CN116350641A - 桧木醇与磺胺异恶唑组合物及其在抑制细菌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药技术领域，具体公开了桧木醇与磺胺异恶唑组合物及其在抑制细菌中的应用。本发明提供的桧木醇类组合物包括：桧木醇、磺胺异恶唑。桧木醇与磺胺异恶唑对猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌具有协同抑菌作用，该组合物降低了桧木醇、磺胺异恶唑单独抑菌的浓度，节约了成本，在食品加工、医药、养殖业领域具有广阔的应用前景和开发价值。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及桧木醇与磺胺异恶唑组合物及其在抑制猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌中的应用。
背景技术
猪链球菌(SS)是一种重要的人兽共患病病原菌，根据荚膜多糖的差异可将猪链球菌分为33种血清型，可感染猪和人，导致败血症、脑膜炎、肺炎、关节炎甚至死亡。猪胸膜肺炎放线杆菌(App)现在已发现15个血清型，其中有的不具致病性，有的则会导致严重疾病。大肠杆菌(E.coli)K88、K99、987P菌株，常引起1周内的新生仔猪发生腹泻，它们的发病特点表现为发病急、死亡率高，发病后治疗效果不佳。副猪嗜血杆菌病是由副猪嗜血杆菌引起猪的一种接触性细菌性传染病，又称为猪多发性浆膜炎与关节炎、格氏病、猪纤维蛋白性浆膜炎。目前，控制细菌性传染病的重点以预防为主，兼以抗生素治疗。然而，随着抗生素的大量、不合理使用，导致细菌的耐药性非常严重。
临床实验数据显示，不同国家和地区分离的猪链球菌都出现了不同程度的耐药性。意大利学者Cucco分离的猪链球菌中，61.5％的菌株对两种抗生素产生了耐药性，29.5％的菌株对三种抗生素产生了耐药性。加拿大学者Arndt检测了379株猪链球菌的耐药情况，发现大部分菌株对四环素、泰妙菌素、壮观霉素均耐药。荷兰学者vanHout从临床分离到的1163株猪链球菌中，有78.4％对四环素耐药、48.1％对克林霉素耐药。我国学者对临床分离的34株猪链球菌进行耐药分析，发现91.18％的菌株呈多重耐药，82.3％～100.0％的菌株对磺胺类药物耐药、79.4％～94.1％的菌株对氨基糖苷类药物耐药、88.2％～97.1％的菌株对四环素类药物耐药、79.4％～85.3％林可胺类药物耐药、50％～88.2％的菌株对大环内酯类药物耐药。我国学者对分离到154株大肠杆菌进行了耐药检测，151株(98％)为多重耐药菌，对复方新诺明、四环素、氨苄西林、链霉素和氯霉素的耐药率为81％～100％,对阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、庆大霉素、头孢曲松、环丙沙星和阿米卡星的耐药率为31％～66％,对左氧氟沙星、多黏菌素B、头孢他啶、头孢吡肟、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦和亚胺培南的耐药率为1％～19％。因此，寻找新的抗生素替代物、开发新型抗菌药物或发现逆转抗生素耐药的化合物是解决抗生素耐药问题的关键途径。
桧木醇(分子量为164.2，分子式：C10H12O2)是天然的多酚类化合物，是从扁柏的树干中提取的一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，具有抗感染、抗菌等生物学功能，。目前据文献报道，桧木醇对假丝酵母、肺炎链球菌、变异链球菌、金黄色葡萄球菌、具核梭杆菌、放线共生放线杆菌、大肠杆菌等具有抑菌作用，但是对牙龈卟啉单胞菌无效(DomonH,Hiyoshi T,Maekawa T,et al.Antibacterial activity of hinokitiol against bothantibiotic-resistant and-susceptible pathogenic bacteria that predominate inthe oral cavity and upper airways.Microbiol Immunol.2019；63(6):213-222.)。据此推测，牙龈卟啉单胞菌对桧木醇不敏感，也就是说桧木醇对牙龈卟啉单胞菌没有抑菌作用。
磺胺异恶唑主要抗菌机制是作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌叶酸的合成，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。磺胺异恶唑对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用。但近年来细菌对本品的耐药性极高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有细菌耐药性严重的问题，提供了一种桧木醇组合物，所述的桧木醇组合物包括：桧木醇和磺胺异恶唑。
本发明的另一个问题在于提供桧木醇组合物在制备治疗或预防猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、或猪胸膜肺炎放线杆菌感染的药物中的应用。本发明提供的组合物对猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌有很好的抑菌和杀菌作用。
为实现上述目的，本采取以下技术方案：
桧木醇组合物在制备治疗或预防猪链球菌(Streptococcus suis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)、或猪胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)感染的药物中的应用，所述的桧木醇组合物的唯一有效成分为桧木醇和磺胺异恶唑。
以上所述的应用中，优选的，当用于制备治疗或预防猪链球菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:8-64；
以上所述的应用中，优选的，当用于制备治疗或预防大肠杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:2～16；
以上所述的应用中，优选的，当用于制备治疗或预防副猪嗜血杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:128；
以上所述的应用中，优选的，当用于制备治疗或预防猪胸膜肺炎放线杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:64。
本发明的保护范围还包括：桧木醇组合物在体外抑制猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、或猪胸膜肺炎放线杆菌中的应用，所述的桧木醇组合物的唯一有效成分为桧木醇和磺胺异恶唑。
以上所述的应用中，优选的，当用于体外抑制猪链球菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:8-64；
以上所述的应用中，优选的，当用于体外抑制大肠杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:2～16；
以上所述的应用中，优选的，当用于体外抑制副猪嗜血杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:128；
以上所述的应用中，优选的，当用于体外抑制猪胸膜肺炎放线杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:64。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：
本发明首次提供了桧木醇与磺胺异恶唑具有协同抑菌的作用，并且该组合物可用于抗猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌。本发明通过多种方法研究证实了桧木醇与磺胺异恶唑组合物对猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌有很好的抗菌效果，为研制抗猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌病的新型药物奠定了理论基础，乃至为抗生素替代物发掘提供了候选物质，在猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌病的防治方面具有很好的应用前景。
磺胺异恶唑与桧木醇联合用药后，分别降低了磺胺异恶唑的抑菌浓度和桧木醇的抑菌浓度，联合用药的分级抑菌浓度指数(FICI)指数为0.15625-0.5，两者具有协同抑菌作用(协同抑菌作用，FICI≤0.5；相加作用，0.5<FICI≤1；无关作用，1<FICI≤2；拮抗作用，FICI>2)。因此，桧木醇可以逆转猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌对磺胺异恶唑的耐药性，磺胺异恶唑与桧木醇组合物有望成为新型的防治猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌病的生物活性分子，为耐药性猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌的防治提供解决方案，在猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌病的防治方面具有很好的应用前景，而且为桧木醇组合物成为抗生素替代物的推广应用提供了理论基础。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。本发明实施例以猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)为例进行说明，其他的猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌本发明所述物质对其也具有抑制和杀灭作用。桧木醇单体的化学结构如下所示：
本发明以下实施例的统计学分析：所有试验至少3次独立重复。
实施例1：
桧木醇对猪链球菌(HB菌株、29菌株(徐磊.IL-17A在猪链球菌感染中的作用和机制研究[D].华中农业大学,2022.DOI:10.27158/d.cnki.ghznu.2022.000333.)、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)(Zhou,Y.,Li,L.,Chen,Z.,Yuan,H.,Chen,H.,&Zhou,R.(2013).Adhesion protein ApfA ofActinobacillus pleuropneumoniae is required for pathogenesis and is apotential target for vaccine development.Clinical and vaccine immunology:CVI,20(2),287–294.)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)最小抑菌浓度和最小杀菌浓度测定：
1、材料
Mueller-Hinton(MH)肉汤(购自BD公司)，用于药物敏感实验，检测药物的抑菌效力。
2、试验方法
用无菌接种环分别挑取纯化的猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)菌株菌落，充分分散于MH液体培养基，各配置成5×105CFU/ml的标准菌悬液；
用MH液体培养基倍比稀释后不同浓度的桧木醇溶液分别加到无菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第10孔加桧木醇溶液，每孔50μl，第11孔加MH液体培养基50μl作为生长对照，第12孔只加MH液体培养基100μl作为阴性对照。
向第1至第11孔中加50μl标准菌悬液，37度孵育16-20h，观察有无细菌生长，判断MIC值。吸取每孔菌液，涂布MH平板中，没有菌落生长则为MBC值。
3、结果
由表1可知，桧木醇对猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)均有抑菌和杀菌的效果，具体如表1所示。
表1桧木醇对细菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度
实施例2：
磺胺异恶唑对猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)最小抑菌浓度和最小杀菌浓度测定：
1、材料
Mueller-Hinton(MH)肉汤(购自BD公司)，用于药物敏感实验，检测药物的抑菌效力。
2、试验方法
用无菌接种环分别挑取纯化的链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)菌株菌落，充分分散于MH液体培养基，各配置成5×105CFU/ml的标准菌悬液；
用MH液体培养基倍比稀释后不同浓度的磺胺异恶唑溶液分别加到无菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第10孔加磺胺异恶唑溶液，每孔50μl，第11孔加MH液体培养基50μl作为生长对照，第12孔只加MH液体培养基100μl作为阴性对照。
向第1至第11孔中加50μl标准菌悬液，37度孵育16-20h，观察有无细菌生长，判断MIC值。吸取每孔菌液，涂布MH平板中，没有菌落生长则为MBC值。
3、结果
由表2可知，磺胺异恶唑浓对猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)的抑菌和杀菌的效果很弱。
表2磺胺异恶唑对细菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度
实施例3：
桧木醇与磺胺异恶唑的组合物对猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)协同抑菌作用：
1、材料
Mueller-Hinton(MH)肉汤(购自BD公司)，用于药物敏感实验，检测药物的抑菌效力。
2、试验方法
无菌接种环分别挑取纯化的猪链球菌(HB菌株、29菌株、ATCC35246株菌株、SC19菌株)、大肠杆菌(K88、K99、987P)、猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)、副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)的菌落，过夜摇菌后转接，各充分分散于MH液体培养基，配置成5×105CFU/ml的标准菌悬液；
在无菌的96孔聚苯乙烯板每排第2到10孔每孔用排枪加入50μl MH液体培养基，在第1、2孔加入4倍MIC浓度的桧木醇溶液，用排枪吹打混匀后自第二孔吸出50μl加入第三孔，依次类推，吹打混匀倍比稀释，在11孔吸出50μl弃去。第12孔加MH液体培养基50μl作为生长对照，其中每列所含桧木醇浓度一致。
用MH液体培养基分别根据不同菌株对磺胺异恶唑的MIC值，稀释不同浓度的磺胺异恶唑溶液于无菌4ml EP管中，最大浓度为4倍MIC浓度。第2排浓度为第1排浓度的一半，依次类推，计算8排所加磺胺异恶唑的浓度并配置好相应溶液，随后将50μl溶液加入96孔聚苯乙烯板，每排抗生素浓度一致。
此时96孔聚苯乙烯板中每孔均包含不同浓度的磺胺异恶唑与桧木醇溶液，每排溶液磺胺异恶唑浓度相同，第1到第8排浓度呈倍比递减；每列溶液中所含的桧木醇溶液浓度相同，第1列到第10列浓度呈倍比递减。
向每排第1至第10孔与第12孔中加50μl标准菌悬液，加完后96孔每孔加入50μl或100μl MH培养基，使每孔溶液总体系为200μl。每排第11孔为阴性对照，仅有桧木醇与磺胺异恶唑溶液；第12孔为生长对照，仅有标准菌液。
将96孔聚苯乙烯板37度孵育16-20h，观察有无细菌生长，并根据抗生素与化合物最小联合抑菌浓度计算出其协同抑菌指数。
判定方式是：协同抑菌作用，FICI≤0.5；相加作用，0.5<FICI≤1；无关作用，1<FICI≤2；拮抗作用，FICI>2。
3、结果
由表3可知，当桧木醇与磺胺异恶唑联用时，桧木醇浓度为16μg/ml，磺胺异恶唑浓度为128μg/ml，其对猪链球菌(HB)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.375；桧木醇与磺胺异恶唑联用时，桧木醇浓度为16μg/ml，磺胺异恶唑浓度为128μg/ml，其对猪链球菌(29)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.3125；桧木醇浓度为2μg/ml，磺胺异恶唑浓度为128μg/ml，其对马链球菌兽疫亚种(ATCC35246)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.15625；桧木醇浓度为8μg/ml，磺胺异恶唑浓度为256μg/ml，其对猪链球菌(SC19)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.25；桧木醇浓度为64μg/ml，磺胺异恶唑浓度为128μg/ml，其对大肠杆菌(K88)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.3125；桧木醇浓度为16μg/ml，磺胺异恶唑浓度为256μg/ml，其对大肠杆菌(K99)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.5；桧木醇浓度为16μg/ml，磺胺异恶唑浓度为256μg/ml，其对大肠杆菌(987P)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.5；桧木醇浓度为2μg/ml，磺胺异恶唑浓度为256μg/ml，其对猪胸膜肺炎放线杆菌(4074菌株)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.3125；桧木醇浓度为4μg/ml，磺胺异恶唑浓度为256μg/ml，其对副猪嗜血杆菌(SH0165菌株)的生长具有抑制作用，分级抑菌浓度指数为0.375。说明桧木醇与磺胺异恶唑具有协同抑菌作用。
FICI计算公式：FICI＝A药联用时的MIC/A药单用时的MIC+B药联用时的MIC/B药单用时的MIC。
表3桧木醇联合磺胺异恶唑对细菌的最小抑菌浓度及分级抑菌浓度指数
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1. 桧木醇组合物在制备治疗或预防猪链球菌(Streptococcus suis)、大肠杆菌（Escherichia coli）、副猪嗜血杆菌（Haemophilus parasuis）、或猪胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus pleuropneumoniae）的药物中的应用，所述的桧木醇组合物的唯一有效成分为桧木醇和磺胺异恶唑。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当用于制备治疗或预防猪链球菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:8-64。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当用于制备治疗或预防大肠杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:2~16。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当用于制备治疗或预防副猪嗜血杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:128。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：当用于制备治疗或预防猪胸膜肺炎放线杆菌感染的药物时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:64。
6.桧木醇组合物在体外抑制猪链球菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、或猪胸膜肺炎放线杆菌中的应用，所述的桧木醇组合物的唯一有效成分为桧木醇和磺胺异恶唑。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：当用于体外抑制猪链球菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:8-64。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：当用于体外抑制大肠杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:2~16。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：当用于体外抑制副猪嗜血杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:128。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：当用于体外抑制猪胸膜肺炎放线杆菌时，桧木醇和磺胺异恶唑的质量比为1:64。
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2023
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