CN116270589A - 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途 - Google Patents

药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116270589A
CN116270589A CN202310142162.8A CN202310142162A CN116270589A CN 116270589 A CN116270589 A CN 116270589A CN 202310142162 A CN202310142162 A CN 202310142162A CN 116270589 A CN116270589 A CN 116270589A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
cineole
azone
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202310142162.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116270589B (zh
Inventor
堵银道
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Aomi Jiade Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Aomi Jiade Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Aomi Jiade Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Beijing Aomi Jiade Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202310142162.8A priority Critical patent/CN116270589B/zh
Publication of CN116270589A publication Critical patent/CN116270589A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116270589B publication Critical patent/CN116270589B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分含有5型磷酸二酯酶抑制剂，所述药学上可接受的辅料含有1,8‑桉叶素。本发明还提供了化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中，所述化合物为1,8‑桉叶素，所述疾病为早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种，所述药物中还含有5型磷酸二酯酶抑制剂。通过上述技术方案，本发明首次发现1,8‑桉叶素可以显著延长男性射精时间，具有治疗男性早泄的功能。

Description

药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及一种药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
背景技术
性功能是一个复杂的生理过程。性功能障碍是性行为和性感觉的障碍，常表现为性心理和生理反应的异常或者缺失，是多种不同症状的总称。男性性功能障碍主要包括性欲障碍、阴茎勃起障碍和射精障碍等，据统计40～70岁男子中有52％患有不同程度的性功能障碍。性功能障碍中，早泄(prospermia)是最常见的射精功能障碍，以性交之始即行排精，甚至性交前即泄精，不能进行正常性生活为主要表现，发病率占成年男子的1/3以上。勃起功能障碍(erectiledys function，ED)是另一种常见的男性疾病。ED患病率与年龄相关，小于40岁的患病率仅为1％-9％，而60～69岁的患病率增高为20％-40％，当年龄增高至79～80岁时其患病率高达50％～75％。勃起功能障碍，即“阳痿”和早泄都是男性主要的性功能障碍，实际上“阳痿”和早泄二者关系紧密联系。勃起和射精是性生理中两个先后发生、密切关联的过程，“阳痿”和早泄在发生发展过程中可能互为因果，相互影响。
早泄(premature ejaculation,PE)是一种常见的男性性功能障碍。PE对患者生活质量的影响是显著的。患有PE的男性更容易对性交表现出较低的满意度。此外，PE对患者的自信心和与伴侣的关系产生了负面影响，并导致精神痛苦。尽管PE对心理和生活质量的影响很严重，但由于目前基于证据的有效治疗仍然有限，故很少有男性主动寻求治疗。PE是一种多因素的性功能障碍，人们推测早泄的原因有遗传学、生理原因、社会心理因素和神经生物学因素。早泄可分成两类：终身性早泄和获得性早泄。在终身性早泄中，男性从青春期开始就有早泄。在获得性早泄中，患者早泄发生于一段正常射精之后。提高IELT是PE治疗的主要目标。目前最有效的治疗方法是药物联合行为治疗。行为治疗包含不同的方法，如挤压和启停技术，但许多患者夫妇由于羞涩等各种原因并不能适应，所以行为治疗有其局限性。药物治疗包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗(西酞普兰、舍曲林、氟西汀、达泊西汀或帕罗西汀)、PDE5I(他达拉非、西地那非或伐地那非)、局部麻醉药(利多卡因或达克罗宁)和其他药物(曲马多等)。SSRI摄入几天后，可能会出现射精延迟，2周后效果更明显，因为受体脱敏需要时间。反胃、恶心、呕吐、腹泻、口干和嗜睡是SSRI的常见副作用。使用局部麻醉剂，如利多卡因或达克罗宁，以乳膏、凝胶或喷雾的形式，现已被公认为是一种非常有效的抑制射精的方法。该理论认为，用脱敏剂降低龟头阴茎的敏感度可能会提高IELT，同时保持与性高潮和射精有关的感觉。使用局部麻醉剂的问题是明显的阴茎感觉减退、阴道麻木。PDE5I(他达拉非、西地那非或伐地那非)是治疗勃起功能障碍的有效药物。一些研究已经证实了PDE5I在PE中的治疗作用。PDE5I对PE影响的可能机制是通过抑制输精管、精囊、前列腺和尿道的牵拉反应、延长勃起时间从而减少中枢交感输出。PDE5I可维持环鸟苷一磷酸途径的较高活化，并促进一氧化氮对精液排放的延长作用。这种治疗的作用机制被认为与它通过改善勃起来减少性焦虑的能力有关。在一项前瞻性随机研究中，徐亚威等人评估了单用PDE5抑制剂西地那非治疗381名PE患者的疗效和安全性，西地那非治疗效果在所有参数上与帕罗西汀和停顿挤压法有显著差异。
临床上对“阳痿”合并早泄的患者予以PDE5抑制剂(他达拉非、西地那非或伐地那非)联合达泊西汀或局部麻醉药(利多卡因或达克罗宁)治疗。PDE5I(他达拉非、西地那非或伐地那非)口服给药，全身性的副作用反应发生率较高，该类药物可产生视觉模糊、头疼、脸红、血压下降等副作用，而且起效较慢，需要在性交前约0.5到1小时服用，限制了其广泛应用。口服给药，起效慢，全身性的副作用反应发生率高。
CN201710553825.X公开了一种含有枸橼酸西地那非的外用药物组合物，CN105307635A(US2016/0067252A1)公开了西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。这些文献记载了西地那非能够以乳膏和其他局部制剂的形式透皮运输。虽然这些透皮吸收外用剂有一定的效果，但是透皮效果不理想，无法达到理想的临床治疗效果。
因此还需要继续开发临床治疗效果更好的治疗合并早泄的勃起功能障碍的药物。
发明内容
本发明的目的在于进一步提高治疗合并早泄的勃起功能障碍的药物的临床治疗效果。
为了实现上述目的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分含有5型磷酸二酯酶抑制剂，所述药学上可接受的辅料含有1,8-桉叶素。
本发明还提供了化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中，所述化合物为1,8-桉叶素，所述疾病为早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种，所述药物中还含有5型磷酸二酯酶抑制剂。
通过上述技术方案，本发明首次发现1,8-桉叶素可以显著延长男性射精时间，具有治疗男性早泄的功能。1,8-桉叶素延长男性射精时间作用机制可能是多方面的，一方面喷涂与龟头皮肤上的1,8-桉叶素能降低龟头敏感度，一方面透皮进入血液的1,8-桉叶素起到缓解焦虑，也有助于早泄患者延长阴道射精潜伏时间。1,8-桉叶素进一步与伐地那非及其他5型磷酸二酯酶抑制剂复合作为治疗男性勃起功能障碍的药物，通过外喷给药，达到快速起效，且显著降低口服5型磷酸二酯酶抑制剂以后鼻塞，头痛等常见的副作用，达到了同时治疗男性勃起功能障碍和早泄的目的。具体地，本发明将1,8-桉叶素通过合理的配伍，形成复合组方，达到协同增效的目的，大大提高促透剂对盐酸伐地那非以及其它5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送效果。本发明的组方配制工艺简单，价廉，安全低毒，对伐地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的促透能力强。本发明的透皮组方，对伐地那非的透皮递送具有令人惊讶的效果，例如，组方透皮递送伐地那非的量足够达到治疗剂量，而且透皮速率快，首勃时间提高至1-2分钟，而口服给药需要30分钟-60分钟。当对早泄患者喷涂单含1,8-桉叶素的外促透剂时，阴道射精潜伏时间提高约4-5倍。对ED合并PE患者使用伐地那非联合1,8-桉叶素的喷剂，显著改善患者勃起功能，大大提高患者阴道内射精潜伏期时间(延长20倍以上)和患者性生活满意度，单次治疗即就有效，两周以后疗效达到最大，这说明伐地那非与1,8-桉叶素联用外喷对ED合并PE患者的治疗具有协同增强作用。因此，本发明的组合配方的广泛应用，对于提高磷酸二酯酶抑制剂外用药的疗效，降低其副作用，达到同时治疗男性勃起功能障碍和早泄的目的将会有十分重要的医学价值和经济价值。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分含有5型磷酸二酯酶抑制剂和1,8-桉叶素。
其中，可选地，所述药物组合物中，1,8-桉叶素的含量为0.5-10重量％，优选为1-5重量％，5型磷酸二酯酶抑制剂的含量为1-15重量％，优选为4-10重量％。
其中，可选地，所述药物组合物中，1,8-桉叶素和5型磷酸二酯酶抑制剂的重量比为1:1.2-20，优选为1:2-10。
其中，可选地，所述5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非、阿伐那非、罗地那非、米罗那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、红地那非、硫代艾地那非和它们的盐中的至少一种。
本发明中的5型磷酸二酯酶抑制剂的非限制性实例包括，但不限于，阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafi)、伐地那非(vardenafil)、乌地那非(udenafil)、红地那非(actetildenafil)或硫代艾地那非(thiomethisosildenafil)。这些化合物的结构分别如下所示：
Figure BDA0004090879120000051
5型磷酸二酯酶抑制剂，其可以天然形式，和/或以一种或多种盐形式使用，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，阿伐那非、罗地那非、米罗那非(mirodenafil)、西地那非、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、乌地那非、红地那非、硫代艾地那非等)的钠盐、钾盐、镁盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐来使用。对于药用物的盐形式，“以组合物的重量计”包括药用物的整体盐形式，例如，该药用物本身以及任何平衡离子，例如钠、钾等。可测定药用物在组合物中的量，例如，通过使用本领域普通技术人员公知的技术，例如HPLC或HPLC/MS。许多5型磷酸二酯酶抑制剂可容易地从市场上获得。
其中，可选地，所述药物组合物还含有氧化氮供体，氧化氮供体可用于增加该组合物施用部位的局部血流量，血流量的增加可增强该药用物的递送。在药物组合物中，氧化氮供体可以任何合适的浓度存在。所述药物组合物中的所述氧化氮供体的含量为0.2-8重量％，优选为0.5-5重量％。
优选地，所述氧化氮供体为L-精氨酸和/或L-精氨酸的盐酸盐。
其中，可选地，所述药学上可接受的辅料还包括乙醇、丙二醇、氮酮、薄荷脑、冰片和水中的至少一种。
其中，可选地，所述药物组合物中，乙醇的含量为20-70重量％，优选为30-60重量％；丙二醇的含量为10-60重量％，优选为20-50重量％；氮酮的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；薄荷脑的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；冰片的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；水的含量为5-30重量％，优选为10-20重量％。
作为具体的非限制性实例，喷剂可含有以下各种物质的混合组方(w/w)：药用物，例如，如本文所述的伐地那非盐酸盐(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)。
根据本发明特别优选的一种实施方式，所述药物组合物含有：10-11重量％的水、31-33重量％的乙醇、41.5-43.5重量％的丙二醇、1.5-2.5重量％的氮酮、0.4-0.6重量％的冰片、1.5-2.5重量％的1,8-桉叶素、4.5-5.5重量％的L-精氨酸、4.5-5.5重量％的伐地那非盐酸盐，更优选所述药物组合物由10-11重量％的水、31-33重量％的乙醇、41.5-43.5重量％的丙二醇、1.5-2.5重量％的氮酮、0.4-0.6重量％的冰片、1.5-2.5重量％的1,8-桉叶素、4.5-5.5重量％的L-精氨酸、4.5-5.5重量％的伐地那非盐酸盐组成。在该优选实施方式中，所述药物组合物能够取得更好的同时治疗男性勃起功能障碍和早泄的效果。
作为具体的非限制性实例，本发明的药物组合物可含有以下各种物质的混合组方(w/w)：盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、L-精氨酸盐酸盐(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、氮酮(0.25-5％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、L-精氨酸(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、氮酮(0.25-5％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、氮酮(0.25-5％)、薄荷脑(0.25-5％)、冰片(0.25-5％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、氮酮(0.25-5％)、薄荷脑(0.25-5％)、冰片(0.25-5％)、L-精氨酸(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、氮酮(0.25-5％)、薄荷脑(0.25-5％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)，氮酮(0.25-5％)，薄荷脑(0.25-5％)、L-精氨酸(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、氮酮(0.25-5％)、丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、冰片(0.25-5％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-70％)、氮酮(0.25-5％)，丙二醇(0.25-50％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、冰片(0.25-5％)、L-精氨酸(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-80％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)、L-精氨酸(0.25-10％)。
或者，本发明的药物组合物可以含有(w/w)盐酸伐地那非三水合物(2-10％)、75体积％乙醇(50-80％)、1,8-桉叶素(1.0-5.0％)。
其中，可选地，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.3重量％乙醇、45.7重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、0.5重量％冰片、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.0重量％乙醇、45.5重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、0.5重量％冰片、0.5重量％薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.0重量％乙醇、45.5重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、1.0重量％薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：约11.5重量％的水、约34.0重量％乙醇、约45.5重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、3.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.3重量％乙醇、43.2重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、0.5重量％冰片、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、约4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.0重量％乙醇、43.0重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、0.5重量％冰片、0.5重量％薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：10.8重量％的水、32.2重量％乙醇、43.0重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、1.0重量％薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.0重量％乙醇、43.0重量％丙二醇、2.0重量％氮酮、3.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％伐地那非盐酸盐。
所述药物组合物的剂型可以为乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂。本发明的药物组合物可施用或浸透在施用至受试者的皮肤上的绷带或贴片中，以透皮贴剂的剂型存在。在一些实施方案中，透皮贴剂与皮肤接触的部分由任何适合的材料制得，该材料用本文所述的乳膏剂或乳剂覆盖或浸透，其中皮肤接触部分可被衬垫支撑，皮肤接触部分和衬垫之一或两者均可有粘着部分或其它构件以贴在受试者的皮肤表面。
其中，可选地，所述药物组合物的剂型为外用喷剂，所述药物组合物为用于治疗早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种的药物组合物。
其中，所述药物组合物的制备方法可以包括：将水、乙醇、1,8-桉叶素、丙二醇，氮酮、薄荷脑和冰片混合，加热至65-80℃，搅拌完全溶解后形成均相溶液，冷却至10-30℃后，然后将5型磷酸二酯酶抑制剂(伐地那非盐酸盐、西地那非盐酸盐或他达拉非)，氧化氮供体依次加入上述均相溶液里，然后搅拌下加热到65-80℃，至完全溶解得到化合物，然后将该混合物冷却至10-30℃。得到所述药物组合物。所述药物组合物可以进行后续的脱气、灭菌、灌装处理。
本发明还提供了化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中，所述化合物为1,8-桉叶素，所述疾病为早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种。优选地，所述药物中还含有5型磷酸二酯酶抑制剂。本发明中的“受试者”可以指人或动物。受试者的实例包括但不限于，哺乳动物如狗、猫、马、驴、兔、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠、小鼠、荷兰猪、仓鼠、灵长目动物(例如，猴、猩猩、狒狒、猿、大猩猩等)等。
以下结合实施例详细说明本发明，但并不因此限制本发明的范围。
实施例
实施例1
将表1给定量中的水、乙醇、1,8-桉叶素、丙二醇，氮酮、薄荷脑和冰片混合，加热至75℃，搅拌完全溶解后形成均相溶液，冷却至室温后，然后将5型磷酸二酯酶抑制剂(伐地那非盐酸盐、西地那非盐酸盐或他达拉非)，L-精氨酸依次加入上述溶液里，然后搅拌下加热到75℃，至完全溶解形成均相透明溶液，然后将该混合物冷却至室温，并进行脱气、灭菌、灌装于合适大小的玻璃或聚乙烯小喷瓶中，制得成品。
表1
原辅料 重量％，w/w
活性成分(伐地那非盐酸盐、西地那非盐酸盐或他达拉非) 5
乙醇 31.9
丙二醇 42.5
氮酮 2
1,8-桉叶素 2
薄荷脑 0.5
冰片 0.5
L-精氨酸 5
纯化水 10.6
实施例2
向患有勃起功能障碍的一名60岁老年男性给予在始性活动前15分钟，向其阴茎龟头上施用250毫克实施例1制备的喷剂(活性成分为伐地那非盐酸盐)至吸收。在进行性活动时，他实现了一次完全且功能性勃起并开始性活动，直至圆满结束。
实施例3
按照实施例1的方法制备如表2所示的8种不同喷剂。
表2
成分 配方1 配方2 配方3 配方4 配方5 配方6 配方7 配方8
伐地那非盐酸盐 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％ 0 0
乙醇 33.0％ 33.75％ 33.38％ 33.94％ 31.88％ 32.06％ 33.75％ 34.50％
丙二醇 45.50％ 45.00％ 44.50％ 45.25％ 42.50％ 42.75％ 45.00％ 46.00％
氮酮 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％
1,8-桉叶素 1.0％ 2.0％ 3.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 2.0％ 0
薄荷脑 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0 0.5％ 0 0.5％ 0.5％
冰片 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％
L-精氨酸 0 0 0 0 5.0％ 5.0％ 5.0％ 5.0％
纯化水 12.50％ 11.25％ 11.12％ 11.31％ 10.62％ 10.69％ 11.25％ 11.5％
进行刺激性试验：新西兰兔72只，分为正常皮肤组和破损皮肤组，每组6只，雌雄各半。采用同体左右侧自身对比法。试验前24h对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cm×3cm。破损皮肤组在用药部位划“井”字，以渗出血为度。左侧脱毛处分别喷涂配方1-8喷剂各0.15g，右侧喷涂等量空白对照喷剂。贴敷时间4h，每天一次，连续28天。贴敷结束后，除去供试品，并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。每次涂药前仔细观察涂药处皮肤有无红斑、水肿，停药后继续观察3天。
试验结果，在给药期和观察期内。在全光谱灯光下肉眼观察兔给药部位与对照部位皮肤均未见红斑形成。也未见糜烂、溃疡等病变。镜下检查。正常皮肤组和破损皮肤组空白对照部位表皮完整。表面无角化不全。颗粒层、棘层厚度正常。细胞未见变性、坏死。真皮血管无明显的扩张与充血。间质无水肿。毛囊、皮脂腺等皮肤附件结构清楚。正常皮肤组和破损皮肤组给位表皮各层组织结构完整。真皮无血管扩张、充血及炎性细胞浸润。
稳定性即耐热耐寒试验：将取上述配方1-8喷剂各适量，分别置于55℃恒温6小时及-15℃放置24小时，观察是否分层，结果如表3：
表3
Figure BDA0004090879120000121
起效试验：给药量的换算：人体给药量按每次给予0.15g喷剂计，含有伐地那非1.5-7.5mg，人体重按60kg计，则人体给药剂量为0.025-0.125mg/kg，大鼠按200g体重计，人和大鼠按体重的折算系数为0.16，则大鼠的给药量为0.004-0.020mg/kg，则200g大鼠用量为0.0008mg-0.0040mg，则需给予喷剂约0.016-0.08g。
给药：24月龄健康雄性Wistar大鼠共56只，随机分为8组，每组7只，编号A-H，A-H组为给药组分别给予配方1到配方8不同组方的喷剂。以8％硫化钠水溶液脱去阴部毛发，选择安静的房间，将大鼠放在玻璃板上，在阴部均匀喷涂抹含药喷剂，观察30min，在录像监视下，记录阴茎勃起次数。阴茎头充血及阴茎末端露出为勃起1次。结果如表4：
表4大鼠阴茎勃起次数和首次勃起时间
Figure BDA0004090879120000122
如上表所示，由于试验动物月龄较长，性活动减少，为天然ED动物模型，自然勃起非常罕有，但是当给予伐地那非喷剂后，勃起活动变得频繁，并且随着优化不同配方促透剂，相比对照组，勃起次数显著增加，首次勃起时间都明显减少。
实施例4
本实施例阐明了将实施例3中的制剂1-8施用的八组大鼠，在半小时观察期结束以后，取血分析。令人惊讶的是，在该制剂中不同天然PE与化学PE多元复合而成的促透剂对递送至该皮肤的伐地那非的透皮量和透皮速率具有显著影响。这是出人意料的，之前并未意识到由作用机制各异的天然PE与化学PE复合而成的多元促透剂对伐地那非透皮输送总量和透皮速率有显著影响，各组分用量即使在显著低于单用量，但促透效果大大提高，从而使得单用使用量大而产生刺激性的薄荷脑和冰片可显著降低含量，即使在低剂量(0.5重量％)也可通过多元协同显著发挥促透作用。六种组方都可将穿过该皮肤的伐地那非的量达到足够的治疗剂量，而透皮速率更快，首勃时间提高至1-2分钟。
对各大鼠的血液进行采样并通过pK研究确定各只大鼠中伐地那非的量，各只大鼠中伐地那非的浓度如下表5所示：
表5
分组 30min 勃起次数均值 首次勃起时间min
A(处方1) 12.35ng/ml 12 3
B(处方2) 14.28ng/ml 15 2.1
C(处方3) 16.00ng/ml 13 2.6
D(处方4) 18.10ng/ml 17 1.8
E(处方5) 20.41ng/ml 20 1.3
F(处方6) 14.00ng/ml 25 1.0
G(处方7) 0ng/ml 2 12
H(处方8) 0ng/ml 1 15
12个月加速稳定性实验：抽取上述处方喷剂(实施例3)中的五组样品分别编号A，B，D，E，F分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表6所示：
表6
Figure BDA0004090879120000141
Figure BDA0004090879120000151
伐地那非原料药通过氧化和水解会产生杂质A，B，C和D，通过合理的组分设计，使得原料药在制剂中的氧化和水解被显著抑制，杂质A，B，C和D生成量显著降低。
Figure BDA0004090879120000152
由上表6数据可以看出，本发明所述实施例3的配方和工艺所制备的盐酸伐地那非喷剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过99.5％，杂质A，B，C，D均小于0.244％，总杂质低于0.244％；基于如上分析，依本发明实施例3所述处方和工艺所制备的伐地那非喷剂，在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性好，即通过本发明的处方和工艺使伐地那非喷剂的稳定性好，杂质A，B，C，D的生成得到显著抑制，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
实施例5：1,8-桉叶素治疗PE的临床实验：
本研究为单中心、单盲、前瞻性随机对照临床研究，研究方案经医院医学伦理委员会审査批准。选取2020年6月～2022年08月期间，收治的早泄患者共80例为研究对象，所有入组患者均符合美国泌尿学会(AUA)2004年早泄诊治指南中制定的早泄诊断标准。
纳入标准：(1)婚史＞1年或有固定性伴侣者；(2)病程＞3个月者；(3)勃起功能正常者。
排除标准：(1)精神病患者；(2)合并泌尿生殖系统恶性肿瘤患者；(3)严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍者；(4)1个月内接受其他方案治疗者。按自愿随机原则将入组患者分为对照组和观察组。对照组38例，年龄21～48岁，平均年龄(29.7±9.2)岁；病程5个月～12年，平均病程(7.6±4.5)年。观察组42例，年龄20～49岁，平均年龄(29.1±10.3)岁；病程6个月～13年，平均病程(7.9±4.7)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
治疗方法所有患者均予以按规律联合按需喷涂喷剂：对照组喷涂安慰剂(配方8)；治疗组喷涂配方7；外用，若无性生活每天睡前喷涂4下，将本品均匀适量喷于龟头冠状沟部位和龟头尖端；建议1周性生活1次，每次性生活前按需提前15分钟喷涂4下。两组PE患者均治疗4周。
比较两组患者治疗前及治疗后14d、28d阴道内射精潜伏期时间(IELT)，取患者3次阴茎插入阴道内性交直至射精的时间平均值。比较两组患者治疗前及治疗后14d、28d性伴侣双方对性生活的满意度。
性交满意度评价标准：满意：性伴侣双方均表示满意；基本满意：性伴侣一方表示满意，另一方不满意或基本满意；不满意，性伴侣双方均表示不满意。
采用SPSS19.0统计软件，计数资料用百分数(％)表示，组间比较用x2检验，组间比较用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
表7两组患者治疗前后IELT比较
Figure BDA0004090879120000161
*:与对照组比较，P<0.05；▲与治疗2w后相比，▲P>0.05
表7显示，治疗前，两组患者IELT比较差异无统计学意义(P>0.05)。单次治疗后、治疗后2w、4w，观察组IELT均显著高于对照组，两组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。2w以后疗效达到最大，继续服药没有显示出随服药时间延长而继续增加疗效的趋势。
表8两组患者临床疗效比较(n/％)
Figure BDA0004090879120000171
*:与对照组比较，P<0.05
对照组及观察组性生活满意度分别为7.9％和71.4％，观察组疗效显著优于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)(见表8)。
对照组及观察组未出现明显的副作用，两组患者无一例退出治疗。
以上临床对照实验结果，证实1,8-桉叶素能显著延长男性射精时间，具有治疗男性早泄的潜力。其作用机制可能是多方面的，一方面喷涂与龟头皮肤上部分起到降低龟头敏感度，一方面透皮进入血液的部分起到缓解焦虑，有助于早射患者延长射精时间。
实施例6：伐地那非联合1,8-桉叶素治疗合并早泄的ED患者
评价了伐地那非联合1,8-桉叶素的喷剂治疗合并早泄的ED患者的临床疗效和安全性，对60例合并早泄的ED病人喷涂伐地那非联合1,8-桉叶素的喷剂(配方6)进行了临床观察，结果如下：
入选病例：本研究为自身对照设计，研究方案经医院医学伦理委员会审査批准。所有病例均来自医院门诊病人，共计60例，年龄19～41岁，平均29.6岁。其中早泄分类:原发性35例，继发性25例。ED分类:心理性21例，混合性39例。所有患者均有固定性伴侣且性生活有规律并符合以下入选和排除标准。
入选标准：患者入选标准为:有固定的性伴侣12个月以上(且感情和谐)，主诉在性生活时不能控制射精，在插入阴道前或插入后不久(1～2min)就射精，且病史超过3个月。同时主诉不能达到和/或维持勃起以进行满意的性生活。
排除标准：并发心血管疾病、内分泌疾病、精神病史者；有外生殖器畸形者；有过外伤或手术史者；正患有泌尿生殖系统炎症者；性伴侣性冷淡或性高潮障碍者；1,8-桉叶素过敏者；对伐地那非有使用禁忌者。
用药方法：在向患者解释有关性常识后，所有患者均予以按规律联合按需喷涂喷剂：治疗组予以喷涂配方6。即：若无性生活每天睡前喷涂4下，喷涂于龟头尖端和冠状沟，每日一次；建议1周性生活1次，每次性生活前按需提前15分钟喷涂4下，喷涂于龟头尖端和冠状沟，待吸收后开始性生活。患者共用药12周。
观察指标：患者入组后均进行血常规、尿常规、血液生化和性激素水平测定；详细询问早泄的病史并评估可能的病因。2周后开始给予患者伐地那非和1,8-桉叶素联合的喷剂(配方6)治疗，分别评估用药前后患者的国际勃起功能指数(IIEF)评分、阴道内射精潜伏时间(intravaginal ejaculatory latency time，IEL-T)以及IIEF问卷中的性交满意度评分(问题6、7、8评分，0～15分)。观察治疗期间患者出现的各种不良反应。
疗效评估：评估病人治疗前后的IIEF-5评分及其改善情况，并以患者回答是否改善了勃起功能来评估对ED的总体疗效，以IEL-T的长短及性交满意度评分的改善来评价早泄的治疗效果，若经过治疗IEL-T延长到2min以上同时配偶对性生活满意频度超过50％算作早泄改善。
统计学分析：采用SPSS 19.0软件导入数据库进行数据分析，采用配对t检验和方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
药物副作用：指药物导致的躯体及心理副反应、毒性反应、变态反应等非治疗所需的反应。本研究在治疗过程中对所有上述反应均做了完整记录。
表9治疗前后IIEF-5、平均阴道内射精潜伏期(ILET)和性交满意度评分(IIEF)变化
IIEF-5评分 ILET IIEF评分
治疗前 11.23±0.46 0.50±0.15 6.61±1.24
单次治疗后 18.46±0.51* 4.87±1.36* 10.05±1.41*
治疗2w后 21.19±0.41* 10.95±1.33* 12.41±1.18*
治疗4w后 21.22±0.32*▲ 10.75±1.15*▲ 12.40±1.16*▲
注*:与治疗前比较，差异均有显著性:P<0.01；▲与治疗2w后相比，P>0.05；配对t检验所需前后差值的±sd未在表中列示
本组60例病人接受喷涂伐地那非联合1,8-桉叶素的配方6治疗后，勃起功能改善者共46例，总改善率为76.7％。早泄改善者共38例，有效率为63.3％。在治疗前与单次治疗后，治疗前与治疗2w，治疗前与治疗4w时比较，IIEF-5，ILET和IIEF在患者中均有显著性差异(P<0.05)，但治疗2w和4w相比并无显著性差异(P>0.05)；说明了患者喷涂伐地那非联合1,8-桉叶素的喷剂(配方6)治疗后，能改善勃起功能，提高患者阴道内射精潜伏期时间和患者性生活满意度，单次治疗就有效，2w以后疗效达到最大，继续服药没有显示出随服药时间延长而继续增加疗效的趋势。
本组未出现不良反应。
典型临床案例：
黄某，男，43岁，江苏沭阳县人。已婚19年，阴茎勃起功能障碍，夫妻生活2分钟射精随即阴茎痿软，不能再度勃起，无法满足妻子性要求。曾口服过伐地那非和达泊西汀，有头疼，鼻塞副作用，非常不舒服，停用。用户反馈使用本发明的喷剂效果良好，勃起功能大大改善，每次同房时间20分钟，没有头疼，鼻塞等副作用，也没有任何麻木感，不影响感觉，继续使用本发明产品后，性交恢复正常，妻子能得到性满足，一年后随访，未复发。
朱某，男，45岁，江苏南京人。已婚17年，夫妻生活5分钟射精随即阴茎痿软，不能再度勃起，无法满足妻子性要求，曾用过多种外用喷剂，由于有麻木感，多次导致勃起困难，甚至影响感觉，用户反馈使用本发明喷剂后，每次房事前10分钟，喷于龟头尖端，同房时间可达到30分钟，使用后不影响快感，夫妻比较满意。
姚某，男，42岁，北京人。已婚15年，阴茎勃起功能障碍，夫妻生活3分钟射精随即阴茎痿软，不能再度勃起，无法满足妻子性要求，使用本发明的喷剂后，于同房前5分钟喷于冠状沟3-4下，同房时间可达到20分钟，且不影响夫妻双方感觉，没有任何麻木或异样感，继续使用本发明配方产品后，性交恢复正常，半年后随访，未复发。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分含有5型磷酸二酯酶抑制剂和1,8-桉叶素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，1,8-桉叶素的含量为0.5-10重量％，优选为1-5重量％，5型磷酸二酯酶抑制剂的含量为1-15重量％，优选为4-10重量％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，1,8-桉叶素和5型磷酸二酯酶抑制剂的重量比为1:1.2-20，优选为1:2-10。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非、阿伐那非、罗地那非、米罗那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、红地那非、硫代艾地那非和它们的盐中的至少一种。
5.根据权利要求1、2或4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有氧化氮供体，所述药物组合物中的所述氧化氮供体的含量为0.2-8重量％，优选为0.5-5重量％；
优选地，所述氧化氮供体为L-精氨酸和/或L-精氨酸的盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料还包括乙醇、丙二醇、氮酮、薄荷脑、冰片和水中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，
乙醇的含量为20-70重量％，优选为25-60重量％；
丙二醇的含量为10-60重量％，优选为20-50重量％；
氮酮的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；
薄荷脑的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；
冰片的含量为0.01-6重量％，优选为0.1-5重量％；
水的含量为5-30重量％，优选为10-20重量％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物含有：10-11重量％的水、31-33重量％的乙醇、41.5-43.5重量％的丙二醇、1.5-2.5重量％的氮酮、0.4-0.6重量％的冰片、1.5-2.5重量％的1,8-桉叶素、4.5-5.5重量％的L-精氨酸、4.5-5.5重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.3重量％的乙醇、45.7重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、0.5重量％的冰片、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.0重量％的乙醇、45.5重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、0.5重量％的冰片、0.5重量％的薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.5重量％的水、34.0重量％的乙醇、45.5重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、1.0重量％的薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：约11.5重量％的水、约34.0重量％的乙醇、约45.5重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、3.0重量％的1,8-桉叶素、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.3重量％的乙醇、43.2重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、0.5重量％的冰片、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、约4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.0重量％的乙醇、43.0重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、0.5重量％的冰片、0.5重量％的薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：10.8重量％的水、32.2重量％的乙醇、43.0重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、1.0重量％的薄荷脑、2.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％的伐地那非盐酸盐；
或者，所述药物组合物含有：11.0重量％的水、32.0重量％的乙醇、43.0重量％的丙二醇、2.0重量％的氮酮、3.0重量％的1,8-桉叶素、5.0重量％的L-精氨酸、4.0重量％的伐地那非盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为外用喷剂，所述药物组合物为用于治疗早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种的药物组合物。
10.化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中，所述化合物为1,8-桉叶素，所述疾病为早泄、勃起功能障碍和合并早泄的勃起功能障碍中的至少一种，优选地，所述药物中还含有5型磷酸二酯酶抑制剂。
CN202310142162.8A 2023-02-08 2023-02-08 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途 Active CN116270589B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310142162.8A CN116270589B (zh) 2023-02-08 2023-02-08 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310142162.8A CN116270589B (zh) 2023-02-08 2023-02-08 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116270589A true CN116270589A (zh) 2023-06-23
CN116270589B CN116270589B (zh) 2024-05-31

Family

ID=86793388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310142162.8A Active CN116270589B (zh) 2023-02-08 2023-02-08 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116270589B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105307635A (zh) * 2013-03-15 2016-02-03 战略科学与技术有限责任公司 西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送
US20190343791A1 (en) * 2016-11-21 2019-11-14 REV Pharmaceuticals LLC Sexual health enhancement composition
US10751294B1 (en) * 2019-11-06 2020-08-25 King Abdulaziz University Development of an optimized avanafil-loaded invasomal transdermal film
CN115335040A (zh) * 2020-03-23 2022-11-11 西泽普研究与发展有限责任公司 口服萜烯环糊精包合物媒介物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105307635A (zh) * 2013-03-15 2016-02-03 战略科学与技术有限责任公司 西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送
US20190343791A1 (en) * 2016-11-21 2019-11-14 REV Pharmaceuticals LLC Sexual health enhancement composition
US10751294B1 (en) * 2019-11-06 2020-08-25 King Abdulaziz University Development of an optimized avanafil-loaded invasomal transdermal film
CN115335040A (zh) * 2020-03-23 2022-11-11 西泽普研究与发展有限责任公司 口服萜烯环糊精包合物媒介物

Also Published As

Publication number Publication date
CN116270589B (zh) 2024-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6987129B2 (en) Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
Graft et al. A placebo-and active-controlled randomized trial of prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis with mometasone furoate aqueous nasal spray
ES2341090T3 (es) Procedimiento para tratar la disfuncion erectil y aumentar la libido en hombres.
JP6419195B2 (ja) モメタゾンおよびオロパタジンの組み合わせを使用するアレルギー性鼻炎の治療
JPS63132825A (ja) 血管拡張剤のゲル化軟膏
HRP20020189A2 (en) Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction
US20090018205A1 (en) Methods for treatment of migraine and symptoms thereof
CN116270589B (zh) 药物组合物和化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途
JP2007508239A (ja) 早漏の治療
WO2011130608A1 (en) Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction
US8513309B2 (en) Perfluorocarbons for use in treating pruritus
KR20230018481A (ko) 질병의 치료를 위한 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(4-아이소부틸페닐)프로피오네이트의 국소 투여
JP2022546456A (ja) 自殺傾向を含む大うつ病性障害を有する患者の治療のためのエスケタミン
US20070032558A1 (en) Method of treating herpes viral infections using a halogenated hydrocarbon composition
RU2303981C2 (ru) Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
US20220395472A1 (en) Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis
EP2822547A1 (en) Gynecologic composition to treat vulvar vestibulitis
US20220265572A1 (en) Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis
Onur et al. Two cases of priapism associated with Quetiapine
US10117863B2 (en) Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction
WO2022076804A1 (en) Multifunctional contraceptive gel compositions and related methods of use
AU2010227094A1 (en) Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
Mesylate DIHYDROERGOTAMINE MESYLATE-dihydroergotamine mesylate spray Leucadia Pharmaceuticals
AU2002254142A1 (en) Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
WO2010044094A2 (en) A topical composition for the treatment of erectile dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant