CN116284505A - 一种水溶性姜黄素-环糊精衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种水溶性姜黄素‑环糊精衍生物及其制备方法，通过姜黄素与碳酸钾反应生成姜黄素钾盐，该钾盐再与单溴代‑β‑环糊精发生取代反应形成具有醚键结构姜黄素‑环糊精衍生物。该衍生物的醚键结构稳定、耐水解，易于保存，水溶性好，姜黄素含量高，可显著提高姜黄素的生物利用度。此外，本发明所提供的姜黄素‑环糊精衍生物制备方法工艺技术简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明所述技术领域为药物化学领域，涉及一种水溶性姜黄素-环糊精衍生物及其制备方法，具体涉及姜黄素与环糊精反应形成水溶性的姜黄素衍生物。
背景技术
姜黄素是从姜科姜黄属植物的根茎中提取的一种多酚化合物，具有消炎、抗菌、抗衰老、抗肿瘤、降血脂、抗糖尿病等多种作用，且姜黄素来源广泛，价格低廉，毒副作用很小(ref 1:李伟锋，等.中国临床药理学杂志，2017，10，957-960)。但是姜黄素分子极性很弱，不溶于水，导致姜黄素的口服生物利用率极低，而且姜黄素对光敏感、易降解，在中性和碱性条件下不稳定，因此姜黄素长期以来一直难以获得实际临床应用(ref 2:Anand P,etal.Molecular Pharmaceutics 2007,4(6),807-818)。
为使姜黄素能够实际临床应用，多年来研究人员应用各种技术，如利用脂质体、纳米胶束、纳米颗粒、囊泡等来包裹负载姜黄素以提高姜黄素的生物利用率(ref 3:孟庆丽，等.中国药师2016，19(3)，571-573)。然而这些负载物与姜黄素之间没有化学键合作用，在超声、机械搅拌、加热、稀释等作用下不稳定而产生结构破坏。研究人员进一步通过酯键、缩醛键等化学键将姜黄素与水溶性聚乙二醇等化合物连接起来合成姜黄素衍生物，以增加姜黄素的水溶性和生物利用度(ref 4:Tang H,et al.Biomaterials 2010,31,7139-7149)，但酯键结构不耐水解,在生物体内酯酶作用下迅速被破坏，这些通过酯键等化学键连接的姜黄素衍生物仍然面临血循时间短、稳定性不足等问题(ref 5:Tang H,etal.Nanomedicine2010,5(6),855-864)。
环糊精是葡萄糖的环状低聚物，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元，其略呈锥形的中空圆筒立体环状结构可以与疏水性的小分子或大分子链段形成水溶性包合物。虽然通过环糊精包埋姜黄素生成环糊精-姜黄素包合物以增强姜黄素生物利用度的研究很多(ref6:李艺，等.食品与生物技术学报，2017，036，1197-1202)，但这种通过超分子作用形成的包合物在超声震荡、加热、搅拌等作用下依然存在结构不稳定问题，同时还存在姜黄素装载量少、合成步骤较复杂等缺点。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种通过稳定醚键连接姜黄素与水溶性环糊精形成的姜黄素衍生物，以及制备该衍生物的合成技术。该衍生物制备过程简单,易于实现工业化生产，且该衍生物具有姜黄素含量高、水溶性好、稳定性高、耐水解等优点，能有效提高姜黄素的生物利用度。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物，
其中，
第二方面，本发明提供一种式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，技术路线如下：
更进一步地，所述方法包括如下步骤：碳酸钾和姜黄素于有机溶剂中，20-60℃下第一次搅拌反应4h(优选50℃)，加入单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精(简称：单溴代-β-环糊精)，20-60℃下第二次搅拌反应24h(优选50℃)，所得反应液经后处理，得到所述式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物；所述碳酸钾、姜黄素与单溴代-β-环糊精的质量比为30：36.8：250-300；
其中，
作为优选，所述有机溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的混合溶剂，优选为甲醇。
更进一步，所述有机溶剂与姜黄素的质量比为1500-2000：36.8。
进一步，所述后处理为：将所述反应液降至室温，离心，所得上清液挥干并真空干燥，所得粗产品以体积比为95：5的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，挥干并真空干燥，即得到所述式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：通过姜黄素与碳酸钾反应生成姜黄素钾盐，该钾盐再与单溴代-β-环糊精发生取代反应形成具有醚键结构姜黄素-环糊精衍生物。该衍生物的醚键结构稳定、耐水解，易于保存，水溶性好，姜黄素含量高，可显著提高姜黄素的生物利用度。此外，本发明所提供的姜黄素-环糊精衍生物制备方法工艺技术简单，适合于工业化生产。
附图说明
图1：实施例1中所得姜黄素-环糊精衍生物的核磁共振氢谱(1H-NMR)图。
图2：实施例1中所得姜黄素-环糊精衍生物的高效液相色谱(HPLC)图
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明中的技术方案进行进一步详细说明。但本发明的保护范围并不仅限于此。本领域内技术人员在没有做出创造性改进的前提下所获得的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在实施例中，姜黄素-环糊精衍生物的核磁共振氢谱(1H-NMR)测试条件如下。氘代试剂：氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；测试温度：室温；测试仪器：Bruker Avance III 500MHz核磁共振波谱仪。
实施例中，姜黄素-环糊精衍生物的高效液相色谱(HPLC)测试条件如下。色谱仪：Shimadzu Prominence LC-2030C 3D-Plus；色谱柱：Shimadzu Inertsil ODS-3；流动相：甲醇/水＝30/70(v/v)；测试温度：30℃。
实施例1
取0.300g干燥的碳酸钾(麦克林，99.5％)与0.368g姜黄素(阿拉丁，98％)置于反应管中，加入25mL无水甲醇(阿拉丁，99.8％，无水级)，搅拌加热至50℃，反应4h。然后向反应体系中加入3.000g单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精(西安瑞禧生物科技有限公司，98％)，在50℃下继续搅拌反应24h。反应结束后体系降温至室温，离心处理反应液，收集上清液挥干并进行真空干燥，得到姜黄素-环糊精衍生物的粗产品。将粗产品用硅胶层析柱提纯，以1000mL含5％乙醇(麦克林，99.5％)的乙酸乙酯(麦克林，99.5％；乙酸乙酯：乙醇体积比＝95：5)为洗脱剂，收集前700mL洗脱液，挥干洗脱液并进行真空干燥，得到1.90g黄色粉末状环糊精-姜黄素衍生物，产率为73.1％。
对该衍生物进行核磁共振氢谱(1H-NMR)表征，测试结果如图1所示。图1中化学位移δ＝6.0-7.8ppm间的各谱峰对应姜黄素分子中6个苯环质子以及中间烯酮结构的6个质子(共计12个质子氢)。δ＝5.5ppm的双峰以及δ＝4.8ppm的单峰分别对应β-环糊精的上7个2位羟基氢(OH-2)、7个3位羟基氢(OH-3)、以及7个1位的质子氢(H-1)。从图1中的谱峰积分面积可看出：姜黄素分子结构的两端都连接上了β-环糊精分子，符合式I的预期结构。
对该衍生物进行高效液相色谱(HPLC)表征，测试结果如图2所示。从图2中可看出，当留出时间t＝9.054min出现该衍生物的单峰，通过谱峰积分面积得出该衍生物的纯度为97.8％。
实施例2
取0.300g干燥的碳酸钾(麦克林，99.5％)与0.368g姜黄素(阿拉丁，98％)置于反应管中，加入20mL无水N,N-二甲基甲酰胺(阿拉丁，99.8％，无水级)，搅拌加热至60℃，反应4h。然后向反应体系中加入2.800g单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精(西安瑞禧生物科技有限公司，98％)，在60℃下继续搅拌反应24h。反应结束后体系降温至室温，离心处理反应液，收集上清液挥干并进行真空干燥，得到姜黄素-环糊精衍生物的粗产品。将粗产品用硅胶层析柱提纯，以1000mL含5％乙醇(麦克林，99.5％)的乙酸乙酯(麦克林，99.5％；乙酸乙酯：乙醇体积比＝95：5)为洗脱剂，收集前700mL洗脱液，挥干洗脱液并进行真空干燥，得到2.03g黄色粉末状环糊精-姜黄素衍生物，产率为78.1％。HPLC测定该衍生物纯度为97.7％。
实施例3
取0.300g干燥的碳酸钾(麦克林，99.5％)与0.368g姜黄素(阿拉丁，98％)置于反应管中，加入14mL无水二甲基亚砜(阿拉丁，>99％，无水级)，25℃搅拌反应4h。然后向反应体系中加入2.500g单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精(西安瑞禧生物科技有限公司，98％)，在25℃下继续搅拌反应24h。反应结束后离心处理反应液，收集上清液挥干并进行真空干燥，得到姜黄素-环糊精衍生物的粗产品。将粗产品用硅胶层析柱提纯，以1000mL含5％乙醇(麦克林，99.5％)的乙酸乙酯(麦克林，99.5％；乙酸乙酯：乙醇体积比＝95：5)为洗脱剂，收集前700mL洗脱液，挥干洗脱液并进行真空干燥，得到1.72g黄色粉末状环糊精-姜黄素衍生物，产率为66.1％。HPLC测定该衍生物纯度为97.1％。
实施例4
取0.300g干燥的碳酸钾(麦克林，99.5％)与0.368g姜黄素(阿拉丁，98％)置于反应管中，加入25mL无水甲醇(阿拉丁，99.8％，无水级)，20℃搅拌反应4h。然后，向反应体系中加入2.600g单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精(西安瑞禧生物科技有限公司，98％)，在20℃下继续搅拌反应24h。反应结束后离心处理反应液，收集上清液挥干并进行真空干燥，得到姜黄素-环糊精衍生物的粗产品。将粗产品用硅胶层析柱提纯，以1000mL含5％乙醇(麦克林，99.5％)的乙酸乙酯(麦克林，99.5％；乙酸乙酯：乙醇体积比＝95：5)为洗脱剂，收集前700mL洗脱液，挥干洗脱液并进行真空干燥，得到1.61g黄色粉末状环糊精-姜黄素衍生物，产率为61.9％。HPLC测定该衍生物纯度为97.3％。
Claims (8)
1.式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物，
其中，
2.如权利要求1所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：碳酸钾和姜黄素于有机溶剂中，20-60℃下第一次搅拌反应4h，加入单(6-溴-6-去氧)-β-环糊精，20-60℃下第二次搅拌反应24h，所得反应液经后处理，得到所述式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物；所述碳酸钾、姜黄素与单溴代-β-环糊精的质量比为30：36.8：250-300；
其中，
3.如权利要求2所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为甲醇。
5.如权利要求2所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂与姜黄素的质量比为1500-2000：36.8。
6.如权利要求2所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于所述后处理为：将所述反应液降至室温，离心，所得上清液挥干并真空干燥，所得粗产品以体积比为95：5的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，挥干并真空干燥，即得到所述式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物。
7.如权利要求2所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：所述第一次搅拌反应的温度为50℃。
8.如权利要求2所述的式1所示的水溶性姜黄素-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：所述第二次搅拌反应的温度为50℃。
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