CN116322777A

CN116322777A - 杂芳基和杂环基化合物

Info

Publication number: CN116322777A
Application number: CN202180068241.8A
Authority: CN
Inventors: R·海德布雷希特; C·P·亨肯; O·德帕奥利斯; W·王; M·布坎南
Original assignee: West Geelong Medical Co ltd
Current assignee: West Geelong Medical Co ltd
Priority date: 2020-08-04
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2023-06-23
Also published as: KR20230048523A; JP2023536633A; BR112023002132A2; CA3190778A1; WO2022031862A2; US20230303502A1; AU2021321433A1; WO2022031862A3; EP4192468A2

Abstract

本文描述了具有式(I)、(II)和(III)的化合物及其药学上可接受的盐，其相关组合物和制剂，以及其制造和使用方法。

Description

杂芳基和杂环基化合物

优先权声明

本申请要求于2020年8月4日提交的美国申请号63/060,968的优先权，该申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。

背景技术

某些杂芳基和杂环基化合物展现出低的起始温度，并且可能会表现出安全隐患(例如，在实验室条件下)。因此，本领域需要新的方法来制备这些杂芳基和杂环基化合物，以及相关的中间体。

发明内容

本文描述了具有式(I)、(II)和(III)的化合物及其药学上可接受的盐，其相关组合物和制剂，以及其制造和使用方法。本披露的特征还在于具有式(I)、(II)或(III)的化合物的包含第二试剂(如具有式(IV)的化合物)的组合物和制剂，该第二试剂的量例如为小于总组合物的约5％、2.5％或1％。特别地，具有式(I)、(II)和(III)的化合物以及相关组合物和制剂可用于合成去纤维化(afibrotic)聚合物，这些去纤维化聚合物尤其可以减小受试者的异物反应或降低植入或递送至受试者的物体上的囊周纤维化过度生长(PFO)。本文还描述了制造和使用这些化合物、制剂和组合物的方法。

目前用于制备去纤维化聚合物的方法需要使用具有高反应性并可能展现出不利的能量特征的中间体(例如，叠氮化物化合物)。例如，某些包含内部三唑部分的去纤维化聚合物目前是使用具有低起始温度(例如，小于例如150℃的起始温度)的中间体制备的。在实验室中在低压条件下、特别是在商业上规模扩大所需的大量的情况下工作时，这些中间体可能会引起爆炸危险。因此，寻求用于制备某些去纤维化聚合物的改进的合成方法，这些方法要求能量上有利的(例如，展现出较高起始温度)中间体。

在一个方面，本披露特征在于一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；环Z是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；X是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；R^1b是胺保护基团；或者R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p是0、1、2、3、4或5；并且q是从0至25的整数。在实施例中，胺保护基团包括酸不稳定的胺保护基团或碱不稳定的胺保护基团。在实施例中，胺保护基团选自叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、烯丙基(Al)、硝基苯磺酰基(Nosyl)、二硫杂环戊烷-2-亚胺和三氟乙酰基。

在另一个方面，本披露特征在于一种具有式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环P和环P’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；环Z和环Z’各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；环A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；X和X’各自独立地是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m、m’、n和n’各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p和p’各自独立地是0、1、2、3、4或5；并且q和q’各自独立地是从0至25的整数。

在另一个方面，本披露特征在于一种具有式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A和环A’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；L是-O-、-C(O)-、-N(R^A)-、-S(O)_x-、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、C₁-C₁₂卤代亚烷基、或不存在，其中亚烷基、亚烯基、杂亚烷基和卤代亚烷基各自任选地被1-6个R⁵取代；环P和环P’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；环Z和环Z’各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；环A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；X和X’各自独立地是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m、m’、n和n’各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p和p’各自独立地是0、1、2、3、4或5；q和q’各自独立地是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在实施例中，具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐的起始温度大于约150℃，例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃。在实施例中，具有式(I)的化合物的起始温度大于约250℃。在实施例中，具有式(II)的化合物的起始温度大于约250℃。在实施例中，具有式(III)的化合物的起始温度大于约250℃。在实施例中，具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐的最大放热输出低于约750J/g，例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g。在实施例中，最大放热输出低于约300J/g。在实施例中，具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐是液体。

在另一个方面，本披露特征在于一种容器，该容器包含大于约5克的具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，大于10克、50克、100克、500克、1千克、5千克、10千克、20千克、或更多)。在实施例中，该容器是小瓶。在实施例中，该容器包括玻璃、金属和塑料中的一种或多种。在实施例中，该容器包括盖子。在实施例中，该容器包括密封件(例如，气密性密封件)。

在另一个方面，本披露特征在于一种制剂，该制剂包含大于约5克的具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，大于10克、50克、100克、500克、1千克、5千克、10千克、20千克、或更多)。

在另一个方面，本披露特征在于一种制备具有式(I)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在实施例中，该方法包括使炔烃化合物(例如，本文描述的具有式(V)的化合物)与叠氮化物化合物(例如，本文描述的具有式(VI)的化合物)反应，从而制备具有式(I)、(II)或(III)的化合物。在实施例中，该反应是在催化剂(例如，铜催化剂)的存在下发生的。

本文阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。本发明的其他特征、目的和优点将从具体实施方式、附图、实例和权利要求中显而易见。

具体实施方式

本披露提供了化合物，例如，具有式(I)、(II)和(III)的化合物，以及相关的组合物、制剂、和其使用方法。本文描述的化合物表示在某些去纤维化化合物制备中有用的中间体。

定义

某些技术和科学术语具体定义如下，从而可更容易地理解本发明。除非在本文件其他地方具体定义，否则本文所用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

如在本文(包括所附权利要求书)中使用的，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式的词如“一个/一种(a/an)”以及“该(the)”包括它们相应的复数指示物。

“约”，当在本文中用于修饰数字定义的参数(例如，如本文所描述的化合物的物理描述，如起始温度)时，意指该参数可以在该参数的所述数值之上或之下变化多达15％。例如，定义为具有约150℃的起始温度的化合物可以具有127.5℃至172.5℃的起始温度。在一些实施例中，术语“约”意指该参数可以在该参数的所述数值之上或之下变化多达10％或5％。

如在本文中使用的，“获取(acquire或acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”值或物理实体来获得对值(例如，数值或图像)或物理实体(例如，样品)的占有。“直接获取”意指进行过程(例如，进行分析方法或方案)以获得值或物理实体。“间接获取”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实体。直接获取值或物理实体包括进行包括物理物质的物理变化或使用机器或装置的过程。直接获取值的实例包括从人类受试者获得样本。直接获取值包括进行使用机器或装置的过程，例如，在差示扫描量热仪中分析化合物。

如在本文中使用的，“去纤维化”是指减轻异物反应(FBR)的化合物或材料。例如，由在生物组织中通过向该组织中植入包含去纤维化化合物(例如，包含用表1或表2中列出的化合物共价改性的聚合物的水凝胶胶囊)的装置(例如，水凝胶胶囊)而引发的FBR的量低于由植入去纤维化无效参比装置(即，缺少任何去纤维化化合物、但是具有基本相同的组成(例如，相同的一种或多种细胞类型)和结构(例如，隔室的尺寸、形状、数量)的装置)引发的FBR。在实施例中，FBR的程度是通过含有植入装置(例如，水凝胶胶囊)的组织中的免疫应答来评估的，其可以包括，例如，蛋白质吸附、巨噬细胞、多核异物巨细胞、成纤维细胞和血管生成，该评估使用本领域中已知的测定，例如，如WO 2017/075630中描述的，或使用Vegas,A.等人，Nature Biotechnol[自然生物技术]中描述的测定/方法中的一个或多个(例如，对植入的胶囊进行皮下组织蛋白酶测量，对组织切片进行马松三色(MT)、苏木精或伊红染色，对胶原蛋白密度进行量化，对巨噬细胞(CD68或F4/80)、肌成纤维细胞(α-肌肌动蛋白，SMA)或一般细胞沉积进行细胞染色和共聚焦显微镜检查，对已知炎症因子和免疫细胞标志物的79个RNA序列进行量化，或对在合适的测试受试者(例如，免疫活性小鼠)腹腔内空间中14天后回收的装置(例如，胶囊)上的巨噬细胞和中性粒细胞进行FACS分析)。在实施例中，FBR是通过测量含有植入物的组织中一种或多种免疫应答生物标志物(例如，组织蛋白酶、TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-4、CCL2或CCL4)的水平来评估的。在一些实施例中，由本发明装置(例如，水凝胶胶囊，其包含设置在其外表面的去纤维化化合物)引发的FBR比由FBR无效参比装置引发的FBR低至少约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％，该参比装置例如除了缺少用于减轻FBR的器件以外，与测试或要求保护的装置基本相同的装置(例如，不包含去纤维化化合物但在其他方面与要求保护的胶囊基本相同的水凝胶胶囊)。在一些实施例中，FBR(例如，一种或多种生物标志物的水平)是在约30分钟、约1小时、约6小时、约12小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约1周、约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、或更长之后测量的。

如在本文中使用的，“最大放热输出”是指化合物的所有放热事件的总和(例如，每个放热事件产生的所有能量的总和)。在实施例中，最大放热输出包括与化合物的主要分解事件、以及所有先前和随后的放热事件相关的总放热输出。最大放热输出可以通过能量/化合物的量(例如，焦耳/克化合物或焦耳/摩尔化合物)来测量。

如在本文中使用的，“起始温度”是指化合物经历相变的温度(例如，熔点)。在实施例中，起始温度是指化合物经历化学分解和/或释放能量的温度。在实施例中，起始温度是指化合物表现出热爆炸危险或失控反应危险的温度。起始温度通常通过差示扫描量热法(DSC)或差示热分析(DTA)来测量。使用量热法，起始温度可与所讨论的峰的前侧切线与外推基线的交点相关。起始温度可能受到容纳量热容器的材料(例如，金衬里的钢或不锈钢)的影响。起始温度还可以使用本领域中已知的其他方法测定。

选定的化学定义

在下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据PeriodicTable of the Elements[元素周期表]，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics[化学与物理手册]，第75版，内封面来鉴别的，并且特定官能团通常如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry[有机化学],University Science Books[大学科学书籍],索萨里托(Sausalito),1999；Smith&March,March’s Advanced Organic Chemistry[马奇的高级有机化学],第5版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约(New York),2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations[综合有机转换]，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.),纽约(New York),1989；以及Carruthers，Some Modern Methods ofOrganic Synthesis[有机合成的一些现代方法],第3版,剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press),剑桥(Cambridge),1987。

本文使用的缩写具有它们在化学和生物领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。

当列出值的范围时，旨在包括该范围内的每个值和子范围。例如，“C₁-C₆烷基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅和C₅-C₆烷基。

如在本文中使用的，“烷基”是指具有从1至24个碳原子的直链或支链的饱和烃基团的基团(“C₁-C₂₄烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至12个碳原子(“C₁-C₁₂烷基”)、1至8个碳原子(“C₁-C₈烷基”)、1至6个碳原子(“C₁-C₆烷基”)、1至5个碳原子(“C₁-C₅烷基”)、1至4个碳原子(“C₁-C₄烷基”)、1至3个碳原子(“C₁-C₃烷基”)、1至2个碳原子(“C₁-C₂烷基”)、或1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施例中，烷基具有2至6个碳原子(“C₂-C₆烷基”)。C₁-C₆烷基的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊烷基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁烷基(C₅)、叔戊基(C₅)、和正己基(C₆)。烷基的另外的实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。烷基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)；例如，被从1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基取代。

如在本文中使用的，“烯基”是指具有从2至24个碳原子、一个或多个碳-碳双键、且没有三键的直链或支链烃基团的基团(“C₂-C₂₄烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(“C₂-C₁₀烯基”)、2至8个碳原子(“C₂-C₈烯基”)、2至6个碳原子(“C₂-C₆烯基”)、2至5个碳原子(“C₂-C₅烯基”)、2至4个碳原子(“C₂-C₄烯基”)、2至3个碳原子(“C₂-C₃烯基”)、或2个碳原子(“C₂烯基”)。该一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如2-丁烯基中的)或末端的(如1-丁烯基中的)。C₂-C₄烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C₂-C₆烯基的实例包括前述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(取代的“取代的烯基”)，例如，被从1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基取代的。

如在本文中使用的，术语“炔基”是指具有从2至24个碳原子、一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基团的基团(“C₂-C₂₄烯基”)。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(“C₂-C₁₀炔基”)、2至8个碳原子(“C₂-C₈炔基”)、2至6个碳原子(“C₂-C₆炔基”)、2至5个碳原子(“C₂-C₅炔基”)、2至4个碳原子(“C₂-C₄炔基”)、2至3个碳原子(“C₂-C₃炔基”)、或2个碳原子(“C₂炔基”)。该一个或多个碳-碳三键可以是内部的(如2-丁炔基中的)或末端的(如1-丁炔基中的)。C₂-C₄炔基的实例包括乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。炔基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)，例如，被从1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基取代的。

如在本文中使用的，术语“杂烷基”是指非环状的稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，并且其中氮、磷、硅或硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可以放置在杂烷基的任意位置。示例性的杂烷基包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃和-O-CH₂-CH₃。最多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如像-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。在列举“杂烷基”的情况下，随后列举特定的杂烷基如-CH₂O、-NR^CR^D等，将理解术语杂烷基和-CH₂O或-NR^CR^D不是冗余的或相互排斥的。相反，列举特定的杂烷基以增加清晰度。因此，本文中不应将术语“杂烷基”解释为排除特定的杂烷基，如-CH₂O、-NR^CR^D等。

除非另有说明，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”或“杂亚烷基”，意指分别衍生自烷基、烯基、炔基或杂烷基的二价基团。亚烷基、亚烯基、亚炔基或杂亚烷基可以描述为，例如，C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基或C₁-C₆杂亚烷基。在杂亚烷基的情况下，杂原子也可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不由连接基团的式书写的方向所暗示。例如，式-C(O)₂R’-可以表示-C(O)₂R’-和-R’C(O)₂-二者。

如在本文中使用的，“芳基”是指具有提供于芳香族环体系中的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，二环或三环的)4n+2芳香族环体系(例如，具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子)的基团(“C₆-C₁₄芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。芳基可以描述为，例如，C₆-C₁₀元芳基，其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。

如在本文中使用的，“杂芳基”是指具有提供于芳香族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元单环或二环的4n+2芳香族环体系(例如，具有6或10个在环状阵列中共享的π电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，附接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环体系，其中附接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目指示该稠合的(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。其中一个环不含杂原子的二环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，即，在带有杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。杂芳基可以描述为，例如，6-10元杂芳基，其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。

在一些实施例中，杂芳基是具有提供于芳香族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元芳香族环体系(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有提供于芳香族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-8元芳香族环体系(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有提供于芳香族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-6元芳香族环体系(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基和硫杂卓基。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。其他示例性的杂芳基包括血红素和血红素衍生物。

如在本文中使用的，术语“亚芳基”和“亚杂芳基”单独地或作为另一取代基的一部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。如在本文中使用的，“环烷基”是指在非芳香族环体系中具有从3至10个环碳原子并且不具有杂原子的非芳香族环状烃基团的基团(“C₃-C₁₀环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C₃-C₈环烷基”)、3至6个环碳原子(“C₃-C₆环烷基”)、或5至10个环碳原子(“C₅-C₁₀环烷基”)。环烷基可以描述为，例如，C₄-C₇元环烷基，其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。示例性的C₃-C₆环烷基包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性的C₃-C₈环烷基包括但不限于前述C₃-C₆环烷基，以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、立方烷基(C₈)、二环[1.1.1]戊烷基(C₅)、二环[2.2.2]辛烷基(C₈)、二环[2.1.1]己烷基(C₆)、二环[3.1.1]庚烷基(C₇)等。示例性的C₃-C₁₀环烷基包括但不限于前述C₃-C₈环烷基，以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如前述实例说明的，在某些实施例中，环烷基是单环的(“单环环烷基”)或者含有稠合的、桥联的或螺的环体系如二环体系(“二环环烷基”)并且可以是饱和或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基稠合的环体系，其中附接点在环烷基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示环烷基环体系中碳的数目。环烷基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。

如在本文中使用的，“杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅)的3至10元非芳香族环体系的基团(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，附接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环体系如二环体系(“二环杂环基”)，并且可以是饱和或可以是部分不饱和的。杂环基二环环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中附接点在环烷基或杂环基环上；或者其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中附接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示杂环基环体系中环成员的数目。杂环基可以描述为，例如，3-7元杂环基，其中术语“元”是指在该部分内的非氢环原子，即，碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基的每个例子可以独立地是任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施例中，杂环基是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，杂环基是取代的3-10元杂环基。

在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅)的5-10元非芳香族环体系(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-8元非芳香族环体系(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-6元非芳香族环体系(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。

示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧环戊烷基、氧杂硫环戊烷基、二硫环戊烷基和噁唑烷-2-酮。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)或硫代吗啉基-1,1-二氧化物。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基(本文中也称为5,6-二环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本文中也称为6,6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

如在本文中使用的，“氨基”是指基团-NR^CR^D，其中R^C和R^D各自独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环基、C₆-C₁₀芳基和C₅-C₁₀杂芳基。在一些实施例中，氨基是指NH₂。

如在本文中使用的，“氰基”是指基团-CN。

除非另有说明，否则如在本文中使用的，“卤代”或“卤素”独立地或作为另一取代基的一部分意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。

如在本文中使用的，“羟基”是指基团-OH。

如本文定义的，烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”环烷基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或者“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，不论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基(例如，取代后如通过重排、环化、消除或其他反应产生稳定化合物(例如，不自发地经历转化的化合物)的取代基)替代。除非另外说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任何给定结构中多于一个位置被取代时，则各位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”被设想为包括被有机化合物所有可允许的取代基(如本文描述的导致形成稳定化合物的任何取代基)取代。本发明设想了任何和所有此类组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或如本文描述的满足杂原子的化合价且导致形成稳定部分的任何合适的取代基。

两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。发现此类所谓的成环取代基典型地但不一定附接至环状基础结构。在一个实施例中，成环取代基附接到基础结构的相邻成员上。例如，附接至环状基础结构的相邻成员上的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施例中，成环取代基附接到基础结构的单个成员上。例如，附接到环状基础结构的单个成员上的两个成环取代基产生螺环结构。在又另一个实施例中，成环取代基附接到基础结构的不相邻的成员上。

本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以多种异构体形式(例如，对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文描述的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物的形式，该混合物包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶)从混合物中分离；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和拆分](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约(New York),1981)；Wilen等人,Tetrahedron[四面体]33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳-希尔公司],纽约(NY),1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions[拆分剂和光学拆分表],第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[诺特丹大学出版社],Notre Dame(诺特丹),印第安纳州(IN)1972)。本发明另外包括作为基本上不含其他异构体的单独的异构体、和可替代地作为各种异构体的混合物的本文描述的化合物。

如在本文中使用的，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，呈对映异构体过量)。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含该化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式对映异构体过量。术语“对映异构体纯的”或“纯对映异构体”表示该化合物包含大于按重量计约75％、大于按重量计约80％、大于按重量计约85％、大于按重量计约90％、大于按重量计约91％、大于按重量计约92％、大于按重量计约93％、大于按重量计约94％、大于按重量计约95％、大于按重量计约96％、大于按重量计约97％、大于按重量计约98％、大于按重量计约99％、大于按重量计约99.5％、或大于按重量计约99.9％的对映异构体。在某些实施例中，这些重量是基于该化合物所有对映异构体或立体异构体的总重量的。

本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)、和³H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等。

术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的盐，这些活性化合物的盐取决于本文描述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本披露中使用的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的碱纯净地接触或于合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本披露中使用的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的酸纯净地接触或于合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],66:1-19(1977))。本披露中使用的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体也适合在本披露中使用。

除了盐形式，本披露还可以使用呈前药形式的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供可用于本发明中的化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为有用的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。

本文描述的某些具有式(I)、(II)或(III)的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本发明的范围内。本文描述的某些具有式(I)、(II)或(III)的化合物可以以多重结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本披露所设想的用途是等同的，并且旨在落入本披露的范围内。

术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可以包括氢键合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二乙醚等。本文描述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。

术语“水合物”是指与水缔合的化合物。典型地，化合物的水合物中所含的水分子的数量与水合物中化合物分子的数量呈一定的比率。因此，化合物的水合物可以由例如通式R·x H₂O表示，其中R是该化合物并且其中x是大于0的数。

如在本文中使用的，术语“互变异构体”是指具有化合物结构的可互换形式、且在氢原子和电子的移位方面变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动而处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理来快速地相互转化。互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物的最佳化学反应性和生物效应相关。

具有式(I)、(II)和(III)的化合物

本发明特征在于具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；环Z是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；X是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；R^1b是胺保护基团；或者R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p是0、1、2、3、4或5；并且q是从0至25的整数。

在一些实施例中，环P是任选地被1-6个R⁴取代的杂芳基。在一些实施例中，环P是单环的环或二环的环。在实施例中，环P是单环的环。在实施例中，环P是5元杂芳基或6元杂芳基。在实施例中，环P是5元杂芳基。在实施例中，环P是6元杂芳基。

在一些实施例中，环P包含1、2、3、4或5个杂原子。在实施例中，环P包含1、2或3个杂原子。在实施例中，环P包含1个杂原子。在实施例中，环P包含2个杂原子。在实施例中，环P包含3个杂原子。在实施例中，杂原子是氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硼原子或硅原子。

在一些实施例中，P是单环的含氮杂芳基。在一些实施例中，P是5元含氮杂芳基。在一些实施例中，P是四唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基、吡咯基、噁唑基、或噻唑基。在一些实施例中，P是四唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基、或吡咯基。在一些实施例中，P是咪唑基。在一些实施例中，P是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。在一些实施例中，P是1,2,3-三唑基。在一些实施例中，P是

在实施例中，R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、或卤素。

在一些实施例中，环Z是3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、或8元环。在实施例中，环Z是3元环。在实施例中，环Z是4元环。在实施例中，环Z是5元环。在实施例中，环Z是6元环。在实施例中，环Z是7元环。在实施例中，环Z是8元环。

在一些实施例中，环Z包含至少一个杂原子(例如，至少两个杂原子、三个杂原子、四个杂原子)。杂原子可以是氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硼原子、或硅原子，并且可以进一步被取代基(例如，如本文描述的)取代。

在实施例中，环Z是单环的环或二环的环。在实施例中，环Z是任选地被1-6个R⁴取代的杂环基。在实施例中，环Z是任选地被1-6个R⁴取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基。在实施例中，环Z包含氮原子、氧原子或硫原子。在实施例中，环Z是含氧杂环基。在一些实施例中，环Z是6元含氧杂环基。在实施例中，环Z是四氢吡喃基。在实施例中，环Z是如下的：

在实施例中，环Z是4元含氧杂环基。

在实施例中，环Z是

在实施例中，环Z是含硫杂环基。在实施例中，环Z是含氮杂环基。在实施例中，Z是6元含氮杂环基。在实施例中，环Z是含有氮原子和硫原子的6元杂环基。在实施例中，环Z是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基(dioxidyl)。在实施例中，环Z是

在实施例中，环Z是

在实施例中，X是不存在、O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基或C₂-C₁₂杂亚烷基。在实施例中，X是O。在实施例中，X不存在。

在实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或OR^C。在实施例中，R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。在实施例中，R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。在实施例中，R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。

在实施例中，R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或胺保护基团。在实施例中，R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或胺保护基团。在实施例中，R^1a是氢或胺保护基团。在实施例中，R^1a是氢。在实施例中，R^1a是胺保护基团。在实施例中，R^1a是酸不稳定的胺保护基团、碱不稳定的保护基团、紫外光不稳定的保护基团、或通过氢化去除的胺保护基团。

在实施例中，R^1b是酸不稳定的胺保护基团、碱不稳定的保护基团、紫外光不稳定的保护基团、或通过氢化去除的胺保护基团。在实施例中，R^1b是选自以下的胺保护基团：9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷(azadisilolidine)、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)和均苯四甲酸二酰亚胺。在实施例中，R^1b是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。在实施例中，R^1b是苄基(Bn)。在实施例中，R^1b是苯甲酰基(Bz)。在实施例中，R^1b是烯丙氧基羰基(Alloc)。在实施例中，R^1b是2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)。在实施例中，R^1b是1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)。在实施例中，R^1b是1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)。在实施例中，R^1b是1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)。在实施例中，R^1b是2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)。在实施例中，R^1b是2-[苯基(甲基)锍基]-乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)。在实施例中，R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。在实施例中，R^1b是对甲氧基苄基(PMB)。在实施例中，R^1b是苄氧羰基(Cbz)。在实施例中，R^1b是乙酰基(Ac)。在实施例中，R^1b是甲苯磺酰基(Ts)。在实施例中，R^1b是三苯甲基(Trt)。在实施例中，R^1b是2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)。在实施例中，R^1b是2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷。在实施例中，R^1b是1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)。在实施例中，R^1b是均苯四甲酸二酰亚胺。

在实施例中，R^1a是氢并且R^1b是选自以下的胺保护基团：9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)和均苯四甲酸二酰亚胺。在实施例中，R^1a是氢并且R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。

在实施例中，m是0、1、2、3或4。在实施例中，m是0。在实施例中，m是1。在实施例中，m是2。在实施例中，m是3。在实施例中，m是4。

在实施例中，n是0、1、2、3或4。在实施例中，n是0。在实施例中，n是1。在实施例中，n是2。在实施例中，n是3。在实施例中，n是4。

在实施例中，m和n中的每个独立地是0或1。在实施例中，m和n中的每个独立地是1。在实施例中，m和n中的一个独立地是0，并且m和n中的另一个独立地是1。

在实施例中，q是1、2、3、4、5或6。在实施例中，q是2、3或4。在实施例中，q是2。在实施例中，q是3。在实施例中，q是4。

在实施例中，p是0、1或2。在实施例中，p是0。在实施例中，p是1。在实施例中，p是2。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环Z是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；X是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；R^1b是胺保护基团；或者R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p是0、1、2、3、4或5；并且q是从0至25的整数。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者R’和R”中的每个一起形成氧代基；R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；R^1b是胺保护基团；或者R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或卤素；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；q是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-d)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者R’和R”中的每个一起形成氧代基；R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；R^1b是胺保护基团；或者R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或卤素；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；q是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在一些实施例中，该化合物是具有式(I-e)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者R’和R”中的每个一起形成氧代基；R^1b是胺保护基团；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；每个R⁵独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；n是0、1、2、3、4、5或6；o是0、1、2、3、4或5；q是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在实施例中，该化合物是具有式(I-f)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者R’和R”中的每个一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R⁷是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1-6个R⁶取代；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；q是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在实施例中，该化合物是具有式(I-g)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者R’和R”中的每个一起形成氧代基；X是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或卤素；或者R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或卤素；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；q是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在实施例中，该化合物是具有式(I-h)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R^1b是胺保护基团；n是0、1、2、3、4、5或6；并且q是从0至25的整数。

在另一个方面，本披露特征在于一种具有式(II)的化合物：

在一些实施例中，环P和环P’是任选地被1-6个R⁴取代的杂芳基。在一些实施例中，环P和环P’是单环的环或二环的环。在实施例中，环P和环P’是单环的环。在实施例中，环P和环P’是5元杂芳基或6元杂芳基。在实施例中，环P和环P’是5元杂芳基。在实施例中，环P和环P’是6元杂芳基。

在一些实施例中，环P和环P’包含1、2、3、4或5个杂原子。在实施例中，环P和环P’包含1、2或3个杂原子。在实施例中，环P和环P’包含1个杂原子。在实施例中，环P和环P’包含2个杂原子。在实施例中，环P和环P’包含3个杂原子。在实施例中，杂原子是氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硼原子或硅原子。

在一些实施例中，环P和环P’各自是单环的含氮杂芳基。在一些实施例中，环P和环P’各自是5元含氮杂芳基。在一些实施例中，环P和环P’各自是四唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基、吡咯基、噁唑基、或噻唑基。在一些实施例中，环P和环P’各自是四唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基、或吡咯基。在一些实施例中，环P和环P’各自是咪唑基。在一些实施例中，环P和环P’各自是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。在一些实施例中，环P是1,2,3-三唑基。在一些实施例中，环P’是1,2,3-三唑基。在一些实施例中，环P是

在一些实施例中，环P’是/>

在实施例中，每个R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基或卤素。

在一些实施例中，环A是单环的、二环的、或三环的环。在实施例中，环A是三环的环。在实施例中，环A是杂环基或杂芳基。在实施例中，环A是三环杂环基。在实施例中，环A包含琥珀酰亚胺基环或其组分。在实施例中，环A是四环的环。在实施例中，环A是五环的环。在实施例中，环A是六环的环。在实施例中，环A是七环的环。在实施例中，环A是八环的环。在实施例中，环A是

在一些实施例中，环Z和环Z’各自是3元环、4元环、5元环、6元环、7元环或8元环。在实施例中，环Z和环Z’各自是3元环。在实施例中，环Z和环Z’各自是4元环。在实施例中，环Z和环Z’各自是5元环。在实施例中，环Z和环Z’各自是6元环。在实施例中，环Z是7元环。在实施例中，环Z和环Z’各自是8元环。

在一些实施例中，环Z和环Z’各自包含至少一个杂原子(例如，至少两个杂原子、三个杂原子、四个杂原子)。杂原子可以是氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硼原子、或硅原子，并且可以进一步被取代基(例如，如本文描述的)取代。

在实施例中，环Z和环Z’各自是单环的环或二环的环。在实施例中，环Z是任选地被1-6个R⁴取代的杂环基。在实施例中，环Z’是任选地被1-6个R⁴取代的杂环基。在实施例中，环Z和环Z’各自是任选地被1-6个R⁴取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基。在实施例中，环Z和环Z’各自包含氮原子、氧原子或硫原子。在实施例中，环Z和环Z’各自是含氧杂环基。在一些实施例中，环Z是6元含氧杂环基。在一些实施例中，环Z’是6元含氧杂环基。在实施例中，环Z和环Z’是四氢吡喃基。在实施例中，环Z和环Z’各自选自

在实施例中，环Z和环Z’各自是4元含氧杂环基。在实施例中，环Z是/>

在实施例中，环Z和环Z’中的每个是含硫杂环基。在实施例中，环Z和环Z’中的每个是含氮杂环基。在实施例中，环Z和环Z’中的每个是6元含氮杂环基。在实施例中，环Z和环Z’中的每个是含有氮原子和硫原子的6元杂环基。在实施例中，环Z和环Z’中的每个是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基。在实施例中，环Z和环Z’中的每个是

在实施例中，环Z和环Z’中的每个是/>

在一些实施例中，X和X’中的每个是不存在、O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基或C₂-C₁₂杂亚烷基。在实施例中，X是O。在实施例中，X不存在。在实施例中，X’是O。在实施例中，X’不存在。在实施例中，X和X’中的每个独立地不存在。在实施例中，X和X’中的每个独立地是O。

在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或OR^C。在实施例中，R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。在实施例中，R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。在实施例中，R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。

在一些实施例中，m和m’中的每个是1或2。在实施例中，m是1或2。在实施例中，m’是1或2。在实施例中，m是1。在实施例中，m’是1。

在一些实施例中，n和n’中的每个是1或2。在实施例中，n是1或2。在实施例中，n’是1或2。在实施例中，n是1。在实施例中，n’是1。

在一些实施例中，q和q’中的每个是1、2、3、4、5或6。在实施例中，q和q’中的每个是2、3或4。在实施例中，q是2、3或4。在实施例中，q’是2、3或4。

在一些实施例中，p和p’中的每个是0。在实施例中，p是0。在实施例中，p’是0。

在另一个方面，本披露特征在于一种具有式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A和环A’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；L是-O-、-C(O)-、-N(R^A)-、-S(O)_x-、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、C₁-C₁₂卤代亚烷基、或不存在，其中亚烷基、亚烯基、杂亚烷基和卤代亚烷基各自任选地被1-6个R⁵取代；环P和环P’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；环Z和环Z’各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；X和X’各自独立地是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；m、m’、n和n’各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；p和p’各自独立地是0、1、2、3、4或5；q和q’各自独立地是从0至25的整数；并且x是0、1或2。

在一些实施例中，环A和环A’各自独立地是单环的、二环的或三环的环。在一些实施例中，环A和环A’任选地被1-6个R⁶取代。在一些实施例中，环A和环A’各自是杂环基(例如，含氮杂环基)。在一些实施例中，环A和环A’各自是邻苯二甲酰亚胺基。

在一些实施例中，L是不存在、-O-、-C(O)-、-S(O)_x-、或任选地被一个或多个R⁵取代的C₁-C₁₂亚烷基。在一些实施例中，L不存在。在一些实施例中，L是-O-。在一些实施例中，L是-C(O)-。在一些实施例中，L是-S(O)_x-(例如，-SO₂-)。在一些实施例中，L是C₁-C₁₂亚烷基(例如，C(CH₂CF₃)₂)。在一些实施例中，环P和环P’是任选地被1-6个R⁴取代的杂芳基。在一些实施例中，环P和环P’是单环的环或二环的环。在实施例中，环P和环P’是单环的环。在实施例中，环P和环P’是5元杂芳基或6元杂芳基。在实施例中，环P和环P’是5元杂芳基。在实施例中，环P和环P’是6元杂芳基。

在一些实施例中，环P’是/>

在实施例中，每个R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基或卤素。

在实施例中，环Z和环Z’中的每个是/>

表1：示例性的具有式(I)、(II)和(III)的化合物

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某些含氮化合物，如叠氮化物化合物，可能具有反应性，并且在处理时有爆炸危险和/或冲击危险。特别地，这些化合物可能容易因外部能量源(包括光、热、摩擦或压力)而剧烈分解，并且在处理时需要特别小心以使风险最小化。另外，这些含氮化合物可能具有有毒的特性。因此，已经开发了新的方法和中间体来规避这些化合物的使用，以降低相关的处理风险。在实施例中，具有式(I)的化合物(例如，具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)的化合物)和具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有比它们的叠氮化物对应物改进的特性。例如，具有式(I)的化合物(例如，具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)的化合物)和具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐相较于它们的叠氮化物对应物可具有更高的起始温度或更低的最大放热输出。

在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)和(II)的化合物、或其药学上可接受的盐具有大于约150℃的起始温度。在实施例中，该起始温度大于约160℃，例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃。在一些实施例中，该化合物的起始温度在约150℃与350℃之间，例如，在约200℃与350℃之间、或在约250℃与350℃之间。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的起始温度大于200℃。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的起始温度大于250℃。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的起始温度大于275℃。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的起始温度大于300℃。

在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有低于约750J/g的最大放热输出，例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g的最大放热输出。在实施例中，该化合物的最大放热输出在约100J/g与700J/g之间，例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间。

在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有大于约150℃的起始温度。在实施例中，该起始温度大于约160℃，例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃。在一些实施例中，该化合物的起始温度在约150℃与350℃之间，例如，在约200℃与350℃之间、或在约250℃与350℃之间。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的起始温度大于200℃。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的起始温度大于250℃。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的起始温度大于275℃。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的起始温度大于300℃。

化合物(例如，本文描述的化合物)的“氮比”可以使用以下阐述的等式确定：

其中“碳”、“氧”、“硫”、“氮”和“卤素”的值是指化合物中这些类型的原子中每种的数量。通常，氮比可以为特定化合物(例如，叠氮化物化合物)的挥发性提供参考指南，其中氮比低于4.0可能表明潜在的爆炸危险；参见，例如，Brase&Banert,Organic Azides:Synthesis and Applications[有机叠氮化物：合成与应用](Wiley:Chichester[威利：奇切斯特],2010)和Kolb等人(2001)Angew Chem Int Ed[应用化学国际版]40:2004-2021。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于约2.0，例如，2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75或6。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于4.0。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于4.5。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于5.0。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于5.5。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于5.0，并且该具有式(I)或(II)的化合物的起始温度大于约150℃，例如，大于约160℃、175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃。在实施例中，具有式(I)或(II)的化合物的氮比大于5.0，并且该具有式(I)或(II)的化合物的最大放热输出低于约750J/g，例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g。

在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于4.0。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于4.5。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于5.0。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于5.5。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于5.0，并且该具有式(I)、(II)或(III)的化合物的起始温度大于约150℃，例如，大于约160℃、175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃。在实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物的氮比大于5.0，并且该具有式(I)、(II)或(III)的化合物的最大放热输出低于约750J/g，例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g。

在另一个方面，本披露特征在于一种容器，该容器包含大于约5克的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，大于10克、50克、100克、500克、1千克、5千克、10千克、20千克、或更多)。该容器可以包含在约10克与100千克之间的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，例如，10克与10千克之间、10克与1千克之间、10克与500克之间、10克与250克之间、10克与100克之间或10克与50克之间的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。可替代地，该容器可以包含在约100克与100千克之间的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，例如，100克与50千克之间、100克与25千克之间、100克与10千克之间、100克与5千克之间、100克与1千克之间、100克与500克之间、或100克与150克之间的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。在实施例中，该容器包括小瓶、安瓿、瓶、管、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器。在实施例中，该容器是小瓶。在实施例中，该容器包括惰性材料，例如，玻璃或金属。在实施例中，该容器包括玻璃、金属和塑料中的一种或多种。在实施例中，该容器包括玻璃。在实施例中，该容器包括塑料。在实施例中，该容器包括塑料袋(例如，塑胶袋(polybag))，其可以由聚乙烯(例如，低密度聚乙烯)形成。在实施例中，含有该化合物的塑料袋被放置在桶(例如，纤维板、塑料或金属桶)中。在实施例中，该容器不包括金属。在实施例中，该容器包括盖子。在实施例中，该容器包括密封件(例如，气密性密封件)。

在另一个方面，本披露特征在于一种制剂，该制剂包含大于约5克的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，大于10克、50克、100克、500克、1千克、5千克、10千克、20千克、或更多)。具有式(I)、(II)或(III)的化合物的制剂可以包含分别见于制造具有式(I)、(II)或(III)的化合物的方法中的添加剂、反应物、或杂质。在实施例中，该制剂是基本上纯的。在实施例中，该制剂包含小于约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％的第二化合物(例如，在制造具有式(I)、(II)或(III)的化合物的方法中的中间体)。在实施例中，该第二化合物是在具有式(I)、(II)或(III)的化合物的合成中制备的中间体、副产物或杂质。

在另一个方面，本披露特征在于具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，这些组合物包含小于约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的第二化合物。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在10％与1％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在5％与1％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在5％与0.5％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在2.5％与0.05％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在5％与0.1％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以该组合物的在2.5％与0.1％之间(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物是在具有式(I)、(II)或(III)的化合物的合成中制备的中间体、副产物或杂质。

在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物10％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物4％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物3％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物2％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物1％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.9％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.8％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.7％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.6％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.4％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.3％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.2％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.1％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在一些实施例中，该第二化合物以小于该组合物0.05％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

在另一个方面，本披露特征在于具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，这些组合物包含以大于该组合物的约0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％、或5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量的第二化合物。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.05％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.1％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.2％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.25％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.3％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.4％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。在实施例中，该第二化合物以大于该组合物的约0.75％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

在另一个方面，本披露特征在于具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，这些组合物包含第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)，具有式(I)、(II)或(III)的化合物与第二化合物的比率大于90:10，例如，95:5、97:2.5、98:2、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1(w/w、w/v、v/v、或摩尔比)。

在实施例中，该第二化合物选自下表2中的化合物。

表2：示例性的具有式(IV)的化合物

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在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物200。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物200。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物201。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物201。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物202。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物202。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物203。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物200。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物204。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物204。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物205。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物205。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物206。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物206。

在一些实施例中，该第二化合物(例如，具有式(IV)的化合物)是化合物207。在一些实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的组合物包含大于总组合物的约0.05％(例如，大于约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％)的量的化合物207。

枚举的实施例

1.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；

环Z是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；

X是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；

R^1a是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、或胺保护基团；

R^1b是胺保护基团；或者

R^1a和R^1b可以一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其每个任选地被1-6个R⁶取代；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

每个R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

R^A、R^B、R^C和R^D中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、环烷基或杂环基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数。

2.如实施例1所述的化合物，其中环P是杂芳基。

3.如实施例1-2中任一项所述的化合物，其中环P是含氮杂芳基。

4.如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中环P是五元或六元氮杂芳基。

5.如实施例1-4中任一项所述的化合物，其中环P是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。

6.如实施例5所述的化合物，其中环P选自

7.如实施例1-6中任一项所述的化合物，其中环Z是四元环、五元环或六元环(例如，六元环)。

8.如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中环Z是杂环基或杂芳基(例如，环Z包含至少一个杂原子(例如，氮、氧或硫))。

9.如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中环Z是含氮六元环。

10.如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中环Z是含氧六元环。

11.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢。

12.如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R^1b包括C₁-C₁₂亚烷基、C₂-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、C₁-C₁₂卤代亚烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

13.如实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R^1b包括酸不稳定的胺保护基团或碱不稳定的胺保护基团。

14.如实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R^1b选自9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、烯丙基(Al)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)、琥珀酰亚胺基和均苯四甲酸二酰亚胺。

15.如实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R^1b选自叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、烯丙基(Al)、硝基苯磺酰基(Nosyl)、二硫杂环戊烷-2-亚胺和三氟乙酰基。

16.如实施例1-15中任一项所述的化合物，其中R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。

17.如实施例1-15中任一项所述的化合物，其中R^1b是烯丙基(Al)。

18.如实施例1-15中任一项所述的化合物，其中R^1b是三氟乙酰基。

19.如实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R^1a和R^1b一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。

20.如实施例19所述的化合物，其中R^1a和R^1b一起形成琥珀酰亚胺基环。

21.如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢。

22.如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢，并且R^1b是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、烯丙基(Al)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)、琥珀酰亚胺基和均苯四甲酸二酰亚胺。

23.如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢并且R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。

24.如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢并且R^1b是烯丙基(Al)。

25.如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢并且R^1b是三氟乙酰基。

26.如实施例1-25中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。

27.如实施例1-26中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

28.如实施例1-27中任一项所述的化合物，其中R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

29.如实施例1-28中任一项所述的化合物，其中m和n中的每个是1或2。

30.如实施例1-29中任一项所述的化合物，其中q是1、2、3、4、5或6。

31.如实施例1-30中任一项所述的化合物，其中p是0。

32.如实施例1-31中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数。

33.如实施例1-32中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基或卤素；或者

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基或卤素；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

34.如实施例1-33中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

35.如实施例1-34中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-d)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；

每个R⁵独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

R⁴是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；

n是0、1、2、3、4、5或6；

o是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

36.如实施例1-35中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-e)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1b是胺保护基团；

n是0、1、2、3、4、5或6；并且

q是从0至25的整数。

37.如实施例1-36中任一项所述的化合物，其中该化合物是具有式(I-f)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R⁴独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

R⁷是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1-6个R⁵取代；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

38.如实施例1-37中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-g)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

R³和R⁵中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C；或N(R^A)(R^B)；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

39.一种具有式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环P和环P’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；

环Z和环Z’各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁵取代；

环A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；

X和X’各自独立地是O、S、N(R^A)、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、或不存在；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂杂烷基、卤素或OR^C；或者R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

R³、R⁵和R⁶中的每个独立地是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₂-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、卤素、氧代基、OR^C、C(O)OR^C、C(O)R^D、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)R^C或N(R^A)(R^B)；

m、m’、n和n’各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p和p’各自独立地是0、1、2、3、4或5；并且

q和q’各自独立地是从0至25的整数。

40.如实施例39所述的化合物，其中环P和环P’中的每个独立地是任选地被1-6个R⁴取代的杂芳基。

41.如实施例39-40中任一项所述的化合物，其中环P和环P’中的每个独立地是五元杂芳基环。

42.如实施例39-41中任一项所述的化合物，其中环P是1,2,3-三唑基(例如，

)。

43.如实施例39-42中任一项所述的化合物，其中环P’是1,2,3-三唑基(例如，

)。

44.如实施例39-43中任一项所述的化合物，其中环A是三环杂环基。

45.如实施例39-44中任一项所述的化合物，其中环A是

46.如实施例39-45中任一项所述的化合物，其中环Z和环Z’中的每个独立地是任选地被1-6个R⁴取代的杂环基。

47.如实施例39-46中任一项所述的化合物，其中环Z是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基(例如，

)。

48.如实施例39-47中任一项所述的化合物，其中环Z’是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基(例如，

)。

49.如实施例39-48中任一项所述的化合物，其中X和X’不存在或是O。

50.如实施例39-49中任一项所述的化合物，其中X和X’中的每个不存在。

51.如实施例39-50中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。

52.如实施例39-51中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

53.如实施例39-52中任一项所述的化合物，其中R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

54.如实施例39-53中任一项所述的化合物，其中m和m’中的每个是1或2。

55.如实施例39-54中任一项所述的化合物，其中n和n’中的每个是1或2。

56.如实施例39-55中任一项所述的化合物，其中q和q’中的每个是1、2、3、4、5或6。

57.如实施例39-56中任一项所述的化合物，其中p和p’中的每个是0。

58.一种具有式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A和环A’各自独立地是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁶取代；

L是-O-、-C(O)-、-N(R^A)-、-S(O)_x-、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、C₁-C₁₂卤代亚烷基、或不存在，其中亚烷基、亚烯基、杂亚烷基和卤代亚烷基各自任选地被1-6个R⁵取代；

m、m’、n和n’各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p和p’各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q和q’各自独立地是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

59.如实施例58所述的化合物，其中环A和环A¹中的每个独立地是任选地被1-6个R⁶取代的杂芳基或杂环基。

60.如实施例58-59中任一项所述的化合物，其中环A和环A’中的每个独立地是任选地被1-6个R⁶取代的邻苯二甲酰亚胺基。

61.如实施例58-60中任一项所述的化合物，其中环P和环P’中的每个独立地是任选地被1-6个R⁴取代的杂芳基。

62.如实施例58-61中任一项所述的化合物，其中环P和环P’中的每个独立地是五元杂芳基环。

63.如实施例58-62中任一项所述的化合物，其中环P是1,2,3-三唑基(例如，

)。

64.如实施例58-63中任一项所述的化合物，其中环P’是1,2,3-三唑基(例如，

)。

65.如实施例58-64中任一项所述的化合物，其中L是不存在、-O-、-C(O)-、-N(R^A)-、-S(O)_x-、或C₁-C₁₂亚烷基，其中亚烷基任选地被1-6个R⁵取代。

66.如实施例58-65中任一项所述的化合物，其中L不存在。

67.如实施例58-66中任一项所述的化合物，其中环Z和环Z’中的每个独立地是任选地被1-6个R⁴取代的杂环基。

68.如实施例58-67中任一项所述的化合物，其中环Z是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基(例如，

)。

69.如实施例58-68中任一项所述的化合物，其中环Z’是硫代吗啉基-1,1-二氧化物基(例如，

)。

70.如实施例58-69中任一项所述的化合物，其中X和X’不存在或是O。

71.如实施例58-70中任一项所述的化合物，其中X和X’中的每个不存在。

72.如实施例58-71中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的每个独立地是氢。

73.如实施例58-72中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

74.如实施例58-73中任一项所述的化合物，其中R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

75.如实施例58-74中任一项所述的化合物，其中m和m’中的每个是1或2。

76.如实施例58-75中任一项所述的化合物，其中n和n’中的每个是1或2。

77.如实施例58-76中任一项所述的化合物，其中q和q’中的每个是1、2、3、4、5或6。

78.如实施例58-77中任一项所述的化合物，其中p和p’中的每个是0。

79.如实施例1-78中任一项所述的化合物，其中该化合物选自表1中示出的化合物或其药学上可接受的盐。

80.如实施例1-79中任一项所述的化合物，其中该化合物的起始温度大于约150℃(例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃)。

81.如实施例1-80中任一项所述的化合物，其中该化合物的起始温度在150℃与350℃之间(例如，在200℃与350℃之间或在250℃与350℃之间)。

82.如实施例1-81中任一项所述的化合物，其中该化合物的最大放热输出低于约750J/g(例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g)。

83.如实施例1-82中任一项所述的化合物，其中该化合物的最大放热输出在约100J/g与700J/g之间(例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间)。

84.如实施例1-83中任一项所述的化合物，其中该化合物的最大放热输出低于约300kJ/mol，例如，低于约250kJ/mol、225kJ/mol、200kJ/mol和700J/g(例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间)。

85.如实施例1-84中任一项所述的化合物，其中该化合物是液体。

86.一种组合物，其包含如实施例1-85中任一项所述的化合物。

87.一种容器，其包含大于约5克、10克、25克、50克、75克、100克、250克、500克、750克、1千克、2.5千克、5千克、10千克、20千克、或更多的根据实施例1-85中任一项所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据实施例86所述的其组合物。

88.如实施例87所述的容器，其中该容器是小瓶。

89.如实施例87-88中任一项所述的容器，其中该容器包括玻璃、钢或塑料。

90.如实施例87-89中任一项所述的容器，其中该容器是气密性的。

91.一种制剂，其包含大于约5克、10克、25克、50克、75克、100克、250克、500克、750克、1千克、2.5千克、5千克、10千克、20千克、或更多的根据实施例1-85中任一项所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、或根据实施例86所述的其组合物。

92.如权利要求91所述的制剂，其中该制剂是基本上纯的。

93.如实施例91-92中任一项所述的制剂，其中该制剂包含小于25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％的第二化合物(例如，在制造具有式(I)、(II)或(III)的化合物的方法中的中间体)。

94.如实施例91-93中任一项所述的制剂，其中该第二化合物是选自表2中示出的化合物的化合物。

95.一种选自表2中示出的化合物的化合物(例如，化合物200、201、202、203、204、205、205、206、207或其药学上可接受的盐)。

96.一种制备具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐的方法，其中：

环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数；

其中，该方法包括使具有式(V)的化合物：

与具有式(VI)的化合物反应：

由此制备具有式(I)的化合物。

97.如实施例96所述的方法，其中具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物的反应在催化剂(例如，铜催化剂)的存在下发生。

98.如实施例96-97中任一项所述的方法，其中该催化剂包括CuSO₄水合物。

99.如实施例96-98中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的起始温度大于约150℃(例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃)。

100.如实施例96-99中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的起始温度在约150℃与350℃之间(例如，在200℃与350℃之间、或在250℃与350℃之间)。

101.如实施例96-100中任一项所述的方法，其中该反应在大于约25℃(例如，大于约30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、或更高)的温度下进行。

102.如实施例96-101中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的最大放热输出低于约750J/g(例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g、或450J/g)。

103.如实施例96-101中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物的最大放热输出在约100J/g与700J/g之间(例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间)。

104.如实施例96-103中任一项所述的方法，该方法进一步包括提供使至少1g(例如，2g、5g、10g、25g、50g、75g、100g、250g、500g、750g、1kg、2kg、或更多)的式(V)与1或更多(例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.25、2.5、3、3.5、4、5、7.5、或更多)当量的式(VI)反应。

105.如实施例96-104中任一项所述的方法，其中具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2；

其中该方法包括使具有式(V-a)的化合物：

与具有式(VI-a)的化合物反应：

由此制备具有式(I)的化合物。

106.一种本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物的制剂，该制剂包含小于该制剂的约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量的第二化合物。

107.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的10％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

108.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

109.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的2.5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

110.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的1％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

111.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的0.75％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

112.如实施例106所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的0.5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

113.如实施例106-112中任一项所述的制剂，其中该第二化合物选自表2中的化合物。

114.一种本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物的组合物，该组合物包含小于该组合物的约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量的第二化合物。

115.如实施例114所述的组合物，其中该第二化合物以小于该组合物的10％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

116.如实施例114所述的组合物，其中该第二化合物以小于该组合物的5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

117.如实施例114所述的组合物，其中该第二化合物以小于该组合物的2.5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

118.如实施例114所述的组合物，其中该第二化合物以小于该组合物的1％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

119.如实施例114所述的组合物，其中该第二化合物以小于该组合物的0.5％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量存在。

120.如实施例114-119中任一项所述的组合物，其中该第二化合物选自表2中的化合物。

实例

为了可以更全面地理解本文描述的本发明，阐述以下实例。提供了在本申请中描述的程序以说明本文提供的化合物、组合物和方法，并且不以任何方式解释为限制它们的范围。

本文提供的化合物、其组合物和方法可以使用本领域技术人员熟知的对以下所阐述的具体合成方案的修改而从容易获得的起始材料制备。将理解的是，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳的反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域的技术人员通过常规优化程序确定。

实例1：示例性的具有式(I)和(II)的化合物的中间体的合成

一般方法：

方法A

向配备有磁力搅拌器和隔膜螺帽的小瓶中添加碱(1.2当量)、待保护的伯胺(1.0当量)和二氯甲烷(5体积)。将混合物冷却至<5℃，并且然后添加胺保护基团试剂(1.1当量)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌16小时。将经保护的胺混合物过滤、浓缩、并通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中0-10甲醇)纯化。将含产物的级分合并并浓缩以提供所希望的产物。

方法B

向配备有磁力搅拌器的小瓶中添加待保护的伯胺(1.0当量)和1N的在水中的氢氧化钠(5体积)。将所得溶液冷却至0℃，并逐滴添加二硫化碳(1.01当量)。允许所得溶液加温至室温并搅拌5分钟。5分钟后，将溶液冷却至0℃，并逐滴添加1,2-二溴乙烷(1.01当量)。搅拌所得双层，并允许该混合物加温至室温并搅拌16小时。将反应混合物过滤、浓缩、并通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中0％-10％甲醇)纯化。将含产物的级分合并并浓缩以提供所希望的产物。

方法C

将酸酐(1.0当量)和待保护的伯胺(1.05当量)在无水甲苯(30体积)中回流18h，同时通过使用Dean-Stark设备去除任何所产生的水。将所得混合物冷却至室温，然后过滤、浓缩、并通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中0％-10％的甲醇)纯化。将含产物的级分合并并浓缩以提供所希望的产物。

方法D

将待保护的伯胺(1.17当量)溶解于甲醇(16体积)和水(1体积)中，然后添加L-抗坏血酸钠(0.10当量)、碘化亚铜(0.10当量)、反式-N',N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.13当量)、和硫代吗啉-1,1-二氧化物(1.0当量)。将反应混合物在搅拌下加热至55℃持续16小时。将所得反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中0％-20％的甲醇)纯化。将含产物的级分合并并浓缩以提供所希望的产物。

用于化合物101的叠氮化物中间体：2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-苄基乙-1-胺

方法A；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.57(m,2H),7.40-7.30(m,3H),4.20(s,2H),3.93-3.83(m,2H),3.64(s,4H),3.59(dtd,J＝6.9,4.2,3.4,1.7Hz,6H),3.33(dd,J＝10.0,4.9Hz,2H),3.14-3.02(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ130.4,130.3,129.3,129.0,70.3,70.2,70.2,69.8,65.8,51.0,50.6,45.6；[M+H]+计算值309.1921，实测值309.1321。

用于化合物103的叠氮化物中间体：N-烯丙基-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙-2-烯-1-胺

方法A(除了2.2当量的碱和2.1当量的保护基团试剂)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(ddt,J＝16.8,10.2,6.5Hz,2H),5.18-5.06(m,4H),3.67-3.50(m,14H),3.39-3.32(m,2H),3.11(d,J＝6.5Hz,4H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ135.6,117.4,70.6,70.6,70.6,69.9,69.6,57.4,52.4,50.6；[M+H]+计算值299.2078，实测值299.2078。

用于化合物102的叠氮化物中间体：N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺

方法A；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),3.62(d,J＝10.6Hz,12H),3.52(q,J＝5.1Hz,2H),3.36(t,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.2(q,J＝36.9Hz),115.8(q,J＝287.5Hz),70.5,70.5,70.4,70.2,69.9,68.5,50.6,39.6；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-75.9；[M+H]+计算值315.1275，实测值315.1274。

用于化合物107的叠氮化物中间体：(9H-芴-9-基)甲基(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯

方法A；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.41(d,J＝7.0Hz,2H),4.22(t,J＝6.9Hz,1H),3.68-3.59(m,11H),3.59-3.53(m,2H),3.39(q,J＝5.3Hz,2H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.4,143.9,141.2,127.6,127.0,126.9,125.0,119.9,70.6,70.5,70.5,70.2,69.9,66.4,50.5,47.2,40.8；[M+H]+计算值441.2132，实测值441.2131。

用于化合物109的叠氮化物中间体：2,5-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)四氢环丁[1,2-c:3,4-c']二吡咯-1,3,4,6(2H,5H)-四酮

方法C(除了用两倍量的伯胺)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79(t,J＝5.4Hz,4H),3.69(t,J＝5.4Hz,4H),3.67-3.51(m,20H),3.40(s,4H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.0,70.6,70.5,70.4,69.9,69.8,66.4,50.6,41.4,38.4；[M+H]+计算值597.2627，实测值597.2627。

用于化合物104的叠氮化物中间体：1-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)吡咯烷-2,5-二酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.65(t,J＝5.8Hz,2H),3.62-3.56(m,8H),3.54(s,4H),3.32(t,J＝5.0Hz,2H),2.64(s,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.0,70.4,70.4,69.8,69.7,66.8,50.5,37.7,27.9；[M+H]+计算值301.1506，实测值301.1509。

用于化合物105的叠氮化物中间体：N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺

方法B；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.72(t,J＝6.1Hz,1H),3.68-3.60(m,6H),3.55(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),3.45(t,J＝6.1Hz,1H),3.41-3.35(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.2,70.7,70.6,70.5,70.4,69.9,58.6,50.6,37.7,34.7；[M+H]+计算值321.105，实测值321.1048。

用于化合物106的叠氮化物中间体：N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺酰胺

方法A；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),5.71(t,J＝5.8Hz,1H),3.68-3.65(m,4H),3.63(dd,J＝5.7,2.3Hz,2H),3.59-3.56(m,2H),3.52(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,2H),3.17(q,J＝5.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.9,146.1,128.2,124.2,70.5,70.4,70.4,70.1,69.9,68.9,50.5,43.0；[M+H]+计算值404.1234，实测值404.1234。

用于化合物112的叠氮化物中间体：2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二苄基乙-1-胺

方法A；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(m,4H),7.32-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,2H),3.69-3.54(m,18H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ139.5,128.5,128.0,126.0,70.3,70.2,69.8,58.6,52.5,51.0；[M+H]+计算值399.2396，实测值399.2391。

用于化合物111的叠氮化物中间体：2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,5,6,7-四氯异吲哚啉-1,3-二酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.90(t,J＝7.0Hz,2H),3.73(t,J＝7.0Hz,2H),3.66-3.60(m,10H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.4,140.0,129.5,127.6,70.6,70.0,69.9,67.4,50.6,38.0；[M+H]+计算值484.9948，实测值484.9948。

用于化合物113的叠氮化物中间体：2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,5,6,7-四溴异吲哚啉-1,3-二酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.91(t,J＝7.0Hz,2H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.68-3.60(m,10H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.6,137.4,130.6,121.2,70.6,70.6,70.0,69.9,67.3,50.6,38.2；[M+H]+计算值660.7927，实测值660.7911。

用于化合物115的叠氮化物中间体：2,7-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯并[lmn][3,8]菲咯啉-1,3,6,8(2H,7H)-四酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,4H),4.42(t,J＝6.0Hz,4H),3.82(t,J＝6.0Hz,4H),3.68-3.56(m,20H),3.33-3.31(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.8,130.9,126.6,126.5,70.7,70.6,70.1,70.0,67.8,50.6,39.6；[M+H]+计算值669.2627，实测值669.2627。

用于化合物116的叠氮化物中间体：2,9-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5,6,12,13-四氯蒽[2,1,9-def:6,5,10-d'e'f']二异喹啉-1,3,8,10(2H,9H)-四酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,4H),4.51-4.40(m,4H),4.42(h,J＝7.0Hz,4H),3.82(t,J＝6.0Hz,4H),3.71-3.57(m,20H),3.34(t,J＝6.5Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.2,135.3,132.9,131.4,128.6,123.3,123.1,70.6,70.6,70.6,70.1,69.9,67.8,50.6,39.5；[M+H]+计算值929.1381，实测值929.1381。

用于化合物110的叠氮化物中间体：2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝9.0Hz,1H),8.55(d,J＝10.5Hz,1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),3.82(t,J＝7.5Hz,2H),3.70-3.54(m,10H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.6,133.2,132.0,131.2,131.0,130.6,130.3,129.0,128.0,123.0,122.2,70.6,70.6,70.1,69.9,67.8,50.6,39.2；[M+H]+计算值477.0768，实测值477.0762。

用于化合物114的叠氮化物中间体：2,2'-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-[5,5'-联异吲哚啉]-1,1',3,3'-四酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,2H),7.95(s,4H),3.92(t,J＝7.5Hz,4H),3.75(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.59(m,20H),3.35(t,J＝6.5Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.2,135.3,132.9,131.4,124.3,120.1,70.5,70.5,70.0,69.9,67.5,50.6,39.5；[M+H]+计算值695.2784，实测值695.2783。

用于化合物117的叠氮化物中间体：5,5'-氧基双(2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基-乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝10.0Hz,2H),7.41(d,J＝10.0Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),3.88(t,J＝7.5Hz,4H),3.72(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.60(m,20H),3.36(t,J＝6.5Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.2,167.0,160.8,134.9,131.4,127.6,125.5,124.1,113.6,70.6,70.5,70.0,69.9,67.8,50.6,37.4；[M+H]+计算值711.2733，实测值711.2730。

用于化合物119的叠氮化物中间体：5,5'-(全氟丙烷-2,2-二基)双(2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)-异吲哚啉-1,3-二酮)

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝10.0Hz,2H),7.81(s,2H),7.74(d,J＝10.0Hz,2H),3.91(t,J＝7.0Hz,4H),3.74(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.60(m,20H),3.36(t,J＝6.0Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,166.8,138.6,135.5,132.9,132.6,124.7,123.5,70.6,70.6,70.0,69.9,67.7,50.6,37.6；[M+H]+计算值845.2688，实测值845.2691。

用于化合物120的叠氮化物中间体：5,5'-磺酰基双(2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.0Hz,2H),8.34(m,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),3.89(t,J＝6.0Hz,4H),3.71(t,J＝5.5Hz,4H),3.62-3.54(m,20H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.1,165.9,146.0,136.2,133.6,133.3,124.5,122.8,70.5,70.0,70.0,67.5,50.6,37.8；[M+H]+计算值759.2403，实测值759.2407。

用于化合物121的叠氮化物中间体：5,5'-羰基双(2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(m,4H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.5Hz,4H),3.75(t,J＝6.0Hz,4H),3.65-3.59(m,20H),3.35(t,J＝5.5Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.0,167.0,167.0,145.5,135.4,135.4,132.6,124.2,123.7,70.6,70.1,70.0,67.8,50.6,37.7；[M+H]+计算值723.2733，实测值723.2732。

用于化合物122的叠氮化物中间体：2,6-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3,5,7(2H,6H)-四酮

方法C；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),3.93(t,J＝7.0Hz,4H),3.75(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.59(m,20H),3.34(t,J＝6.5Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.0,137.2,118.0,70.6,69.9,69.9,67.5,67.8,50.6,37.8；[M+H]+计算值619.2471，实测值619.2472。

4-((1-(1-苯基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.34-7.26(m,4H),7.23(ddd,J＝8.6,5.3,2.3Hz,1H),4.49(t,J＝4.9Hz,2H),3.83(t,J＝5.0Hz,2H),3.79(d,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.56(m,10H),3.05-2.99(m,8H),2.81(t,J＝5.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.1,139.8,128.4,128.2,127.0,123.9,70.4,70.4,70.4,70.2,69.3,53.7,52.0,51.3,50.4,50.2,48.5；[M+H]+计算值482.2432，实测值482.2435。

4-((1-(12-烯丙基-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五-14-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),5.82(ddt,J＝16.8,10.1,6.5Hz,2H),5.14(dt,J＝17.1,1.8Hz,2H),5.10(ddt,J＝10.1,2.1,1.1Hz,2H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.61-3.57(m,8H),3.54(t,J＝6.2Hz,2H),3.11(dt,J＝6.5,1.2Hz,4H),3.06-3.01(m,8H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.1,135.5,123.9,117.5,70.5,70.4,70.4,70.3,69.7,69.3,57.5,52.4,52.0,51.3,50.4,50.2；[M+H]+计算值472.2588，实测值472.2586。

N-(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺

方法A；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.39(s,1H),4.50(t,J＝5.1Hz,2H),3.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.80(s,2H),3.63-3.53(m,10H),3.50(q,J＝5.4Hz,2H),3.08(s,8H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.5(q,J＝37.4Hz),143.8,124.1,117.4(td,J＝289Hz),70.4,70.4,70.2,69.4,68.7,52.0,51.2,50.4,50.3,39.7；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-75.7；[M+H]+计算值488.1785，实测值488.1780。

(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

方法A；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),5.05(br s,1H),4.55(t,J＝5.1Hz,2H),3.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.88(t,J＝5.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.60(m,8H),3.53(t,J＝5.1Hz,2H),3.30(br s,2H),3.06(m,8H),1.68(s,1H),1.43(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.9,143.2,124.0,79.2,77.3,70.5(2C),70.4,70.2,70.2,69.4,53.5,52.0,51.4,50.4,50.3,40.3,28.4；[M+H]+计算值492.2486，实测值492.2481。

(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯

方法A(除了没有碱且全程在室温下)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,3H),7.59(d,J＝7.0Hz,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,3H),7.30(t,J＝7.4Hz,3H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.47(t,J＝5.1Hz,2H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),4.20(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.60-3.53(m,10H),3.37(q,J＝5.4Hz,2H),3.03-2.98(m,8H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.44,143.87,143.08,141.24,127.64,126.98,124.95,123.87,119.92,70.39,70.36,70.32,70.16,69.97,69.29,66.37,51.91,51.24,50.33,50.17,47.21,40.85；[M+H]+计算值614.2643，实测值614.2644。

2,5-双(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)四氢环丁[1,2-c:3,4-c']二吡咯-1,3,4,6(2H,5H)-四酮

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,2H),4.56(t,J＝5.0Hz,4H),3.87(t,J＝5.1Hz,4H),3.84(s,4H),3.81(t,J＝5.5Hz,4H),3.70(t,J＝5.5Hz,4H),3.57(dddd,J＝13.9,8.9,7.2,3.6Hz,16H),3.45(s,4H),3.11-3.02(m,16H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.21,143.20,124.06,70.49,70.42,70.32,69.87,69.38,66.57,52.04,51.38,50.42,50.25,41.43,38.55；[M+H]+计算值943.3648，实测值943.3655。

1-(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.0Hz,2H),3.78(s,2H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.59(t,J＝5.7Hz,2H),3.57-3.50(m,8H),3.05-3.01(m,4H),3.01-2.97(m,4H),2.66(s,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.1,143.1,123.9,70.4,70.3,69.7,69.2,67.0,51.9,51.2,50.3,50.1,37.7,28.0；[M+H]+计算值474.2017，实测值474.2010。

4-((1-(2-(2-(2-(2-((1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物

方法B；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.72(t,J＝5.9Hz,2H),3.65-3.59(m,8H),3.54(t,J＝7.1,5.2Hz,2H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.38(t,J＝7.1,5.2Hz,2H),3.07-3.03(m,4H),3.03-2.99(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.3,143.1,124.0,70.8,70.4,69.3,58.6,52.0,51.3,50.3,50.2,37.8,34.7；[M+H]+计算值494.1560，实测值494.1557。

N-(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺酰胺

方法A；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(s,1H),6.39(t,J＝5.9Hz,1H),4.51(t,J＝5.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.60-3.42(m,11H),3.12(q,J＝5.3Hz,2H),3.05-3.00(m,4H),3.00-2.93(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.6,146.0,142.9,128.1,123.9,123.7,70.1,70.0,69.9,69.7,69.0,68.9,51.6,51.0,50.1,49.9,42.7；[M+H]+计算值577.1745，实测值577.1743。

2,7-双(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯并[lmn][3,8]菲咯啉-1,3,6,8(2H,7H)-四酮

/>

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,4H),7.68(s,2H),4.51(t,J＝4.5Hz,4H),4.43(t,J＝6.0Hz,4H),3.84-3.81(m,12H),3.69-3.67(m,4H),3.59-3.54(m,12H),3.06-3.02(m,16H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.8,143.1,131.0,126.7,126.5,124.0,70.5,70.4,70.0,69.3,67.7,52.0,51.3,50.4,50.2,39.5；[M+H]+计算值1015.3648，实测值1015.3633。

5,6,12,13-四氯-2,9-双(2-(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)蒽[2,1,9-def:6,5,10-d'e'f']二异喹啉-1,3,8,10(2H,9H)-四酮

方法D；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,4H),7.68(s,2H),4.51(t,J＝5.0Hz,4H),3.69-3.67(m,4H),3.85-3.81(m,12H),3.70-3.67(m,4H),3.60-3.55(m,12H),3.06-3.01(m,16H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.2,143.1,135.3,132.9,131.4,128.6,123.9,123.3,123.0,70.5,70.4,70.1,69.3,67.7,53.4,52.0,51.3,50.4,50.2,39.6；[M+H]+计算值1275.2402，实测值1275.2389。

实例2：示例性的具有式(I)、(II)和(III)的化合物的中间体的合成

步骤1：

在50L的夹套反应器中，将1.60kg的A1溶解于10vol的丙酮中。添加K₂CO₃(2当量)，并且将混合物冷却至0℃-5℃，随后逐滴添加炔丙基溴(1.1当量)。将混合物逐渐升温最高达25℃并搅拌16h。如通过HPLC所示反应完成后，将混合物通过Magnesol过滤，然后用EtOAc冲洗。将饼以EtOAc(3×5vol)进行溶剂交换，然后通过HPLC(99.6％)将混合物纯化以得到A2。

步骤2：

将A3(1.49kg)放置在具有二氯甲烷(3vol)和去离子水(11vol)的50L的夹套反应器中，并且混合以得到浑浊溶液。将混合物冷却至5℃，然后添加Na₂CO₃(2当量)和Boc₂O(1当量)，其在30min的时间段内添加。将所得混合物加温至室温过夜以允许如通过HPLC所观察到的反应完成。将混合物的两层分离，并且用二氯甲烷(2×3vol)反萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，然后溶剂交换到THF中之后进行HPLC纯化(87％)以得到A4。

步骤3：

将A4(100g)添加到2L的夹套烧瓶中，然后添加THF(4vol)以获得浆料。添加0.5vol去离子水中的CuSO₄·5H₂O(0.01当量)，然后是去离子水中的L-抗坏血酸钠(0.5vol)。将该混合物加热至55℃，然后在1.5h的时间段内缓慢添加A2在THF中的溶液，并在温度下搅拌1h。如通过HPLC分析说明，转化在此阶段被认为完成。

然后将混合物冷却至室温，然后添加二氯甲烷(10vol)和10vol的1:1的饱和NH₄Cl:28％-30％的NH₄OH。搅拌后分离各层，并用2x10 vol的1:1饱和NH4Cl:28％-30％的NH₄OH洗涤有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，用二氯甲烷洗涤，然后浓缩至干燥以获得油状物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化并且纯化以获得A5的油状物(98.1％)。

步骤4

将A5(210g)与5vol的水组合，然后在≤70℃真空下浓缩，以实现目标4vol溶液。添加6M的HCl水溶液(10当量)，并将温度保持在≤30℃。将所得混合物在20℃±5℃下搅拌1h，然后HPLC分析显示反应完成。将反应混合物浓缩以得到溶液(97.1％纯度)。

步骤5

在≤30℃下将2vol的6M的NaOH水溶液添加至A6的水溶液中。用额外体积的6M的NaOH水溶液将混合物的pH调节到pH＝11，并将混合物浓缩。添加5vol的MeCN，并将混合物过滤，并且滤饼具有0.5vol的MeCN。重复进行溶剂交换3次以得到最终产物A7(96.4％纯度)。

实例3：示例性的具有式(I)的化合物的合成

如以下方案1所概述的合成示例性的具有式(I)的化合物。

如所示出的，将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺与Boc₂O和Na₂CO₃在二氯甲烷和水的混合物中温育。在纯化经Boc保护的胺之后，将叠氮化物在CuSO₄和抗坏血酸钠的存在下与示例性炔烃偶联以得到具有式(I)的化合物。然后可使胺保护基团脱保护以提供游离胺。

实例4：示例性的具有式(I)的化合物的合成

如以下方案2所概述的合成示例性的具有式(I)的化合物

实例5：示例性的具有式(I)的化合物的合成

如以下方案3所概述的合成示例性的具有式(I)的化合物

实例6：示例性的具有式(I)的化合物的合成

如以下方案4所概述的合成示例性的具有式(I)的化合物

实例7：示例性的具有式(I)的化合物的合成

如以下方案5所概述的合成示例性的具有式(I)的化合物

实例8：示例性的具有式(I)、(II)和(III)的化合物的起始温度的测定

使用差示扫描量热法(DSC)对示例性的具有式(I)和(II)的化合物进行分析，以测定相关的起始温度(℃)。DSC测试使用由德国塞尔布的Netzsch^TM集团制造的DSC214Polyma-差示扫描量热仪完成。DSC测试部分地测量样品在其稳定加热时的温度响应。在研究开始前，基于制造商的方案对仪器的校准进行验证。测试是根据ASTM标准E537-02,Standard Test Method for The Thermal Stability of Chemicals by DifferentialScanning Calorimetry[通过差示扫描量热法用于化学品热稳定性的标准测试方法]进行的。用于DSC测试的样品制备按以下进行：

1.在超高纯度氮气气氛下，在手套袋中将测试样品转移到高压不锈钢测试坩埚中

2.将样品在20℃至490℃的温度范围内在封闭的测试单元中以10℃/min的升温速率进行测试

3.测试是在恒定的氮气流下进行的

样品测试结束后，将样品坩埚密封称重以获得样品的最终重量。在化学通风橱下穿刺不锈钢坩埚盖的金密封件，从而允许潜在的不可冷凝气体逸出后，再次对样品坩埚进行称重。密封坩埚与穿孔坩埚之间的差值的计算是样品产生的不可冷凝气体的量。表3中描述了来自这些DSC分析的起始温度和最大放热输出的总结。

表3：示例性的具有式(I)和(II)的化合物的能量学数据总结

*带星号的值表示1当量的有效能量。

Claims

1.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，环P是杂芳基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中，环P是五元或六元氮杂芳基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中，环P是三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。

5.如权利要求1所述的化合物，其中，环P选自

6.如权利要求1所述的化合物，其中，环Z是四元环、五元环或六元环(例如，六元环)。

7.如权利要求1所述的化合物，其中，环Z是含氮六元环。

8.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1a是氢。

9.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1b包括C₁-C₁₂亚烷基、C₂-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂杂亚烷基、C₁-C₁₂卤代亚烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1b包括酸不稳定的胺保护基团或碱不稳定的胺保护基团。

11.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1b选自9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、烯丙基(Al)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)、琥珀酰亚胺基和均苯四甲酸二酰亚胺。

12.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1b选自叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、烯丙基(Al)、硝基苯磺酰基(Nosyl)、二硫杂环戊烷-2-亚胺和三氟乙酰基。

13.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。

14.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1a和R^1b一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。

15.如权利要求14所述的化合物，其中，R^1a和R^1b一起形成琥珀酰亚胺基环。

16.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1a是氢。

17.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1a是氢，并且R^1b是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基(Bsmoc)、1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩(Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-[苯基(甲基)锍基]乙基氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(Trt)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(Bpoc)、烯丙基(Al)、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷-2-亚胺、硝基苯磺酰基(Nosyl)、琥珀酰亚胺基和均苯四甲酸二酰亚胺。

18.如权利要求1所述的化合物，其中，R^1a是氢并且R^1b是叔丁基氧基羰基(Boc)。

19.如权利要求1所述的化合物，其中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d中的每个独立地是氢。

20.如权利要求1所述的化合物，其中，m和n中的每个是1或2。

21.如权利要求1所述的化合物，其中，q是1、2、3、4、5或6。

22.如权利要求1所述的化合物，其中，p是0。

23.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数。

24.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

25.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

26.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-d)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；

n是0、1、2、3、4、5或6；

o是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

27.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-e)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1b是胺保护基团；

n是0、1、2、3、4、5或6；并且

q是从0至25的整数。

28.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是具有式(I-f)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

29.如权利要求1所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-g)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2。

30.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自表1中示出的化合物或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物的起始温度大于约150℃(例如，大于约175℃、200℃、225℃、250℃、275℃、300℃或325℃)。

32.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物的起始温度在150℃与350℃之间(例如，在200℃与350℃之间或在250℃与350℃之间)。

33.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物的最大放热输出低于约750J/g(例如，低于约700J/g、650J/g、600J/g、550J/g、500J/g或450J/g)。

34.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物的最大放热输出在约100J/g与700J/g之间(例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间)。

35.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物的最大放热输出低于约300kJ/mol，例如，低于约250kJ/mol、225kJ/mol、200kJ/mol和700J/g(例如，200J/g与600J/g之间或250J/g与550J/g之间)。

36.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是液体。

37.一种组合物，其包含如权利要求1-36中任一项所述的化合物。

38.一种容器，其包含大于约5克、10克、25克、50克、75克、100克、250克、500克、750克、1千克、2.5千克、5千克、10千克、20千克、或更多的根据权利要求1所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、或其根据权利要求37所述的组合物。

39.如权利要求38所述的容器，其中，该容器是小瓶。

40.一种制剂，其包含大于约5克、10克、25克、50克、75克、100克、250克、500克、750克、1千克、2.5千克、5千克、10千克、20千克、或更多的根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其根据权利要求37所述的组合物。

41.如权利要求40所述的制剂，其中该制剂是基本上纯的。

42.如权利要求1所述的化合物，其中，该制剂包含小于25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％的第二化合物(例如，在制造具有式(I)的化合物的方法中的中间体)。

43.一种制备具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐的方法，其中：

环P是杂环基或杂芳基，其每个任选地被1-6个R⁴取代；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是从0至25的整数；

其中，该方法包括使具有式(V)的化合物：

与具有式(VI)的化合物反应：

由此制备具有式(I)的化合物。

44.如权利要求43所述的化合物，其中，该具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

M是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)_x；

R’和R”中的每个一起形成氧代基；

R^1b是胺保护基团；或者

R^2a和R^2b或者R^2c和R^2d一起形成氧代基；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；

o和p各自独立地是0、1、2、3、4或5；

q是从0至25的整数；并且

x是0、1或2；

其中该方法包括使具有式(V-a)的化合物：

与具有式(VI-a)的化合物反应：

由此制备具有式(I)的化合物。

45.一种本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物的制剂，该制剂包含小于该制剂的约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量的第二化合物。

46.如权利要求45所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的1％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

47.如权利要求45所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的0.75％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

48.如权利要求45所述的制剂，其中该第二化合物以小于该制剂的0.5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

49.如权利要求45所述的制剂，其中该第二化合物选自表2中的化合物。

50.一种本文描述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物的组合物，该组合物包含小于该组合物的约25％、20％、15％、12.5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w、w/v、v/v或按干重量计％)的量的第二化合物。

51.如权利要求50所述的组合物，其中，该第二化合物以小于该组合物的1％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

52.如权利要求50所述的组合物，其中，该第二化合物以小于该组合物的0.5％(w/w、w/v、v/v、或按干重量计％)的量存在。

53.如权利要求50所述的组合物，其中，该第二化合物选自表2中的化合物。