CN116322746A - 盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶在制备用于治疗NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的药物中的用途。所述NKTCL包括初治、复发、难治的结外NKTCL。优选的，所述初治、复发、难治的结外NKTCL为初治、复发、难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。还可在上述基础上进一步使用其他治疗NKTCL的一线、二线药物。本发明还提供一种治疗NKTCL的方法，所述方法为给予患者治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶。所述米托蒽醌脂质体进一步改善了培门冬酶对NKTCL的疗效，且毒副作用小，提高了疾病缓解率，特别是提高了疾病的完全缓解率(CR率)和部分缓解率(PR率)，且能够控制疾病的进展，综合评估不良反应的风险预计，获益将大于风险。

Description

盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶的用途 技术领域
本发明属于抗肿瘤领域，具体涉及盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶在制备用于治疗NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的药物中的用途。
背景技术
NKTCL(NK/T细胞淋巴瘤，NK/T-cell Lymphoma)，在临床上分为鼻型(Extranodal NK/T-cell Lymphoma Nasal Type)和非鼻型，鼻型是一种少见类型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。该病的发病率低，在我国淋巴瘤中约占11％～14％(非专利文献1)。虽然NKTCL的发生率存在地域差异，但疾病特点在西方国家和东亚等流行地区相似。多发生于上呼吸道、消化道，约80％发生于鼻腔，也可发生于鼻腔外的器官如韦氏环、鼻咽，偶见于皮肤、消化道、睾丸等。虽然约67％～80％的患者分期为早期(Ⅰ期/Ⅱ期)，但该病侵袭性强、预后差，患者5年总生存(Over Survival，OS)率约为32％；中位OS为8个月，早期NKTCL的5年OS为25％～86％。肿瘤发病与EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染密切相关，血浆EBV-DNA定量检测可反映肿瘤负荷、进展及预后。患者生存率的巨大差异主要是疾病的异质性、不同的治疗策略选择所致。
大多数NKTCL表达多重耐药基因的mRNA及其表达产物P-糖蛋白(P-glycoprotein，PgP)，产生多重耐药性(Multi-Drug Resistance，MDR)，导致以蒽环类药物为主的CHOP或CHOP样化疗方案有效率低，完全缓解(Complete Response，CR)率为25％～50％，5年OS为0％～34％(非专利文献2)。因此，没有文献报道米托蒽醌能够用于治疗NKTCL，并且米托蒽醌严重的不良反应(骨髓抑制、剂量限制性心脏毒性、胃肠毒性、乏力等)限制了其临床使用。
脂质体是一种新型载药形式。有研究人员针对米托蒽醌脂质体制剂进行了研究。例如2006年12月29日提出的中国专利申请200610102339.8和2007年 12月29日提出的PCT申请WO2008/080367A1，公开了一种米托蒽醌脂质体，其公开的内容在这里被全文引入作为参考。研究显示，相对于米托蒽醌游离药，脂质体制剂的毒性更低，并能在较低剂量下获得更好的抗肿瘤疗效。
不受多重耐药性影响的抗肿瘤药物如左旋门冬酰胺酶(L Asparaginase，L-ASP)、吉西他滨等药物在NKTCL中的应用越来越多，无论是CR率或OS、无进展生存期(Progression-Free Survival，PFS)均较CHOP或CHOP样化疗方案显示出良好的疗效，显著改善患者的预后。尤其是L-ASP，可水解血清中的天门冬酰胺，使得肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。含L-ASP的化疗方案无论对于新诊断早期患者还是进展、复发/难治的患者均有效。L-ASP在NKTCL中的疗效相对于蒽环类药物明显提高，致化疗在NKTCL的地位明显提高。对于早期NKTCL，放疗+化疗较单纯放疗疗效提高，首程放疗后化疗或同步放化疗的疗效优于单独化疗，5年OS为45％～100％。国内的一项来自两个中心的研究报道显示：以LOP方案(L-ASP+长春新碱+地塞米松)与CHOP方案对比治疗早期(Ⅱ期)NKTCL患者，LOP组疗效明显优于CHOP组。两组的CR率分别为68.8％、50％，3年OS分别为87.5％、62.5％，PFS分别为79.2％、50％(非专利文献3)。
自2010年起，NCCN指南也推荐以L-ASP为基础的联合化疗为治疗NKTCL的一线方案。虽然以L-ASP为基础的化疗方案明显改善患者的临床疗效和远期生存状况，然而，L-ASP是来源于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可刺激机体产生抗体，发生过敏反应，严重时危及生命，并降低L-ASP的疗效和患者无病长期生存。
为提高L-ASP的有效性和安全性，把大肠杆菌来源的L-ASP与聚乙二醇及磷脂双分子层连接成为了培门冬酶(脂质体门冬酰胺酶，PEG-ASP)，延长半衰期，免疫原性低，过敏反应明显减少，尤其是速发性过敏反应更少，其他不良反应与L-ASP相似。2013年开始推荐以PEG-ASP替代L-ASP。
国内学者应用培门冬酶、吉西他滨联合奥沙利铂方案夹心治疗新诊断NKTCL患者，至少2个周期(6周)后显示完全缓解(CR)率仅为23.68％， 部分缓解(PR)率为63.16％，客观缓解率(ORR)为86.84％。治疗完成后，ORR变为92.1％(CR率为86.84％，PR率为5.26％)，3年OS、PFS分别为72.6％、57.8％，1级/2级血液学毒性常见(非专利文献4和5)。因此，仍需要对培门冬酶的联合化疗方案进行改进。
然而，由于NKTCL发病率较低，关于该病的治疗缺乏大型的随机对照研究，目前的治疗证据大部分来自于回顾性分析或小样本的早期(Ⅰ期/Ⅱ期)临床试验，仍不足以形成有充分循证医学证据的治疗推荐。因此，难以参考临床数据来改进培门冬酶的联合化疗方案。
引证文件列表
非专利文献
非专利文献1：Li YX，et al.Radiotherapy alone with curative intent in patients with stage I extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Apr 1；82(5):1809-1815.
非专利文献2：Isobe K,Uno T,Tamaru J，et al.Extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type:The significance of radiotherapeutic parameters.Cancer,2006,106:609-615.
非专利文献3：Hamaguchi M,et al.Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,relapsed,or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,nasal type:the NK-Cell Tumor Study Group study.J Clin Oncol.2011 Nov 20；29(33):4410-4416.
非专利文献4：Jing XM,et al.Efficacy and tolerance of gemcitabine and oxaliplatin with sandwiched radio-therapy in the treatment of newly-diagnosed extra nodal nature(NK)/Tcell lymphoma.LeukRes.2016,47:26-31.
非专利文献5：Wang JH,et al,Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine,oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma.Oncotarget.2016 Jun 7；7(23):35412-35422.
发明内容
如无其它特殊说明，本发明中“初治”、“复发”、“难治”、“含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案”使用以下定义：
“初治”定义为首次被确珍，尚未进行治疗。
“复发”定义为应用含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案治疗达完全缓解(CR)后，在原发部位或其它部位出现新病灶。
“难治”定义为以下任意一种情况：应用含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案治疗2个周期后疗效评价为疾病进展(PD)，或4个周期后疗效评价未达部分缓解(PR)，或6个周期后疗效评价未达完全缓解(CR)。
“含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案”指背景技术中所述的门冬酰胺酶或培门冬酶的联合化疗方案，如SMILE方案、GEMOX方案、AspaMet-Dex方案或LOP方案等。
本发明提供米托蒽醌脂质体和培门冬酶在制备治疗NKTCL的药物中的用途。
同时，本发明提供米托蒽醌脂质体在制备改善培门冬酶治疗NKTCL的疗效的药物中的用途。
进一步的，本发明提供一种治疗NKTCL的药物，其特征在于，包含米托蒽醌脂质体和培门冬酶。
优选的，本发明所述米托蒽醌脂质体优选盐酸米托蒽醌脂质体。
本发明所述NKTCL包括初治、复发、难治的结外NKTCL。优选的，所述初治、复发、难治的NKTCL为初治、复发、难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。
所述药物中可进一步包含其他治疗NKTCL的一线、二线药物，所述药物是指中国或其它国家和地区(例如美国、欧盟、日本、韩国等等)药物管理部门批准用于NKTCL治疗的一线、二线药物。
优选的，所述药物为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂等等。盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶可以存在于同一制剂中，也可分别独立制剂。当所述盐酸米托蒽醌脂质体为液体注射剂时，以米托蒽醌计，含活性成分0.5-5mg/ml，优选1-2mg/ml，更优选1mg/ml。当培门冬酶为注射液时，含门冬酰胺酶1000-5000IU/5ml，优选含门冬酰胺酶3750IU/5ml。
本发明提供了一种治疗NKTCL的方法，其特征在于：对NKTCL患者施用治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶。所述施用优选注射给药。
本发明还提供了一种改善培门冬酶对NKTCL的疗效的方法，其特征在于：在对NKTCL患者施用培门冬酶的基础上，进一步联合施用治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体。
优选的，以米托蒽醌计，所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量是指8-30mg/m 2，更优选为12-24mg/m 2。具体例如，12mg/m 2，14mg/m 2，16mg/m 2，18mg/m 2，20mg/m 2，24mg/m 2。优选的，盐酸米托蒽醌脂质体的施用方式为静脉给药。优选的，给药周期为每3周给药一次。最多不超过6个周期。优选的，每次静脉给药，所述脂质体药物制剂的滴注给药时间为30min-120min，优选60min-120min，进一步优选90±15min。
以门冬酰胺酶计，培门冬酶的剂量为2000～2500IU/m 2，优选为肌注给药，可在米托蒽醌脂质体的给药前、中、后的任意时间给药。给药周期与盐酸米托蒽醌脂质体相同。
本发明进一步提供一种治疗NKTCL的组合物，包含盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶，其特征在于，对NKTCL患者施用治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体，并在米托蒽醌脂质体给药前、中、后的任意时间施用2000～2500IU/m 2培门冬酶。
本发明进一步提供一种改善培门冬酶治疗NKTCL的疗效的药物，其特征在于，含有盐酸米托蒽醌脂质体，所述米托蒽醌脂质体在培门冬酶给药前、中、后的任意时间施用，剂量为8-30mg/m 2，每3周给药一次。
本发明所述盐酸米托蒽醌脂质体的剂量均以米托蒽醌计。
本发明所述的盐酸米托蒽醌脂质体可以采用本领域常规方法制备，可以是现有技术公开任意一种方法制备的盐酸米托蒽醌脂质体，例如采用WO2008/080367 A1公开的方法制备，该专利公开的内容在这里被全文引入作为参考。
在一些实施例中，本发明所述盐酸米托蒽醌脂质体，其粒径为约30-80nm，含有：1)活性成分米托蒽醌，它可以和脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀，2)磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温。所述Tm高于体温的磷脂为磷脂酰胆碱、 氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任何组合，所述粒径为约35-75nm，优选40-70nm，进一步优选40-60nm，特别优选60nm。所述磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，质量比为3:1:1，所述粒径为约60nm，所述反离子为硫酸根离子。或者，所述脂质体的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，质量比为3:1:1，所述粒径为约40-60nm，所述反离子为硫酸根离子，进一步地，脂质体中氢化大豆卵磷脂：胆固醇：聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺：米托蒽醌的重量比为9.58:3.19:3.19:1。
在一些实施例中，本发明所述盐酸米托蒽醌脂质体的制备方法如下：将HSPC(氢化大豆卵磷脂)、Chol(胆固醇)和DSPE-PEG2000(聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)按照(3:1:1)的质量比称重，溶解于95％乙醇中，得到澄明溶液(即磷脂的乙醇溶液)。将磷脂的乙醇溶液与300mM的硫酸铵溶液混合，在60-65℃震荡水化lh，得到不均匀的多室脂质体。之后使用微射流设备降低脂质体的粒度。将所获得的样品用浓度0.9％的NaCl溶液稀释200倍后，用NanoZS进行检测，粒子的平均粒度约为60nm，主峰集中在40-60nm之间。之后使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵，将外相置换成290mM蔗糖及10mM甘氨酸，以便形成跨膜硫酸铵梯度。按照脂药比16:1的比例，在空白脂质体中加入米托蒽醌盐酸盐溶液(10mg/mL)，在60-65℃进行载药。孵育约lh后，使用凝胶排阻色谱可证明包封效率约为100％。此处方得到的产品被命名为PLM 60。PLM60中HSPC：Chol：DSPE-PEG2000：米托蒽醌的重量比为9.58:3.19:3.19:1，蔗糖甘氨酸溶液的渗透压与生理值接近。
有益效果
通过向NKTCL患者联合施用盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶，能够改善培门冬酶对NKTCL初治患者、复发或难治患者的疗效，提高了疾病缓解率，且安全耐受、毒副作用小，特别是提高了疾病的完全缓解率(CR率)和部分缓解率(PR率)，并且能够控制疾病的进展。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1 盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗初治和复发/难治NKTCL的 临床研究
本研究是一项单臂、开放、多中心的I/II期临床研究，纳入初治或复发/难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者，给予不同剂量的盐酸米托蒽醌脂质体注射液和固定剂量的培门冬酶注射液，旨在探索联合方案的安全耐受性，确定联合方案中盐酸米托蒽醌脂质体注射液的最佳给药剂量，同时评估疗效，观察药代动力学特征。
研究分为剂量递增阶段与剂量扩展阶段。
一、试验设计
1.剂量递增阶段
(1)试验设计
研究包含筛选期、治疗期和随访期。
签署知情同意书并在筛选期内完成所有基线检查后，筛选合格的受试者将进入治疗期，给予盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合培门冬酶注射液进行治疗，盐酸米托蒽醌脂质注射液的给药剂量将从低剂量组逐渐递增到高剂量组，受试者的给药剂量为进入本研究时正在使用或即将使用的药物剂量。给药方案为每3周1次，治疗期的第1周期为DLT(剂量限制性毒性)观察期，完成3周治疗与观察的受试者可继续下一周期给药，直至出现复发/进展、死亡、受试者或其法定代理人要求退出研究、应用其他治疗手段、整个研究结束(以先发生者为准)，最多不超过6个周期。治疗期间每2个周期(6周)进行1次疗效评价。所有受试者需按照方案规定在给药前后的不同时间点采集PK(药代动力学)血样，并在研究过程中完善相关检查以观察安全性和耐受性。末次给药后4周进行治疗结束访视。治疗结束后进入随访期，对至少完成1次给药的受试者每8周1次进行无进展生存期(PFS)随访，对已出现疾病进展以及开始其他新的治疗的受试者，每8周1次进行5年总生存(OS)率随访。
(2)剂量递增方案
盐酸米托蒽醌脂质体：以12mg/m 2作为初始剂量(以米托蒽醌计)，设计12mg/m 2、16mg/m 2、20mg/m 2、24mg/m 2共4个剂量组。
发生DLT的受试者由研究者依据临床诊疗规范处理，可延迟用药不超过 2周、维持原剂量或下调1个剂量水平进入继续下一周期给药。同一受试者不允许增加剂量。
培门冬酶注射液：即脂质体门冬酰胺酶(PEG-ASP)，剂量为2000IU/m 2，为肌注给药，可在盐酸米托蒽醌脂质体的给药前、中、后的任意时间给药。
(3)完成DLT观察期后的延长给药
发生DLT的受试者由研究者依据临床诊疗规范处理，可延迟用药不超过2周、维持原剂量或下调1个剂量水平继续下一周期给药。同一受试者不允许增加剂量。
若探索到盐酸米托蒽醌脂质体注射液的MTD(最大耐受剂量)，则选择MTD作为RP2D(II期推荐剂量)；若未探索到盐酸米托蒽醌脂质体注射液的MTD，则依据剂量爬坡阶段DLT观察期的研究结果，由研究者与申办方共同协商确定RP2D。并在剂量扩展阶段选择RP2D剂量进行扩展。
2.剂量扩展阶段
在RP2D水平分两组进行扩展研究：第一组纳入初治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者，第二组纳入复发/难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者，两组均给予盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合培门冬酶注射液进行治疗，每组扩增10例～40例有效病例，探索联合方案的有效性及安全耐受性。
研究包含筛选期、治疗期和随访期。
签署知情同意书并在筛选期内完成所有基线检查后，筛选合格的受试者将进入治疗期。给药方案为每3周1次，出现复发/进展、死亡、受试者或其法定代理人要求退出研究、应用其他治疗手段、整个研究结束(以先发生者为准)，最多不超过6个周期。治疗期间每2个周期(6周)进行1次疗效评价。所有受试者需按照方案规定在给药前后的不同时间点采集PK(药代动力学)血样，并在研究过程中完善相关检查以评估疗效及安全耐受性。末次给药后4周进行治疗结束访视。治疗结束后进入随访期，对至少完成1次给药的受试者每8周1次进行无进展生存期(PFS)随访，对已出现疾病进展以及开始其他新的治疗的受试者，每8周1次进行5年总生存(OS)随访。
3.研究结束时间
剂量递增阶段：确定RP2D后研究结束。
剂量扩展阶段：观察到CR率(完全缓解率)、PR率(部分缓解率)、ORR 率(客观缓解率)、DCR率(疾病控制率)、治疗期间及安全随访期内不良事件发生率、生命体征、体格检查、实验室检查异常等后，研究结束。
二、试验人群
(一)入选标准
符合下列全部标准的受试者方可入选本研究：
1.受试者充分了解并自愿参加本研究，签署知情同意书。
2.年龄在18～75岁(包含上下限)。
3.初治或复发/难治的组织病理学确诊的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)。
复发定义为应用含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案治疗达完全缓解(CR)后，在原发部位或其它部位出现新病灶。
难治定义为以下任意一种情况：应用含门冬酰胺酶/培门冬酶的化疗方案治疗2个周期(6周)后疗效评价为疾病进展(PD)，或4个周期(12周)后疗效评价未达部分缓解(PR)，或6个周期(18周)后疗效评价未达完全缓解(CR)。
4.ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分0～1分；
5.根据2014年版Lugano分期标准，至少有一个可评估病灶。
6.器官功能水平必须符合下列要求：
(1)骨髓：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10 9/L，血红蛋白≥80g/L(14天内未输血)，血小板≥75×10 9/L；
(2)肝脏：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3倍正常值上限(ULN)，总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(如果有肝脏侵犯时允许AST、ALT≤5×ULN)；
(3)肾脏：血肌酐≤1.5×ULN；
(4)凝血功能：国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
(二)排除标准
符合下列任一标准的受试者，不可入选本研究
1.NKTCL出现以下任意一种情况：
(1)淋巴瘤骨髓侵犯达白血病诊断标准(淋巴瘤细胞≥20％)；
(2)淋巴瘤中枢侵犯；
(3)嗜血细胞综合征。
2.盐酸米托蒽醌注射液和/或门冬酰胺酶/培门冬酶过敏史和使用禁忌。
3.最近一次抗肿瘤治疗距离盐酸米托蒽醌脂质体注射液首次给药时间间隔＜4周，抗肿瘤治疗包括化学疗法、免疫治疗、靶向治疗、内分泌疗法、放射疗法(缓解疼痛的局部放射疗法间隔＜2周)。
4.预计生存期小于3个月。
5.心功能出现以下任意一种情况：
(1)心脏功能受损或具有显著的心脏疾病：筛选前6个月内出现心肌梗塞，充血性心力衰竭，有症状需要药物治疗的心脏病，如不稳定性心绞痛、心律失常，未控制的重度高血压，6个月内发生过病毒性心肌炎或持续存在的心肌病病史；
(2)心功能III级～IV级；
(3)超声心动图左心室射血分数<50％；
(4)在未安装心脏起搏器的情况下，12导联心电图出现II度/III度房室传导阻滞、长QT综合征或QTc>480ms。
6.传染病筛查：乙型肝炎表面抗原阳性且HBV-DNA滴度超过研究中心上限，丙型病毒性肝炎抗体阳性且HCV-RNA滴度超过研究中心上限，人免疫缺陷病毒(HIV)抗体初筛阳性。
7.筛选前4周内患有急性症状性胰腺炎或慢性胰腺炎。
8.实体器官移植术后，筛选前6个月内接受过自体造血干细胞移植，或筛选前接受过异基因造血干细胞移植。
9.有第二原发肿瘤者(已治愈且5年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、原位宫颈癌除外)。
10.筛选前4周内进行过外科大手术或预计在研究期间进行大手术。
11.筛选前4周内患过严重感染，研究者判断不适合化疗。
12.筛选时控制不佳的糖尿病。
13.筛选前3个月内活动性出血病史。
14.有药物(非医疗目的使用麻醉药品或精神药品)滥用史或药物(镇静催眠药、镇痛药、麻醉药、兴奋药及拟精神病性药物等)依赖史者。
15.精神疾病病史或认知障碍病史。
16.妊娠或哺乳期妇女或无论男女在12个月内有生育计划者。
17.研究者认为不适合参加本研究的其他情况。
(三)退出/终止标准
受试者在研究期间发生以下任意一种情况，受试者退出研究。
1.受试者不愿继续参加临床试验。
2.受试者违反临床试验方案要求，且研究者和/或申办方认为不能继续临床试验。
3.受试者出现不良事件，研究者认为若继续临床试验会增加受试者的风险。
4.受试者用药后病情进展。
5.受试者妊娠。
三、研究结果
按照2014年版Lugano标准，PET-CT评效进行评价
本次实验对象共收录24例受试者，其中初治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者15例，复发/难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者9例，其中，将进行了一次疗效评价(6周)的受试者入组进行以下考察：
第一组：初治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者11例。
第二组：复发/难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤受试者9例。
盐酸米托蒽醌脂质体的剂量如下表1所示，培门冬酶的剂量为2000IU/m 2。
评价结果如下表1所示：
表1
Figure PCTCN2021111121-APPB-000001
结果：盐酸米托蒽醌脂质体联合培门冬酶对于初治、复发/难治NKTCL受试者均安全耐受，毒副作用小，且疗效显著，特别是，提高了不同受试者对于疾病的CR率、PR率，且疾病控制率为100％，治疗期间没有出现疾病进展的病例。这表明，盐酸米托蒽醌脂质体联合培门冬酶在NKTCL治疗中有广阔的临床应用前景。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
实用性
根据本发明所提供的药物组合物可应用于抗肿瘤领域，尤其适用于治疗NKTCL。

Claims (13)

  1. 米托蒽醌脂质体和培门冬酶在制备治疗NK/T细胞淋巴瘤的药物中的用途。
  2. 米托蒽醌脂质体在制备改善培门冬酶治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效的药物中的用途。
  3. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述NK/T细胞淋巴瘤包括初治、复发、难治的结外NK/T细胞淋巴瘤；优选的，所述初治、复发、难治的结外NK/T细胞淋巴瘤为初治、复发、难治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤；所述米托蒽醌脂质体优选盐酸米托蒽醌脂质体。
  4. 如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂；盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶存在于同一制剂中，或者分别独立制剂；当所述盐酸米托蒽醌脂质体为液体注射剂时，以米托蒽醌计，含活性成分0.5-5mg/ml，优选1-2mg/ml，更优选1mg/ml；当培门冬酶为液体注射剂时，含门冬酰胺酶1000-5000IU/5ml，优选含门冬酰胺酶3750IU/5ml。
  5. 如权利要求1-4任一所述的用途，其特征在于，所述药物中进一步包含其他治疗NK/T细胞淋巴瘤的药物。
  6. 一种治疗NK/T细胞淋巴瘤的药物，其特征在于，包含盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶，所述药物优选为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂；优选的，盐酸米托蒽醌脂质体、培门冬酶为液体注射剂；以米托蒽醌计，盐酸米托蒽醌脂质体含活性成分0.5-5mg/ml，优选1-2mg/ml，更优选1mg/ml；培门冬酶含门冬酰胺酶1000-5000IU/5ml，优选3750IU/5ml；盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶存在于同一制剂中，或者分别独立制剂。
  7. 一种治疗NK/T细胞淋巴瘤的方法，其特征在于：对NK/T细胞淋巴瘤患者施用治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体和培门冬酶，所述施用优选注射给药；优选的，以米托蒽醌计，所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量是指8-30mg/m 2，给药周期为每3周给药一次；培门冬酶的剂量为2000～2500IU/m 2，优选为肌注给药。
  8. 一种改善培门冬酶对NK/T细胞淋巴瘤的疗效的方法，其特征在于：在对NK/T细胞淋巴瘤患者施用培门冬酶的基础上，进一步联合施用治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体；优选的，以米托蒽醌计，所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量是指8-30mg/m 2，给药周期为每3周给药一次；培门冬酶的剂量为2000～2500IU/m 2，优选为肌注给药。
  9. 一种治疗NK/T细胞淋巴瘤的组合物，包含盐酸米托蒽醌脂质体和 培门冬酶，其特征在于，对NK/T细胞淋巴瘤患者施用8-30mg/m 2的盐酸米托蒽醌脂质体，给药周期为每3周给药一次；并在米托蒽醌脂质体给药前、中、后的任意时间施用2000～2500IU/m 2培门冬酶。
  10. 一种改善培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效的药物，其特征在于，含有盐酸米托蒽醌脂质体，所述米托蒽醌脂质体在培门冬酶给药前、中、后的任意时间施用，剂量为8-30mg/m 2，每3周给药一次。
  11. 根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述盐酸米托蒽醌脂质体粒径为约30-80nm，优选为约35-75nm，更优选为约40-70nm，进一步优选为约40-60nm，含有：1)活性成分米托蒽醌，2)磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，所述Tm高于体温的磷脂为磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任何组合。
  12. 根据权利要求6或10所述的药物，或根据权利要求9所述的组合物，其中，所述盐酸米托蒽醌脂质体粒径为约30-80nm，优选为约35-75nm，更优选为约40-70nm，进一步优选为约40-60nm，含有：1)活性成分米托蒽醌，2)磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，所述Tm高于体温的磷脂为磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任何组合。
  13. 根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述盐酸米托蒽醌脂质体粒径为约30-80nm，优选为约35-75nm，更优选为约40-70nm，进一步优选为约40-60nm，含有：1)活性成分米托蒽醌，2)磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，所述Tm高于体温的磷脂为磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任何组合。
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