CN116270255A - 一种高贴合复合透明质酸钠修复贴及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高贴合复合透明质酸钠修复贴及其制备方法，属于医用、牙科用或梳妆用的配制品技术领域。本发明包括修复精华液的制备与修复精华液浸透高贴合负载膜，高贴合负载膜通过(S)‑(+)‑甘油醇缩丙酮经2‑溴丙酰溴取代后发生开环，开环生成的羟基与癸酸加成得到加成反应产物，加成反应产物中的溴基团与L‑脯氨酸酯衍生物与叔丁氧羰基L‑缬氨酸发生酰胺化后经消除反应形成的氨基发生取代反应，得到的产物与N‑异丙基丙烯酰胺经聚合成膜。本发明修复精华液的效果优异，载体材料与精华液的相容性好，有效活性成分能够长期有效保持，产品安全、有效。

Description

一种高贴合复合透明质酸钠修复贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用、牙科用或梳妆用的配制品技术领域，尤其涉及一种高贴合复合透明质酸钠修复贴及其制备方法。
背景技术
透明质酸钠是是一种葡聚糖醛酸，具有宝石功效，并可以提高皮肤血液的微循环和营养吸收，帮助维持正常的新陈代谢，起到抗皱的作用。透明质酸钠通过促进表皮细胞的增殖和分化，以及清除氧自由基的作用，可以促进受损伤肌肤的再生。
中国专利CN107468538A公开了一种医用修复贴剂及其制备方法，包含面膜布及浸润于面膜布上的药液；所述药液组分按体积比包含分子量为0.1万～0.9万Da的透明质酸钠0.05％～0.35％，分子量80万～160万Da的透明质酸钠0.08％～0.40％，分子量180万～250万Da的透明质酸钠0.05％～0.20％，防腐剂0.01％～0.10％，增稠剂0.05％～0.30％，余量为注射用水；或分子量0.1万～0.9万Da的透明质酸钠0.05％～0.35％，分子量80万～160万Da的透明质酸钠0.08％～0.50％，防腐剂0.01％～0.10％，增稠剂0.05％～0.40％，余量为注射用水；该发明用于治疗痤疮。
中国专利CN113332175A则提供了一种医用湿性修复贴，包括营养液、浸透营养液的面膜纸；其中，营养液由A组分、B组分及C组分混合组成；按营养液总质量百分数计A组分为：丁二醇2～6％、甘油2～6％、卡波姆0.5～2％、羟乙基纤维素1～4％、乙二胺四乙酸二钠0.01～1％、尼泊金丙酯钠0.1～1％、矫味剂0.1～1％和去离子水；B组分为：三乙醇胺0.02～0.2％；C组分为：重组人源Ⅲ型胶原蛋白0.5～2％、透明质酸钠0.05～2％和β-葡聚糖1～6％；该医用湿性修复贴具有保湿和修复的功能。可应用于医学整形和美容化妆领域，像激光、光子嫩肤、冷冻、高频、磨削、拉皮等医学整形美容手术后皮肤的修复和养护；痤疮或外伤引起的凹陷性瘢痕、皮肤红血丝症、萎缩晒伤、灼伤等皮肤损伤的治疗。
现有技术中精华液的载体材料多为非织造布或聚合物膜，虽然其来源广泛且便于携带，但普遍存在形变能力弱，与不规则的皮肤面贴合度差的技术问题。此外，上述载体材料主要通过增大比表面积来吸附精华液，与精华液的相容性不高，使用时，可能存在精华液过多、容易滴落的缺陷，影响了精华液的修复效果。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的问题是提供一种高贴合复合透明质酸钠修复贴及其制备方法。
本发明公开了一种高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，包括修复精华液的制备与修复精华液浸透高贴合负载膜。
一种高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，包括如下步骤：
S1、将0.5～1.5wt％透明质酸钠、0.2～0.6wt％卡波姆、0.2～0.8wt％聚谷氨酸钠、1.6～3.0wt％甘油、0.01～0.1wt％防腐剂与余量的去离子水混合，在40～55℃下搅拌处理0.5～2.0h，得到修复精华液；
S2、将高贴合负载膜浸于所述修复精华液中，待修复精华液浸透后取出，经灭菌处理后进行封装，得到高贴合复合透明质酸钠修复贴。
优选的，步骤S1中所述透明质酸钠由高分子量透明质酸钠与低分子量透明质酸钠以质量比1：(0.8～1.5)混合而成；其中，高分子量透明质酸钠的分子量为120～180万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为10～30万道尔顿。
优选的，步骤S1中所述聚谷氨酸钠的分子量为5～10万道尔顿。
优选的，步骤S1中所述搅拌处理的速率为800～1200rpm。
优选的，步骤S2中所述高贴合负载膜与所述修复精华液的固液质量比为1：(5.5～8.0)。
本发明采用(S)-(+)-甘油醇缩丙酮经2-溴丙酰溴取代后发生开环，开环生成的羟基与癸酸加成得到加成反应产物，加成反应产物中的溴基团与L-脯氨酸酯衍生物与叔丁氧羰基L-缬氨酸发生酰胺化后经消除反应形成的氨基发生取代反应，其产物与N-异丙基丙烯酰胺经聚合成膜，得到高贴合负载膜。
上述高贴合负载膜表现出了优异的弹性特性及良好的生物相容性。高贴合负载膜为含有L-脯氨酸酯衍生物及叔丁氧羰基L-缬氨酸结构的肽基聚合物，相比于传统的非织造材料，在皮肤的相容性及促进皮肤破损处愈合方面具有更大的优势。高贴合负载膜中，由于聚合链间的偶极-偶极、氢键、电荷转移络合物及范德华力的相互作用，使其具有两种交联单体的特性。在聚合成膜的过程中，单体之间的分子螺旋相互穿透并纠缠，形成非离子型的亲水、高弹性膜。羟基和醚氧键促进了与水分子氢键的形成，增加了膜对精华液的保持能力；醚氧键等键具备的柔性赋予了膜优良的延展性。
高贴合负载膜的肽基聚合物的结构与透明质酸钠的糖胺聚糖结构具有相似性，二者的结合性好，负载修复精华液后，有效活性成分能在膜上长期有效保持，不易随水分子等因素的影响而浪费流失，有助于提升修复贴的修复效果。
优选的，所述高贴合负载膜的制备方法如下：
M1、将(S)-(+)-甘油醇缩丙酮与二氯甲烷混合均匀，向该混合物中加入催化剂与2-溴丙酰溴，再次混合均匀后进行第一取代反应；第一取代反应结束后，向取代粗产物中加盐酸，混合后用二氯甲烷进行萃取，收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到第一取代反应产物，备用；
M2、将所述第一取代反应产物与醋酸水溶液混合均匀，随后进行开环反应；开环反应结束后，用二氯甲烷对开环粗产物进行萃取，收集有机相，有机相经干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到开环反应产物，备用；
M3、将所述开环反应产物、催化剂与二氯甲烷混合均匀，随后加入癸酸并进行加成反应；加成反应结束后经过滤收集滤液、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到加成反应产物，备用；
M4、将L-脯氨酸酯衍生物、叔丁氧羰基L-缬氨酸与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入催化剂，进行酰胺化反应；酰胺化反应结束后，产物经减压蒸馏去除N,N-二甲基甲酰胺，收集残余物；残余物经水洗、干燥，得到酰胺化反应产物，备用；
M5、将所述酰胺化反应产物、催化剂与无水乙醇混合均匀，随后进行消除反应；消除反应结束后，经蒸馏去除无水乙醇、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥，得到消除反应产物，备用；
M6、将所述消除反应产物、所述加成反应产物与丙酮混合均匀，随后进行第二取代反应；第二取代反应结束后，经减压蒸馏去除丙酮、水洗、干燥，得到第二取代反应产物，备用；
M7、将所述第二取代反应产物、N-异丙基丙烯酰胺、引发剂与去离子水混合均匀，得到预聚溶液；将预聚溶液置于模具后，在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后经干燥、脱模，得到高贴合负载膜。
具体的，所述高贴合负载膜的制备方法如下，以重量份计：
M1、取2.95～3.85份(S)-(+)-甘油醇缩丙酮与125～175份二氯甲烷混合均匀，向该混合物中加入4.50～5.90份三乙胺与6.75～8.80份2-溴丙酰溴，再次混合均匀后进行第一取代反应；第一取代反应结束后，向取代粗产物中加入90～120份盐酸，混合后用75～100份二氯甲烷进行萃取，收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到第一取代反应产物，备用；
M2、另取4.75～6.15份所述第一取代反应产物与60～75份醋酸水溶液混合均匀，随后进行开环反应；开环反应结束后，用75～100份二氯甲烷对开环粗产物进行萃取，收集有机相，有机相经干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到开环反应产物，备用；
M3、另取1.75～2.30份所述开环反应产物、0.25～0.40份4-二甲氨基吡啶、3.55～4.60份N,N-二环己基碳二亚胺与100～150份二氯甲烷混合均匀，随后加入2.95～3.85份癸酸并进行加成反应；加成反应结束后经过滤收集滤液、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到加成反应产物，备用；
M4、取2.20～3.50份L-脯氨酸酯衍生物、2.80～3.70份叔丁氧羰基L-缬氨酸与75～100份N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入2.50～3.25份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1.75～2.30份1-羟基苯并三氮唑与2.10～2.75份N-甲基吗啉，并进行酰胺化反应；酰胺化反应结束后，产物经减压蒸馏去除N,N-二甲基甲酰胺，收集残余物；残余物经水洗、干燥，得到酰胺化反应产物，备用；
M5、另取2.15～2.80份所述酰胺化反应产物、1.15～1.50份三氟乙酸与50～75份无水乙醇混合均匀，随后进行消除反应；消除反应结束后，经蒸馏去除无水乙醇、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥，得到消除反应产物，备用；
M6、另取2.20～2.85份所述消除反应产物、2.35～3.10份所述加成反应产物与75～100份丙酮混合均匀，随后进行第二取代反应；第二取代反应结束后，经减压蒸馏去除丙酮、水洗、干燥，得到第二取代反应产物，备用；
M7、另取2.25～2.95份所述第二取代反应产物、1.15～1.50份N-异丙基丙烯酰胺、0.01～0.03份偶氮二异丁腈与20～40份去离子水混合均匀，得到预聚溶液；将预聚溶液置于模具后，在氮气保护下进行聚合反应；聚合反应结束后经干燥、脱模，得到高贴合负载膜。
优选的，步骤M1中所述第一取代反应分两阶段进行，反应物首先在0～4℃的温度下反应1.5～4.0h；随后在20～30℃下反应6～18h。
优选的，步骤M1中所述盐酸的浓度为0.5～1.0mol/L。
优选的，步骤M2中所述醋酸水溶液的浓度为60～80wt％
优选的，步骤M2中所述开环反应的温度为55～70℃，反应时间为1.5～5.0h。
优选的，步骤M3中所述加成反应的温度为20～35℃，反应时间为6～12h。
优选的，步骤M4中所述L-脯氨酸酯衍生物为L-脯氨酸甲酯、L-脯氨酸异丙基酯、L-脯氨酸苄酯中的任意一种。
优选的，步骤M4中所述酰胺化反应的温度为25～40℃，反应时间为8～24h。
优选的，步骤M5中所述消除反应的温度为25～35℃，反应时间为0.5～2.0h。
优选的，步骤M6中所述第二取代反应的温度为10～20℃，反应时间为6～18h。
优选的，步骤M7中所述聚合反应的温度为65～80℃，反应时间为4～12h。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明配方中部分原料的介绍及作用如下：
透明质酸钠：化学式为(C14H20NO11Na)n，是人体内一种固有的成分，是一种葡聚糖醛酸，没有种属特异性，它广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织、器官中。它分布在细胞质、细胞间质中，对其中所含的细胞和细胞器官本身起润滑与滋养作用。保湿作用是透明质酸钠在化妆品中最重要的作用，与其他保湿剂相比，周围环境的相对湿度对其保湿性的影响较小。
聚谷氨酸钠：聚谷氨酸的谷氨酸单元体侧链的羧基电离形成阴离子羧酸根(COO-)后，与钠离子结合形成的产物。聚谷氨酸钠水溶性极好，是天然保湿成分，现被广泛应用于化妆品保湿原料。
本发明的有益效果：
相比于现有技术，本发明提供了一种高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，包括修复精华液的制备与修复精华液浸透高贴合负载膜。其中，本发明采用(S)-(+)-甘油醇缩丙酮经2-溴丙酰溴取代后发生开环，开环生成的羟基与癸酸加成得到加成反应产物，加成反应产物中的溴基团与L-脯氨酸酯衍生物与叔丁氧羰基L-缬氨酸发生酰胺化后经消除反应形成的氨基发生取代反应，其产物与N-异丙基丙烯酰胺经聚合成膜。
与现有技术相比，本发明制备并采用的修复贴的载体为含有L-脯氨酸酯衍生物及叔丁氧羰基L-缬氨酸结构的肽基聚合物，相比于传统的非织造材料，在皮肤的相容性及促进皮肤破损处愈合方面具有更大的优势。高贴合负载膜的肽基聚合物的结构与透明质酸钠的糖胺聚糖结构具有相似性，二者的结合性好，负载修复精华液后，有效活性成分能在膜上长期有效保持，不易随水分子等因素的影响而浪费流失，有助于提升修复贴的修复效果。
相比于现有技术，本发明修复贴的负载膜表现出了优异的弹性特性及良好的生物相容性。高贴合负载膜中，由于聚合链间的偶极-偶极、氢键、电荷转移络合物及范德华力的相互作用，使其具有两种交联单体的特性。在聚合成膜的过程中，单体之间的分子螺旋相互穿透并纠缠，形成非离子型的亲水、高弹性膜。羟基和醚氧键促进了与水分子氢键的形成，增加了膜对精华液的保持能力；醚氧键等键具备的柔性赋予了膜优良的延展性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明对照例及实施例中部分原材料参数如下：
高分子量透明质酸钠，150万道尔顿，上海联迈生物工程有限公司提供；
低分子量透明质酸钠，20万道尔顿，山东润昕生物有限公司提供；
聚谷氨酸钠，10万道尔顿，上海源叶生物科技有限公司提供；
卡波姆940，药用级，西安晋湘药用辅料有限公司提供；
尼泊金丙酯钠，药用级，西安天正药用辅料有限公司提供；
壳聚糖面膜基布，品牌：BOLREUS，货号：01，深圳市新中洁无纺布有限公司提供。
实施例1
一种高贴合复合透明质酸钠修复贴，采用如下方法制备而成：
S1、将1.0wt％透明质酸钠、0.4wt％卡波姆940、0.5wt％聚谷氨酸钠、2.3wt％甘油、0.05wt％尼泊金丙酯钠与余量的去离子水混合，在50℃下以1000rpm的速率搅拌处理1.5h，得到修复精华液；
S2、将高贴合负载膜浸于所述修复精华液中，高贴合负载膜与修复精华液的固液质量比为1：7；待修复精华液浸透后取出，经灭菌处理后进行封装，得到高贴合复合透明质酸钠修复贴。
所述透明质酸钠由高分子量透明质酸钠与低分子量透明质酸钠以质量比1：1.5混合而成。
所述高贴合负载膜的制备方法如下：
M1、取2.95kg(S)-(+)-甘油醇缩丙酮与125kg二氯甲烷混合均匀，向该混合物中加入4.50kg三乙胺与6.75kg 2-溴丙酰溴，再次混合均匀后进行第一取代反应，反应分两阶段进行，反应物首先在0℃的温度下反应3h；随后在25℃下反应12h；第一取代反应结束后，向取代粗产物中加入90kg浓度为1mol/L的盐酸，混合后用75kg二氯甲烷进行萃取，收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到第一取代反应产物，备用；
M2、另取4.75kg所述第一取代反应产物与60kg浓度为80wt％的醋酸水溶液混合均匀，随后进行开环反应，开环反应的温度为65℃，反应时间为3.5h；开环反应结束后，用75kg二氯甲烷对开环粗产物进行萃取，收集有机相，有机相经干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到开环反应产物，备用；
M3、另取1.75kg所述开环反应产物、0.25kg 4-二甲氨基吡啶、3.55kg N,N-二环己基碳二亚胺与100kg二氯甲烷混合均匀，随后加入2.95kg癸酸并进行加成反应，加成反应的温度为30℃，反应时间为9h；加成反应结束后经过滤收集滤液、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到加成反应产物，备用；
M4、取3.50kg L-脯氨酸酯衍生物、2.80kg叔丁氧羰基L-缬氨酸与75kg N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入2.50kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1.75kg 1-羟基苯并三氮唑与2.10kg N-甲基吗啉，并进行酰胺化反应，酰胺化反应的温度为40℃，反应时间为18h；酰胺化反应结束后，产物经减压蒸馏去除N,N-二甲基甲酰胺，收集残余物；残余物经水洗、干燥，得到酰胺化反应产物，备用；
M5、另取2.15kg所述酰胺化反应产物、1.15kg三氟乙酸与50kg无水乙醇混合均匀，随后进行消除反应，消除反应的温度为30℃，反应时间为1.5h；消除反应结束后，经蒸馏去除无水乙醇、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥，得到消除反应产物，备用；
M6、另取2.20kg所述消除反应产物、2.35kg所述加成反应产物与75kg丙酮混合均匀，随后进行第二取代反应，该反应的温度为10℃，反应时间为12h；第二取代反应结束后，经减压蒸馏去除丙酮、水洗、干燥，得到第二取代反应产物，备用；
M7、另取2.25kg所述第二取代反应产物、1.15kgN-异丙基丙烯酰胺、0.01kg偶氮二异丁腈与20kg去离子水混合均匀，得到预聚溶液；将预聚溶液置于模具后，在氮气保护下进行聚合反应，聚合反应的温度为75℃，反应时间为8h；聚合反应结束后经干燥、脱模，得到高贴合负载膜。
所述L-脯氨酸酯衍生物为L-脯氨酸苄酯。
实施例2
本实施例与实施例1基本一致，区别仅在于，L-脯氨酸酯衍生物为L-脯氨酸甲酯，其用量为2.20kg。
实施例3
本实施例与实施例1基本一致，区别仅在于，L-脯氨酸酯衍生物为L-脯氨酸异丙基酯，其用量为2.65kg。
实施例4
一种高贴合复合透明质酸钠修复贴，采用如下方法制备而成：
S1、将1.0wt％透明质酸钠、0.4wt％卡波姆940、0.5wt％聚谷氨酸钠、2.3wt％甘油、0.05wt％尼泊金丙酯钠与余量的去离子水混合，在50℃下以1000rpm的速率搅拌处理1.5h，得到修复精华液；
S2、将高贴合负载膜浸于所述修复精华液中，高贴合负载膜与修复精华液的固液质量比为1：7；待修复精华液浸透后取出，经灭菌处理后进行封装，得到高贴合复合透明质酸钠修复贴。
所述透明质酸钠由高分子量透明质酸钠与低分子量透明质酸钠以质量比1：1.5混合而成。
所述高贴合负载膜的制备方法如下：
M1、取3.85kg(S)-(+)-甘油醇缩丙酮与175kg二氯甲烷混合均匀，向该混合物中加入5.90kg三乙胺与8.80kg 2-溴丙酰溴，再次混合均匀后进行第一取代反应，反应分两阶段进行，反应物首先在0℃的温度下反应3h；随后在25℃下反应12h；第一取代反应结束后，向取代粗产物中加入120kg浓度为1mol/L的盐酸，混合后用100kg二氯甲烷进行萃取，收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到第一取代反应产物，备用；
M2、另取6.15kg所述第一取代反应产物与75kg浓度为80wt％的醋酸水溶液混合均匀，随后进行开环反应，开环反应的温度为65℃，反应时间为3.5h；开环反应结束后，用100kg二氯甲烷对开环粗产物进行萃取，收集有机相，有机相经干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到开环反应产物，备用；
M3、另取2.30kg所述开环反应产物、0.40kg 4-二甲氨基吡啶、4.60kg N,N-二环己基碳二亚胺与150kg二氯甲烷混合均匀，随后加入3.85kg癸酸并进行加成反应，加成反应的温度为30℃，反应时间为9h；加成反应结束后经过滤收集滤液、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到加成反应产物，备用；
M4、取3.50kg L-脯氨酸苄酯、3.70kg叔丁氧羰基L-缬氨酸与100kg N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入3.25kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2.30kg 1-羟基苯并三氮唑与2.75kg N-甲基吗啉，并进行酰胺化反应，酰胺化反应的温度为40℃，反应时间为18h；酰胺化反应结束后，产物经减压蒸馏去除N,N-二甲基甲酰胺，收集残余物；残余物经水洗、干燥，得到酰胺化反应产物，备用；
M5、另取2.80kg所述酰胺化反应产物、1.50kg三氟乙酸与75kg无水乙醇混合均匀，随后进行消除反应，消除反应的温度为30℃，反应时间为1.5h；消除反应结束后，经蒸馏去除无水乙醇、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥，得到消除反应产物，备用；
M6、另取2.85kg所述消除反应产物、3.10kg所述加成反应产物与100kg丙酮混合均匀，随后进行第二取代反应，该反应的温度为10℃，反应时间为12h；第二取代反应结束后，经减压蒸馏去除丙酮、水洗、干燥，得到第二取代反应产物，备用；
M7、另取2.95kg所述第二取代反应产物、1.50kgN-异丙基丙烯酰胺、0.03kg偶氮二异丁腈与40kg去离子水混合均匀，得到预聚溶液；将预聚溶液置于模具后，在氮气保护下进行聚合反应，聚合反应的温度为75℃，反应时间为8h；聚合反应结束后经干燥、脱模，得到高贴合负载膜。
对照例1
一种透明质酸钠修复贴，采用如下方法制备而成：
S1、将1.0wt％透明质酸钠、0.4wt％卡波姆940、0.5wt％聚谷氨酸钠、2.3wt％甘油、0.05wt％尼泊金丙酯钠与余量的去离子水混合，在50℃下以1000rpm的速率搅拌处理1.5h，得到修复精华液；
S2、将壳聚糖面膜基布浸于所述修复精华液中，壳聚糖面膜基布与修复精华液的固液质量比为1：7；待修复精华液浸透后取出，经灭菌处理后进行封装，得到透明质酸钠修复贴。
所述透明质酸钠由高分子量透明质酸钠与低分子量透明质酸钠以质量比1：1.5混合而成。
测试例1
对高贴合复合透明质酸钠修复贴的高贴合负载膜的拉伸性能及其与对照例的保液性能进行测试。拉伸性能测试参照GB/T1040.3-2006《塑料拉伸性能的测定第3部分：薄膜和薄片的试验条件》中的具体方法与步骤进行。测试试样为5型试样，基于本发明的使用需求，结果以断裂伸长率表征。各实施例制备的高贴合负载膜与对照例采用的壳聚糖面膜基布的保液性能测试采用WPT-304透湿测试仪进行测量。透湿仪的温度为37℃，湿度为65％，测试依据文献(毛文萱.面膜基布性能测试与评价[D].上海：东华大学，2021.)中3.2.9节的测试方法进行。高贴合负载膜的拉伸性能及保液性能的测试结果见表1。
表1：
项目 断裂伸长率(％) 保液量(％)
实施例1 657 93.7
实施例2 578 80.9
实施例3 612 85.2
对照例1 / 64.8
测试例2
本发明采用的高贴合负载膜的生物安全性测试包括体外细胞毒性试验及溶血试验。体外细胞毒性试验参照GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》中的具体方法与步骤进行，浸提条件为a)条件，试验方法为直接接触试验，试验细胞系为美国菌种保藏中心CCL1(NCTC clone 929)；浸提液细胞毒性形态学定性分级见表2。溶血试验参照YY/T 1651.1-2019《医疗器械溶血试验第1部分：材料介导的溶血试验》中的具体方法与步骤进行，测试采用直接接触法。体外细胞毒性试验及溶血试验的测试见过见表3。
表2：
Figure BDA0004076667880000151
表3：
项目 反应程度 溶血率(％)
实施例1 无 0.3
实施例2 无 0.5
实施例3 无 0.4
实施例4 无 0.3
根据YY/T 1651.1-2019中的规定，0％＜溶血率＜2％，视为非溶血。通过上述测试结果可以看出，实施例均未表现出体外细胞毒性及溶血性。
基于上述测试例的结果可以看出，本发明具有良好的弹性及生物相容性。出现这种结果的原因可能在于，高贴合负载膜为含有L-脯氨酸酯衍生物及叔丁氧羰基L-缬氨酸结构的肽基聚合物，相比于传统的非织造材料，在皮肤的相容性及促进皮肤破损处愈合方面具有更大的优势。高贴合负载膜中，由于聚合链间的偶极-偶极、氢键、电荷转移络合物及范德华力的相互作用，使其具有两种交联单体的特性。在聚合成膜的过程中，单体之间的分子螺旋相互穿透并纠缠，形成非离子型的亲水、高弹性膜。羟基和醚氧键促进了与水分子氢键的形成，增加了膜对精华液的保持能力；醚氧键等键具备的柔性赋予了膜优良的延展性。高贴合负载膜的肽基聚合物的结构与透明质酸钠的糖胺聚糖结构具有相似性，二者的结合性好，负载修复精华液后，有效活性成分能在膜上长期有效保持，不易随水分子等因素的影响而浪费流失，有助于提升修复贴的修复效果。

Claims (10)

1.一种高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，包括修复精华液的制备与修复精华液浸透高贴合负载膜，其特征在于：所述高贴合负载膜的制备包括(S)-(+)-甘油醇缩丙酮经2-溴丙酰溴取代后发生开环，开环生成的羟基与癸酸加成得到加成反应产物，加成反应产物中的溴基团与L-脯氨酸酯衍生物与叔丁氧羰基L-缬氨酸发生酰胺化后经消除反应形成的氨基发生取代反应，得到的产物与N-异丙基丙烯酰胺经聚合成膜。
2.根据权利要求1所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将0.5～1.5wt％透明质酸钠、0.2～0.6wt％卡波姆、0.2～0.8wt％聚谷氨酸钠、1.6～3.0wt％甘油、0.01～0.1wt％防腐剂与余量的去离子水混合，在40～55℃下搅拌处理0.5～2.0h，得到修复精华液；
S2、将高贴合负载膜浸于所述修复精华液中，待修复精华液浸透后取出，经灭菌处理后进行封装，得到高贴合复合透明质酸钠修复贴。
3.根据权利要求2所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述透明质酸钠由高分子量透明质酸钠与低分子量透明质酸钠以质量比1：(0.8～1.5)混合而成；其中，高分子量透明质酸钠的分子量为120～180万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为10～30万道尔顿；所述聚谷氨酸钠的分子量为5～10万道尔顿。
4.根据权利要求2所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于，所述高贴合负载膜的制备方法如下，以重量份计：
M1、取2.95～3.85份(S)-(+)-甘油醇缩丙酮与125～175份二氯甲烷混合均匀，向该混合物中加入4.50～5.90份三乙胺与6.75～8.80份2-溴丙酰溴，再次混合均匀后进行第一取代反应；第一取代反应结束后，向取代粗产物中加入90～120份盐酸，混合后用75～100份二氯甲烷进行萃取，收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到第一取代反应产物，备用；
M2、另取4.75～6.15份所述第一取代反应产物与60～75份醋酸水溶液混合均匀，随后进行开环反应；开环反应结束后，用75～100份二氯甲烷对开环粗产物进行萃取，收集有机相，有机相经干燥、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到开环反应产物，备用；
M3、另取1.75～2.30份所述开环反应产物、0.25～0.40份4-二甲氨基吡啶、3.55～4.60份N,N-二环己基碳二亚胺与100～150份二氯甲烷混合均匀，随后加入2.95～3.85份癸酸并进行加成反应；加成反应结束后经过滤收集滤液、减压蒸馏去除二氯甲烷，得到加成反应产物，备用；
M4、取2.20～3.50份L-脯氨酸酯衍生物、2.80～3.70份叔丁氧羰基L-缬氨酸与75～100份N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入2.50～3.25份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1.75～2.30份1-羟基苯并三氮唑与2.10～2.75份N-甲基吗啉，并进行酰胺化反应；酰胺化反应结束后，产物经减压蒸馏去除N,N-二甲基甲酰胺，收集残余物；残余物经水洗、干燥，得到酰胺化反应产物，备用；
M5、另取2.15～2.80份所述酰胺化反应产物、1.15～1.50份三氟乙酸与50～75份无水乙醇混合均匀，随后进行消除反应；消除反应结束后，经蒸馏去除无水乙醇、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥，得到消除反应产物，备用；
M6、另取2.20～2.85份所述消除反应产物、2.35～3.10份所述加成反应产物与75～100份丙酮混合均匀，随后进行第二取代反应；第二取代反应结束后，经减压蒸馏去除丙酮、水洗、干燥，得到第二取代反应产物，备用；
M7、另取2.25～2.95份所述第二取代反应产物、1.15～1.50份N-异丙基丙烯酰胺、0.01～0.03份偶氮二异丁腈与20～40份去离子水混合均匀，得到预聚溶液；将预聚溶液置于模具后，在氮气保护下进行聚合反应；聚合反应结束后经干燥、脱模，得到高贴合负载膜。
5.根据权利要求4所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤M1中所述第一取代反应分两阶段进行，反应物首先在0～4℃的温度下反应1.5～4.0h；随后在20～30℃下反应6～18h；步骤M2中所述开环反应的温度为55～70℃，反应时间为1.5～5.0h；步骤M3中所述加成反应的温度为20～35℃，反应时间为6～12h。
6.根据权利要求4所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤M4中所述L-脯氨酸酯衍生物为L-脯氨酸甲酯、L-脯氨酸异丙基酯、L-脯氨酸苄酯中的任意一种。
7.根据权利要求4所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤M4中所述酰胺化反应的温度为25～40℃，反应时间为8～24h；步骤M5中所述消除反应的温度为25～35℃，反应时间为0.5～2.0h。
8.根据权利要求4所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤M6中所述第二取代反应的温度为10～20℃，反应时间为6～18h。
9.根据权利要求4所述的高贴合复合透明质酸钠修复贴的制备方法，其特征在于：步骤M7中所述聚合反应的温度为65～80℃，反应时间为4～12h。
10.一种高贴合复合透明质酸钠修复贴，其特征在于：采用如权利要求1～9任一项所述的方法制备而成。
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