。(共)聚合物与氢氧根离子的相互作用有利地是聚合反应和/或交联反应,其中胶凝化(共)聚合物有利地是交联的聚合物网络。
当要避免目标化合物释放的环境是酸性时,胶凝剂有利地是阴离子(共)聚合物,其在酸性环境中胶凝化或沉淀,并且可溶于具有高于预定值的pH的第一水溶液(即碱性第一水溶液)。可替代地,当要避免目标分子释放的环境是碱性时,胶凝剂有利地是阳离子(共)聚合物,其在碱性环境中胶凝化或沉淀,并且可溶于具有低于预定值的pH的第一水溶液(即酸性第一水溶液)。
不受任何理论的约束,基质中的离子聚合物可以作为中和的离子聚合物或作为离子聚合物存在。优选地,离子聚合物作为中和的离子聚合物存在于聚合物基质中。
pH的预定值可以是在1与13之间、比如在4与10之间、优选在6与8之间、比如7的值。pH值可以通过pH计测量,优选使用具有已知pH值的参比溶液校准。
图2示意性地表示根据图1的将目标化合物包封在基质中的方法,其中通过在油或油混合物(B)中乳化包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液(A),由此形成油包水溶液液滴的乳液,随后在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液(C)中乳化油包水溶液液滴,获得第二水溶液(C)包油或油混合物(B)包第一水溶液(A)的双重乳液(7;C包B包A)。在胶凝化诱导剂从第二水溶液(C)通过油或油混合物(B)向油或油混合物(B)与第一水溶液(A)的界面扩散时,通过扩散的胶凝化诱导剂与胶凝剂之间的相互作用发生胶凝剂的胶凝化。由此形成基质,其中获得包含由胶凝化胶凝剂(11)构成的基质且包封目标化合物的颗粒(10)。
参考图3,示出了图2的方法的可替代方法,其包括制备第一水溶液(A)、油或油混合物(B)和第二水溶液(C)。第一水溶液(A)、油或油混合物(B)和第二水溶液(C)如上文对图1和图2中所示的方法描述。通过在油或油混合物(B)中乳化包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液(A),由此形成油包水溶液液滴的乳液,随后在包含胶凝化诱导剂的第二水溶液(C)中乳化油包水溶液液滴,获得第二水溶液(C)包油(B)包第一水溶液(A)的双重乳液(14)。
图3的方法进一步包括扩散步骤,其中胶凝化诱导剂通过油或油混合物(B)向第一水溶液与油或油混合物的界面扩散。胶凝剂通过扩散的胶凝化诱导剂与胶凝剂之间的相互作用在第一水溶液(A)与油(B)的界面处胶凝化,由此形成由胶凝化胶凝剂(16)构成的基质。获得包含由胶凝化胶凝剂(16)构成的基质且包封目标化合物的颗粒(15)
通过经由具有与第二水溶液类似的特性的额外的相(17)将胶凝化诱导剂添加到双重乳液(14)中,可以延迟或加速胶凝化诱导剂的扩散和胶凝化。例如,在胶凝化诱导剂分别是质子或氢氧根离子的特定情况下,额外的相(17)将具有分别低于或高于预定值的pH。
作为图3中所示方法的替代,扩散步骤和胶凝化步骤也可以通过将双重乳液收集在包含具有特定特性的溶液的储器中来延迟或加速。
当需要质子扩散时,即当第一水溶液的pH值高于预定值且第二水溶液的pH值低于预定值时,该溶液有利地是酸性溶液,比如包含酸(比如乙酸)的溶液。
当需要氢氧根离子扩散时,即当第一水溶液的pH低于预定值且第二水溶液的pH高于预定值时,该溶液有利地是碱性溶液。合适的碱性溶液的实例是氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)。
本发明的方法可以通过使用有利地包括输入毛细管的装置来进行,该输入毛细管包括两个同轴毛细管、空腔和输出毛细管。可替代地,该装置可以包括两个输入毛细管、空腔和输出毛细管。
当装置包括包含两个同轴毛细管的输入毛细管时,第一内部同轴毛细管有利地包含含有目标化合物和胶凝剂的第一水溶液。第二外部同轴毛细管有利地包含油或油混合物。空腔有利地包含含有胶凝化诱导剂的第二水溶液。输出毛细管有利地与输入毛细管同轴对准。
输入毛细管的头端的开口可以具有小于输出毛细管的内径的内径。可以选择空腔的截面,使得在使用中在空腔中的平均速度场是准静态的。输入毛细管的头端的开口的内径可以高达输出毛细管的内径的95%,比如在5%与95%之间,例如在10%与90%之间、在20%与80%之间、在25%与75%之间、在30%与70%之间,比如约50%。
使用上述装置的方法包括将包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液注入包括两个同轴毛细管的输入毛细管的第一内部同轴毛细管中,将油或油混合物注入包括两个同轴毛细管的输入毛细管的第二外部同轴毛细管中,以及将包含胶凝化诱导剂的第二水溶液提供到空腔中。该方法进一步包括在油或油混合物中乳化包含目标化合物和胶凝剂的第一水溶液的步骤,其中形成油包水溶液液滴的乳液,以及在第二水溶液中乳化油包水溶液液滴的步骤,其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液(所谓的双重乳液)。该方法进一步包括通过输出毛细管收集双重乳液。
根据本发明的另一方面,披露了根据本发明的方法用于包封活性药物成分(API)和/或生物分子的用途。包封有利地是在由胶凝化胶凝剂构成的基质中的包封。
实例
以下实例显示而不限于根据本发明的用于将目标化合物包封在基质中的方法。
根据使用通过本发明的方法生产的颗粒所需的粒度,可以改变装置的参数和设置。优选地,一个或多个输入毛细管的内径和/或输出毛细管的内径以及第一水溶液和第二水溶液以及油或油混合物的流速是变化的。当装置包括包含两个同轴毛细管(所谓的双喷嘴)的输入毛细管时,第一内部同轴毛细管(第一喷嘴)的内径和第二外部同轴毛细管(第二喷嘴)的直径可以变化。将这个双喷嘴引入空腔中,该空腔包含在双喷嘴的头端包围液体的连续相,并且不同相被收集在位于空腔中的双喷嘴前面的输出管中。
图4示出了通过包括双喷嘴的装置获得的双重乳液(第二水溶液包油包第一水溶液),其中第一喷嘴具有30μm的内径,并且第二喷嘴具有60μm的内径。该装置进一步包括具有180μm的内径的输出毛细管。所获得的双重乳液的平均直径是60μm。
实例1
图5示出了通过包括两个喷嘴的装置获得的双重乳液(第二水溶液包油包第一水溶液),其中第一喷嘴具有90μm的内径,并且第二喷嘴具有160μm的内径。该装置进一步包括具有450μm的内径的输出毛细管。第一水溶液由含有5wt%EudragitTM S100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)作为胶凝剂、0,5wt%猪肉血红蛋白作为目标化合物的水组成。将这种第一水溶液以17,3μl/min的流速注入内喷嘴中。第二流体是油酸,并且以11μl/min的流速引入第二喷嘴中。最后,以780μl/min的流速引入空腔中的形成第二水相的连续相由水、1wt%乙酸和1%P VA组成。在输出毛细管的输出处,所获得的双重乳液的平均直径是300μm。
然后从装置中收集所获得的双重乳液(第二水溶液包油或油混合物包第一水溶液)。图6示出了溶液中收集的双重乳液。该双重乳液是单分散的。在这个特定实例中,每种双重乳液的核由溶解的甲基丙烯酸酯共聚物和作为目标分子的猪肉血红蛋白构成,该猪肉血红蛋白是蛋白质。将所获得的乳液静置几分钟,使胶凝剂扩散到核溶液中以诱导胶凝化。
图7示出了另一种收集的溶液,也称为本体溶液,其中双重乳液位于表面处。
在根据本发明的方法的使胶凝化诱导剂从第二水溶液通过油相扩散至第一水溶液的扩散步骤和胶凝化步骤后,将所获得的颗粒从溶液中分离。图8示出了通过离心从溶液中分离之后的颗粒。图9示出了图8的颗粒的细节,表明280μm的平均直径,偏差仅为3%。所有实验均在室温下进行。
包封效率是通过Thermoscientific Ge nesys 180装置通过分光光度法测量来进行测量的。通过测量分离所获得的颗粒之后在第二水溶液中目标化合物的百分比来测量包封效率。该百分比是重量百分比,即相对于第二水溶液的总质量的化合物的质量。考虑到相对于目标化合物的质量的第二水溶液的质量较高,仅检测到大量的目标化合物。典型的检测限是2w%。如果在分离所获得的颗粒之后在第二水溶液中没有检测到目标化合物,则意味着在第二水溶液中不存在或存在非常少量的目标化合物,并且可以认为包封是有效的。检测到目标化合物表明包封的效率较低。所检测的目标化合物的量越大,包封的效率越低。
为了测量包封效率,将蛋白质猪肉血红蛋白用作包封用目标化合物。没有检测到蛋白质猪肉血红蛋白的痕迹,表明几乎所有至所有的蛋白质都被包封在颗粒中,并且包封有效地进行。
第二种评价方法测量包封率。包封率直接在颗粒上测量,并且表示在颗粒中检测到的在包封方法中初始使用的目标化合物的百分比。在颗粒溶解之后,通过Thermoscientific Genesys 180装置通过分光光度法进行测量。基于装置的检测限,注意到包封率的上限为98%,这意味着大约2%未被检测到。这也意味着98%的包封率表明对目标化合物的非常好的包封。
为了测量包封率,将蛋白质猪肉血红蛋白用作包封用目标化合物。猪肉血红蛋白的包封率高达98%,表明非常高的包封率。
实例2
使用与实例1中相同的条件和装置。第一水溶液(核)由含有2wt%的藻酸盐作为胶凝剂的水构成,油混合物(壳)由含有1wt%的Abil 90(乳化剂)的大豆油构成,并且第二水溶液(连续相)由含有2wt%的氯化钙作为胶凝化诱导剂和1wt%的Tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)的水构成。在室温下注射这三个相,在室温下的流速分别为1.1μL/min、1.3μL/min和149μL/min。胶凝化之后获得100μm的颗粒。
实例3
使用与实例1中相同的条件和装置。第一水溶液(核)由含有2wt%的壳聚糖(30—100cps)作为胶凝剂的水构成,油混合物(壳)由含有1wt%的Abil 90的大豆油构成,并且第二水溶液(连续相)由含有1wt%的戊二醛作为胶凝化诱导剂和1wt%的Tween 20的水构成。在室温下注入这三个相,相应的流速为3.6μL/min、4.6μL/min和126μL/min。胶凝化之后获得100μm的颗粒。
Claims (15)
1.一种用于将目标化合物包封在基质中的方法,该方法包括以下步骤:
-制备(1)包含该目标化合物和胶凝剂的第一水溶液(A);
-制备(2)油或油混合物(B);
-制备(3)包含胶凝化诱导剂的第二水溶液(C);
-在该油或油混合物(B)中乳化(4)包含该目标化合物和该胶凝剂的该第一水溶液(A),其中形成油包水溶液液滴的乳液(5;B包A);
-在包含该胶凝化诱导剂的该第二水溶液(C)中乳化(6)该油包水溶液液滴(5;B包A),其中形成第二水溶液包油包第一水溶液的乳液(7;C包B包A);
-使该胶凝化诱导剂从该第二水溶液(C)通过该油或油混合物(B)向该油或油混合物(B)与该第一水溶液(A)的界面扩散(8);
-通过该扩散的胶凝化诱导剂与该胶凝剂之间的相互作用使该胶凝剂在该第一水溶液(A)与该油(B)的界面处胶凝化(9),由此形成基质,其中获得包含由该胶凝化胶凝剂(11)构成的基质且包封该目标化合物的颗粒(10)。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,该胶凝化诱导剂是交联剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中,
-该胶凝剂是聚合物,当溶解在该第一水溶液中时,该聚合物优选是离子聚合物;
-该第一水溶液具有高于或低于预定值的pH;
-当该第一水溶液具有高于预定值的pH时,该胶凝化诱导剂是质子(H+),并且其中当该第一水溶液具有低于预定值的pH时,该胶凝化诱导剂是氢氧根离子(OH-);
-当该第一水溶液具有高于或低于该预定值的pH时,该第二水溶液具有低于或高于该预定值的pH;并且
-其中质子、氢氧根离子分别从pH分别低于、高于该预定值的该第二水溶液通过该油向该油与具有分别高于、低于该预定值的pH的该第一水溶液的界面扩散。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,该方法进一步包括,从该油或油混合物(B)中分离(12)该颗粒(10)的步骤。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,该方法进一步包括,蒸发(13)包封在由该胶凝化胶凝剂(11)构成的基质中的水的步骤。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法,其中,该聚合物是(甲基)丙烯酸酯共聚物。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,该(甲基)丙烯酸酯共聚物是(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物,优选甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸的共聚物,其中该烷基是直链或支链的C1-4烷基。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法,其中,该(甲基)丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸或甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,该油包含油酸。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中,该油包含一种或多种游离脂肪酸。
11.根据任一前述权利要求所述的方法,其中,该第二水溶液包含水和乙酸。
12.根据任一前述权利要求所述的方法,其中,该目标化合物是活性药物成分(API)。
13.根据任一前述权利要求所述的方法,其中,该目标化合物是生物分子,优选蛋白质。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中,使用用于产生液滴的装置,该装置包括:
-输入毛细管,该输入毛细管包括两个同轴毛细管,其中第一内部同轴毛细管包含含有该目标化合物和该胶凝剂的该第一水溶液,并且第二外部同轴毛细管包含该油或油混合物;
-空腔,该空腔包含含有该胶凝化诱导剂的该第二水溶液;以及
-输出毛细管,该输出毛细管与该输入毛细管同轴对齐;
其中该输入毛细管的头端的开口具有小于该输出毛细管的内径的内径,并且其中该空腔的截面选择为使得在使用中该空腔中的平均速度场是准静态的。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,该方法包括以下步骤:
-将包含该目标化合物和该胶凝剂的该第一水溶液(A)注入包括两个同轴毛细管的该输入毛细管的第一内部同轴毛细管中;
-将该油或油混合物(B)注入包括两个同轴毛细管的该输入毛细管的第二外部同轴毛细管中;
-在空腔中提供包含该胶凝化诱导剂的该第二水溶液(C);
-在该油或油混合物(B)中乳化包含该目标化合物和该胶凝剂的该第一水溶液(A),其中形成该油包水溶液液滴的乳液(5;B包A);
-在该第二水溶液(C)中乳化该油包水溶液液滴,其中形成该第二水溶液包油包第一水溶液的乳液(7;C包B包A);
-通过该输出毛细管收集该第二水溶液包油包第一水溶液的乳液。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20197680.0 | 2020-09-23 | ||
EP20197680 | 2020-09-23 | ||
PCT/EP2021/076177 WO2022063883A1 (en) | 2020-09-23 | 2021-09-23 | Method to encapsulate an aqueous solution comprising a compound of interest in a matrix |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116390719A true CN116390719A (zh) | 2023-07-04 |
Family
ID=72615712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180064544.2A Pending CN116390719A (zh) | 2020-09-23 | 2021-09-23 | 将包含目标化合物的水溶液包封在基质中的方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230355534A1 (zh) |
EP (1) | EP4199912A1 (zh) |
CN (1) | CN116390719A (zh) |
WO (1) | WO2022063883A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ580783A (en) | 2007-06-29 | 2012-04-27 | Nestec Sa | Stable water in oil in water double emulsions comprising two emulsifiers of differing molecular weights |
WO2013119183A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Nanyang Technological University | Methods of manufacturing core-shell microparticles, and microparticles formed thereof |
CN103566971B (zh) * | 2013-11-06 | 2015-11-18 | 东华大学 | 一种微胶囊负载的金属配合物催化剂的制备方法 |
KR20180003600A (ko) | 2015-05-06 | 2018-01-09 | 애그로프레쉬 인크. | 캡슐화된 휘발성 화합물의 안정적인 에멀전 제제 |
CN105641743B (zh) * | 2016-03-16 | 2019-05-17 | 宁波瑞柏思生物材料科技有限公司 | 一种微流控装置及利用该装置制备微凝胶的方法 |
WO2017199008A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | The University Of Birmingham | Emulsion |
CN110869114B (zh) | 2017-07-04 | 2023-01-31 | 布鲁塞尔自由大学 | 液滴和/或气泡发生器 |
JP7465876B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-04-11 | スメラ クシシュトフ | 親油性化合物及び親水性化合物のカプセル化のためのナノカプセル・イン・ナノカプセルタイプのマルチコンパートメントシステム並びに関連する製造方法 |
-
2021
- 2021-09-23 CN CN202180064544.2A patent/CN116390719A/zh active Pending
- 2021-09-23 EP EP21782530.6A patent/EP4199912A1/en active Pending
- 2021-09-23 WO PCT/EP2021/076177 patent/WO2022063883A1/en unknown
- 2021-09-23 US US18/246,005 patent/US20230355534A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022063883A1 (en) | 2022-03-31 |
EP4199912A1 (en) | 2023-06-28 |
US20230355534A1 (en) | 2023-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Agnihotri et al. | Recent advances on chitosan-based micro-and nanoparticles in drug delivery | |
Sahil et al. | Microsphere: A review | |
Yang et al. | Preparation and application of micro/nanoparticles based on natural polysaccharides | |
US5500161A (en) | Method for making hydrophobic polymeric microparticles | |
Borges et al. | Preparation of coated nanoparticles for a new mucosal vaccine delivery system | |
Bodmeier et al. | A novel approach to the oral delivery of micro-or nanoparticles | |
JP2022160693A (ja) | 可溶性の生物製剤、治療薬、および造影剤を封入するためのプロセス | |
CN107855080B (zh) | 高分子凝胶颗粒、其制备方法、包含其的复合凝胶颗粒及用途 | |
CA2227284C (en) | A process for preparing microparticles through phase inversion phenomena | |
US6511749B1 (en) | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers | |
CA2327522C (en) | Incorporation of active substances in carrier matrixes | |
Sahoo et al. | pH-and thermo-sensitive hydrogel nanoparticles | |
US20080112886A1 (en) | Engineering shape of polymeric micro- and nanoparticles | |
JP2017520567A (ja) | 可溶性生物製剤、治療薬およびイメージング剤をカプセル化するためのプロセス | |
WO1983003061A1 (en) | Dual microcapsules | |
Huang et al. | Microencapsulation based on emulsification for producing pharmaceutical products: A literature review | |
Vieira et al. | Natural polysaccharides and proteins applied to the development of gastroresistant multiparticulate systems for anti-inflammatory drug delivery–a systematic review | |
CN116390719A (zh) | 将包含目标化合物的水溶液包封在基质中的方法 | |
Chatterjee et al. | Synthesis and characterization of chitosan droplet particles by ionic gelation and phase coacervation | |
JP6656244B2 (ja) | ナノ粒子放出腸溶性ミクロ粒子の調製 | |
EP1722761B1 (en) | Method of producing microparticles | |
EP1866072B1 (en) | Method for encapsulating a liquid | |
CA2352802C (en) | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers | |
JP3138466B2 (ja) | 多糖よりなる球状ミクロゲルの製造法 | |
Arisanti et al. | Chitosan reinforced alginate microcapsules retained the release of papain in simulated gastric fluid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |