CN116354944A

CN116354944A - 一种泊沙康唑氧化杂质的制备方法

Info

Publication number: CN116354944A
Application number: CN202111627960.7A
Authority: CN
Inventors: 李红强
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2021-12-28
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2023-06-30

Abstract

本发明涉及化学原料的合成技术领域，具体涉及一种泊沙康唑氧化杂质的制备方法。所述制备方法包括：(1)将式IV所示化合物在无机碱作用下反应，得到式III所示化合物；(2)将所述式III所示化合物与式II所示化合物反应得所述泊沙康唑氧化杂质。该制备方法将易造成苯醚断裂，影响得率的反应从制备工艺中去除，选无苄基的原料，该原料易制备，直接氧化缩合得到产物，简化操作，节约时间，最高提高收率到48％。

Description

一种泊沙康唑氧化杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及化学原料的合成技术领域，具体涉及一种泊沙康唑氧化杂质的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)，化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S))-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，其结构式如式下所示：

泊沙康唑是由伊曲康唑衍生而来，药理作用与酮唑类药物相同，目前已在中国、美国、日本、欧洲等多个区域上市，上市剂有口服混悬液、肠溶片、注射液。临床上可用于曲霉病、接合菌病及镰刀菌病的治疗，亦可用于部分氟康唑耐药的念珠菌属感染的治疗。研究表明，泊沙康唑能广泛有效地治疗暗色丝孢霉病，提高皮炎外瓶霉感染者的生存率，作用呈剂量依赖性。该药作为二线用药，对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病的有效率为44％～78％，对接合菌感染的有效率为71％。

关于泊沙康唑的合成，国内外已有大量的文献报道，最常见的合成方法是以4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-苯基甲氧基戊烷-3-基]-1,2,4-三氮唑-3-酮为起始原料，经取代、氢解脱苄共2步反应，得泊沙康唑。路线如反应式(1)所示：

反应式(1)的步骤1中，反应原料4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-苯基甲氧基戊烷-3-基]-1,2,4-三氮唑-3-酮为苯酚，其在碱性条件下不稳定，在氧气作用下发生自身氧化缩合反应，反应式如式(2)所示，生成化合物A，该化合物A与化合物式II反应生成化合物B，化合物B引入至第2步后，发生氢解脱苄，即可生成泊沙康唑氧化杂质I，由于实际生产时氧气引入无法避免，因此泊沙康唑氧化杂质是泊沙康唑原料药中的主要杂质。

泊沙康唑原料药和制剂中的含量对药品的安全性、有效性有重要影响，泊沙康唑氧化杂质泊沙康唑氧化杂质可作为泊沙康唑有关物质检测用对照品，用于泊沙康唑原料药和制剂纯度控制，现有技术中通过杂质对照品比对的方式对杂质含量进行控制是最有效的方式。

目前，泊沙康唑氧化杂质是通过工艺的破坏试验进行制备，但由于制备的苄基泊沙康唑氧化杂质在进行脱苄时易造成苯醚键断裂，转化为其他化合物，造成制备率极低。无其他相关文献报道泊沙康唑氧化杂质的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种泊沙康唑氧化杂质I的制备方法，所述泊沙康唑氧化杂质I的结构式如式I所示，该制备方法可以将泊沙康唑氧化杂质I的收率最高提高到48％，

所述泊沙康唑氧化杂质I的制备方法如下所示：

具体地，所述制备方法包括：(1)将式IV所示化合物在无机碱作用下反应，得到式III所示化合物；(2)将所述式III所示化合物与式II所示化合物反应得式I所示化合物；

进一步，步骤(1)和步骤(2)的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃中一种或多种混合。

进一步，步骤(1)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中一种或多种混合。

进一步，步骤(1)中，将所述无机碱分批次加入所述式IV所示化合物中进行反应。

进一步，所述分批次的时间间隔为0.8-1.2h。

进一步，步骤(1)中，所述反应的反应时间为12-24h。

进一步，步骤(2)中，所述反应为：将步骤(1)中得到的混合溶液升温至回流进行反应。

进一步，步骤(2)中，所述反应的反应时间为6-7h。

进一步，将步骤(2)中反应得到的含式I所示化合物的反应液与饱和氯化钠和二氯甲烷混合、静置，分出二氯甲烷层；然后洗涤、干燥、浓缩、过柱纯化得精制的所述泊沙康唑氧化杂质。

进一步，所述式IV所示化合物的制备方法包括：将式Ⅴ所示化合物与氢气在钯碳的催化下反应生成式IV所示化合物，所述反应的温度为30-40℃。

本发明有益效果在于

本发明提供的泊沙康唑氧化杂质I的制备方法将易造成苯醚断裂，影响得率的反应从制备工艺中去除，选无苄基的原料，该原料易制备，直接氧化缩合得到产物，简化操作，节约时间，最高提高收率到48％。

附图说明

图1为实施例2制备的泊沙康唑氧化杂的质谱图。

图2为实施例2制备的泊沙康唑氧化杂的氢谱图。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

本发明实施例中，按照反应式(3)进行制备：

本发明实施例中，式IV化合物制备为：将10g 4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-苯基甲氧基戊烷-3-基]-1,2,4-三氮唑-3-酮和100ml甲醇加入250ml单口瓶中，接着加入1ml盐酸，溶清，加入0.33g 10％钯炭，加氢升温至30-40℃反应约4小时，TLC检测至原料消失；降温，抽滤，滤液用碳酸氢钠溶液调节物料pH为8，析出固体，抽滤；将滤饼和100ml甲醇混合后，加热溶解，降温析晶，抽滤，得固体，得5.2g产品，收率63％，HPLC纯度98.1％。

实施例1

将3g化合物式IV和30ml二甲基甲酰胺加入100ml单口瓶中，搅拌溶清，暴露在空气中，将1.5g 40％氢氧化钠分五次加入反应液中，每隔1小时加一次，加毕，常温搅拌过夜；次日，得到含有化合物式III的二甲基甲酰胺溶液，接着加入4.8g化合物式II，加毕，升温至60-70℃反应2小时-3小时；反应液倒入120ml饱和氯化钠和100ml二氯甲烷的混合液中，搅拌，转入分液漏斗中，静置，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取两次；合并二氯甲烷层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物过柱纯化，得1.2g化合物式I，收率30％，HPLC纯度97.3％。

实施例2

将5g化合物式IV和100ml四氢呋喃加入250ml单口瓶中，搅拌溶清，暴露在空气中，将5.0g 20％氢氧化钾分五次加入反应液中，每隔1小时加一次，加毕，常温搅拌过夜；次日，得到含有化合物式III的四氢呋喃混悬液，接着加入7.9g化合物式II，加毕，升温至回流反应6小时-7小时；反应液减压浓缩后，加入100ml饱和氯化钠和150ml二氯甲烷中，搅拌，转入分液漏斗中，静置，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取两次；合并二氯甲烷层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物过柱纯化，得3.2g化合物式I，收率48.5％，HPLC纯度98.1％。

实施例3

将10g化合物式IV和100ml二甲亚砜加入250ml单口瓶中，搅拌溶清，暴露在空气中，将4.8g碳酸钾和10g水加入反应液中，常温搅拌过夜；次日，得到含有化合物式III的二甲亚砜混悬液，接着加入12.7g化合物式II，加毕，升温至60-70℃反应6小时-7小时；反应液倒入400ml饱和氯化钠和150ml二氯甲烷的混合液中，搅拌，转入分液漏斗中，静置，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取两次；合并二氯甲烷层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物过柱纯化，得0.8g化合物式I，收率6％，HPLC纯度95.7％。

实施例4

将5g化合物式IV和60ml二甲基乙酰胺加入100ml单口瓶中，搅拌溶清，暴露在空气中，将1.2g乙醇钠加入反应液中，加毕，常温搅拌过夜；次日，得到含有化合物式III的二甲基乙酰胺溶液，接着加入7.9g化合物式II，加毕，升温至60-70℃反应2小时-3小时；反应液倒入240ml饱和氯化钠和100ml二氯甲烷的混合液中，搅拌，转入分液漏斗中，静置，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取两次；合并二氯甲烷层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物过柱纯化，得1.4g化合物式I，收率21％，HPLC纯度96.7％。

实施例5

将实施例2制备的泊沙康唑氧化杂质进行质谱表征确认，具体数据为：

m/z＝1122的[M+H]⁺分子离子峰、1144的[M+Na]⁺分子离子峰，质谱图如图1所示。

将实施例2制备的泊沙康唑氧化杂质进行核磁共振表征确认，具体数据为：

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ＝8.33(s,2H),8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.53(m,4H),7.08–7.23(m,6H),6.92-7.01(m,4H),6.72–6.80(m,4H),4.45(s,2H),3.80-3.82(d,J＝6.0Hz,6H),3.69(m,1H),3.52–3.55(m,1H),3.31(brs,8H),3.19(brs,8H),2.2–2.4(m,2H),1.99(m,1H),1.69–1.72(m,4H),1.11-1.12(d,J＝4.8Hz,6H),0.72-0.76(t,J＝7.2Hz,6H).ppm)；图谱如图2所示。

对比例1

对比例1中，按照反应式(2)进行制备，具体为：

将5g化合物4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-苯基甲氧基戊烷-3-基]-1,2,4-三氮唑-3-酮和100ml四氢呋喃加入250ml单口瓶中，搅拌溶清，暴露中空气中，将4.0g 20％氢氧化钾分五次加入反应液中，每隔1小时加一次，加毕，常温搅拌过夜；次日，得到含有化合物式A的四氢呋喃混悬液，接着加入6.6g化合物式II，加毕，升温至回流反应6小时-7小时；反应液减压浓缩后，加入100ml饱和氯化钠和150ml二氯甲烷中，搅拌，转入分液漏斗中，静置，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取两次；合并二氯甲烷层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物过柱纯化，得0.8g化合物式B；将0.6g化合物式B、0.3g 6N盐酸、60ml甲醇、0.2g 10％钯炭加入100ml反应瓶中，氢气置换后于50℃加氢反应约4.5小时，TLC检测显示反应完毕；过滤，二氯甲烷淋涤，滤液浓缩至干，过柱纯化，得50mg产品，收率0.9％，HPLC纯度93.1％。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。

Claims

1.一种泊沙康唑氧化杂质的制备方法，所述泊沙康唑氧化杂质的结构式如式I所示，其特征在于，所述制备方法包括：(1)将式IV所示化合物在无机碱作用下反应，得到式III所示化合物；(2)将所述式III所示化合物与式II所示化合物反应得所述泊沙康唑氧化杂质；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃中一种或多种混合。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将所述无机碱分批次加入所述式IV所示化合物中进行反应。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述分批次的时间间隔为0.8-1.2h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的反应时间为12-24h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应为：将步骤(1)中得到的混合溶液升温至回流进行反应。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的反应时间为6-7h。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤(2)中反应得到的含有所述泊沙康唑氧化杂质的反应液与饱和氯化钠和二氯甲烷混合、静置，分出二氯甲烷层；然后洗涤、干燥、浓缩、过柱纯化得精制的所述泊沙康唑氧化杂质。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式IV所示化合物的制备方法包括：将式Ⅴ所示化合物与氢气在钯碳的催化下反应生成式IV所示化合物，所述反应的温度为30-40℃。