CN116322652A - 具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法 - Google Patents
具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文包括的本发明的各种实施方案提供了短暂不透射线的液体栓塞组合物和用于栓塞血管和/或在需要时提供治疗剂的控释的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月4日提交的申请号为63/074,924的美国临时专利申请的权益,该申请的全部内容通过引用整体并入本文。
背景技术
导管栓塞术是一种常见的微创外科技术,其采用技术或装置来防止血液流动到身体的某个区域。这些栓塞装置用于治疗许多使人衰弱或危及生命的疾病,诸如血管动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、静脉或动脉出血、血管内动脉瘤修复(EVAR)中的内漏和富血管肿瘤。例如,用于动脉瘤的预防性治疗的栓塞装置被植入到目标脉管系统中以防止随后的破裂和不受控制的出血。在出血的情况下,可以使用基于装置的栓塞来处理其通过他方法可能无法到达的受伤血管的出血。栓塞装置也可用于通过阻塞供应肿瘤性肿块的血管来为手术切除肿瘤性肿块做好准备。
现代治疗性栓塞是通过各种各样的装置实现的,包括固体、物理形式的装置,例如金属线圈、血管塞、球囊、带膜支架、聚合物微球以及某些装置,例如溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的正丁基-2-氰基丙烯酸酯(N-BCA)和聚(乙烯-共聚-乙烯基醇)共聚物,其作为液体注射到体内,并使其在与血液、水或其他生理液体接触时通过相变在目标解剖结构处或附近基本上原位固化。这些各种各样的装置允许医生根据待阻塞的血管的大小和范围,以及阻塞距离导管尖端更近或更远的血管的需要,为每个患者量身定制各个手术。该血管从导管尖端处传递。一些固体装置,诸如线圈、塞子和球囊,由于它们固有的物理尺寸限制(即它们根本无法到达远端的血管)而适合放置于近端的血管,因此倾向于用于更离散或局部的放置。其它固体装置,诸如聚合物微球,通常为单个微米大小的微粒,由于尺寸较小而可以在脉管系统中行进得更远,并且在注射到接近预期治疗部位的血流中之后,通过流动方向植入。因此,医生无法完全控制该微粒最终栓塞目标解剖结构的位置。另一方面,由于液体栓塞装置能够作为液体深深流入血管床,从而对更多的解剖部分进行治疗,因此有助于更好地控制输送和改善远端穿透。液体栓塞装置也可以比聚合物微球更可靠,因为栓塞物质通常从递送导管尖端形成和推进,从而允许医生在整个手术中保持对栓塞剂的控制。如上所述,为了获得需要的治疗效果,栓塞通常是根据给定患者的需要定制的,固体和液体栓塞装置结合使用。
典型的栓塞术是通过使用标准的导管插入术和装备(诸如使用导向导管、导向鞘和/或递送导管(例如微导管))在荧光镜引导下将这些栓塞装置放置在目标脉管系统内来进行的。通过荧光镜引导对这些栓塞装置进行精确放置和实时监测是可行的,因为这些装置通常是不透射线的,并且这种不透射线性允许医师操作员更安全地控制植入物的放置并限制/防止非目标血管的栓塞。不透射线性可以是栓塞装置本身的固有特性,如在其为金属线圈或栓塞的情况下,或者可以通过使用分散在装置周围或装置内的不透射线元件将不透射线性赋予该装置。后者的一个示例是液体栓塞系统(美敦力有限公司,爱尔兰),其利用分散在沉淀聚合物溶液中的微粉化钽颗粒作为不透射线元件。当栓塞剂在目标脉管系统中沉淀时,微粉化的钽颗粒被保留在原位形成的栓塞物质中,使得介入医生可以在栓塞术中通过荧光镜检查实时仔细监测栓塞物质的位置。在另一个示例中,一种称为PHILTM(泰尔茂株式会社,日本)的沉淀聚合物液体栓塞系统利用不透射线的碘共价结合到沉淀聚合物上,为液体栓塞悬浮液和沉淀的栓塞物提供不透射线。这些类型的栓塞系统通常为栓塞物质赋予水平一致的不透射线性,并且不透射线成分永久地包封在栓塞结构中。
美国专利5667767和5695480公开了沉淀栓塞组合物,其通过在组合物内包括造影剂的分散相而变得不透射线,其中造影剂不溶于水。同样地,美国专利9456823、10232089和10124090公开了配制为原位沉淀的组合物,并且通过使用颗粒造影剂的分散相而使其不透射线。公开了可溶于水或不溶于水的颗粒造影剂。
尽管这些栓塞装置为治疗有需要的患者提供了重要的好处,但是这些装置的不透射线元件的存在会引入非预期效果,这些效果在治疗手术完成之后会持续很长时间。例如,在血管系统中存在永久不透射线的植入物可能干扰后续的医学成像过程(例如,锥束计算机断层扫描和磁共振成像),这些医学成像过程可能需要用于诊断目的,以确定患者的健康状况。此外,这些永久不透射线的植入物可能妨碍后续的立体定向放射治疗的计划,其中由于不透射线的材料的存在,可能需要改变放射剂量和放射剂量分布。
在称为化疗栓塞的手术中,栓塞有时也与化疗结合。例如,常规的经动脉化疗栓塞(TACE)是在将化疗剂注射到肿瘤中后,供应肿瘤的血管可能被阻塞的情况下进行的。该技术通过防止化疗剂在循环血液中消散而将高水平的化疗剂聚集在肿瘤内。TACE最常用于治疗不能手术的肝癌或肝细胞癌,但也可用于癌症已转移至身体其它区域的患者。TACE可作为单独疗法或与其它肿瘤治疗手术(包括外科手术、消融、标准化疗或放疗)结合使用。在一个示例中,TACE使用定位在肝动脉内的导管将化疗剂直接递送至肿瘤内,该肝动脉为肝脏中的肿瘤提供主要的血液供应。栓塞防止化疗剂从肿瘤部位周围被冲走,使其更有效,同时还减少由于注射直接进入肿瘤的血液供应中而引起的全身副作用。TACE的另一种形式是基于药物洗脱微粒的TACE或DEB-TACE,其中不可降解或可降解的药物洗脱微粒被用作栓塞系统,用于结合血管栓塞和药物递送。在DEB-TACE中,小颗粒诸如前面提到的聚合物微球装载有化疗剂并被注射到供应肿瘤的动脉中,由此中断肿瘤的血液供应并剥夺周围组织的营养和氧。如前所述,与非药物洗脱聚合物微球一样,药物洗脱微粒和微球同样因其流动导向布置而处于不利地位,其中医师操作员仅对栓塞的最终位置进行有限控制。如果微粒或微球栓塞无意中发生在非目标血管中,并且在此栓塞的作用被化疗剂的潜在有害作用进一步加剧,这将带来明显和重大的安全问题。
美国专利申请20180353522公开了一种包含抗癌剂和丝弹性蛋白聚合物的液体栓塞系统,其中组合物在施用于受试者之前为液体,但在施用于受试者后转化为水凝胶。美国专利9999676公开了可生物降解微珠,其通过使用包含白蛋白-阴离子聚合物缀合物的微珠而提高了对抗癌药的吸附力,其中白蛋白与阴离子聚合物酰胺键合并随后交联。美国专利8940334公开了基于磺酸盐改性的N-Fil水凝胶聚乙烯醇(PVA)的微球,其结合了作为抗癌药物的盐酸奈莫柔比星。
药物包封机制限制了可用于药物洗脱微粒和微球的活性药物成分(API)。微球使用离子交换法或溶胀法,然后药物与电离侧链相互作用。因此,通常情况下,仅可包封带电荷的低分子量药物。如前所述,这些装置的另一限制是它们的(物理)尺寸有限,这限制了它们向下穿透到供应肿瘤的血管的毛细血管级别的能力。有机溶剂(诸如DMSO)的使用也限制了用于TACE的液体栓塞系统的使用。在给药的沉淀过程中,DMSO溶剂的消散加强了所选API的全部治疗有效负载的突然释放,放大了急性局部毒性,导致治疗效果更短暂或有限。此外,将治疗剂注射到肿瘤中与供血动脉栓塞结合限制了可以进行局部化疗的次数,因为动脉被阻塞并且随后通往肿瘤的通路逐渐被阻塞。在一次推注中递送API也放大了局部或全身毒性作用。
本文公开的发明提供了组合物以及使用该组合物将感兴趣的化合物(诸如API或其它治疗剂)包封到液体栓塞系统中,并且除了实现栓塞之外还以受控和持续的方式将所述治疗剂递送至所需解剖位置、在所需解剖位置处递送或递送至所需解剖位置内的方法。
基于上述众多限制,本领域需要一种液体栓塞系统,其能够通过普通递送系统(例如微导管)递送和植入,具有足够的不透射线性(该不透射线性是暂时的)以便于在递送期间密切监测栓塞剂,从而能够安全植入目标脉管。也就是说,希望植入的栓塞物质在植入后随时间的推移部分地或完全地消散其不透射线性,从而能够改善术后诊断成像(例如,锥束CT和/或MRI)的质量,并且还能够通过减少或去除由常规栓塞剂造成的成像障碍而使后续的介入手术更加安全。这种“短暂不透过性”的性质是本文公开的发明的主题。此外,希望将栓塞血管的能力与目前采用的API或其它感兴趣的化合物或治疗剂以液体栓塞形式(相对于串联TACE或DEB-TACE技术)相结合。除了提供“短暂不透过性”的能力之外,本公开的发明还可以包封API或其它感兴趣的化合物或治疗剂,并且以受控和持续的方式将它们释放到所需目标位置。本文公开的本发明的实施方案描述了如何根据所需临床效果将这些独特的功能(即,短暂不透过性和/或受控的药物释放)单独地或彼此组合地赋予给定的液体栓塞剂。
发明内容
本发明的装置和方法是液体栓塞装置或系统,其包括在与血液或其它水溶液接触时能够从基本液态变为基本固态的栓塞材料,这些水溶液还包封“感兴趣的化合物”。可以包封该感兴趣的化合物,以便用于为液体栓塞装置提供额外的功能,诸如临时的不透射线性(其使得能够在介入手术期间进行荧光镜检查可视化),和/或用于赋予治疗功能,该治疗功能旨在以受控和持续的方式从液体栓塞中释放。
在一个示例中,液体栓塞系统可以由聚合物组成,该聚合物在植入时由于凝胶化而从液体转变为固体,例如热敏聚合物。在另一个示例中,液体栓塞系统可以由溶解在有机溶剂中的聚合物组成,该聚合物在与血液或水溶液接触时沉淀。后一示例可以是由例如溶解在DMSO溶剂中的EVOH聚合物组成的液体栓塞系统。
如上所述,该感兴趣的化合物可以包括向患者提供治疗的任何治疗剂。该药剂可包括但不限于各种API或药物、放射性材料(例如钇90)、其它放射性药物和生物制品,包括蛋白质、肽、基因或任何其它药物活性成分。感兴趣的化合物还可以由治疗剂和X射线造影剂的组合组成,从而赋予液体栓塞多种所需功能。本发明实施方案设想该治疗剂和/或X射线造影剂洗脱或消散的时间范围可以是可变的或相同的,和/或通常根据目标临床效果或手术的需要定制。例如,可能希望不透射线性在手术后一个月内消散或消退,同时也可能希望以受控方式在更长的持续时间(例如3-6个月或更长)内释放API。或者,可能存在希望保持栓塞剂的不透射线性,而仅API在术后消散的情况。
该感兴趣的化合物可以各种形式并且使用各种技术包封到该液体栓塞系统中。在一个示例中,使用常用技术(诸如混合、研磨、旋转、喷雾干燥等)将该感兴趣的化合物与该液体栓塞剂物理混合。在该示例中,该感兴趣的化合物本质上完全或部分可溶于水介质中,或者已经使用多种技术(诸如微粉化、聚乙二醇化等)使其可溶或部分可溶,并且该感兴趣的化合物从该液体栓塞系统的释放固有地受其溶解速率和其可以从基本固化的栓塞物中扩散出来的速率控制。
在另一个示例中,该感兴趣的化合物与该栓塞聚合物化学键合。在这种情况下,该感兴趣的化合物和该栓塞聚合物之间的化学键可以通过诸如水解或酶促降解之类的多种机制断裂。这导致该感兴趣的化合物的释放,其中该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率由此类键断裂的速率和该感兴趣的化合物从该基本固化的栓塞物质扩散出来的速率控制。
在另一个示例中,将该感兴趣的化合物物理封装在载体中。将该感兴趣的化合物封装在载体中可以发生在与该液体栓塞系统混合之前,或者可以发生在液体栓塞中,例如使用乳化技术。该载体可以是各种物理形式。例如,该载体可以是微球或纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒的形式。在这种情况下,该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率由该载体的溶解或降解速率和该感兴趣的化合物从该基本固化的栓塞物质中扩散出来的速率控制。
在另一个示例中,本文设想该感兴趣的化合物不是物理地封装在载体中,而是可以物理地或化学地结合到载体上。物理结合的一个示例是将该感兴趣的化合物施加在该载体的表面上(例如,在核-壳结构中)。化学键合的一个示例是将载体的表面改性,使得其能够与该感兴趣的化合物形成化学键。该载体可以是各种物理形式,包括微球、纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒。在这种情况下,该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的比率由与该载体的化学键断开的速率和/或释放该感兴趣的化合物的载体的溶解或降解速率控制。
本文所述的发明还设想了可用于控制该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率的几种机制,诸如调节该栓塞物质的渗透性,以阻碍或促进该感兴趣的化合物从该栓塞物质中扩散出来并进入周围环境。在一个实施方案中,可将各种添加剂(例如造孔剂)添加到液体栓塞制剂中以调节该栓塞物质的渗透性。例如,可以通过溶解或悬浮在该液体栓塞系统中的水溶性造孔剂的存在来实现和促进该感兴趣的化合物的扩散,其中该造孔剂为该感兴趣的化合物在植入后从该基本固态的栓塞物质中洗脱或消散创造了通道和路径。
可用于进一步改善该组合物的液体栓塞性能的其它机制包括乳化剂或悬浮剂,其可促进该感兴趣的化合物在该液体栓塞材料内分散。在另一个示例中,增稠剂可用于调节该液体栓塞的粘度,从而促进其安全和受控的递送。在又一示例中,可将添加剂添加到该液体栓塞中,为该液体赋予触变性。
如前所述,本发明的装置和方法旨在提供针对其临床用途优化的各种功能,诸如短暂不透射线性。在这种情况下,该感兴趣的化合物是X射线造影剂。使用本文所述的实施方案,设想在栓塞术期间,该液体栓塞组合物被注射到目标脉管系统中,其中基本液态的栓塞经历相变至基本固态,包埋X射线造影剂,阻碍血液流动,其中该X射线造影剂保持分散在该栓塞物质中,如目前所做的那样。然而,在栓塞术完成后,该X射线造影剂缓慢且可预测地从该基本固态的栓塞物质中消散、洗脱或扩散出来,在该情况下其可以从患者体内排出。该X射线造影剂向外扩散或消散,因此该栓塞物质可随时间的推移失去其部分或全部不透射线性。该X射线造影剂的释放速率可具有动力学性质,包括该X射线造影剂的突释、零级释放、一级释放、延迟突释、延迟零级释放、延迟一级释放或它们的组合。
类似地,在另一个示例中,包括在该液体栓塞组合物中的该感兴趣的化合物可以是治疗剂,并且该组合物可以用于进行TACE术等。在一种此类情况下,该组合物被注射到供应肿瘤的目标脉管系统中,其中该液体栓塞经历相变为基本固态,包埋治疗剂,同时还阻碍血液流动或有效地栓塞血管。最初,所选治疗剂全部或大部分保持分散在该栓塞物质中,但随后缓慢并且可预测地从该栓塞物质中扩散出来并在植入后进入肿瘤以发挥其治疗效果。该栓塞物质的存在确保该治疗剂无法轻易地从作用部位洗出,从而保持其浓度高于治疗水平。如针对该感兴趣的不透射线化合物所述,作为感兴趣的化合物的治疗剂的释放速率还可以具有动力学性质,包括突释、零级释放、一级释放、延迟突释、延迟零级释放、延迟一级释放或它们的组合。
本领域技术人员应当清楚,这些示例不是排他性的;任何数量的这些机制可以组合在单个栓塞组合物中以实现所需功能。例如,可以设想用于TACE术的本发明的液体栓塞组合物,其中该感兴趣的化合物是X射线造影剂和治疗剂的组合,其中这些药剂中的每一种药剂以相同或不同的释放速率或释放动力学性质释放。在该示例中,该X射线造影剂的释放赋予栓塞物质短暂不透射线性,并且治疗剂的控释使得肿瘤随时间推移而收缩。
附图说明
当结合附图阅读时,可以从以下具体实施方式中实现对本发明的最优理解。要强调的是,根据惯例,附图的各种特征不是按比例绘制的。相反,为了清楚起见,各种特征的尺寸被任意扩大或缩小。附图包括以下图。
图1A提供了其中分散有感兴趣的化合物的本发明的液体栓塞组合物的图示。
图1B至图1D描绘了使用本发明的栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,该栓塞组合物含有分散在其中的感兴趣的化合物,该感兴趣的化合物随时间的推移而溶解并从该组合物中扩散出来。
图2A提供了本发明的液体栓塞组合物的图示,该液体栓塞组合物具有与栓塞材料化学键合的感兴趣的化合物。
图2B至图2D描绘了使用图2A的液体栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,示出了随时间的推移通过化学键裂解导致的感兴趣的化合物的释放和扩散。
图3A提供了本发明的液体栓塞组合物的图示,感兴趣的化合物封装在分散于该液体栓塞组合物中的载体中。
图3B至图3D描绘了使用图3A的液体栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,示出了载体随时间的推移溶解和降解后感兴趣的化合物的释放和扩散。
图3E描绘了使用本发明的液体栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,多种(不同)感兴趣的化合物分散在该液体栓塞组合物中的相同载体中。
图3F描绘了使用本发明的液体栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,多种(不同)感兴趣的化合物分散在该液体栓塞组合物中的不同载体中。
图3G描绘了图3F中提供的栓塞组合物中感兴趣的化合物的释放动力学性质的图示。
图3H描绘了使用本发明的液体栓塞组合物栓塞的血管的纵向横断面视图,该液体栓塞组合物含有分散在其中的一种感兴趣的化合物和封装在也分散在其中的载体中的另一种感兴趣的化合物。
图3I描绘了使用图3H中提供的液体栓塞组合物栓塞的血管在其感兴趣的化合物中的一个感兴趣的化合物完全释放后的纵向横断面视图。
图4A提供了一种用于使用本发明的液体栓塞组合物的典型方法,该液体栓塞组合物提供短暂不透射线性。
图4B提供了一种用于使用本发明的液体栓塞组合物的典型方法,该液体栓塞组合物提供了短暂不透射线性和治疗剂的控释。
具体实施方式
在描述本发明之前,应当理解,本发明不限于所描述的特定实施方案,因为这些实施方案当然可以变化。还应理解,本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的,并不旨在限制,因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。
在提供数值范围的情况下,应当理解,还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值,直到下限单位的十分之一,除非上下文另有明确规定。所述范围内的任何所述值或中间值与所述范围内的任何其它所述值或中间值之间的每个较小范围都包含在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该范围内或不包括在该范围内,并且其中任一个或两个限值都包括或不包括在这些较小范围内的每个范围也包含在本发明内,受所述范围内任何具体排除限值的限制。在所述范围包括该限值中的一个或两个限值情况下,排除了所包括限值中的任一个或两个限值的范围也包括在本发明中。
除非另外定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述的任何方法和材料,但是本文现对一些潜在和优选的方法和材料进行描述。本文提及的所有出版物通过引用并入本文,以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。应当理解,在存在矛盾的情况下,本公开内容取代所并入的出版物的任何公开内容。
必须注意,如本文和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指示物,除非上下文另有明确规定。因此,例如,提及“一种化合物”包括多种这样的化合物,并且提及“所述聚合物/该聚合物”包括提及一种或多种聚合物以及本领域技术人员已知的其等同物,等等。
仅针对在本申请提交日期之前的公开内容提供本文所讨论的出版物。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于在先发明而无权先于此类出版物。此外,所提供的公开日期可能与实际公开日期不同,该实际公开日期可能需要独立确认。
图1A至图1D是含有感兴趣的化合物102的本发明的液体栓塞组合物的一个实施方案的图示,描绘了从基本液态的栓塞组合物100到基本固态的栓塞组合物100’的相变或转变,以及由于溶解和扩散而导致感兴趣的化合物102在基本固态的组合物100’中的浓度降低。图1A描绘了本发明的栓塞组合物100,其为基本液态并且准备注射到血管腔103中。在图1A中,基本液态的栓塞组合物100由虚线示出,并且包括在其内包封有感兴趣的化合物102的栓塞材料101。图1B描绘了具有管腔103和血管壁104的血管的纵向横断面视图。在图1B中,先前在图1A中示出的基本液态的栓塞组合物100在注射到血管腔103中之后转变为基本固态的栓塞组合物100’(由实线表示),从而栓塞或闭塞血管。此外,图1B中所示的基本固态的栓塞组合物100’将感兴趣的化合物102包围并包埋在栓塞或闭塞的血管段内。图1C描绘了与图1B中所描绘的相比浓度降低的被包埋的感兴趣的化合物102。当存在渗透基本固态的栓塞组合物100’的介质(未示出)时,如图1B至图1C的转变中所示的浓度降低可以通过感兴趣的化合物102的溶解和/或扩散来驱动。该介质(未示出)可以是生理介质,诸如血液、血浆、水等。进一步的时间进展可最终导致感兴趣的化合物102完全溶解和/或从基本固态的栓塞组合物100’中扩散出来,如图1D所示,仅留下栓塞或闭塞的血管腔103。对本领域技术人员显而易见的是,本文提供的附图不是按比例绘制的,仅为了说明和清晰而被放大。例如,可以设想图1A至图1C中所示的感兴趣的化合物102很可能会小得多(即微米尺寸或潜在地为纳米尺寸)。
在一个实施方案中,图1B中所示的感兴趣的化合物102是X射线造影剂。由于存在该X射线造影剂(即,感兴趣的化合物102),图1B中所示的基本固态的栓塞组合物100’可以是高度不透射线的,而图1C中所示的基本固态的栓塞组合物100’可以是不透射线性较低的,但在荧光镜检查下仍然可见。不透射线性的降低可对应于该X射线造影剂的溶解和/或从栓塞组合物100’中扩散出来。图1D描绘了在X射线造影剂已经完全溶解和/或从栓塞组合物100’扩散出来之后基本固态的栓塞组合物100’。本领域技术人员应当清楚,不透射线性的临床显著降低不一定需要全部或甚至大部分X射线造影剂从基本固态的栓塞组合物100’中扩散出来。临床上有用的不透射线性降低的阈值可由特定医疗手术的临床要求来确定,并且达到该阈值所需的X射线造影剂的扩散量可以是可变的并取决于给定组合物中使用的X射线造影剂的特性。例如,高度不透射线的造影剂可能需要超过90%的X射线造影剂从栓塞物质或基本固态的栓塞组合物100’中扩散出来以获得不透射线性的临床显著降低,而不透射线性较低的造影剂可能仅需要50%的X射线造影剂从栓塞物质或基本固态的栓塞组合物100’中扩散出来以获得不透射线性的临床显著降低。同样地,临床上显著的初始不透射线性(即,具有足够的不透射线性以在手术时实现所需临床或手术效果)的阈值可以根据医疗手术和栓塞部位而变化。例如,用于治疗神经血管系统的基本液态的栓塞组合物100可能需要不透射线性较高,以在通过颅骨成像时获得合理的信号,而用于治疗外周血管动静脉畸形的基本液态的栓塞组合物100在使用时可能需要较低的不透射线性。
在另一个实施方案中,图1B中所示的感兴趣的化合物102是治疗剂。图1D描绘了在所有治疗剂从基本固态的组合物100’扩散出来之后的基本固态的栓塞组合物100’。本领域技术人员应当清楚,不同的治疗剂具有不同的治疗效力,因此为了达到临床上显著的治疗效果,治疗剂的所需量取决于所选治疗剂的效力和生理化学特性。
本发明的基本液态的栓塞组合物100的示例性组合物可包括栓塞材料乙烯乙烯醇(EVOH),其溶解在二甲基亚砜(DMSO)中并与本领域熟知的作为X射线造影剂的微粉化钽混合。EVOH是乙烯和乙烯醇单体的无规共聚物,其可溶于DMSO而不溶于水溶液;改变乙烯与乙烯醇的比例将改变EVOH聚合物的物理和化学性质。当被引入水溶液中时,DMSO将快速扩散到水介质中,导致EVOH在不透射线的钽颗粒周围沉淀成粘性栓塞物质。该物质相对于该X射线造影剂具有渗透性,该渗透性基于若干参数,包括但不限于EVOH共聚物中乙烯的摩尔百分比、不透射线的钽颗粒的尺寸、EVOH/DMSO液体栓塞溶液的粘度等。
一般而言,EVOH共聚物中乙烯含量越高,沉淀后的栓塞物质韧性越强,而EVOH共聚物中乙烯含量越低,沉淀后的栓塞物质更松散、更具凝胶状。优选的乙烯摩尔百分比可包括25摩尔百分比至29摩尔百分比、29摩尔百分比至34摩尔百分比、34摩尔百分比至42摩尔百分比、42摩尔百分比至46摩尔百分比、46摩尔百分比至50摩尔百分比和超过50摩尔百分比。可改变EVOH与DMSO的比例以产生一定粘度范围的溶液;优选具有以下粘度(在40℃测量)的溶液:小于7厘沲(cSt)、7cSt至9cSt、9cSt至11cSt、11cSt至13cSt、13cSt至15cSt、15cSt至17cSt、17cSt至19cSt、19cSt至21cSt、21cSt至23cSt、23cSt至25cSt、25cSt至27cSt、27cSt至29cSt、29cSt至31cSt、31cSt至33cSt、33cSt至35cSt或大于35cSt。该示例性组合物还可包括分散的一种或多种感兴趣的化合物102,优选在水中具有有限的低饱和溶解度。饱和溶解度是指可以将感兴趣的固体化合物102加入到保持在37℃的该感兴趣的化合物102的水溶液中,并且加入更多的感兴趣的固体化合物102不会导致溶解在溶液液相中的感兴趣的化合物102的浓度净增加。
在基本固态的栓塞组合物100’中的感兴趣的化合物102是X射线造影剂的一个实施方案中,所选X射线造影剂可以选自但不限于以下化合物:钡、钡盐、铋、次水杨酸铋、次没食子酸铋铜、银、碘化钾、碘、碘酸钙、铂、钽、钛、钨和锆。优选的X射线造影剂可包括碘酸盐,诸如碘酸银、碘酸钙、二水合碘酸锌、碘酸铵、碘酸镁、碘酸钾和碘酸钠。具有有限的低溶解度的X射线造影剂包括饱和水溶解度在0.01mg/ml至约20mg/ml范围内的化合物。更优选的溶解度值在0.01mg至约10mg/ml范围内。最优选的化合物是饱和溶解度值在0.01mg至约5mg/ml范围内的那些化合物。
在前面提到的EVOH/DMSO/钽液体栓塞组合物100中,如果不透射线的钽颗粒被由X射线造影剂组成的感兴趣的化合物102代替,而该X射线造影剂可以从该栓塞物质或基本固态的栓塞组合物100’有效扩散或溶解,则溶解和/或扩散的速率可以通过基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂的渗透性和该X射线造影剂的饱和水溶解度来控制。如果基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂的渗透性高,并且该X射线造影剂的饱和水溶解度也高,则该X射线造影剂将快速溶解到水介质中并从基本固态的栓塞组合物100’中快速扩散出来,快速降低不透射线性。另一方面,如果基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂的渗透性低,但是该X射线造影剂的饱和水溶解度高,则该X射线造影剂将快速溶解到水介质中并从基本固态的栓塞组合物100’中缓慢地扩散出来,以中等速率降低不透射线性。或者,如果基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂的渗透性高,但是该X射线造影剂的饱和水溶解度低,则该X射线造影剂将缓慢地溶解到水介质中,然后从基本固态的栓塞组合物100’中快速扩散出来,以中等速率降低不透射线性。在又一替代方案中,如果基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂的渗透性低,并且该X射线造影剂的饱和水溶解度也低,则该X射线造影剂将缓慢地溶解到水介质中,然后从基本固态的栓塞组合物100’中缓慢地扩散出来,以低速率降低不透射线性。本领域技术人员应当清楚,术语“快速”、“中等”和“低”是相对的,并且可以对驱动基本固态的栓塞组合物100’的不透射线性的变化率的参数进行调整或修改,以获得基本固态的栓塞组合物100’的不透射线性的所需的或目标的或指定的变化率,该变化率适合于基本液态的栓塞组合物100的特定临床应用。本领域技术人员还应当清楚,基本液态的栓塞组合物100的沉淀速率、有机溶剂向水介质中扩散的速率以及该X射线造影剂的溶解速率和扩散速率也不一定在相同的时间尺度上。例如,基本液态的栓塞组合物100的沉淀可以在秒级时间尺度上发生,而DMSO从基本固态的栓塞组合物100’中完全扩散出来可以在数十分钟的时间尺度上发生,并且该X射线造影剂的溶解和从基本固态的栓塞组合物100’中扩散出来可以在数天、数周、数月或数年的时间尺度上发生,或者被设计为永久保持不变。
本发明的基本液态的栓塞组合物100的示例性组合物可以包括溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的乙烯乙烯醇(EVOH)溶液。该示例性组合物还可包括分散的感兴趣的化合物102,其包含一种或多种治疗剂,优选在水中具有有限的低饱和溶解度。所述一种或多种治疗剂可包括但不限于抗肿瘤药,诸如烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物生物碱和激素剂、抗血管生成化合物和放射性材料(例如钇90),或其它放射性药物,如放射性碘。优选的治疗剂可包括植物碱,诸如紫杉醇或伊立替康,或蒽环类抗生素,诸如阿霉素、四环素、伊达比星和丝裂霉素。具有有限的低溶解度的治疗剂包括每份溶质所需要的溶剂部分在30至约10000范围内的化合物。更优选的溶解度值在100至约10000的范围内。最优选的化合物是溶解度值在100至约1000范围内的那些化合物。如前所述,当引入水介质中时,EVOH将在治疗剂周围沉淀以形成基本固态的栓塞组合物100’。基本固态的栓塞组合物100’相对于该X射线造影剂具有渗透性,该渗透性基于若干参数,这些参数包括但不限于EVOH共聚物中乙烯的摩尔百分比、治疗剂的尺寸、EVOH/DMSO溶液的粘度等。
图2A至图2D是本发明的液体栓塞组合物的另一个实施方案的图示。图2A描绘了包括栓塞材料201的基本液态的栓塞组合物200,如虚线所示,该栓塞材料通过化学键203结合到感兴趣的化合物202。图2B描绘了具有管腔204和血管壁205的血管的纵向横断面视图。在图2B中,先前在图2A中示出的基本液态的栓塞组合物200在注射到血管腔204中后转变为基本固态的栓塞组合物200’(由实线表示),从而栓塞或闭塞血管。在图2B中,通过栓塞组合物从基本液态200到基本固态200’的固化过程,感兴趣的化合物202保持不变。
图2C描绘了在将感兴趣的化合物202结合到基本固态的栓塞组合物200’的化学键203已经断裂或裂解(例如,通过水解或酶促降解等)之后,与图2B相同的基本固态的栓塞组合物200’。因此,感兴趣的化合物202自由溶解和/或从基本固态的栓塞组合物200’中扩散出来并进入血流或邻近组织(未示出),以提供治疗效果并随后从体内排出。图2D描绘了感兴趣的化合物202完全散尽的基本固态的栓塞组合物200’,其中栓塞材料201继续维持栓塞血管段的闭塞。化学键203可以具有各种形式,包括但不限于静电键合、共价键合、偶极-偶极吸引、离子键合、金属键合或氢键合。如前所述,化学键203的断裂或裂解可以通过多种机制(诸如水解、光降解)或通过生物过程(诸如溶解或酶促降解或其组合)发生,并且可主要由血液或其他生物流体(未示出)渗透到基本固态的栓塞组合物200’中来驱动。对本领域技术人员显而易见的是,本文提供的附图不是按比例绘制的,仅为了说明和清晰而被放大。例如,可以设想图2A至图2C中所示的感兴趣的化合物202和键203可能会小得多(即微米尺寸、纳米尺寸或甚至更小)。
在一个实施方案中,图2A中所示的感兴趣的化合物202是通过化学键203化学结合到栓塞材料201的X射线造影剂。由于该化学结合的X射线造影剂(即感兴趣的化合物202)的存在,图2B中所示的基本固态的栓塞组合物200’在递送和植入血管腔204中后可以是高度不透射线的。随着时间的流逝,图2B中所示的基本固态的栓塞组合物200’变为图2C中所示的那样,其中化学键203已经断裂或裂解。如图2C中所示,未结合感兴趣的化合物202(即,在该示例中为X射线造影剂)显示为以类似于先前在图1B中所述的方式包埋在基本固态的栓塞组合物200’中。在实践中,化学键203可以无须一次性全部断裂或裂解(即,通过水解、酶促降解等),而是可以随时推移而断裂或裂解。无论以哪种方式,可以预计,当化学键203断裂或裂解时,该X射线造影剂自由溶解和/或从基本固态的栓塞组合物200’中扩散出来,导致不透射线性降低或更广泛的短暂不透射线性。最后,图2D描绘了在该X射线造影剂已经完全溶解和/或从基本固态的栓塞组合物200’中扩散出来后植入血管腔204中的基本固态的栓塞组合物200’,仅留下大体或完全可透射线的栓塞材料201。本领域技术人员应当清楚,不透射线性的临床显著降低不一定需要全部或甚至不一定需要大部分X射线造影剂从基本固态的栓塞组合物200’中扩散出来,以使得植入物不阻碍将来的诊断成像或治疗手术。
在另一个实施方案中,图2A中所示的感兴趣的化合物202是治疗剂,诸如活性药物成分(API)。当化学键203断裂时,治疗剂(即,感兴趣的化合物202)从基本固态的栓塞组合物200’中释放出来并且能够扩散到其预期目标部位(例如,在癌肿瘤内部——未示出)。治疗剂202的释放速率取决于生物流体可渗入基本固化的栓塞组合物200’的速率和容易程度以及化学键203的断裂速率。例如,与渗透性较低、基本固态的栓塞组合物200’相比,渗透性较高、基本固态的栓塞组合物200’可导致治疗剂202的释放速率更高。在该实施方案中,治疗剂优选在水中具有有限的低饱和溶解度。所述一种或多种治疗剂可包括但不限于抗肿瘤药,诸如烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物生物碱和激素剂、抗血管生成化合物和放射性材料(例如钇90),或其它放射性药物,如放射性碘。优选的治疗剂可包括植物碱,诸如紫杉醇或伊立替康,或蒽环类抗生素,诸如阿霉素、四环素、伊达比星和丝裂霉素。具有有限的低溶解度的治疗剂包括每份溶质所需要的溶剂部分在30至约10000范围内的化合物。更优选的溶解度值在100至约10000的范围内。最优选的化合物是溶解度值在100至约1000范围内的那些化合物。
在图2A至图2D所示的本发明的另一个实施方案中,感兴趣的化合物202可以由一种或多种X射线造影剂和一种或多种治疗剂的组合组成,各治疗剂通过类似或不同的化学键203连接至栓塞材料201。在使用X射线造影剂和/或治疗剂的组合的情况下,各药剂的释放速率可以彼此相似或不同。可以使用不同的方法将X射线造影剂和治疗剂封装或分散在基本固态的栓塞组合物200’中。例如,如图1B所示,可以将X射线造影剂物理地包埋在基本固态的栓塞组合物200’中,并且如图2B所示,治疗剂可以通过化学键203结合到栓塞材料201。
图3A至图3D是本发明的基本液态的栓塞组合物的一个实施方案的图示。图3A描绘了本发明的栓塞组合物300,其为基本液态形式并且准备注射到血管腔304中。在图3A中,基本液态的栓塞组合物300由虚线示出,并且包括栓塞材料301以及封装在生物相容性载体303中的感兴趣的化合物302。载体303在基本液态的栓塞组合物300中基本不溶。图3B至图3D描绘了具有管腔304和血管壁305的血管的纵向横断面视图。在该图中,先前在图3A中示出的基本液态的栓塞组合物300在注射到血管腔304中后转变为基本固态的栓塞组合物300’(由实线表示),从而栓塞或闭塞血管。此外,图3B中所示的基本固态的栓塞组合物300’将封装感兴趣的化合物302的载体303包围并包埋在栓塞或闭塞的血管段中。图3C描绘了当存在渗透基本固态的栓塞组合物300’的介质(未示出)和/或酶时,由于载体303的溶解、降解或扩散,在基本固态的栓塞组合物300’中的载体103的数量的减少。该介质(未示出)可以是生理介质,诸如血液、血浆、水等。在一种情况下,载体303基本上被分解,然后感兴趣的化合物302自由溶解和/或从基本固态的栓塞组合物300’中扩散出来。载体303还可以简单地从基本固态的栓塞组合物300’中扩散出来。在这种情况下,载体303可以在预期目标部位例如在癌性肿瘤(未示出)内释放感兴趣的化合物302。进一步的时间进展可最终导致所有或大部分剩余载体303以及从基本固态的栓塞组合物300’释放的所有或大部分感兴趣的化合物302的完全溶解、降解和/或扩散,如图3D所示,仅在血管腔304中留下栓塞材料301。对本领域技术人员显而易见的是,本文提供的附图不是按比例绘制的,仅为了说明和清晰而被放大。例如,可以设想图3A至图3C中所示的载体303和/或感兴趣的化合物302可能会小得多(即微米尺寸或潜在地为纳米尺寸)。
包封在图3B中的基本固态的栓塞组合物300’中的载体303减少到图3C中所示的那样的速率取决于载体303的尺寸、化学组成、溶解速率和通过水解或其他生物过程(例如酶促降解)分解的敏感性。可用于形成载体303的材料的示例包括但不限于由任何饱和或不饱和烃、酯、酰胺或醚键组成的聚合物,生物聚合物(诸如多糖)、蛋白质(诸如白蛋白)、天然聚合物(诸如藻酸盐和纤维素)、合成聚酯及其共聚物、聚氨酯、生物陶瓷、生物玻璃、树枝状大分子(诸如聚(酰氨基胺))、脂质(诸如甘油三酯)、极性油、磷脂(诸如氢化磷脂酰胆碱)、极性或非离子表面活性剂、以及它们的组合。
对本领域技术人员显而易见的是,载体303在基本固态的栓塞组合物300’中的体积分数可影响感兴趣的化合物302的释放速率。例如,当载体303的体积分数较高时,可在载体303溶解、降解和/或扩散时产生互连多孔结构,从而允许液体更容易地进入基本固态的栓塞组合物300’中,导致感兴趣的化合物302的释放速率更高。载体303在基本固态的栓塞组合物300’中的优选体积分数可以是1v/v%至80v/v%或优选5v/v%至50v/v%并且甚至更优选5v/v%至30v/v%。
载体303可以是但不限于本领域公知的乳剂、胶束、树枝状大分子、微球、纳米球、脂质纳米颗粒和脂质体或它们的组合的形式。载体303的尺寸可影响栓塞组合物300和300’的物理属性。例如,载体303的尺寸较大可能导致基本液态的栓塞组合物300的可注射性下降,或者对含有载体303的基本液态的栓塞组合物300向下穿透至血管的毛细血管级别的能力产生负面影响。载体303的优选尺寸可以在0.1μm至100μm或0.1μm至30μm的范围内,或者在更优选的情况下,可以在0.1μm至5μm的尺寸范围内。
存在多种本领域技术人员已知的方法来产生基本液态的栓塞组合物300。例如,感兴趣的化合物302可在与基本液态的栓塞组合物300混合之前首先被封装在载体中。或者,可将载体303和感兴趣的化合物302直接加入到基本液态的栓塞组合物300中,并在混合过程中例如使用本领域已知的油包水乳化技术(未示出)形成最终形状。在又一个实施方案中,感兴趣的化合物302还可以首先被封装在载体303中并形成最终形状,并且在将液体栓塞施用于患者(未示出)期间与基本液态的栓塞组合物300混合。
在一个实施方案中,图3A中所示的感兴趣的化合物302是X射线造影剂。如图3B中所示,在目标管腔中固化后,由于存在该X射线造影剂(即,感兴趣的化合物302),基本固态的栓塞组合物300’可以是高度不透射线的。由于该X射线造影剂的溶解和向外扩散,图3C中所示的基本固态的栓塞组合物300’的不透射线性可以低于图3B中所示的基本固态的栓塞组合物300’的不透射线性。图3D描绘了X射线造影剂302已经完全扩散出去后的基本固态的栓塞组合物300’,仅留下血管腔304中的可透射线的栓塞材料301。
在另一个实施方案中,图3A中所示的感兴趣的化合物302是治疗剂,诸如活性药物成分(API)。载体303可以溶解或降解,释放治疗剂(即,感兴趣的化合物302)以从基本固态的栓塞组合物300’中扩散出来。载体303也可以在释放治疗剂之前从携带该治疗剂的基本固态的栓塞组合物300’扩散到其预期目标部位(例如,进入癌性肿瘤-未示出)。在该实施方案中,所述一种或多种治疗剂可包括但不限于抗肿瘤药,诸如烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物生物碱和激素剂、抗血管生成化合物和放射性材料(例如钇90),或其它放射性药物,如放射性碘。优选的治疗剂可包括植物碱,诸如紫杉醇或伊立替康,或蒽环类抗生素,诸如阿霉素、四环素、伊达比星和丝裂霉素。
图3E至图3F描绘了具有管腔304和血管壁305的血管的纵向横断面视图。具体地,图3E描绘了具有多种感兴趣的化合物302a和302b的本发明的一个实施方案,这些化合物各自被封装在载体303中,并分散在显示为栓塞腔304的基本固态的栓塞组合物300中。感兴趣的化合物302a与感兴趣的化合物302b的选择和比例可根据所需临床效果来决定。感兴趣的化合物302a与302b的相对浓度、载体303的选择、载体的大小和化学组成以及基本固态的栓塞组合物300’的渗透性决定了感兴趣的化合物302a和302b从基本固态的栓塞组合物300’中释放的速率。例如,在感兴趣的化合物302a和感兴趣的化合物302b具有相似浓度的情况下,预计两种感兴趣的化合物将可能以相似的速率释放(未示出)。
在图3E所示的实施方案的一个示例中,感兴趣的化合物302a是X射线造影剂,感兴趣的化合物302b是治疗剂,诸如活性药物成分(API)。该X射线造影剂和该治疗剂的浓度可基于所需不透射线性、X射线造影剂的阻射率以及考虑所需治疗效果和治疗剂的效力来决定。例如,该X射线造影剂和该治疗剂可以按2:1的比例存在于基本固态的栓塞组合物300’中(未示出)。
图3F描绘了本发明的一个实施方案,其中感兴趣的化合物302是感兴趣的化合物302a和另一种感兴趣的化合物302b的组合,各化合物分别封装在独特的或不同的载体303a和303b中,并分散在基本固态的栓塞组合物300’中。在这种情况下,感兴趣的化合物302a和302b的选择和浓度以及相应载体303a和303b的选择和尺寸可根据所需临床效果来决定。例如,载体303a和303b的组成可基于感兴趣的化合物302a的所需释放曲线和感兴趣的化合物302b的所需释放曲线以及它们各自与所选载体的化学相容性来选择。例如,感兴趣的化合物302a可能是亲水性分子,而感兴趣的化合物302b可能是亲脂性分子,分别需要相容的载体303a和303b。
在图3F所示的本发明实施方案的又一示例中,感兴趣的化合物302a是治疗剂,感兴趣的化合物302b是X射线造影剂,诸如活性药物成分(API)。载体303a和303b可各自由不同的组合物制成,以便为感兴趣的化合物302a和302b中的每一种化合物产生所需释放曲线。例如,可期望在数月或数年内释放治疗剂,并在数天、数周或数月内释放X射线造影剂。图3G描绘了根据图3F中详述的本发明实施方案的每种感兴趣的化合物的潜在释放动力学性质(即每种化合物的释放百分比与时间的关系)的图示。在该图中,所示的释放曲线是示例性的基本固态的栓塞组合物300’,其中封装治疗剂的载体303a与封装X射线造影剂的载体303b相比具有更低的溶解和/或降解速率。这导致相比该治疗剂,该X射线造影剂的释放、向外扩散和/或消散更慢。
图3H描绘了本发明的另一个实施方案,其包括多种感兴趣的化合物302a和302b。在该实施方案中,感兴趣的化合物302a被封装在载体303中并分散在基本固态的栓塞组合物300’中,而感兴趣的化合物302b与基本固态的栓塞组合物300’物理混合,没有被封装在载体中。
在图3H中提供的本发明的上述实施方案的一个示例中,感兴趣的化合物302a是X射线造影剂,感兴趣的化合物302b是治疗剂,诸如活性药剂(API)。该X射线造影剂被封装在载体303中并分散在基本固态的栓塞组合物300’中。在该示例中,该治疗剂直接分散在基本固态的栓塞组合物300’中并可以通过扩散而释放到血流和周围组织(未示出)中,而该X射线造影剂的释放取决于载体303的溶解、降解和/或扩散。然而,治疗剂的释放也取决于其在水介质中的饱和溶解度,其机制与图1A至图1D所示的相似。尽管通过两种不同的机制(未示出),该示例的基本固态的栓塞组合物300’随时间的推移失去不透射线性并释放治疗剂。尽管显而易见,但如果需要,该示例性实施方案中提供的感兴趣的化合物可以相反。即,该X射线造影剂可分散在基本固态的组合物300’中,该治疗剂可被载体303封装。在这种情况下,该X射线造影剂可通过扩散释放,该治疗剂可在载体303降解或溶解之后释放。
在图3H中描述的本发明实施方案的另一个示例中,感兴趣的化合物302a是治疗剂,诸如活性药剂(API),感兴趣的化合物302b是X射线造影剂。可对该X射线造影剂进行选择或改性,使得其基本上不溶解在水介质中并因此随时间的推移不会从基本固态的栓塞组合物300’中扩散出来。然而,该治疗剂被封装在载体303中,因此该治疗剂由于载体303的溶解、降解和/或扩散而随时间的推移从基本固态的栓塞组合物300’中释放出来,而该X射线造影剂保持包埋或隔离在基本固态的栓塞组合物300’中。
图3I描绘了图3H的基本固态的栓塞组合物300’,其包括分散在基本固态的栓塞组合物300’中的X射线造影剂。图3I还示出了由于载体303降解和溶解后该治疗剂完全释放到血流和周围组织(未示出)中而导致的该治疗剂的缺失。该示例的基本固态的栓塞组合物300’随时间的推移释放治疗剂,同时永久保持不透射线性,因为针对该示例选择的X射线造影剂基本上不溶解在水介质中(如先前在图3H的描述中详述)。
除了如图3A所示将感兴趣的化合物302物理封装在载体303中之外,感兴趣的化合物302可以通过化学键(未示出)化学结合到载体303上。例如,可对载体303的表面进行化学改性以结合到感兴趣的化合物302上。在另一个实施方案中,感兴趣的化合物302可以与载体303共聚(未示出)。在又一个实施方案中,感兴趣的化合物302可以物理地施加在载体303的表面上,例如在核-壳复合材料(未示出)中。
在本文提供的本发明的所有实施方案中,基本固化的栓塞组合物(诸如基本固态的栓塞组合物100’和300’)的渗透性在控制感兴趣的化合物的释放速率中起重要作用,而与其封装方法无关。这是因为可渗透的栓塞组合物将允许更多的生物流体进入组合物,从而促进感兴趣的化合物或其载体的溶解和扩散。本发明的栓塞组合物的渗透性可以使用本领域公知的技术来调节,诸如在组合物中包含造孔剂。该造孔剂可溶解在生物流体中以产生所需的多孔结构。存在许多众所周知的造孔剂,包括但不限于合成或天然盐或糖、碳酸氢钠、碳酸氢铵、柠檬酸、发酵粉、以及它们的混合物。
本发明的液体栓塞组合物实施方案的流变性和可注射性会受到感兴趣的化合物的存在的影响。因此,可希望在组合物内包含其它试剂以将栓塞组合物的物理属性诸如其粘度调节至所需水平。这些试剂可包括但不限于增稠剂、组织形成剂、胶凝剂和硬化剂(诸如聚乙二醇)、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸盐、壳聚糖和它们的混合物。
本文还提供了一种用于使用具有控释的液体栓塞组合物的实施方案的方法。图4A提供了详细说明液体栓塞组合物(诸如图1A、图2A和图3A中所示的那些)的使用的流程图,详细说明了具有短暂不透射线性的液体栓塞组合物的植入。在该方法中,提出了一种典型的介入栓塞术,其中使用本领域已知的基于传统导管的装置、材料和介入技术进入待治疗的血管。如果需要,选择用于递送液体栓塞组合物的导管或微导管用溶剂灌注。如果所选栓塞组合物聚合或沉淀或以其它方式与水介质或血液反应,则通常进行这种灌注。例如,对于基于EVOH/DMSO/钽的液体栓塞系统,导管或微导管通常用DMSO灌注,因为液体栓塞与水介质或血液的过早接触可能在需要之前就触发沉淀反应。一旦使用选择性和亚选择性血管造影术将导管或微导管尖端定位在待栓塞的目标血管处或附近,则可将装载有本发明的液体栓塞组合物的注射器附接到该导管或微导管的近端注射口。具体地,在图4A中,该栓塞组合物包括感兴趣的化合物,该感兴趣的化合物是X射线造影剂。然后在实时荧光镜引导下,通过该导管或微导管注射液体栓塞组合物,以根据医师操作员的判断充分栓塞目标解剖结构。该液体栓塞组合物将从基本液态形式或相转变为基本固态形式或相,从而栓塞或闭塞目标血管的一个或多个管腔。该固体栓塞物质或植入物有效地在血管内形成铸型。在该手术完成(即,注射液体栓塞材料)后,医师操作员从患者的体内轻轻地收回并去除递送导管或微导管。在植入之时或之后,图4A中提供的方法中描述的该基本固化的液态栓塞物质可以将其不透射线性部分地或完全地消散,达到减少或消除术后成像伪影和/或改善任何后续诊断成像和/或介入医疗手术中的可视化的水平。
在另一个实施方案中,图4B中提供的方法与图4A中提供的方法步骤相同,不同之处在于添加了第二种感兴趣的化合物,即赋予控释的一种或多种治疗剂。图4B中提供的方法中,感兴趣的化合物中每一种感兴趣的化合物均可随时间的推移从栓塞物质中消散或洗脱。具体地,在该实施方案中,由本发明的液体栓塞组合物形成的基本固化的铸件或植入物的不透射线性可保持其不透射线性,或者部分或完全消散或洗脱其X射线造影剂,以减少或消除术后成像伪影和/或改善任何后续诊断成像和/或介入医疗手术中的可视化,同时以受控的方式释放一种或多种治疗剂。对本领域技术人员而言显而易见的是,如前所述,含有多种感兴趣的化合物的特定液体栓塞组合物可使用不同感兴趣的化合物的多种排列(例如仅X射线造影剂、X射线造影剂和一种或多种API、仅一种或多种API、其它放射性材料或放射性药物或它们的组合)来设计,其量/浓度、洗脱动力学性质和时间等根据特定临床应用或效果的需要来定制。
Claims (28)
1.一种能够栓塞血管的栓塞组合物,所述栓塞组合物包含:
栓塞材料和一种或多种感兴趣的化合物,其中至少一种感兴趣的化合物是X射线造影剂,所述X射线造影剂能够随着时间的推移从所述栓塞组合物中扩散出来并降低所述栓塞组合物的不透射线性。
2.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述栓塞组合物经历从基本液态到基本固态的相变。
3.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述栓塞组合物的不透射线性可随时间的推移减小直到所述栓塞组合物在任何诊断成像过程期间不呈现可感知的伪影的程度。
4.根据权利要求3所述的栓塞组合物,其中所述诊断成像过程是计算机断层扫描或磁共振成像。
5.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述栓塞组合物中的至少一种感兴趣的化合物是治疗剂。
6.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述X射线造影剂能够从水介质或血液中的所述栓塞组合物中扩散出来。
7.根据权利要求5所述的栓塞组合物,其中所述治疗剂以受控方式从所述栓塞组合物中释放。
8.根据权利要求5所述的栓塞组合物,其中所述感兴趣的化合物被包埋或隔离在生物相容的、可降解载体中。
9.根据权利要求8所述的栓塞组合物,其中包埋或隔离所述感兴趣的化合物的生物相容的、可降解载体是微球、纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒。
10.根据权利要求8所述的栓塞组合物,其中所述生物相容的、可降解载体能够通过水解或生物方式诸如酶促降解而溶解或降解。
11.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述一种或多种感兴趣的化合物与所述栓塞材料化学结合。
12.根据权利要求11所述的栓塞组合物,其中所述感兴趣的化合物通过静电键合、共价键合、偶极-偶极吸引、离子键合、金属键合或氢键合与所述栓塞材料化学结合。
13.根据权利要求11所述的栓塞组合物,其中化学键能够通过物理机制或生物机制断裂。
14.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中所述感兴趣的化合物直接分散在所述栓塞组合物中。
15.根据权利要求1所述的栓塞组合物,其中一些感兴趣的化合物被包埋在生物相容的、可降解载体中,并且一些感兴趣的化合物被直接分散在所述栓塞组合物中。
16.一种用于使用能够栓塞血管的本发明的液体栓塞组合物的方法,所述方法包括:
通过基于导管的装置和方法进入活生物体的血管;
在待栓塞的目标血管处或附近插入递送导管;
将包含栓塞材料和一种或多种感兴趣的化合物的基本液态的栓塞组合物注射到所述目标血管中;以及
随时间的推移以受控方式将所述感兴趣的化合物从所述基本固态的栓塞组合物释放到所述血管或周围组织中,同时维持所述目标血管的永久栓塞。
17.根据权利要求16所述的使用方法,其中至少一种感兴趣的化合物是X射线造影剂。
18.根据权利要求17所述的使用方法,其中所述X射线造影剂可以在数小时、数天、数月或数年的时间内以受控方式从所述栓塞组合物中释放。
19.根据权利要求17所述的方法,其中至少一种其它感兴趣的化合物是治疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述治疗剂在一段时间内以受控方式释放。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述一段时间定义为数小时、数天、数月或数年。
22.根据权利要求16所述的方法,其中所述栓塞组合物是权利要求1所述的栓塞组合物。
23.根据权利要求16所述的方法,其中所述基本液态的栓塞组合物含有至少一种被永久包埋在所述基本固化的栓塞组合物中的感兴趣的化合物,和至少一种能够从所述基本固化的栓塞组合物中扩散出来的感兴趣的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中被永久包埋在所述基本固态的栓塞组合物中的所述感兴趣的化合物是X射线造影剂。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述X射线造影剂是钽。
26.根据权利要求22所述的方法,其中所述栓塞材料是乙烯乙烯醇。
27.根据权利要求1所述的组合物,其中所述栓塞材料是乙烯乙烯醇。
28.根据权利要求1所述的组合物,其中所述X射线造影剂是钽。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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