CN116323579A - 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用 - Google Patents
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
一系列1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶类化合物及其应用，具体公开了式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN202011023186.4，申请日：2020年09月25日；
CN202011253763.9，申请日：2020年11月11日。
本发明涉及一系列的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用，具体涉及式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐。
集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF-1，又称为macrophage colony stimulating factor，M-CSF)是一种重要的生长因子，控制骨髓祖代细胞、单核细胞、巨噬细胞、以及巨噬细胞分化出的破骨细胞和树突细胞等的生长，它必须与它唯一的细胞表面受体CSF-1R相结合，才能发挥出它的生物学效应。CSF-1R由原癌基因c-FMS编码，因此也称为c-FMS，是一种受体酪氨酸激酶，CSF-1和CSF-1R的在细胞外域结合，诱导CSF-1R的二聚，进一步导致细胞内的CSF-1R激酶区自身磷酸化，一旦发生磷酸化，CSF-1R就充当了几种细胞质信号分子的对接位点，最终引发一系列信号级联反应。例如，CSF-1R的第697位酪氨酸残基的磷酸化作用可以激活MAPK信号通路，而它的第721位酪氨酸残基的磷酸化作用则可以启动PI3K和PLCγ信号通路等。
集落刺激因子-1受体(CSF-1R)是调控肿瘤微环境内肿瘤相关巨噬细胞的关键靶点。很多肿瘤细胞在生长过程中能分泌像CSF-1这样的生长因子，而后者又可以招募巨噬细胞(肿瘤相关巨噬细胞，tumor-associated macrophage，TAM)进入到肿瘤区域，巨噬细胞和肿瘤细胞一样也能分泌CSF-1，它们的加入促进了肿瘤复杂微环境的形成，这种微环境可以帮助肿瘤细胞对自身免疫功能产生免疫耐受，进而促进肿瘤细胞在体内的增殖、侵袭和转移。阻断CSF-1/CSF1R通路已证明可显著降低巨噬细胞在肿瘤部位的浸润，并减缓原发性肿瘤生长、减少肿瘤转移。因此，通过抑制CSF-1/CSF1R信号传导来抑制巨噬细胞的存活/活化已成为癌症免疫疗法的一种重要策略。
近年来的研究表明，CSF-1R的抑制剂可以通过多种途径应用于疾病治疗领域，它既可以单独使用，也可以和多种抗癌疗法联用，如抗血管生成、T细胞过继转移、放疗、化疗以及免疫检查点疗法等。很多已上市的药物具有CSF-1R的抑制活性，如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼等，但选择性的CSF-1R抑制剂还没有上市的药物。由Plexxikon公司研发、第一三共收购的Pexidartinib(PLX-3397)是CSF-1R和c-Kit的双抑制剂于2019年8月被FDA批准上市用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。
发明内容
本发明提供了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自F、Cl、Br、I、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)-C
1-3烷基和-C(＝O)-NH-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基、C
1- 3烷氧基、-C(＝O)-C
1-3烷基和-C(＝O)-NH-C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
2选自F、Cl、Br、I和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b取代；
R
3选自H、C
1-3烷基和C
3-5环烷基，所述C
1-3烷基和C
3-5环烷基任选被1、2或3个R
c取代；
环B选自苯基和6元杂芳基；
m和n分别独立地选自0、1和2；
L
1选自-N(R
d)-；
L
2选自单键、-O-、-N(R
d)-C(＝O)-和-N(R
d)-C(R
e)(R
f)-；
R
a、R
b和R
c分别独立地选自F、Cl、Br、I和CH
3；
R
d、R
e和R
f分别独立地选自H和CH
3。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F、Cl、Br、I、CH
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3，所述CH
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F、Cl、Br、I、CH
3、CHF
2、CF
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自F、Cl、Br、I和CH
3，所述CH
3任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自F、Cl、Br、I、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3选自H、CH
3、CH(CH
3)
2和环丙基，所述CH
3、OCH
3和环丙基任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3选自H、CH
3、CF
3、CH(CH
3)
2和环丙基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-NH-和-N(CH
3)-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
2选自单键、-O-、-NH-C(＝O)-、-NH-CH
2-和-N(CH
3)-CH
2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
2选自结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1和T
2分别独立地选自N和CH；
R
1选自F、Cl、Br、I、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)-C
1-3烷基和-C(＝O)-NH-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基、C
1- 3烷氧基、-C(＝O)-C
1-3烷基和-C(＝O)-NH-C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
2选自F、Cl、Br、I和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b取代；
R
3选自C
1-3烷基和C
3-5环烷基，所述C
1-3烷基和C
3-5环烷基任选被1、2或3个R
c取代；
m和n分别独立地选自0、1和2；
L
1选自-N(R
d)-；
L
2选自-O-、-N(R
d)-C(＝O)-和-N(R
d)-C(R
e)(R
f)-；
R
a、R
b和R
c分别独立地选自F、Cl、Br、I和CH
3；
R
d、R
e和R
f分别独立地选自H和CH
3。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F、Cl、Br、I、CH
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3，所述CH
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F、Cl、Br、I、CH
3、CHF
2、CF
3、OCH
3、-C(＝O)-CH
3和-C(＝O)-NH-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自F、Cl、Br、I和CH
3，所述CH
3任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自F、Cl、Br、I、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3选自CH
3和环丙基，所述CH
3和环丙基任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3选自CH
3、CF
3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-NH-和-N(CH
3)-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
2选自-O-、-NH-C(＝O)-和-NH-CH
2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R
1、R
2、R
3、L
1和L
2如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
环B选自
R
3和L
2如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗腱鞘巨细胞瘤的药物上的应用。
技术效果
本发明化合物具有显著的CSF-1R激酶抑制作用；本发明化合物对五个CYP同工酶抑制程度弱，减少药物联用产生的风险；本发明化合物具有优异的药代动力学性质与体内药效。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液 或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％， 或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)
0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C
3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C
3-5环烷基包括C
3-4和C
4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，本发明术语“6元杂芳环”和“6元杂芳基”可以互换使用，术语“6元杂芳基”表示由6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
术语“后处理”是指本发明化合物的盐酸盐或三氟乙酸盐通过溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷等有机溶剂中，用1N的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相浓缩的方法可得到该化合物的游离态。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc
2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；mp代表熔点；Pd(dppf)Cl
2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；Pd(dppf)Cl
2CH
2Cl
2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
图1：小鼠脾肿大试验。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体I
合成路线：
步骤1：化合物I-A的合成
将化合物1-F(1g,3.31mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，反应在冷却到0℃，随后加入氢化钠(158.90mg,3.97mmol,60％纯度,1.2eq)，反应液在0℃搅拌0.5h。随后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(717.51mg,4.30mmol,761.69μL,1.3eq)，反应液在20℃搅拌1h。在微弱的氮气流下，将反应液倒入20mL的水中，搅拌淬灭。加入乙酸乙酯40mL萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤得到中间体I-A。
MS m/z:432.9[M+H]
+。
步骤2：化合物I的合成
将化合物I-A(1g,2.31mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，向其中加入化合物I-B(495.54mg,2.89mmol)，Pd(dppf)Cl
2(169.25mg,231.31μmol)，磷酸钾(1.47g,6.94mmol)反应液用氮气鼓泡1分钟，反应在60℃下微波反应45分钟(平行投料3批)。将3份反应液混合后，向其中加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得到化合物I。
MS m/z:432.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.47(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),5.79(s,2H),4.08(s,3H),3.35-3.26(m,2H),2.26(s,3H),0.84-0.77(m,2H),0.09(s,9H)。
中间体II
合成路线：
步骤1：化合物II-B的合成
将化合物II-A(200mg,624.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入Boc
2O(272.65mg,1.25mmol,287.00μL)，4-二甲氨基吡啶(38.16mg,312.32μmol)，反应液在25～30℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～5～10％)分离，得到化合物II-B。
MS m/z:420.1[M+H]
+。
步骤2：化合物II的合成
将化合物II-B(110mg,261.72μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，向其中加入双联硼酸频那醇酯(73.11mg,287.89μmol)，乙酸钾(51.37mg,523.44μmol)，反应体系经氮气鼓泡30s后向其中加入Pd(dppf)Cl
2CH
2Cl
2(21.37mg,26.17μmol)，反应体系经氮气鼓泡30s后，反应液在130℃下微波反应2小时。反应液用硅藻土过滤后，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～10％)分离，得到中间体II。
MS m/z:468.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.59(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.29-4.07(m,1H),2.54(s,3H),1.45(s,9H),1.32(s,12H),0.81-0.76(m,4H)。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1-B的合成
将化合物1-A(700mg,3.23mmol)，Pd(dppf)Cl
2(236.01mg,322.55μmol)和三乙胺(1.63g,16.13mmol)混合于甲醇(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在80℃，CO(50Psi)下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤后，加入水(100mL)，二氯甲烷(250mL)萃取，有机相用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝0～10～25％)分离，得到化合物1-B。
MS m/z:196.9[M+H]
+。
步骤2：化合物1-C的合成
将化合物1-B(30mg,152.94μmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(448.50mg,3.76mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物1-C。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.23(d,J＝13.1Hz,1H),4.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.00(s,6H)。
步骤3：化合物1-D的合成
将化合物1-C(330mg,1.31mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入铁粉(733.52mg,13.13mmol)，在70℃下搅拌5小时。将反应液经硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗品，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝0～50％)分离得到化合物1-D。
MS m/z:176.8[M+H]
+。
步骤4：化合物1-F的合成
将化合物1-D(60mg,340.58μmol)，N-碘琥珀酰亚胺(91.95mg,408.69μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，在35℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝0～50％)分离得到1-F。
MS m/z:302.9[M+H]
+。
步骤5：化合物1-G合成
将化合物1-F(50mg,165.53μmol)，中间体II(77.36mg,165.53μmol)，四三苯基膦钯(19.13mg,16.55μmol)和碳酸钠(35.09mg,331.05μmol)溶于二氧六环(2.5mL)和水(0.25mL)，向反应液中鼓入N
2约30秒后，微波100℃下搅拌30分钟。向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(四氢呋喃：石油醚＝0～25～50％)分离得到化合物1-G。
步骤6：化合物1-H合成
将化合物1-G(30mg,58.19μmol)溶于甲胺乙醇溶液(20mL,33％质量分数)中，45℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0～10～25％)分离得到化合物1-H。
MS m/z:515.1[M+H]
+。
步骤7：化合物1的盐酸盐合成
将化合物1-H(12mg,23.32μmol)混于乙酸乙酯(4mL)和盐酸乙酸乙酯(4M,20mL)中，18℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，粗品经制备高效液相色谱(HCl,乙腈)分离后得到化合物1的盐酸盐。
MS m/z:415.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.21-8.13(m,2H),8.02(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.41-4.30(m,1H),3.15(s,3H),2.40(s,3H),0.99-0.93(m,2H),0.92-0.87(m,2H)。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2-B的合成.
在0℃条件下，于2-A(1g,6.55mmol)的THF(30mL)溶液中，加入NaH(314.56mg,7.86mmol,60％质量分数)。反应混合液在0℃搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(3.44g,24.24mmol,1.51mL)，反应液在0℃继续搅拌1小时。反应结束后，加入5mL水淬灭反应，混合液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(0～20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物2-B。
MS m/z:166.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.95(d,J＝5.5Hz,1H),7.42(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(d,J＝3.1Hz,1H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.17(s,3H)。
步骤2：化合物2-C的合成.
将2-B(500mg,3.00mmol)，TEA(1.26g,12.45mmol,1.73mL)和Pd(dppf)Cl
2CH
2Cl
2(122.54mg,150.05μmol)的甲苯(40mL)和甲醇(40mL)溶液在一氧化碳(4Mpa)和110℃温度的条件下搅拌17小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(0～30％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物2-C。
MS m/z:190.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(d,J＝5.3Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),6.57(d,J＝3.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤3：化合物2-D的合成.
于2-C(400mg,2.10mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(567.78mg,2.52mmol)的DMF(5mL)溶液，反应液在20-30℃搅拌2小时。反应结束后，加入5mL水淬灭反应，混合液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(0～20％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物2-D。
MS m/z:316.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H)。
步骤4：化合物2-E的合成.
在N
2保护下，将化合物2-D(150mg,474.54μmol)，中间体II(443.57mg,949.08μmol)，四三苯基磷钯和Na
2CO
3(100.59mg,949.08μmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)混合液在85-90℃搅拌12小时。反应结束后，加入5mL水淬灭反应，混合液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(0～50％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物2-E。
MS m/z:530.4[M+H]
+。
步骤5：化合物2-F的合成.
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-H相同的方法制备化合物2-F。
MS m/z:529.3[M+H]
+。
步骤6：化合物2的盐酸盐的合成.
将化合物2-F(100mg,189.18μmol)的盐酸/乙酸乙酯(4M,5mL)和MeOH(2mL)溶液在40℃搅拌12小时。反应结束后，过滤得到产品，干燥得到化合物2的盐酸盐。
MS m/z:429.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.32(d,J＝6.5Hz,1H),8.13-8.06(m,2H),7.98(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(s,1H),4.38-4.25(m,1H),4.13(s,3H),3.13(s,3H),2.37(s,3H),0.98-0.80(m,4H)。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物3-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体Ⅰ(100mg,231.49μmol)，4-异丙氧基苯胺(38.50mg,254.64μmol)，碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物3-A。
MS m/z:547.3[M+H]
+。
步骤2：化合物3-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入3-A(85mg,155.47μmol)。反应混合液在50℃搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物3-B。
MS m/z:546.3[M+H]
+。
步骤3：化合物3的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,10mL)的四氢呋喃溶液中，加入3-B(85mg,155.47μmol)。反应混合液在80℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在10℃～20℃条件下，将粗品(70mg,168.48μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入HCl/EtOAc(4M,421.19μL)。反应混合液在40℃搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物3的盐酸盐。
MS m/z:416.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.37-8.30(m,2H),8.09(d,J＝6.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.68(spt,J＝6.0Hz,1H),3.12(s,3H),2.34(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体I(100mg,231.49μmol)，4-异丙基苯胺(34.43mg,254.64μmol)，碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物4-A。
MS m/z:531.3[M+H]
+。
步骤2：化合物4-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入4-A(81mg,152.62μmol)。反应混合液在50℃搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物4-B。
MS m/z:530.1[M+H]
+。
步骤3：化合物4的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,15.45mL)的四氢呋喃溶液中，加入4-B(81mg,152.90μmol)。反应混合液在80℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在10℃～20℃条件下，将粗品(69mg,172.72μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入HCl/EtOAc(4M,431.80μL)。反应混合液在40℃搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物4的盐酸盐。
MS m/z:400.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.42-8.31(m,2H),8.11(br s,1H),7.86(s,1H),7.49-7.34(m,4H),7.21(s,1H),3.12(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.35(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体I(100mg,231.49μmol)，N,N-二甲基对苯二胺(34.68mg,254.64μmol)，碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物5-A。
MS m/z:532.3[M+H]
+。
步骤2：化合物5-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入5-A(90mg,169.26μmol)。反应混合液在50℃搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物5-B。
MS m/z:531.1[M+H]
+。
步骤3：化合物5的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,16.95mL)的四氢呋喃溶液中，加入5-B(89mg,167.69μmol)。反应混合液在80℃ 搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在10℃～20℃条件下，将粗品(65mg,162.31μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M,405.77μL)。反应混合液在40℃搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物5的盐酸盐。
MS m/z:401.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.45-8.33(m,2H),8.22-8.06(m,1H),8.04(s,1H),7.84(br d,J＝8.8Hz,2H),7.73-7.66(m,J＝8.8Hz,2H),7.35(s,1H),3.34(s,6H),3.12(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体Ⅰ(100mg,231.49μmol)，3-氨基-6-甲基吡啶(27.54mg,254.64μmol)，碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物6-A。
MS m/z:504.2[M+H]
+。
步骤2：化合物6-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入6-A(80mg,158.84μmol)。反应混合液在50℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物6-B。
MS m/z:503.3[M+H]
+。
步骤3：化合物6的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,16.89mL)的四氢呋喃溶液中，加入6-B(84mg,167.10μmol)。反应混合液在80℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在20℃～30℃条件下，将粗品(60mg,161.11μmol)溶于EtOH(3mL)中，加入HCl(12M,14.10μL)。反应混合液在20℃～30℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物6的盐酸盐。
MS m/z:373.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J＝6.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(d,J＝6.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),3.14(s,3H),2.76(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体I(100mg,231.49μmol)，2-氨基-5-甲氧基吡嗪(28.97mg,231.49μmol)，碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％THF/DCM)纯化得到化合物7-A。
MS m/z:521.2[M+H]
+。
步骤2：化合物7-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入7-A(86mg,165.18μmol)。反应混合液在50℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物7-B。
MS m/z:520.3[M+H]
+。
步骤3：化合物7的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,15.95mL)的四氢呋喃溶液中，加入7-B(82mg,157.79μmol)。反应混合液在80℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在20℃～30℃条件下，将粗品(70mg,179.76μmol)溶于EtOH(3mL)中，加入HCl(12M,15.73μL)。反应混合液在20℃～30℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物7的盐酸盐。
MS m/z:390.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.42(s,1H),8.36(d,J＝6.3Hz,1H),8.24(d,J＝4.6Hz,2H),8.14(s,1H),8.12(d,J＝5.9Hz,1H),7.42(s,1H),4.02(s,3H),3.13(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8-A的合成
中间体Ⅰ(100mg,231.49μmol)、对甲氧基苯胺(31.36mg,254.64μmol)、碳酸铯(150.85mg,462.98μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加热到100℃，搅拌12小时。反应完毕后，反应液浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物8-A。
MS m/z:519.3[M+H]
+。
步骤2：化合物8-B的合成
将化合物8-A(75mg,144.60μmol,1eq)溶于乙醇(5mL)，向其中加入甲胺的乙醇溶液(3.5g,37.19mmol,5mL,33％纯度)，反应在45～50℃油浴下搅拌16小时。反应液经减压浓缩除去溶剂得到化合物8-B。MS m/z:518.2[M+H]
+。
步骤3：化合物8的盐酸盐的合成
将化合物8-B(83mg,160.33μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，向其中加入无水乙二胺(144.53mg,2.40mmol,160.95μL)，四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液,801.63μL)，反应液在外温85～90℃油浴下搅拌16小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品，得到的残余物通过制备型HPLC【柱型号：Phenomenex Synergi C18(150*30mm*4um)；流动相：[0.05％的盐酸水溶液-乙腈]；梯度：12％-42％】纯化，得到8的盐酸盐。
MS m/z:388.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.36(br d,J＝10.0Hz,2H),8.11(br s,1H),7.85(s,1H),7.39(br d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.13(br d,J＝7.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.12(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9-A的合成
中间体Ⅰ(100mg,231.49μmol)、2-氨基-5-甲基吡啶(27.54mg,254.64μmol)、碳酸铯(98.28mg,301.63μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加热到100℃，搅拌12小时。反应完毕后，反应液浓缩得到粗品，经柱层析(0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物9-A。
MS m/z:504.3[M+H]
+。
步骤2：化合物9-B的合成
将化合物9-A(95mg,188.62μmol)溶于乙醇(5mL)，向其中加入甲胺的乙醇溶液(3.5g,37.19mmol,5mL,33％纯度)，反应在45～50℃油浴下搅拌16小时。反应液减压浓缩除去溶剂得到化合物9-B。
MS m/z:503.1[M+H]
+。
步骤3：化合物9的盐酸盐的合成
将化合物9-B(97mg,192.96μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，向其中加入无水乙二胺(173.95mg,2.89mmol,193.71μL)，四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液,964.82μL)，反应液在外温85～90℃油浴下搅拌16小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品，得到的残余物通过制备型HPLC【柱型号：Phenomenex Synergi C18(150*30mm*4um)；流动相：[0.05％的盐酸水溶液-乙腈]；梯度：26％-56％】纯化，得到9的盐酸盐。
MS m/z:373.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)＝8.48(s,1H),8.43(br s,1H),8.36(br s,1H),8.22(br s,1H),8.16(br s,1H),8.04(br d,J＝8.8Hz,1H),7.35(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),3.14(s,3H),2.41(s,6H)。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10-A的合成
在氮气保护下，于二氧六环(10mL)的溶液中，加入中间体Ⅰ(100mg,231.49μmol)，2-甲氧基-5-氨基嘧啶(31.86mg,254.64μmol)，碳酸铯(98.28mg,301.63μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.79mg,46.30μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(21.20mg,23.15μmol)。反应混合液在100℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～50％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物10-A。
MS m/z:521.2[M+H]
+。
步骤2：化合物10-B的合成
于甲胺(5mL,33％纯度)的乙醇溶液中，加入10-A(90mg,172.86μmol)。反应混合液在50℃搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物10-B。
MS m/z:520.3[M+H]
+。
步骤3：化合物10的盐酸盐的合成
于四丁基氟化铵(1M,10mL)的四氢呋喃溶液中，加入10-B(120mg,230.92μmol)。反应混合液在80℃搅拌12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，再加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(200mL，50mL×4)洗涤，有机相浓缩得到粗品。在10℃～20℃条件下，将粗品(90mg,231.12μmol)溶于EtOH(3mL)中，加入HCl(12M,20.22μL)。反应混合液在40℃搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤得滤饼，真空干燥(45℃,-0.1MPa，2h)得到化合物10。
MS m/z:390.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.78(s,2H),8.35(d,J＝5.75Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝5.75Hz,1H),7.25(s,1H),4.09(s,3H),3.07(s,3H),2.39(s,3H)。
实验例1：本发明化合物的体外体外酶学抑制活性
实验试剂：
基本反应缓冲液：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(pH 7.5)，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml牛血清蛋白，0.1mM Na
3VO
4，2mMDTT，1％DMSO
必要的辅助因子单独加到CSF-1R激酶反应中。
酶：CSF-1R浓度为2.5nM
化合物的处理：
待测化合物用100％DMSO配成特定浓度的溶液，连续稀释用DMSO通过智能移液助手Integra Viaflo Assist进行。
实验过程：
1.制备新鲜的基质配置反应缓冲液；
2.把所有必须的辅助因子加到上述反应缓冲液中；
3.把激酶加入基质溶液中并轻轻摇匀；
4.利用声学技术(Echo550；纳升范围)将化合物的DMSO溶液加入激酶反应混合物中，室温下孵化20分钟；
5.向反应混合物中加入
33P-ATP(比活度，10μCi/μL)激发反应；
6.在室温下孵化2小时；
7.通过filter-binding方法检测激酶活性；
8.激酶活性为试验样本中剩下的激酶与溶媒(DMSO)组相比，IC
50的数值和曲线通过使用Prism(GraphPad软件)获得。测定结果如表1.
表1：本发明化合物体外酶学活性测定结果(IC
50)
| 化合物编号 | CSF-1R(IC 50nM) | 化合物编号 | CSF-1R(IC 50nM) |
| 化合物1的盐酸盐 | 1.13 | 化合物2的盐酸盐 | 26.8 |
| 化合物3的盐酸盐 | 34 | 化合物6的盐酸盐 | 30 |
| 化合物7的盐酸盐 | 26 | 化合物8的盐酸盐 | 10 |
实验结论：本发明化合物对CSF-1R激酶具有显著的抑制作用。
实验例2：渗透性研究(MDR1-MDCK)
实验目的：
采用Caco-2单层细胞模型测定供试品的双向渗透性。
实验方法：
Caco-2细胞接种于Transwell-96孔板里，接种密度为1×10
5细胞/cm
2。细胞置于二氧化碳培养箱中培养28天后用于转运实验，期间每隔四到五天更换一次培养基。
缓冲液为10mM HEPES的Hank’s平衡盐缓冲液(pH 7.40±0.05)。将供试品用缓冲液稀释到2μM。去除培养板中培养基，用已预热的转运缓冲液将细胞润洗两遍。将给药液和缓冲液分别加入到对应的细胞板孔位(每个顶端和基底端孔分别加样75和250μL,n＝2)，开始启动双向转运实验。加样后，将细胞板置于37±1℃，5％CO
2及饱和湿度条件下孵育120分钟。
起始给药液即为T
0样品，加样后，取其与转运缓冲液(Hank’s平衡盐缓冲液)和终止液(含250ng/mL甲苯磺丁脲(tolbutamide)的乙腈溶液)按一定比例混合。孵育120分钟后，从给药端和接收端收集最终样品，同样与转运缓冲液和终止液按一定比例混合。
所有的样品漩涡震荡后，于4000rpm，20℃离心20分钟，取上清用超纯水1:1(v:v)稀释后储存于2-8℃，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)进行分析测试。
采用荧光黄外排实验(the Lucifer Yellow Rejection Assay)来测试Caco-2细胞层的完整性。每块细胞板随机选取6个细胞孔，顶端加入75μL 100μM荧光黄，基底端加入250μL转运缓冲液。孵育120分钟后，从顶端取20μL样品与60μL转运缓冲液混合，从基底端取80μL样品。采用M2e读板仪在425/528nm(激发/发射)波谱处检测样品中荧光黄的相对荧光强度(the relative fluorescence unit,RFU)。
数据处理：
采用如下公式计算表观渗透系数(P
app,cm/s)，外排率(effulx ratio，ER)，溶液回收率(％)(％Solution Recovery)。
V
R是接收端溶液的体积(A面为0.075mL，B面为0.25mL)；Area是细胞单层的相对表面积(0.0804cm
2)；Time是孵育时间(7200s)；C
0是给药端供试品的峰面积比值；V
D是给药端的体积(A面为0.075mL，B面为0.25mL)；C
D和C
R分别为给药端和接收端供试品的峰面积比值。
荧光黄透过到基底端的百分率用以下公式计算：
RFU
Apical和RFU
Basolateral分别是荧光黄在顶端和基底端的相对荧光强度。V
Apical与V
Basolateral分别是顶端和基底端的上样体积(分别为0.075mL和0.25mL)。
结论：化合物1盐酸盐的渗透性要优于PLX-3397。
实验例3：细胞色素酶抑制研究(CYP inhibition)
实验目的：
采用CYP同工酶的混合探针底物来评价供试品对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性。
实验方法：
供试品将用DMSO配制成10mM的储存液。在反应板的无抑制剂对照(NIC)、供试品样品孔中加入178μL人肝微粒体与底物混合物溶液，置于冰上。从稀释板中分别取2μL空白溶剂、供试品工作溶液加入到反应板中(终浓度为0.05-50μM)。反应板在37±0.2℃水浴锅中预热10分钟。用液体处理工作站取20μL辅助因子溶液加入到反应板中，启动反应。
10分钟后加入400μL终止液到反应板终止反应，并将反应板置于冰上5分钟。摇板10分钟使溶液均匀，4000转/分钟离心20分钟，然后取出上清液并按适当的比例加入超纯水。采液相色谱串联质谱法(LC/MS/MS)检测底物和产物的峰面积。样品在检测前保存在2-8℃环境下。
采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定探针底物生成的代谢产物与内标峰面积的比值。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(AB Sciex,Framingham,Massachusetts,USA)进行处理。
数据处理：
使用SigmaPlot(V.11)对供试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC
50值。当在供试品最高浓度(50μM)作用下CYP百分比活性大于50％时，IC
50值被标记为“>50μM”。
三参数反曲对数方程：
四参数反曲对数方程：
max:最大酶活性。
min:最小酶活性。
x:供试品或阳性对照抑制剂的浓度。
y:对应浓度下的酶活性，hillslope:斜率。
IC
50:半抑制浓度。
当最小酶活性在±10％内时使用四参数反曲对数方程，否则使用三参数方程。
结论：本发明化合物对五个CYP同工酶抑制程度弱，减少药物联用产生的风险。
实验例4：药代动力学研究(PK)
实验目的：
本实验旨在研究供试品静脉注射和口服给药后在雄性C57BL/6J小鼠和SD大鼠血浆中的药代动力学情况。
实验方法：
将动物随机分为两组，每组3只雄性。将化合物配制为指定制剂(溶媒为0.5％MC)，静脉注射制剂为澄清溶液，口服制剂可以为澄清或者均一混悬液。
动物在给药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8小时从颈静脉穿刺或者隐静脉采集全血样品。将全血样品加入含有抗凝剂的离心管中，4℃，3000g离心15min，取上清血浆于干冰上快速冷冻，然后保存在-70±10℃冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。
数据处理：
使用WinNonlin
TM Version 6.3.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(C
max)和达峰时间(T
max)以及可定量末时间，从血药浓度-时间图中直接获得。
使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：血浆清除率(CL)，分布容积(Vd)，消除相半衰期(T
1/2)，0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(MRT
0-last)，0点到无限时间药物在体内的平均滞留时间(MRT
0-inf)，0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC
0-last)，0点到无限时间-血浆浓度曲线下面积(AUC
0-inf)和生物利用度(F)。
实验结果：
结论：本发明化合物可以显著提高药代动力学的半衰期、暴露量等指标。
实验例5：化合物1盐酸盐对Ba/F3-TEL-CSF1R细胞原位移植肿瘤nu/nu裸小鼠模型的体内药效学研究实验目的
评价受试药化合物1盐酸盐在Ba/F3-TEL-CSF1R细胞原位移植瘤模型上的体内药效。
实验设计
■细胞培养：Ba/F3-TEL-CSF1R细胞株采用1640培养基(Biological Industries)+10％胎牛血清(BI)+1％双抗(Penicillin Streptomycin solution，Coring，USA)，37℃5％CO
2培养，一周两次传代处理。当细胞饱和度为80％～90％，数量达到要求时，收取细胞，计数，接种。
■动物：nu/nu小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克，共需28只，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
■肿瘤接种：将0.2mL(2×10
6个)Ba/F3-TEL-CSF1R细胞悬液通过尾静脉注射方式接种至每只小鼠体内，第10天根据小鼠体重进行随机分组。
■动物实验分组和给药方案
■动物饲养：动物到达后在实验环境隔离检疫饲养7天后方能开始实验。
动物在SPF级动物房以独立送风笼具饲养，每笼不超过5只。
■动物分组：接种完成后逐日观察皮下荷瘤状态，分组前进行动物称重，测量瘤体积，根据数据随机分组。
■观察：本实验方案的拟定及任何修改均通过了合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司实验动物福利伦理委员会的评估核准。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例常检查包括动物的肿瘤生长情况，活动能力，饮食，体重，眼睛，毛发和其他异常行为，外观体征或其他不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
■实验指标：每天测量体重并观察动物生存状态，实验结束时(最后一次给药后4小时)安乐死小鼠取脾脏、肝脏称重并拍照。
■实验结果见附图1。
结论：在TEL-CSF1R-BaF3细胞脾肿大实验中，10mpk等剂量化合物1盐酸盐显示绝对优效！高、中、低三个剂量显示出明确的剂量相关性；在1mpk给药剂量下显示明显药效，药效与PLX-3397相当，且统计学意义优于PLX-3397。
Claims (17)
- 式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R 1选自F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-C(＝O)-C 1-3烷基和-C(＝O)-NH-C 1-3烷基，所述C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基、-C(＝O)-C 1-3烷基和-C(＝O)-NH-C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；R 2选自F、Cl、Br、I和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R b取代；R 3选自H、C 1-3烷基和C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基和C 3-5环烷基任选被1、2或3个R c取代；环B选自苯基和6元杂芳基；m和n分别独立地选自0、1和2；L 1选自-N(R d)-；L 2选自单键、-O-、-N(R d)-C(＝O)-和-N(R d)-C(R e)(R f)-；R a、R b和R c分别独立地选自F、Cl、Br、I和CH 3；R d、R e和R f分别独立地选自H和CH 3。 - 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自F、Cl、Br、I、CH 3、OCH 3、-C(＝O)-CH 3和-C(＝O)-NH-CH 3，所述CH 3、OCH 3、-C(＝O)-CH 3和-C(＝O)-NH-CH 3任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自F、Cl、Br、I、CH 3、CHF 2、CF 3、OCH 3、-C(＝O)-CH 3和-C(＝O)-NH-CH 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自F、Cl、Br、I和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R b取代。
- 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自F、Cl、Br、I、CH 3、CH 2F、CHF 2和CF 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、CH 3、CH(CH 3) 2和环丙基，所述CH 3、OCH 3和环丙基任选被1、2或3个R c取代。
- 根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、CH 3、CF 3、CH(CH 3) 2和环丙基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自-NH-和-N(CH 3)-。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 2选自单键、-O-、-NH-C(＝O)-、-NH-CH 2-和-N(CH 3)-CH 2-。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1～9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R 1如权利要求1～3任意一项所定义；R 2如权利要求1、4或5任意一项所定义；R 3如权利要求1、6或7任意一项所定义；L 1如权利要求1或8所定义；L 2如权利要求1或9所定义。 - 根据权利要求1～9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，环B选自
R 3如权利要求1、6或7任意一项所定义；L 2如权利要求1或9所定义。 - 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗腱鞘巨细胞瘤的药物上的应用。
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