CN116265940A - 含有唾液酸的糖链的解析方法及含有唾液酸的糖链的解析装置 - Google Patents

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Abstract

本发明为基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链的试样进行质量分析而得的质谱数据，解析含有唾液酸的糖链的方法，具有：步骤(S2)，根据质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；步骤(S3)，根据检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；步骤(S4)，对于检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；步骤(S5)，生成对每个异构体峰群附加注释以示出一个群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系的质谱并显示在显示部；步骤(S6)，生成将推定的糖链组成候选与异构体峰群关联的组成候选一览表并显示在显示部。实现该解析的效率改善及精度提高。

Description

含有唾液酸的糖链的解析方法及含有唾液酸的糖链的解析 装置
技术领域
本发明涉及一种利用质量分析来解析糖链的方法及装置，更详细地说，涉及一种能够对包括唾液酸的结合方式在内的含有唾液酸的糖链进行解析的解析方法及解析装置。另外，这里所说的“糖链”不仅指的是单独存在的糖链，还包括对蛋白质、肽、脂质、核酸等生物分子进行修饰状态的糖链，即还包括糖链的修饰体。
背景技术
在生命科学、新药开发、医疗等领域中，对糖链的解析是一个较大的课题，其中，在含有唾液酸的糖链中掌握该唾液酸的结合方式，是糖链结构解析中的一个重要的工作。在这样的背景下，为了利用质量分析高效地对包括结合方式的差异在内的含有唾液酸的糖链进行结构解析，过去开发了对唾液酸的结合方式进行特异性的化学修饰的方法。例如，在专利文献1、非专利文献1中，公开了一种命名为SALSA(Sialic Acid Linkage-SpecificAlkylamidation)法的唾液酸结合方式特异性修饰法。
SALSA法是利用构成α2，3-唾液酸及α2，6-唾液酸的羧酸与胺反应形成酰胺时的反应的差异，来使各唾液酸异丙基酰胺化及甲基酰胺化的方法。通过该衍生物化，α2，3-唾液酸与α2，6-唾液酸之间产生28Da的质量差，因此能根据质量分析的结果来识别α2，3-唾液酸与α2，6-唾液酸。
在专利文献1中，公开了一种利用通过将SALSA法作为前处理法的质量分析而得的质谱数据来解析糖链的方法。在该文献所记载的解析方法中，对于在质谱中以28Da间隔检测出的源自含有唾液酸的糖链的三个唾液酸结合方式的异构体离子峰，逐一进行以单糖的种类与个数为比对条件的比对，由此推定糖链组成。然后，能从通过该推定而得的糖链组成候选中，对于含有2个以上的唾液酸且示出最大质荷比的峰，提取包含2个以上的α2，6-键的组成，作为妥当性较高的组成候选，将该妥当性较高的组成候选和除此以外的作为含有唾液酸的糖链异构体的妥当性存疑的组成候选，在视觉上进行区分并以一览表形式进行显示(例如参照专利文献1的图6、图8等)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/145496号
非专利文献
非专利文献1：西风隆司等6人《通过一锅法唾液酸衍生化区分唾液酸连接异构体以进行基于质谱的糖链解析(Differentiation of Sialyl Linkage Isomers by One-PotSialic Acid Derivatization for Mass Spectrometry-Based Glycan Profiling)》分析化学，2017年，Vol.89，第2353-2360页
发明内容
发明要解决的技术问题
在SALSA法那样的对实施了结合方式特异性修饰的试样进行了质量分析的情况下，理所当然地，与对未实施这样的前处理的试样进行质量分析的情况相比，在质谱中观测到的峰的数目增加。因此，在试样中存在糖链组成等不同的多个不同种类的含有唾液酸的糖链的情况下，或者进而虽然唾液酸的数目或唾液酸以外的糖链结构相同，但唾液酸的种类不同的含有唾液酸的糖链存在于试样中的情况下，在质谱中观测到的峰的数目变得相当多，源自不同种类的含有唾液酸的糖链的异构体离子峰有可能混入而被观测到。
在这样的情况下，在含有唾液酸的糖链的组成候选的一览表中记录的组成候选的数目也非常多。由于该组成候选的一览表按照最初的峰的m/z值的顺序来排列推定出的糖链组成候选，因此如上所述，当质谱上的峰的数目多而质谱变得复杂时，将变得难以将该质谱上的峰与组成候选一览表中的各糖链组成候选进行关联。因此，对于用户(解析操作人)来说，例如会发生以下问题：在质谱中被推测为属于一个异构体峰群(peak clusters)的以28Da间隔排列的多个峰，难以在组成候选一览表中确认分别对应的糖链组成候选是哪个，或者在组成候选一览表中被推测为与存在多个糖链组成候选的峰属于相同的异构体峰群的其他峰的糖链组成候选是哪个，这一点难以掌握。由此，由用户进行的解析作业的效率降低，在解析作业上花费时间，或者容易发生看错、看漏等作业失误。
本发明是为了解决这样的技术问题而完成的，其主要目的在于提供一种能够改善对含有唾液酸的糖链进行解析的作业效率，并且还能够不易发生失误而使解析的精度提高的、含有唾液酸的糖链的解析方法及含有唾液酸的糖链的解析装置。
用于解决上述技术问题的方案
为了解决上述技术问题而完成的本发明的含有唾液酸的糖链的解析方法的一个技术方案，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析方法，具有：
峰检测步骤，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测步骤，根据在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定步骤，对于在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
第1显示处理步骤，生成带注释质谱或者峰一览表并显示在显示部，在所述带注释质谱中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值；
第2显示处理步骤，生成组成候选一览表并与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于所述显示部，在所述组成候选一览表中，将在所述组成推定步骤中得到的糖链组成候选与在所述峰群检测步骤中检测到的至少一个异构体峰群相关联。
为了解决上述技术问题而完成的本发明的含有唾液酸的糖链的解析装置的一个技术方案，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析装置，具备：
峰检测部，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测部，根据由所述峰检测部检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定部，对于由所述峰检测部检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
显示处理部，生成带注释质谱或者峰一览表，在所述带注释质谱中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值，并且，生成将由所述组成推定部得到的糖链组成候选与由所述峰群检测部检测到的至少一个异构体峰群相关联的组成候选一览表，将所述组成候选一览表与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于显示部。
发明效果
在本发明的含有唾液酸的糖链的解析方法及含有唾液酸的糖链的解析装置的上述技术方案中，用户能够通过显示于显示部中的带注释质谱或者峰一览表直观地掌握各异构体峰群中包含的多个峰。在此基础上，用户能够通过组成候选一览表容易地识别与一个异构体峰群中包含的多个峰分别对应的糖链组成候选，例如能够决定为了验证多个所例举的候选中的哪一个较为妥当所需的MS/MS分析的先驱离子。
如上所述，根据本发明，能够改善对包括唾液酸的结合方式在内的含有唾液酸的糖链解析的作业效率。此外，进行这样的解析作业时难以发生失误，能够使解析精度提高。
附图说明
图1是包含本发明的含有唾液酸的糖链的解析装置的糖链解析系统的一实施方式的方框构成图。
图2是示出本实施方式的糖链解析系统中的解析处理的流程的流程图。
图3是示出在本实施方式的糖链解析系统中显示的带注释质谱的一例的图。
图4是示出与图3所示的带注释质谱对应的峰一览表的一例的图。
图5是示出关于图4所示的峰一览表中的一部分峰的糖链组成候选一览表的一例的图。
具体实施方式
在本发明中，由含有唾液酸的糖链修饰的分子例如是由含有唾液酸的糖链修饰的蛋白质、肽、脂质、核酸等生物分子。
此外，作为本发明中的前提的、对唾液酸结合方式的特异性修饰，典型地为在上述专利文献1、非专利文献1中公开的SALSA法，但不限于此，只要是对例如α2，3-结合型、α2，6-结合型、进而α2，8-结合型等至少2个以上不同的唾液酸的结合方式，通过质量差来识别的唾液酸结合方式特异性化学修饰(衍生物化)的方法即可。
此外，对包含含有唾液酸的糖链等的试样，进行质量分析的质量分析装置的型式没有特别限定，例如能利用离子阱型质量分析装置、线性离子阱型质量分析装置、TOF/TOF型质量分析装置、四极飞行时间型(Q-TOF型)质量分析装置、四极离子阱型质量分析装置、傅里叶变换离子回旋共振质量分析装置等。
以下，参照说明书附图，对包含用于实施本发明的含有唾液酸的糖链的解析方法的解析装置的糖链解析系统的一个实施方式进行说明。
图1是该糖链解析系统的概略方框构成图。
如图1所示，该系统具备对试样执行质量分析的质量分析部1、控制质量分析部1的分析控制部2、对通过质量分析得到的数据执行解析处理的数据解析部3、作为用户界面的输入部4及显示部5。
数据解析部3包含数据存储部30、峰检测部31、糖链比对条件设定部32、异构体峰群检测部33、糖链组成推定部34、糖链组成过滤部35、带注释质谱生成部36、糖链组成候选一览表生成部37、显示处理部38、先驱离子选择接受部39作为功能模块。糖链比对条件设定部32包含糖链比对条件保存部320作为下位功能模块。
虽然对质量分析部1的方式没有特别限定，但在如后所述地实施MS/MS分析的情况下，可使用具有利用离子阱或碰撞池等的具有由碰撞诱导解离(CID)等使离子解离的功能的质量分析装置。
此外，质量分析部1也可以不是单独的质量分析装置，而是使用液相色谱仪质量分析装置(LC-MS)，或者也可以是将由液相色谱仪成分分离而得的洗脱液分离或分划而制备多个试样，并用质量分析装置分别对该多个试样进行质量分析的构成。
在该系统中，数据解析部3的实体是个人计算机或性能更高的工作站，通过在这样的计算机中，使安装在该计算机中的专用的数据处理程序工作，实现图1所示的各功能模块的功能。在该情况下，输入部4是附设于计算机的键盘或定点设备(鼠标等)，显示部5是同样附设于计算机的显示器。
以下，通过图2～图5并结合实验例，说明本实施方式的糖链解析系统中的含有唾液酸的糖链的解析的流程。图2是示出以数据解析部3为中心实施的糖链解析处理的流程的流程图。此外，图3～图5是在该解析处理的过程中可能显示在显示部5上的图形或图表的一例。
在通过本实施方式的糖链解析系统进行含有唾液酸的糖链的解析时，对包含含有唾液酸的糖链或由含有唾液酸的糖链修饰的分子(糖肽、糖脂质等)的试样，实施基于唾液酸结合方式特异性化学修饰的前处理。然后，通过质量分析部1对该处理完毕的试样进行质量分析。作为唾液酸结合方式特异性修饰法，例如能够使用非专利文献1等中记载的SALSA法。如上所述，在SALSA法中，在糖链中包含的唾液酸为α2，3-结合型的情况与α2，6-结合型的情况下，即使除此之外的糖链组成完全相同，修饰体的质量也会彼此相差28Da。将通过上述质量分析获取的规定的m/z范围内的质谱数据，从质量分析部1向数据解析部3发送并存储在数据存储部30中。
若开始基于质谱数据的解析处理，则首先糖链比对条件设定部32将规定的糖链比对条件设定画面显示在显示部5的画面上，供用户输入糖链比对条件(步骤S1)。但是，也可以不依赖于用户的输入，而是自动设定默认确定的糖链比对条件。此外，除了糖链比对条件以外，还能够由用户一并输入用于从质谱数据中检测出峰的峰检测条件。将输入或者默认确定的糖链比对条件或峰检测条件保存在糖链比对条件保存部320中。
上述糖链比对条件例如能够设为包括所使用的唾液酸结合方式特异性修饰法、糖链组成推定时的质量容许精度、假定的离子种类、作为比对对象的糖残基(也包含唾液酸)的种类及个数等的条件。峰检测条件例如能够设为包括作为识别为峰时的阈值的信号强度或SN比等的条件。
若开始实质的解析，则峰检测部31读出保存在数据存储部30中的解析对象的质谱数据，按照上述峰检测条件，检测出单同位素离子峰作为每个同位素峰群的代表峰。通常，在糖链这样的源自生物体的分子中，能够将例如以1Da间隔出现的多个单同位素离子峰中m/z值最小的峰，作为单同位素离子峰检测出。然后，求出检测出的各离子峰的m/z值，生成峰列表(步骤S2)。另外，也可以求出多个同位素离子峰的平均(重心)的m/z值来代替单同位素离子峰的m/z值。即，对每个源自相同糖链的同位素离子峰组求出代表该组的m/z值即可。
在本发明的发明人进行的实验例中，将修饰胎牛的血液糖蛋白的胎球蛋白(fetuin)的N型糖链，用蛋白水解酶之一的PNGase切割后浓缩而得的糖链混合物用作试样。
通过SALSA法对该试样中包含的唾液酸进行唾液酸结合方式特异性修饰，进而，用邻氨基苯甲酸(Anthranilic acid)对糖链的还原末端进行标记修饰，制备分析对象的样品。另外，标记修饰是用于促进负离子模式下的离子化的前处理。然后，使用基质辅助激光解吸电离离子阱飞行时间型质量分析装置(MALDI-IT-TOFMS)，利用负离子模式对由上述前处理而得的样品进行质量分析，获取质谱数据。
此外，在上述实验例中，如下确定糖链比对条件。
唾液酸结合方式特异性修饰法：SALSA法
糖链组成推定用质量容许精度：m/z0.2
离子种类：质子解吸离子
设为比对对象的糖残基的种类及个数：Hexose为3～15个、HexNAc为2～14个、岩藻糖(dHex)为0～2个、Neu5Ac(唾液酸)为0～5个、Neu5Gc(唾液酸)为0～5个
图3所示的质谱是从由上述实验例中的质量分析所获取的质谱数据中，仅提取在上述步骤S2中检测出的单同位素离子峰从而进行描绘而得的质谱。
接着，异构体峰群检测部33从通过步骤S2生成的峰列表所列举的峰中，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成分别相同的多个峰的异构体峰群(步骤S3)。
具体而言，由于此处在唾液酸结合方式特异性修饰的前处理中使用SALSA法，因此，与SALSA法相对应地，异构体峰群检测部33从峰列表中检测出以α2，6-唾液酸与α2，3-唾液酸的m/z差为28Da的间隔相邻的离子峰的组，并判断该各组分别为由唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的含有唾液酸的糖链的结合异构体所构成的异构体峰群。用于该检测的峰间隔的容许误差例如能够设为m/z0.1。理所当然地，一个组的异构体峰群中包含的离子峰的个数根据该含有唾液酸的糖链中包含的唾液酸的个数、该唾液酸的结合方式等而不同。
在图3所示的质谱中，作为异构体峰群，检测出均源自1价离子的、包含m/z值为m/z2734.0、m/z 2762.1、m/z 2790.1的3个峰的第1异构体峰群(SIALIC#1)、包含m/z值为m/z3038.1、m/z 3066.2、m/z 3094.2、m/z 3122.2的4个峰的第2异构体峰群(SIALIC#2)、以及包含m/z值为m/z 3082.2、m/z 3110.2的2个峰的第3异构体峰群(SIALIC#3)的3组作为异构体峰群。
在此，上述异构体峰群中的第2异构体峰群SIALIC#2中包含的峰的一部分与第3异构体峰群SIALIC#3中包含的峰的一部分，以相当于N-乙酰神经胺酸(Neu5Ac)与N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)的质量差的16Da间隔排列。这教导了存在以下可能性：第3异构体峰群SIALIC#3具有与存在于第2异构体峰群SIALIC#2中包含的峰对应的离子中的N-乙酰神经胺酸被N-羟乙酰神经氨酸取代而得的糖链组成。
接下来，糖链组成推定部34针对在步骤S2中生成的峰列表所列举的各峰，按照在糖链比对条件保存部320中保存的糖链比对条件来推定糖链组成，求出糖链组成候选(步骤S4)。具体而言，基于所指定的糖残基的种类及个数，在规定的质量精度范围内，逐一比对符合离子峰的m/z值的糖链组成。在得到糖链组成候选时，不限于将候选限定为1个，有时也可得到多个候选。
然后，带注释质谱生成部36将在步骤S3中检测到的异构体峰群中包含的各峰与在质谱上观测到的峰相关联的注释标记附加并生成质谱。显示处理部38在显示部5的画面上显示该带注释质谱(步骤S5)。
在图3中，将注释标记100附加至仅记载了上述单同位素离子峰的质谱。如图3中所示，注释标记100包括由覆盖一个异构体峰群中包含的多个峰中的最小的m/z值到最大的m/z值为止的m/z范围的横线与对应于各峰的m/z值位置的纵线组合而成的群指示标记101。因此，根据该群指示标记101中的纵线的数目，用户能够掌握构成该群的峰数，对于估算该异构体峰群中的含有唾液酸的数目而言是有用的。
此外，在质谱中分别配置有多个群指示标记101的纵向的位置，对应于与该标记101对应的异构体峰群中包含的峰的信号强度的总和，该信号强度的总和越大，群指示标记101越配置在纵向的靠上的位置。即，在图3的例子中，与所含的峰的信号强度的总和最大的第2异构体峰群SIALIC#2对应的群指示标记101，显示在上下方向上最高的位置。另一方面，与所含的峰的信号强度的总和最小的第3异构体峰群SIALIC#3对应的群指示标记101显示在上下方向上最低的位置。虽然与第2异构体峰群SIALIC#2对应的群指示标记101和与第3异构体峰群SIALIC#3对应的群指示标记101的m/z范围存在重叠，但通过如上所述地按照基于异构体峰群中包含的峰的信号强度的总和等的强度指标的排序，将显示群指示标记101的位置错开，能够避免该标记101的显示的重叠。
此外，在糖链比对条件下设定多个唾液酸的种类时，将唾液酸的数目及唾液酸以外的糖链组成相同、只有唾液酸的种类不同的异构体峰群彼此判定为相互关联的异构体峰群。例如，如上所述，在设定Neu5Ac与Neu5Gc作为唾液酸的种类的情况下，由于其糖残基的质量差为16Da，因此以16Da间隔排列的峰被推定为唾液酸的数目与唾液酸以外的糖链组成相同、并且只有唾液酸的种类为Neu5Ac与Neu5Gc而不同的、异种唾液酸结合异构体峰。在该情况下，如图3所示，描绘有从与m/z值较小的第2异构体峰群SIALIC#2对应的群指示标记101的纵线，朝向与m/z值较大的第3异构体峰群SIALIC#3对应的群指示标记101的纵线的箭头标记102，并且附加示出质量差Δm为Neu5Ac与Neu5Gc的质量差即16Da的注释103。由此，用户能够在视觉上容易地掌握第2异构体峰群SIALIC#2中包含的峰与第3异构体峰群SIALIC#3中包含的峰之间的关系。
但是，上述那样的异种唾液酸结合异构体峰的检测，不是必须在该步骤S5中实施，只要在步骤S3中检测出异构体峰群之后直到步骤S5的处理结束为止的期间，则可以在任意的时间点实施。
带注释质谱生成部36也可以生成峰一览表来代替上述带注释质谱或者与该带注释质谱一起生成峰一览表，并将其显示于显示部5的画面上。该峰一览表是针对在步骤S3中检测出的每个异构体峰群，将其所含的峰的m/z值列表化，并且标明了上述的唾液酸的数目及唾液酸以外的糖链组成相同、只有唾液酸的种类不同的相互关联的异构体峰群之间所对应的峰的关系的表。
图4是与图3所示的带注释质谱对应的峰一览表。在该峰一览表200中，“峰序列号(Peak Index)”是与以特定的方式结合的唾液酸的个数对应的数字(编号)，在存在因具有不同种类的唾液酸的取代体而被关联的多个异构体峰群的情况下，该关联的多个异构体峰群所含的所有峰中，针对包含m/z值最小的峰的异构体峰群的峰，以m/z值的升序分配1、2……作为峰序列号(Peak Index)。此外，对于因具有不同种类的唾液酸的取代物而被关联的峰，即推定为除了唾液酸的种类不同之外，唾液酸的个数与唾液酸以外的糖链组成相同的峰，分配相同的“峰序列号(Peak Index)”。
在图4的例子中，在相互关联的第2及第3异构体峰群SIALIC#2、SIALIC#3中包含的峰中，m/z值最小的峰为第2异构体峰群SIALIC#2中的m/z3038.1的峰，对该峰分配“峰序列号＝1”(Peak Index＝1)。接着，在相同的第2异构体峰群SIALIC#2中，对m/z值第2小的m/z3066.2的峰分配“峰序列号＝2”(Peak Index＝2)。另外，将第2异构体峰群SIALIC#2中的“峰序列号＝2”(Peak Index＝2)的峰描述为2-2。
被推定为N-乙酰神经胺酸被N-羟乙酰神经氨酸取代的离子的、第3异构体峰群SIALIC#3中的m/z値最小的m/z3082.2的峰，其“峰序列号(Peak Index)”设为和与该峰关联的、即作为唾液酸的取代源的第2异构体峰群SIALIC#2中的峰相同的“峰序列号(PeakIndex)”，即2。此外，在峰一览表200中的关系栏(Relation栏)中，附加示出相互关联的异构体峰群之间的峰的关系的信息。即，在关系栏(Relation栏)中，作为示出峰之间的不同种类的唾液酸的对应关系的信息，记载有示出异构体峰群的编号与“峰序列号(Peak Index)”、以及峰间的质量差。
在图3所示的带注释质谱或图4所示的峰一览表的任一个中，用户均能够一眼掌握各个异构体峰群中包含的峰的数目和各峰的m/z值。此外，用户能够容易把握唾液酸的数目及唾液酸以外的糖链组成相同、只有唾液酸的种类不同的多个异构体峰群彼此的关联性，特别是该多个异构体峰群中包含的峰彼此的关联性。
在此，用户通过输入部4，在所显示的带注释质谱或者峰一览表中，选择并指示一个或多个感兴趣的异构体峰群(步骤S6)。例如，在带注释质谱中，通过由定点设备指示任意的群指示标记101，能够选择与该标记101对应的异构体峰群。此外，在峰一览表中，通过由定点设备指示SIALIC#栏的一个，能够进行同样的选择。
在接受上述选择的操作后，糖链组成候选一览表生成部37例如进行如下操作：与所选择的异构体峰群中包含的各峰对应地收集在步骤S4中推定出的糖链组成候选，显示与异构体峰群中的各峰关联的糖链组成候选一览表。或者，糖链组成候选一览表生成部37也可以显示在步骤S3中检测出的所有异构体峰群的糖链组成候选的一览表。在该情况下，在该一览表中，与所选择的峰群中所包含的各峰对应地推定的糖链组成候选，以使其能与除此以外的候选可识别地强调显示即可。显示处理部38将该糖链组成候选一览表与在该时刻显示在显示部5上的带注释质谱或者峰一览表同时显示在同一窗口，或显示在其他窗口。或者，也可以显示糖链组成候选一览表来代替带注释质谱或峰一览表，即通过切换显示来显示糖链组成候选一览表(步骤S7)。
图5是在图3或图4中选择了第2及第3异构体峰群SIALIC#2、SIALIC#3的情况下显示的糖链组成候选一览表300。实际上，图5中记载在上方的表与记载在下方的表在aa的位置处沿横向连接。即，图5是横向较长的表。由于第2异构体峰群SIALIC#2与第3异构体峰群SIALIC#3相互关联，因此也可以是，不仅在选择了该第2及第3异构体峰群SIALIC#2、SIALIC#3两者的情况下，并且还在仅选择了它们的任意一方的情况下，均自动地生成并显示与其双方的异构体峰群对应的糖链组成候选一览表。
如图5所示，在该糖链组成候选一览表300中，将两个异构体峰群SIALIC#2、SIALIC#3中包含的所有峰以“峰序列号(Peak Index)”为组分类后，包罗性地列出针对各峰推定的糖链组成候选。此外，按照唾液酸以外的糖链组成相同为一组，对糖链组成候选进行分类。
具体而言，在图5的例子中，对于分别包含在两个异构体峰群SIALIC#2、SIALIC#3中的所有峰，将唾液酸的个数为3且唾液酸以外的糖链组成为Hex6HexNAc5的含有唾液酸的糖链，或者唾液酸的个数为3且唾液酸以外的糖链组成为Hex5HexNAC5dHex1的含有唾液酸的糖链，推定为糖链组成候选。此外，仅对于一部分的峰，也将糖链组成不同(本例中为Hex5HexNAC7及Hex6HexNAc3dHex1)的含有唾液酸的糖链，推定为糖链组成候选。
作为一例，对于第3异构体峰群SIALIC#3中的“峰序列号2(Peak Index2)”的峰(m/z3082.2)，在假设唾液酸以外的糖链组成为Hex6HexNAc5的情况下，推定NeuAc(α2，3-)2NeuGc(α2，6-)1与、NeuAc(α2，6-)1NeuAc(α2，3-)1NeuGc(α2，3-)1这两种糖链组成候选作为唾液酸组成及结合方式的组合。如后所述，能通过进行将该离子峰作为先驱离子的MS/MS分析，来掌握该离子峰是源自这2种糖链的混合物还是源自其中的任一种糖链。
另外，在带注释质谱或者峰一览表中，用户选择指示异构体峰群的情况下，为了使所选择的异构体峰群和与其对应或关联的峰在带注释质谱和峰一览表中较为显眼，也可以强调显示与它们对应的文字。
对于某个峰，不论是否推定了多个糖链组成候选，若在带注释质谱、峰一览表或者糖链组成候选一览表的任一个中，由用户进行将任意峰指示为先驱离子的操作，则先驱离子选择接受部39选择所指示的离子峰作为MS/MS分析的先驱离子(步骤S8)。
该选择的信息被发送到分析控制部2，分析控制部2控制质量分析部1实施将所选择的先驱离子作为目标的MS/MS分析，具体而言，实施使用了CID等离子解离方法的产物离子扫描测量。由此，质量分析部1执行对包含受到唾液酸结合方式特异性修饰的糖链的试样的MS/MS分析，获取MS/MS谱数据(步骤S9)。
在MS/MS谱中，由于观测到源自作为目标的含有唾液酸的糖链的多个产物离子峰，因此基于该峰的m/z值，用户能够验证多个糖链组成候选中的哪一个是妥当的，或者验证一个糖链组成候选是否妥当(步骤S10)。
如上所述，根据本实施方式的糖链解析系统，能够高效地进行对含有唾液酸的糖链的、包括唾液酸结合方式在内的结构解析。
在上述实施方式的说明中，在步骤S4中，将与各峰对应地推定的糖链组成候选全部登载于图5所示的糖链组成候选一览表300中，但也可以按照特定的约束条件和假设来选定糖链组成候选，以能容易在视觉上识别的形式显示该被选定的糖链组成候选与被排除在外的糖链组成候选。在该情况下，糖链组成过滤部35根据预先设定的选定条件，对糖链组成候选进行判定，糖链组成候选一览表生成部37根据选定的结果变更糖链组成候选的显示即可。
糖链组成过滤部35中的选定条件能够适当地确定，例如可以设为专利文献1中记载的条件。特别是在糖链组成候选的数目较多的情况下，在识别了妥当性高的候选与除此以外的候选的基础上进行显示，能够减轻用户进行确认的负担。
此外，存在例如出于峰的信号强度整体较低等因素，原本应观测到的源自糖链的离子峰在步骤S2中未被检测，而未适当地检测出异构体峰群，对糖链组成推定造成障碍的情况。在这样的情况下，若用户例如通过变更峰检测条件，增加在步骤S2中检测的单同位素离子峰的数目，则能适当地进行糖链组成推定。
另外，上述实施方式仅为本发明的一例，在本发明的主旨的范围内进行适当变形、修正、追加等也理应包含在本发明权利要求的范围中。
[各种技术方案]
本领域技术人员可理解上述的示例性的实施方式为以下技术方案的具体例。
(第1项)本发明的含有唾液酸的糖链的解析方法的一个技术方案，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样，进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析方法，具有：
峰检测步骤，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测步骤，根据在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定步骤，对于在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
第1显示处理步骤，生成带注释质谱或者峰一览表并显示在显示部，在所述带注释质谱中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值；
第2显示处理步骤，生成组成候选一览表并与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于所述显示部，在所述组成候选一览表中，将在所述组成推定步骤中得到的糖链组成候选与在所述峰群检测步骤中检测到的至少一个异构体峰群相关联。
(第5项)此外，本发明的含有唾液酸的糖链的解析装置的一个技术方案，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样，进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析装置，具备：
峰检测部，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测部，根据由所述峰检测部检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定部，对于由所述峰检测部检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
显示处理部，生成带注释质谱或者峰一览表，在所述带注释质谱中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值，并且，生成将由所述组成推定部得到的糖链组成候选与由所述峰群检测部检测到的至少一个异构体峰群相关联的组成候选一览表，将所述组成候选一览表与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于显示部。
根据第1项所述的含有唾液酸的糖链的解析方法、及第5项所述的含有唾液酸的糖链的解析装置，用户能够通过显示于显示部中的带注释质谱或者峰一览表直观地掌握各异构体峰群中包含的多个峰。在此基础上，用户能够通过组成候选一览表简便地识别与一个或多个异构体峰群中包含的多个峰分别对应的糖链组成候选，例如能够决定为了验证不确定的糖链组成所需的MS/MS分析的先驱离子。由此，能够改善对含有唾液酸的糖链的结构进行解析的作业效率。此外，进行这样的解析作业时难以发生失误，能够使解析精度提高。
(第2项、第6项)在第1项所述的含有唾液酸的糖链的解析方法及第5项所述的含有唾液酸的糖链的解析装置中，能够设为，所述带注释质谱及所述峰一览表中，包含示出唾液酸的数目及唾液酸以外的组成相同仅唾液酸的种类不同的多个异构体峰群之间的、唾液酸的结合方式相同的峰的关联的信息。
唾液酸的种类典型地为N-乙酰神经胺酸、N-羟乙酰神经胺酸、脱氨基神经胺酸等。
根据第2项所述的解析方法及第6项所述的解析装置，用户能够容易地掌握只有唾液酸的种类不同的多个异构体峰群之间的峰的关联。由此，能够简便地确认例如从N-乙酰神经胺酸向N-羟乙酰神经氨酸的取代等在生物体内产生的现象的有无等。
(第3项)第1项或第2项所述的含有唾液酸的糖链的解析方法能够设为进一步具有：
先驱离子选择步骤，接受由用户进行的以下操作：将在所述显示部上显示的所述带注释质谱、所述峰一览表、所述组成候选一览表中的任一个中的任意异构体峰群中包含的任意峰选择为先驱离子；
MS/MS分析执行步骤，将在所述先驱离子选择步骤中选择的先驱离子作为目标，对所述试样执行MS/MS分析。
(第7项)此外，第5项或第6项所述的含有唾液酸的糖链的解析装置能够设为进一步具备：
先驱离子选择接受部，接受在所述显示部上显示的所述带注释质谱、所述峰一览表、或所述组成候选一览表中的任一个中，由用户进行的对任意异构体峰群中包含的任意峰的选择操作；
MS/MS分析执行部，将通过所述先驱离子选择接受部接受的先驱离子作为目标，对所述试样执行MS/MS分析。
另外，在上述先驱离子选择步骤中，在显示部的画面上通过利用定点设备进行的点击操作等，能够简便地选择作为先驱离子的峰。
通常，在对某一个峰推定多个糖链组成候选的情况下，为了验证哪个糖链组成候选正确，需要实施针对该峰的MS/MS分析，确认得到的产物离子的质荷比。根据第3项所述的解析方法及第7项所述的解析装置，用户能够例如在组成候选一览表中掌握进行MS/MS分析所需的峰，通过简便的操作执行将与该峰对应的离子设定为先驱离子的MS/MS分析。由此，能够更有效地进行含有唾液酸的糖链的结构解析。
(第4项)第1项～第3项的任一项所述的含有唾液酸的糖链的解析方法能够设为进一步具有：
峰检测条件再设定步骤，在对所述带注释质谱、所述峰一览表或所述组成候选一览表进行显示后，接受由用户进行的变更峰检测条件的操作，
在变更后的峰检测条件下实施所述峰检测步骤以后的各步骤的处理来进行再解析。
根据第4项所述的解析方法，例如在由于在质谱中观测到的峰的信号强度较低或SN比较差等原因，未能检测到异构体峰群这样的情况下，用户能够适当地变更峰检测条件来实施再次解析。由此，即使在试样的状态较差的情况下，也能够提高糖链解析的效率。
附图标记说明
1 质量分析部
2 分析控制部
3 数据解析部
30 数据存储部
31 峰检测部
32 糖链比对条件设定部
320 糖链比对条件保存部
33 异构体峰群检测部
34 糖链组成推定部
35 糖链组成过滤部
36 带注释质谱生成部
37 糖链组成候选一览表生成部
38 显示处理部
39 先驱离子选择接受部
4 输入部
5 显示部。

Claims (7)

1.一种含有唾液酸的糖链的解析方法，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样，进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析方法，其特征在于，具有：
峰检测步骤，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测步骤，根据在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定步骤，对于在所述峰检测步骤中检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
第1显示处理步骤，生成带注释质谱或者峰一览表并显示在显示部，在所述带注释质谱中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对在所述峰群检测步骤中检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值；
第2显示处理步骤，生成组成候选一览表并与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于所述显示部，在所述组成候选一览表中，将在所述组成推定步骤中得到的糖链组成候选与在所述峰群检测步骤中检测到的至少一个异构体峰群相关联。
2.如权利要求1所述的含有唾液酸的糖链的解析方法，其特征在于，所述带注释质谱及所述峰一览表中，包含示出唾液酸的数目及唾液酸以外的组成相同仅唾液酸的种类不同的多个异构体峰群之间的、唾液酸的结合方式相同的峰的关联的信息。
3.如权利要求1所述的含有唾液酸的糖链的解析方法，其特征在于，具有：
先驱离子选择步骤，接受由用户进行的以下操作：将在所述显示部上显示的所述带注释质谱、所述峰一览表、所述组成候选一览表中的任一个中的任意异构体峰群中包含的任意峰选择为先驱离子；
MS/MS分析执行步骤，将在所述先驱离子选择步骤中选择的先驱离子作为目标，对所述试样执行MS/MS分析。
4.如权利要求1所述的含有唾液酸的糖链的解析方法，其特征在于，进一步具有：峰检测条件再设定步骤，在对所述带注释质谱、所述峰一览表或所述组成候选一览表进行显示后，接受由用户进行的变更峰检测条件的操作，
在变更后的峰检测条件下实施所述峰检测步骤以后的各步骤的处理来进行再解析。
5.一种含有唾液酸的糖链的解析装置，是基于对包含唾液酸结合方式受到特异性修饰的含有唾液酸的糖链或由该糖链修饰的分子的试样，进行质量分析而得的质谱数据，对所述含有唾液酸的糖链进行解析的解析装置，其特征在于，具备：
峰检测部，根据所述质谱数据对每个同位素峰群检测代表峰；
峰群检测部，根据由所述峰检测部检测出的代表峰，检测包含被推定为唾液酸的个数及唾液酸以外的糖链组成相同的多个离子峰的异构体峰群；
组成推定部，对于由所述峰检测部检测出的代表峰，按照规定的糖链比对条件推定糖链组成；
显示处理部，生成带注释质谱或者峰一览表，在所述带注释质谱中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，附加注释以示出一个异构体峰群中包含的峰与在质谱中观测到的峰之间的对应关系，在所述峰一览表中，针对由所述峰群检测部检测出的每个异构体峰群，汇总一个异构体峰群中包含的峰的质荷比值，并且，生成将由所述组成推定部得到的糖链组成候选与由所述峰群检测部检测到的至少一个异构体峰群相关联的组成候选一览表，将所述组成候选一览表与所述带注释质谱或者所述峰一览表同时地、或可切换地显示于显示部。
6.如权利要求5所述的含有唾液酸的糖链的解析装置，其特征在于，所述带注释质谱及所述峰一览表中，包含示出唾液酸的数目及唾液酸以外的组成相同仅唾液酸的种类不同的多个异构体峰群之间的、唾液酸的结合方式相同的峰的关联的信息。
7.如权利要求5所述的含有唾液酸的糖链的解析装置，其特征在于，进一步具备：先驱离子选择接受部，接受在所述显示部上显示的所述带注释质谱、所述峰一览表、或所述组成候选一览表中的任一个中，由用户进行的对任意异构体峰群中包含的任意峰的选择操作；
MS/MS分析执行部，将通过所述先驱离子选择接受部接受的先驱离子作为目标，对所述试样执行MS/MS分析。
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