CN116283700A - 一种1-r-3-吡咯烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑R‑3‑吡咯烷醇的制备方法。所述方法包括步骤：(1)使结构如式I所示的化合物经氧化反应得到结构如式II所示的化合物；(2)使结构如式II所示的化合物经取代关环反应得到结构如式III所示的化合物；和(3)使结构如式III所示的化合物经还原反应得到结构如式IV所示的1‑R‑3‑吡咯烷醇。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种1-R-3-吡咯烷醇的制备方法。
背景技术
1-R-3-吡咯烷醇是一种常用中间体，如1-甲基-3-吡咯烷醇可以1，2，4-三丁醇为起始原料获得，CN106631956 A记载了相关方法，该方法的副产物较多，最终产物收率低，并且不容易纯化。US4592866 A以马来酸为起始原料得到酰胺中间体后用四氢铝锂还原得到最终产物，但还原条件剧烈，不适合放大生产。WO2009011551A以DL-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料通过五步反应得到目标产物，步骤长、起始原料比较贵，且总收率也不高。CN101182304A以顺式的1,4-二氯-2-丁烯为起始原料跟甲胺环合得到烯烃中间体，之后通过烯烃的催化水和得到最终产物，然而烯烃的催化水和反应条件需要高温高压，对设备要求较高。Chem.Lett.893,1986,b)Syn.Commun.23,2691,1993,c)Syn.Commun.24,1381,1994等文献介绍了以L-羟基脯氨酸为起始原料合成R型的1-甲基-3-吡咯烷醇，而后经过结构翻转合成S型的1-甲基-3-吡咯烷醇，最后通过物理混合的方法得到消旋的1-甲基-3-吡咯烷醇。该方法在结构翻转的过程中会产生大量废水，不利于放大生产。
因此，本领域迫切需要提供一种成本低廉、适于工业化生产的1-R-3-吡咯烷醇制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的1-R-3-吡咯烷醇的制备方法。
本发明提供一种1-R-3-吡咯烷醇的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式I所示的化合物经氧化反应得到结构如式II所示的化合物；
(2)使结构如式II所示的化合物经取代关环反应得到结构如式III所示的化合物；和
(3)使结构如式III所示的化合物经还原反应得到结构如式IV所示的1-R-3-吡咯烷醇；
其中：
X为卤素基团；
R是H，C1-C6烷基，芳基，芳基C1-C6烷基，或至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基；
所述芳基或非芳香杂环基被取代或被一至两个独立选自烷基、烷氧基、芳基或卤素的取代基取代。
在另一实施方案中，R是H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基。
在另一实施方案中，所述芳基C1-C6烷基为苄基。
在另一实施方案中，所述至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基为5元、6元或7元非芳香杂环基。
在另一实施方案中，所述至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基选自：哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基。
在另一实施方式中，步骤(1)中使用氧化剂进行氧化，所述氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧单磺酸钾、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁。
在另一实施方式中，步骤(1)中所述氧化剂的用量为1.0-3.0当量；优选为1.5-2.5当量。
在另一实施方式中，步骤(1)中的氧化反应温度为20-100℃；优选为50-80℃。
在另一实施方式中，步骤(1)的反应溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷。
在另一实施方式中，步骤(2)在R-NH2存在下进行。
在另一实施方式中，步骤(2)在无机碱存在下进行；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙。
在另一实施方式中，步骤(2)的反应溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷；优选与步骤(1)相同的反应溶剂。
在另一实施方式中，步骤(2)中的反应温度为15-80℃；优选为20-70℃。
本发明提供一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)使结构如式1所示的1,4-二氯-2-丁烯经氧化反应得到结构如式2所示的化合物；
(ii)使结构如式2所示的化合物经取代关环反应得到结构如式3所示的化合物；和
(iii)使结构如式3所示的化合物经还原反应得到结构如式4所示的1-甲基-3-吡咯烷醇；
据此，本发明提供了一种成本低廉、适于工业化生产的1-R-3-吡咯烷醇制备方法。
附图说明
图1：式2化合物的核磁谱图。
图2：式3化合物的核磁谱图。
图3：式4化合物的核磁谱图。
图4：化合物NMPh01的核磁谱图。
图5：化合物NMPh的核磁谱图。
图6：化合物NMPi01的核磁谱图。
图7：化合物NMPi的核磁谱图。
图8：化合物NMPf01的核磁谱图。
图9：化合物NMPf的核磁谱图。
图10：化合物NMPn01的核磁谱图。
图11：化合物NMPn的核磁谱图。
图12：化合物NMPb01的核磁谱图。
图13：化合物NMPb的核磁谱图。
图14：化合物NMPc01的核磁谱图。
图15：化合物NMPc的核磁谱图。
图16：化合物NMPj01的核磁谱图。
图17：化合物NMPj的核磁谱图。
图18：化合物NMPk01的核磁谱图。
图19：化合物NMPk的核磁谱图。
图20：化合物NMPl01的核磁谱图。
图21：化合物NMPl的核磁谱图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，以1,4-二卤-2-丁烯(顺式)为原料，通过氧化成环氧，再通过SN2取代关环成1-R吡咯环氧，最后还原生成消旋体1-R-3-吡咯烷醇。在此基础上，完成了本发明。本发明提供了一种全新的1-R-3-吡咯烷醇的合成工艺，原材料易得、成本低廉；工艺上，所有的操作单元都容易实现，并且产生的三废少，适于工业化生产。
如本发明所用，“结构如式I所示的化合物”与“式I化合物”可以互换使用，都是指1,4-二卤-2-丁烯。其他以罗马数字表示的化合物以此类推。
如本发明所用，“结构如式1所示的化合物”与“式1化合物”可以互换使用，都是指1,4-二氯-2-丁烯。其他以阿拉伯数字表示的化合物以此类推。
如本发明所用，“室温”是指15-35℃，例如但不限于，15-20℃，15-25℃，18-20℃，15-30℃，22-28℃，24-30℃，32-35℃等。
本文涉及的化合物列于表1：
表1
其中，X表示卤素基团；
R是H，C1-C6烷基，芳基，芳基C1-C6烷基，或至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基；
所述芳基或非芳香杂环基未被取代，或被一至两个独立选自烷基、烷氧基、芳基或卤素的取代基取代。
如本发明所用，“卤素”或“卤素基团”指氯，溴或碘。
如本发明所用，“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)。可以是支链或直链。“烷基”片断可以有1到6个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到6”指在给出范围中的每个整数，如“1到6个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包6个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。举例说明“C1-C6烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个或六个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。
如本发明所用，“烷氧基”基团指“烷基”O-基团，烷基如本文中定义。示例性的烷氧基为C1-C6烷氧基。
如本发明所用，“芳基”指具有至少一个芳环结构的碳环芳基基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)，如苯基、萘基。
如本发明所用，“芳烷基”指芳基取代的烷基，如芳基取代的C1-C6烷基。示例性的芳烷基为苄基。
如本发明所用，“非芳香杂环基”或“杂环基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的非芳香环，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元、6元、7元环。非芳香杂环基的实例包括但不限于哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡咯基、六氢吡啶基(哌啶基)、N-甲基吗啉基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-异丙基哌啶基、N-环丁基哌啶基、1,2,3,6-四氢-1-异丙基哌啶基等。
如本发明所用，“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环烃、羟基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷亚砜基、芳亚砜基、烷砜基、芳砜基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、硝基、卤烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物、-CN、-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2、烷氧基、-N(CH3)2和烷基。
具体地，本发明提供的结构如式IV所示的消旋1-R-3-吡咯烷醇的制备方法包括步骤：
第一步，环氧化反应：使结构如式I所示的化合物在反应溶剂中进行环氧化反应，得到结构如式II所示的化合物；
第二步，取代关环反应：使结构如式II所示的化合物经取代关环得到结构如式III所示的化合物；
第三步，还原反应：使结构如式III所示的化合物经还原反应得到结构如式IV所示的1-R-3-吡咯烷醇。
上述第一步中的反应溶剂包括乙腈、甲苯、二氯甲烷。
上述第一步在氧化剂存在下进行，所述氧化剂选自氯过氧苯甲酸(如间氯过氧苯甲酸)、双氧水、过氧单磺酸钾、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁。
上述第一步中的环氧化反应温度为20-100℃，例如但不限于30-90℃、40-60℃、35-65℃等，优选为50-80℃，更优选为70-75℃。
在一些实施方案中，上述第一步的环氧化反应中，混合结构如式I所示的化合物、反应溶剂和氧化剂，将所得悬浊液在环氧化反应温度下搅拌至反应完成，然后冷却至室温，过滤掉白色固体，滤饼用乙腈洗涤，所得滤液加入硫代硫酸钠溶液和硫代硫酸钠破坏过量的过氧化物，浓缩，萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，可获得结构如式II所示的化合物。
上述第二步在无机碱存在下进行。优选地，所述无机碱可选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。
上述第二步使用的反应溶剂可选自乙腈、甲苯、二氯甲烷，优选与步骤(1)相同的反应溶剂。
上述第二步可在胺或胺的甲醇或乙醇溶液的存在下进行。所述胺可以是脂肪族胺或芳香族胺，可表示为Ra-NH2。Ra可以是脂肪族基团，如碳链长度为1～6个碳原子的烷基，或为芳香族基团，如本文所述的芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，如苯基、苄基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等。在一些实施方案中，所述胺可选自：甲胺、乙胺、丙胺、己胺(如正己胺)、苄胺、苯胺、氨基哌啶、氨基四氢吡喃和氨基四氢噻喃中的一种或多种。
上述第二步的反应温度为15-80℃，优选为20-70℃或25-45℃，更优选为25-40℃。
在一些实施方案中，上述第二步中，混合式II化合物、有机溶剂、胺或胺的甲醇或乙醇溶液和无机碱，将所得悬浊液在上述反应温度下反应。反应过程中，可监测反应体系中的原料含量。通常，当反应体系中的原料含量在3％以下时，可停止反应，将悬浊液冷却至室温，过滤掉固体，滤饼用乙腈洗涤，合并有机相，用盐酸中和至PH＝7～8，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相丢弃，由此制备得到式III化合物。所得的水相直接用于下一步反应。
上述第三步为还原开环，反应温度为60-100℃，优选为70-90℃，更优选为75-85℃。在本发明的一种实施方式中，采用本领域常规的方法进行还原反应，例如但不限于，通过催化加氢还原，催化剂选自钯碳、钯黑、雷尼镍；反应溶剂选自水、甲醇或乙醇。步骤三的反应容器内，优选控制压力为2.5～3.5MPa，如2.9～3.2MPa。
在一些实施方案中，上述步骤三中，将式III化合物、任选的反应溶剂和催化剂加到反应容器内，用氢气置换容器内的空气，并保持压力在上述压力范围内，在上述反应温度下反应至式III化合物完全反应，然后将反应液冷却到室温，过滤，滤液加入碳酸钾至溶液过饱和后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，即可获得式IV化合物。
进一步地举例描述通过下述步骤得到结构如式4所示的消旋1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法：
第一步，环氧化反应：使结构如式1所示的1,4-二氯-2-丁烯在反应溶剂中进行环氧化反应，得到结构如式2所示的化合物；
第二步，取代关环反应：使结构如式2所示的化合物经取代关环得到结构如式3所示的化合物；
第三步，还原反应：使结构如式3所示的化合物经还原反应得到结构如式4所示的1-甲基-3-吡咯烷醇。
上述第一步中的反应溶剂包括乙腈、甲苯、二氯甲烷；优选乙腈。在本发明的一种实施方式中，上述第一步使顺1,4-二氯-2-丁烯在乙腈存在下进行环氧化反应。
上述第一步在氧化剂存在下进行，所述氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧单磺酸钾、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁；优选间氯过氧苯甲酸。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中氧化剂的用量为1.0-3.0当量，优选为1.5-2.5当量，更优选为1.8-2.0当量。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中的氧化反应温度为20-100℃，例如但不限于，30-90℃、40-60℃、35-65℃等，优选为50-80℃，更优选为70-75℃。
在本发明的一种实施方式中，使用气相色谱监控上述第一步的反应进程，反应完成后冷却至室温，过滤并洗涤滤饼，并破坏所得滤液中过量的过氧化物。
上述第二步在无机碱存在下进行；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙；优选碳酸钾。
上述第二步使用的反应溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷，优选与步骤(1)相同的反应溶剂。
上述第二步的反应温度为15-80℃，优选为20-70℃，更优选为25-40℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步进行SN2取代关环反应，使用的反应试剂为甲胺。
在本发明的一种较佳实施方式中，上述第二步在结构如式2所示的化合物和反应溶剂的混合物中加入甲胺乙醇溶液和无机碱，在适当的反应温度下反应10-60小时(优选15-50小时)。在本发明的一个实施例中，以30％甲胺乙醇溶液的当量计，无机碱的当量为其40-100％，优选为50-85％，更优选为55-80％。
在本发明的一种实施方式中，使用气相色谱监控反应进程，反应完成后冷却至室温，过滤并洗涤滤饼，并破坏所得滤液中过量的过氧化物。
在本发明的一种实施方式中，使用气相色谱监控上述第二步的反应进程，反应完成后冷却至室温，过滤并洗涤滤饼，合并有机相后使pH近中性，浓缩除去反应溶剂后加入水并萃取，除去有机相后将水相直接用于第三步。
上述第三步为还原开环，反应温度为60-100℃，优选为70-90℃，更优选为75-85℃。在本发明的一种实施方式中，采用本领域常规的方法进行还原反应，例如但不限于，通过催化加氢还原，催化剂选自钯碳、钯黑、雷尼镍；反应溶剂选自水、甲醇或乙醇。
在本发明的一种实施方式中，液质联用监控反应进程，待结构如式3所示的化合物消失后冷却至室温，过滤、萃取、干燥、过滤得到结构如式4所示的1-甲基-3-吡咯烷醇的粗品。可以使用本领域常用的方法进一步纯化结构如式4所示的1-甲基-3-吡咯烷醇的粗品，例如但不限于精馏、柱层析等。
在制备结构如式IV所示化合物时，上述内容都可参考进行。
应理解的是，上述各步反应中所用的原料、试剂的量可根据反应机理由本领域技术人员基于本领域一般知识来确定。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：原料易得，反应条件温和，操作简单，总收率高，利于放大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量(克)。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中涉及的检测方法：
GC检测方法
照气相色谱法操作规程测定，以5％苯基甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(HP-5 30m 0.32mm 0.25um)
柱温：40℃ 载气流速：1ml/min 分流比：20:1
H2：30ml/min Air：300ml/min
进样口温度：280℃ 检测器温度：300℃ 进样量：1ul
尾吹气(N2)：25ml/min
记录色谱图,按面积归一化法计算。
反应液预处理：甲醇稀释进样。
NMP：8.55min NMPa08:10.63min NMPa05:8.38min
甲苯：6.8min
四氢呋喃：4.1min
二氯甲烷：3.2min
LCMS检测方法
设备型号：Waters 2695/2998 HPLC with SQD MS
设备软件：Waters Empower3 software
HPLC方法:
流动相A：水(用Millipore ultra纯水制备系统制备)+0.1％甲酸
流动相B:乙腈(Merck KGaA,分析级)+0.1％甲酸
柱子型号：Xselect CSH C18 3.5um 4.6*50mm
柱子温度：30℃
流速：1.2mL/min
检测波长：全波长
梯度：
| 步骤 | 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) | 备注 |
| 1 | 0.0 | 80 | 20 | 平衡 |
| 2 | 0.1 | 80 | 20 | 梯度 |
| 3 | 1.0 | 5 | 95 | |
| 4 | 2.5 | 5 | 95 |
实施例1
式2化合物的合成
在1.0L三口反应瓶中，加入50克顺1,4-二氯-2-丁烯，141.8克间氯过氧苯甲酸和500毫升乙腈，所得悬浊液在75℃搅拌24小时，GC监控反应完成，冷却至室温(15-25℃)，过滤掉白色固体，滤饼用100毫升乙腈洗涤，所得滤液加入500毫升硫代硫酸钠溶液和120克硫代硫酸钠破坏过量的过氧化物(淀粉碘化钾试纸检测)，浓缩掉大部分乙腈，加入乙酸乙酯萃取两遍，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到55.1克淡黄色油状物式2化合物，收率为92.1％，纯度为91.5％(即为式2化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比)。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ3.38～3.42(m,2H),3.79～3.93(m,4H).
式2化合物的质谱图如图1所示。
实施例2
式2化合物的合成
在1.0L三口反应瓶中，加入50克顺1,4-二氯-2-丁烯，157.5克间氯过氧苯甲酸和500毫升乙腈，所得悬浊液在75℃搅拌24小时，GC监控反应完成，冷却至室温(15-25℃)，过滤掉白色固体，滤饼用100毫升乙腈洗涤，所得滤液加入500毫升硫代硫酸钠溶液和120克硫代硫酸钠破坏过量的过氧化物(淀粉碘化钾试制检测)，浓缩掉大部分乙腈，加入乙酸乙酯萃取两遍，有机相分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到53.2色油状物式2化合物，收率为92.2％，纯度为94.7％。
氢谱数据与实施例1的相同。
实施例3
式2化合物的合成
在1.0L三口反应瓶中，加入50克顺1,4-二氯-2-丁烯和500毫升乙腈,冰水浴降温至0℃后滴加入165.3克20％双氧水，所得溶液在55℃搅拌24小时，GC监控反应完成，冷却至室温(15-25℃)，反应液中加入500毫升20％硫代硫酸钠溶液破坏过量的过氧化物(淀粉碘化钾试制检测)，浓缩掉大部分乙腈，加入乙酸乙酯萃取两遍，有机相分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到55.2色油状物式2化合物，收率为92.1％，纯度为90.6％。
氢谱数据与实施例1的相同。
实施例4
式2化合物的合成
在1.0L三口反应瓶中，加入50克顺1,4-二氯-2-丁烯和500毫升乙腈,冰水浴降温至0℃后滴加入165.3克20％双氧水，加入0.5克四异丙醇钛催化所得溶液在30℃搅拌8小时，GC监控反应完成，冷却至室温(15-20℃)，反应液中加入500毫升20％硫代硫酸钠溶液破坏过量的过氧化物(淀粉碘化钾试制检测)，浓缩掉大部分乙腈，加入乙酸乙酯萃取两遍，有机相分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到57.4色油状物式2化合物，收率为95.8％，纯度为94.1％。
实施例5
式3化合物的合成
在2.0L三口反应瓶中，加入55.1克式2化合物和880毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入168.3克30％甲胺乙醇溶液和151.3克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌40小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用600毫升乙腈洗涤，合并有机相，用2N盐酸中和至pH＝7-8，浓缩掉乙腈，加入600毫升水，用300毫升乙酸乙酯萃取2次，有机相丢弃，水相直接用于下一步反应。
[注]：称取少量式3化合物的水溶液精馏纯化，得到式3化合物纯品(无色液体)用于分析，纯度即为式3化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ2.24(s,3H),2.34～2.37(m,2H),2.96～2.99(m,2H),3.60(s,2H).
LC-MS:C5H9NO,Exact Mass 99.07,found 99.97[M+H+].
式3化合物的质谱图如图2所示。
实施例6-9
式3化合物的合成
制备方法与实施例5基本相同，使用不同的无机碱。
结果表明，使用碳酸钾反应相对干净，收率高。
实施例10
式4化合物的合成
在100mL高压釜中加入2.08克式3化合物水溶液和0.05当量10％ Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-305MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到式3化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液加入碳酸钾至溶液过饱和后，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3),合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到1.46克粗品。粗品减压蒸馏(150℃-160℃，20mbar)得到无色液体1.32克,收率61.4％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ1.46～1.53(m,1H),1.92～2.01(m,1H),2.18(s,3H),2.20～2.24(m,1H),2.27～2.33(m,1H),2.44～2.50(m,1H),2.56～2.60(m,1H),4.13～4.18(m,1H),4.66(br,1H).
式4化合物的质谱图如图3所示。
实施例11
NMPh01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入2.1克乙胺和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式0.648克NMPh01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为56.3％，纯度即为式NMPh01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ1.20～1.25(m,3H),3.10～3.19(m,2H),3.21～3.27(m,2H),3.80～3.89(m,1H),3.74～3.77(m,1H),4.10～4.13(m,2H).
LC-MS:C6H11NO,Exact Mass 115.1,found 116.04[M+H+].
NMPh化合物的合成
在100mL高压釜中加入500毫克式NMPh01化合物和20毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPh01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.326克,收率64.1％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ1.46～1.53(m,3H),1.90～1.99(m,1H),2.23～2.26(m,1H),2.29～2.39(m,3H),2.60～2.64(m,1H),4.12～4.17(m,1H)
LC-MS:C6H13NO,Exact Mass 115.1,found 116.04[M+H+].
实施例12
NMPi01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入2.8克丙胺和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式0.98克NMPi01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为75.8％，纯度即为式NMPi01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ0.79～0.83(m,3H),1.31～1.40(m,2H),2.48～2.51(m,2H),2.32～2.37(m,2H),3.05～3.11(m,2H),3.6(s,2H).
LC-MS:C7H13NO,Exact Mass 127.1,found 128.07[M+H+].
NMPi化合物的合成
在100mL高压釜中加入500毫克式NMPi01化合物和20毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPi01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂：EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.128克,收率25.2％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ0.83～0.88(m,3H)，1.36～1.45(m,3H)，1.46～1.53(m,1H),1.92～1.99(m,1H),2.23～2.29(m,3H),2.35～2.39(m,1H),2.62～2.66(m,1H),4.12～4.17(m,1H)
LC-MS:C7H15NO,Exact Mass 129.1,found 130.06[M+H+].
实施例13
NMPf01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入2.8克正己胺和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品柱层析纯化，得到式0.62克NMPf01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为65.2％，纯度即为式NMPf01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ0.83～0.87(m,3H),1.16～1.28(m,6H),1.30～1.37(m,2H),2.30～2.40(m,2H),2.49～2.51(m,2H),3.01～3.04(d,2H),3.61(s,2H).
LC-MS:C10H19NO,Exact Mass 169.15,found 170.17[M+H+].
NMPf化合物的合成
在100mL高压釜中加入500毫克式NMPf01化合物和20毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPf01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.31克,收率36.3％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ0.83～0.88(m,3H)，1.24～1.34(m,6H),1.33～1.41(m,2H)，1.51～1.56(m,1H),1.90～1.99(m,1H),2.35～2.42(m,3H),2.56～2.62(m,1H),2.69～2.79(m,1H),3.5(s,1H),4.16～4.19(m,1H)
LC-MS:C10H21NO,Exact Mass 171.16,found 172.12[M+H+].
实施例15
NMPn01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.6克、50％氨的甲醇溶液和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱精馏纯化，得到式0.41克NMPn01化合物纯品(无色液体)，收率为47.4％。纯度即为式NMPn01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ2.44～2.50(m,2H),2.92～2.96(d,2H),3.54(s,2H).
LC-MS:C4H7NO,Exact Mass 85.05,found 85.97[M+H+].
NMPn化合物的合成
在100mL高压釜中加入300毫克式NMPn01化合物和15毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPn01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到无色液体0.11克,收率35.8％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.45～1.52(m,1H),1.65～1.73(m,1H),2.50～2.51(m,1H),2.52～2.53(m,1H),2.62～2.65(m,1H),2.80～2.86(m,1H),4.10～4.13(m,1H)
LC-MS:C4H7NO,Exact Mass 87.07,found 87.91[M+H+].
实施例16
NMPb01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.18克苄胺和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式0.71克NMPb01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为40.5％。纯度即为式NMPb01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ2.47～2.50(m,2H),2.97～3.00(m,2H),3.63～3.64(d,4H),7.20～7.32(m,5H).
LC-MS:C11H13NO,Exact Mass 175.1,found 176.1[M+H+].
NMPb化合物的合成
在100mL高压釜中加入500毫克式NMPb01化合物和15毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPb01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.29克,收率51.6％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.42～1.56(m,1H),1.93～2.01(m,1H),2.26～2.29(m,1H),2.35～2.39(m,1H),2.41～2.50(m,1H),2.51～2.57(m,1H),2.62～2.56(m,1H),3.34～3.58(m,2H),4.15～4.20(m,1H),4.66(s,1H),7.20～7.32(m,5H).
LC-MS:C11H15NO,Exact Mass 177.12,found 178.20[M+H+].
实施例17
NMPc01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.02克苯胺和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式0.223克NMPc01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为13.8％，纯度即为式NMPc01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ2.20～3.22(d,2H),3.57～3.60(d,2H),3.94(s,2H),6.48～6.50(m,2H),6.59～6.61(m,1H),7.12～7.16(m,2H).
LC-MS:C10H11NO,Exact Mass 161.08,found 162.23[M+H+].
NMPc化合物的合成
在100mL高压釜中加入200毫克式NMPc01化合物和100毫升乙醇，加入0.05当量10％ Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPc01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.078克,收率38.5％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.88～1.89(m,1H),2.01～2.04(m,1H),3.03～3.06(m,1H),3.21～3.26(m,1H),3.27～3.32(m,1H),3.37～3.40(m,1H),4.38～4.41(m,1H),4.92～4.93(m,1H),6.48～6.50(d,2H),6.54～6.58(m,1H),7.12～7.16(m,2H).
LC-MS:C10H11NO,Exact Mass 163.1,found 164.05[M+H+].
实施例18
NMPj01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.08克4-氨基哌啶和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品直接用于下一步反应。
[注]：称取少量NMPj01粗品化合物柱层析纯化，发现该产品非常不稳定，易分解变坏，其进行两次制备纯化，并以三氟乙酸盐的形式得到目标产物。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ1.73～1.79(m,2H),2.08～2.15(m,2H),2.81～2.90(m,2H),3.32～3.45(m,5H),3.82～3.85(d,2H)，4.10(s,2H),.
LC-MS:C9H16N2O,Exact Mass 168.1,found 169.07[M+H+].
NMPj化合物的合成
在100mL高压釜中加入400毫克式NMPj01粗品和20毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPj01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝5/1)得到淡黄色液体0.11克,收率28.7％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.79～2.00(m,3H),2.13～2.29(m,2H),2.87～2.90(m,2H),3.00～3.02(m,1H),3.19～3.22(m,2H),3.36～3.43(m,3H),3.52～3.58(m,2H),4.38～4.42(d,1H).
LC-MS:C9H18N2O,Exact Mass 170.1,found 170.06[M+H+].
实施例19
NMPk01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.2克4-氨基四氢吡喃和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式0.66克NMPk01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为39.1％，纯度即为式NMPk01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)δ1.23～1.33(m,2H),1.65～1.68(d,2H),2.28～2.37(m,3H),3.09～3.25(m,2H),3.27～3.38(m,2H),3.63(s,2H),3.77～3.82(m,2H).
LC-MS:C9H15NO2,Exact Mass 169.08,found 170.08[M+H+].
NMPk化合物的合成
在100mL高压釜中加入400毫克式NMPk01化合物和20毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPk01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.21克，收率54.7％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.23～1.38(m,2H),1.47～1.54(m,1H),1.70～1.73(d,2H),1.89～1.95(m,1H),2.10～2.16(m,1H),2.29～2.33(m,1H),2.39～2.49(m,1H),2.54～2.60(m,1H),2.68～2.72(m,1H),3.24～3.30(m,2H),3.80～3.82(m,2H),4.12～4.15(m,1H),4.64～4.65(d,1H).
LC-MS:C9H17NO2,Exact Mass 171.1,found 172.09[M+H+].
实施例20
NMPl01化合物的合成
在100mL三口反应瓶中，加入1.41克式2化合物和50毫升乙腈，室温(15-25℃)下加入1.2克4-氨基四氢噻喃和3.9克碳酸钾，反应悬浊液在40℃搅拌48小时，GC检测原料小于3.0％，反应悬浊液冷却至室温(15-25℃)，过滤掉固体，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机相，浓缩掉乙腈，粗品化合物柱层析纯化，得到式1.02克NMPl01化合物纯品(淡黄色液体)，收率为54.1％，纯度即为式NMPk01化合物的峰面积与各峰面积之和的百分比。
1H-NMR:(CDCl3,ppm)δ0.83～0.90(m,2H),1.27(s,2H),1.63～1.72(m,2H),2.11～2.15(m,2H),2.30～2.35(m,1H),2.72～2.74(m,2H),3.28～3.30(d,2H),3.66(s,2H).
LC-MS:C9H15NOS,Exact Mass 185.1,found 186.04[M+H+].
NMPl化合物的合成
在100mL高压釜中加入300毫克式NMPl01化合物和15毫升乙醇，加入0.05当量10％Pd/C催化剂，氢气置换3次，并保持釜内压力为3.0-3.05MPa，反应液在80℃搅拌18小时，LCMS检测到NMPl01化合物消失，反应液冷却到室温(15-25℃)，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(洗脱剂:EA～EA/MeOH＝10/1)得到淡黄色液体0.12克,收率39.6％。
1H-NMR:(DMSO-d6,ppm)1.51～1.61(m,2H),1.90～1.97(m,1H),2.00～2.05(m,2H),2.10～2.15(m,1H),2.32～2.35(m,1H),2.41～2.48(m,1H),2.49～2.51(m,1H),2.57～2.63(m,1H),2.67～2.74(m,3H),4.12～4.17(m,1H),4.64～4.65(d,1H).
LC-MS:C9H17NOS,Exact Mass 187.1,found 188.01[M+H+].
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种1-R-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式I所示的化合物经氧化反应得到结构如式II所示的化合物；
(2)使结构如式II所示的化合物经取代关环反应得到结构如式III所示的化合物；
(3)使结构如式III所示的化合物经还原反应得到结构如式IV所示的1-R-3-吡咯烷醇；
其中：
X为卤素基团；
R是H，C1-C6烷基，芳基，芳基C1-C6烷基，或至少含有一个选自N、O或S杂原子的非芳香杂环基；
所述芳基或非芳香杂环基未被取代或被一至两个独立选自烷基、烷氧基、芳基或卤素的取代基取代。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用氧化剂进行氧化，所述氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧单磺酸钾、过氧乙酸和单过氧邻苯二甲酸镁；优选地，所述氧化剂的用量为1.0-3.0当量，优选为1.5-2.5当量。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的氧化反应温度为20-100℃，优选为50-80℃，更优选为70-75℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂选自乙腈、甲苯和二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在Ra-NH2存在下进行；优选地，所述Ra选自C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基或杂环基；更优选地，所述胺选自：甲胺、乙胺、丙胺、己胺(如正己胺)、苄胺、苯胺、氨基哌啶、氨基四氢吡喃和氨基四氢噻喃中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在无机碱存在下进行；优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷；优选与步骤(1)相同的反应溶剂。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为15-80℃，优选为20-70℃或25-45℃，更优选为25-40℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具有以下一项或多项特征：
反应温度为60-100℃，优选为70-90℃，更优选为75-85℃；
控制反应容器内的压力为2.5～3.5MPa，如2.9～3.2MPa；
通过催化加氢还原实施所述环氧反应；优选地，所用的催化剂选自钯碳、钯黑、雷尼镍；
反应在反应溶剂的存在下进行；优选地，所述反应溶剂选自水、甲醇或乙醇。
10.如权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，混合结构如式I所示的化合物、反应溶剂和氧化剂，搅拌所得悬浊液至反应完成，冷却至室温，过滤掉白色固体，滤饼用乙腈洗涤，所得滤液加入硫代硫酸钠溶液破坏过量的过氧化物，浓缩，萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，获得结构如式II所示的化合物；
所述步骤(2)中，混合所述式II化合物、有机溶剂、胺或胺的甲醇或乙醇溶液和无机碱，将所得悬浊液反应，反应结束冷却至室温，过滤掉固体，滤饼用乙腈洗涤，合并有机相，用盐酸中和至pH＝7～8，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相丢弃，由此制备得到式III化合物；
所述步骤(3)中，将式III化合物、任选的反应溶剂和催化剂加到反应容器内，用氢气置换容器内的空气，控制容器内压力为2.5～3.5MPa，在60-100℃的反应温度下反应至式III化合物反应完全后将反应液冷却到室温，过滤，滤液加入碳酸钾至溶液过饱和后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，获得式IV化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CN202210272650 | 2022-03-18 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| CN202310274923.5A Pending CN116283700A (zh) | 2022-03-18 | 2023-03-17 | 一种1-r-3-吡咯烷醇的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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2023
- 2023-03-17 CN CN202310274923.5A patent/CN116283700A/zh active Pending
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