CN116249773A - 用于治疗与唐氏综合征相关的阿尔茨海默病的nbp-14 - Google Patents
用于治疗与唐氏综合征相关的阿尔茨海默病的nbp-14 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗、预防或改善唐氏综合征的环状多肽、其衍生物或类似物，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列。
Description
本发明涉及唐氏综合征，尤其涉及用于治疗、预防或改善唐氏综合征的新药物组合物、疗法和方法。
唐氏综合征也称为21三体综合征，是由21号染色体的全部或部分第三拷贝的存在而引起的遗传病症。唐氏综合征通常与身体生长延迟、轻度至中度智力残疾以及特征性面部特征相关。患有唐氏综合症的人的平均预期寿命在约50至60岁之间，并且对于唐氏综合症没有治愈或有效的治疗，尽管如此，已经显示教育和适当护理在一定程度上对生活质量有所改善。
许多(但并非全部)患有唐氏综合征的人在年长时发展为痴呆，这可能与阿尔茨海默病(AD)有关或由其引起。实际上，目前的估计表明50％或更多患有唐氏综合症的人将随着他们的年龄增长发展为由阿尔茨海默病引起的痴呆，并且患有唐氏综合症的人通常在其50或60岁时开始表现出阿尔茨海默病的症状。患有唐氏综合征的成人出现β淀粉样蛋白斑块，其与阿尔茨海默病患者中发现的斑块无法区分，并且与痴呆及认知衰退的高风险强烈相关(Annus等人2016，阿尔茨海默病与痴呆(Alzheimer's and Dementia)，538-545)。编码淀粉样蛋白的基因位于染色体21上。
因此，需要提供一种用于治疗唐氏综合征的新疗法，尤其是一种用于延迟或预防唐氏综合征受试者中的早发性痴呆和/或认知衰退的药物。
鉴于上述内容，发明人相信能够减少或抑制唐氏综合征患者中β淀粉样蛋白斑块形成的任何化合物将提供预防早发性痴呆和认知衰退的手段。发明人因此研究了衍生自乙酰胆碱酯酶的C末端的环状肽(称为“NBP-14”)对β淀粉样蛋白斑块形成的作用，并且已经令人惊讶地证明它们能够在体内减少小鼠中的β淀粉样蛋白斑块形成。此外，环状肽NBP-14令人惊讶地能够在体内逆转AD转基因小鼠模型中的认知衰退。
因此，发明人相信这些环状肽可用作治疗剂，以通过减少β淀粉样蛋白斑块形成来治疗、预防或改善唐氏综合征。
因此，在本发明的第一方面，提供了一种用于治疗、预防或改善唐氏综合征的环状多肽、其衍生物或类似物，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列。
在第二方面，提供了一种治疗、改善或预防唐氏综合征的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用或已经施用治疗有效量的环状多肽、其衍生物或类似物，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列。
有利地，如实施例中所述，发明人将衍生自乙酰胆碱酯酶的C末端的环状肽(称为“NBP-14”)鼻内施用于转基因Tg-5XFAD小鼠，该转基因Tg-5XFAD小鼠过表达突变型人淀粉样β(A4)前体蛋白695(APP)，并因此使小鼠倾向于发展淀粉样斑块。令人惊讶地，发明人观察到，与载体相比，用NBP-14每周治疗两次，持续6周，这些Tg-5XFAD小鼠的海马体和皮质中的细胞内β淀粉样蛋白的强度显著降低，而在14周时，淀粉样蛋白已经在细胞外累积以形成斑块，与载体治疗的群组相比，NBP-14显著降低了皮质、海马体和基底前脑中的斑块。此外，如图5c所示，发明人惊奇地观察到，NBP-14对转基因Tg-5XFAD小鼠中的认知衰退具有显著的保护作用，该转基因Tg-5XFAD小鼠另外倾向于发展为痴呆。此外，令人惊讶地，NBP-14还能够将在转基因小鼠中观察到的认知衰退逆转至与野生型组相当的表现水平。因此，发明人的工作已经表明，衍生自乙酰胆碱酯酶的C末端的环状肽减少β淀粉样蛋白形成并防止和逆转认知衰退，从而表明衍生自乙酰胆碱酯酶的C末端的环状肽可用于治疗唐氏综合征。
本领域技术人员将理解唐氏综合征也可称为21三体综合征。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物能够减少和/或抑制唐氏综合征患者的β淀粉样蛋白斑块形成。可优选抑制人海马体和/或皮质中的斑块形成。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物能够减少和/或抑制唐氏综合征患者中磷酸化Tau(pTau)形成。优选抑制人海马体和/或皮质中的磷酸化Tau形成。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合症患者的认知衰退。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合症患者的痴呆，更优选唐氏综合症患者的早发性痴呆。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合征患者的认知衰退或痴呆，唐氏综合征患者处于20、30、40、50、60或70岁。有利地，并且优选地，在症状曾经出现之前，或在他们遭受较高的认知衰退速率之前，或在痴呆发作之前，预防病症。
环状多肽是肽链，其N末端和C末端本身与形成氨基酸环状链的肽键连接在一起。
术语“其衍生物或类似物”可以指其中氨基酸残基被具有相似侧链或肽骨架性质的残基(无论是天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸模拟物)替代的多肽。此外，这些肽的末端可以被N末端和/或C末端保护基团保护，该保护基团具有与乙酰基或酰胺基相似的性质。
根据本发明的肽的衍生物和类似物还可以包括增加肽的体内半衰期的那些。例如，本发明的肽的衍生物或类似物可以包括肽的类肽(peptoid)和反类肽(retropeptoid)衍生物、肽-类肽杂合体以及肽的D-氨基酸衍生物。
类肽或多-N-取代的甘氨酸是一类肽模拟物，当位于氨基酸中时，其侧链与肽骨架的氮原子连接，而不是与α-碳连接。本发明的肽的类肽衍生物可以根据肽结构的知识进行容易地设计。根据本发明，反类肽(其中所有氨基酸被类肽残基以相反顺序替换)也是合适的衍生物。与含有类肽残基的肽或类肽-肽杂合体相比，预期反类肽在配体结合沟中以相反方向结合。由此，类肽残基的侧链能够指向与原始肽中的侧链相同的方向。
术语“衍生自”可以指氨基酸序列，其是存在于AChE的C末端中或形成AChE的C末端及其部分的氨基酸序列的衍生物或修饰。
术语“其截短物”可以指通过除去氨基酸而使源自AChE的环状多肽的大小减小。可以通过在环化成本发明的环状多肽之前从肽的C末端或N末端除去残基来实现氨基酸的减少，或者可以通过在环化之前从肽的核心内缺失一个或多个氨基酸来实现氨基酸的减少。
乙酰胆碱酯酶是水解乙酰胆碱的丝氨酸蛋白酶，并且是技术人员熟知的。在脑中发现的乙酰胆碱酯酶的主要形式称为尾样(tailed)乙酰胆碱酯酶(T-AChE)。人尾样乙酰胆碱酯酶的一个实施方案的蛋白质序列(基因库(Gen Bank)：AAA68151.1)长度为614个氨基酸，并且在本文中提供为SEQ ID No：1，如下：
1mrppqcllht pslaspllll llwllgggvg aegredaell vtvrggrlrg irlktpggpv
61saflgipfae ppmgprrflp pepkqpwsgv vdattfqsvc yqyvdtlypg fegtemwnpn
121relsedclyl nvwtpyprpt sptpvlvwiy gggfysgass ldvydgrflv qaertvlvsm
181nyrvgafgfl alpgsreapg nvglldqrla lqwvqenvaa fggdptsvtl fgesagaasv
241gmhllsppsr glfhravlqs gapngpwatv gmgearrrat qlahlvgcpp ggtggndtel
301vaclrtrpaq vlvnhewhvl pqesvfrfsf vpvvdgdfls dtpealinag dfhglqvlvg
361vvkdegsyfl vygapgfskd neslisraef lagvrvgvpq vsdlaaeavv lhytdwlhpe
421dparlreals dvvgdhnvvc pvaqlagrla aqgarvyayv fehrastlsw plwmgvphgy
481eiefifgipl dpsrnytaee kifaqrlmry wanfartgdp neprdpkapq wppytagaqq
541yvsldlrple vrrglraqac afwnrflpkl lsatdtldea erqwkaefhr wssymvhwkn
601qfdhyskqdr csdl
[SEQ ID No:1]
应当理解，当蛋白质被释放时，SEQ ID No：1的前31个氨基酸残基被去除，从而留下583个氨基酸序列。因此，优选环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶的C末端或其截短物的氨基酸序列，或由其组成，其中乙酰胆碱酯酶包括基本上如SEQ ID No：1所示的氨基酸序列，优选排除N末端的31个氨基酸。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自形成乙酰胆碱酯酶的C末端的最后300、200、100或50个氨基酸或其截短物的氨基酸序列组成，或由其组成，最优选地，其中乙酰胆碱酯酶包括基本上如SEQ ID No：1所示的氨基酸序列或由其组成。环状多肽、其衍生物或类似物优选包括衍生自形成乙酰胆碱酯酶的C末端的最后40个氨基酸或其截短物的氨基酸序列，或由其组成。环状多肽、其衍生物或类似物优选包括衍生自形成乙酰胆碱酯酶的C末端的最后30个氨基酸或其截短物的氨基酸序列，或由其组成。
环状多肽、其衍生物或类似物可以包括4至50个氨基酸，优选8至40个氨基酸残基，优选10至30个氨基酸，更优选9至20个氨基酸，最优选10至16个氨基酸，或由它们组成。更优选地，环状多肽、其衍生物或类似物可以包括13至15个氨基酸残基或由13至15个氨基酸残基组成。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括4至50个氨基酸残基、4至40个氨基酸残基、4至35个氨基酸残基、4至32个氨基酸残基、4至30个氨基酸残基、4至25个氨基酸残基、4至20个氨基酸残基或4至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括5至50个氨基酸残基、5至40个氨基酸残基、5至35个氨基酸残基、5至32个氨基酸残基、5至30个氨基酸残基、5至25个氨基酸残基、5至20个氨基酸残基或5至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括6至50个氨基酸残基、6至40个氨基酸残基、6至35个氨基酸残基、6至32个氨基酸残基、6至30个氨基酸残基、6至25个氨基酸残基、6至20个氨基酸残基或6至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括7至50个氨基酸残基、7至40个氨基酸残基、7至35个氨基酸残基、7至32个氨基酸残基、7至30个氨基酸残基、7至25个氨基酸残基、7至20个氨基酸残基或7至15个氨基酸残基。
环状多肽、其衍生物或类似物可以包括8至40个氨基酸残基或由其组成，优选10至30个氨基酸，更优选9至20个氨基酸，最优选10至16个氨基酸。更优选地，环状多肽、其衍生物或类似物可以包括13至15个氨基酸残基，或由13至15个氨基酸残基组成。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括8至50个氨基酸残基、8至40个氨基酸残基、8至35个氨基酸残基、8至30个氨基酸残基、8至30个氨基酸残基、8至25个氨基酸残基、8至20个氨基酸残基或8至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括9至50个氨基酸残基、9至40个氨基酸残基、9至35个氨基酸残基、9至30个氨基酸残基、9至25个氨基酸残基、9至20个氨基酸残基或9至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括10至50个氨基酸残基、10至40个氨基酸残基、10至35个氨基酸残基、10至30个氨基酸残基、10至25个氨基酸残基、10至20个氨基酸残基或10至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括11至50个氨基酸残基、11至40个氨基酸残基、11至35个氨基酸残基、11至30个氨基酸残基、11至25个氨基酸残基、11至20个氨基酸残基或11至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括12至50个氨基酸残基、12至40个氨基酸残基、12至35个氨基酸残基、12至30个氨基酸残基、12至25个氨基酸残基、12至20个氨基酸残基或12至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括13至50个氨基酸残基、13至40个氨基酸残基、13至35个氨基酸残基、13至30个氨基酸残基、13至25个氨基酸残基、13至20个氨基酸残基或13至15个氨基酸残基。
优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包括14至50个氨基酸残基、14至40个氨基酸残基、14至35个氨基酸残基、14至30个氨基酸残基、14至25个氨基酸残基、14至20个氨基酸残基或14至15个氨基酸残基。
发明人已经制备了来源于酶乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端的三种肽序列，它们在本文中称为T30、T14和T15，其中数字对应于氨基酸数目。AChE在发育的不同阶段以各种形式表达，所有形式具有相同的酶活性，但具有不同的分子组成。“尾样”(T-AChE-SEQ ID No：1)在突触处表达，并且发明人先前已经鉴定了可以从T-AChE的C末端裂解的两种肽。这些肽中的一种是称为“T14”(SEQ ID No：3)的14个氨基酸长度的肽，另一种是称为“T30”(SEQ IDNo：2)的30个氨基酸长度的肽。AChE C末端肽“T14”已被鉴定为AChE分子负责其非水解作用范围的显著部分。
合成的类似物(即，“T14”)以及随后嵌入其中的更大且更稳定的氨基酸序列(即“T30”)表现出与针对“非胆碱能(non-cholinergic)”AChE报道的那些作用相当，而T30序列内的惰性15个氨基酸长度的肽(即，“T15”-SEQ ID No：4)没有作用(Bond等人2009PLoS one第4卷第3期e4846)。
T30的氨基酸序列(其对应于SEQ ID No：1的最后30个氨基酸残基)在本文中提供为SEQ ID No：2，如下：
KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL
[SEQ ID No：2]
T14的氨基酸序列(其对应于位于SEQ ID No：1末端的14个氨基酸残基，并且缺少T30中发现的最后15个氨基酸)在本文中提供为SEQ ID No：3，如下：
AEFHRWSSYMVHWK
[SEQ ID No：3]
T15的氨基酸序列(其对应于SEQ ID No：1的最后15个氨基酸残基)在本文中提供为SEQ ID No：4，如下：
NQFDHYSKQDRCSDL
[SEQ ID No：4]
应当理解，如SEQ ID No：2至4所示的任何序列可以容易地环化(cyclised)(或使环化(cyclated))以形成根据第一方面使用的环状多肽、衍生物或类似物。例如，可以通过侧链至侧链、侧链至主链或头至尾(C末端至N末端)环化技术来实现肽的环化。在一个优选的实施方案中，头至尾环化是产生环状多肽的优选方法。可以使用经典的液相线性肽环化或基于树脂的环化来合成环状多肽。优选的环化方法描述于实施例中。在另一个优选的实施方案中，使用环化切割方法产生多肽，其中在逐步线性肽合成后通过环化合成环状多肽。该方法的优点是不需要锚定侧链，使得该方法更通用。优选地，在使用前，可以通过MALDI-TOF MS分析得到的环状肽样品。
因此，根据本发明的优选多肽，其衍生物或类似物包括环状SEQ ID No：2、3或4或其功能变体或片段，或由其组成。
发明人发现，环化的SEQ ID No：3(即，本文中称为“环化的T14”、“CT14”或“NBP-14”)令人惊讶地减少了脑中β淀粉样蛋白斑块形成。
因此，用于本文所述发明的最优选的环状多肽、其衍生物或类似物包括环状SEQID No：3或其功能变体或片段，或由其组成。
应当理解，本发明的环状多肽、其衍生物或类似物可用于药物中，该药物可用作单一疗法(即，单独使用环状多肽、其衍生物或类似物)，用于治疗、改善或预防唐氏综合征，优选减少、抑制和/或逆转唐氏综合征患者的认知衰退和/或痴呆。可替代地，本发明的环状多肽、其衍生物或类似物可用作治疗、改善或预防唐氏综合症的已知疗法的辅助疗法，或与已知疗法结合。
本发明的环状多肽可以组合在具有多种不同形式的组合物中，具体取决于组合物的使用方式。因此，例如，组合物可以是粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷雾剂、胶束溶液、透皮贴剂、脂质体悬浮液的形式或可施用于需要治疗的人或动物的任何其它合适的形式。应当理解，根据本发明的药物载体应当是被施用药物的受试者良好耐受的载体，并且优选能够递送环状多肽穿过血脑屏障。
应当理解，对脑障碍(诸如认知衰退或痴呆等)的任何治疗的效率取决于候选治疗化合物穿过血脑屏障(BBB)的能力。发明人相信，环状T14(NBP-14)大小的肽在口服施用后不容易进入。
两种主要策略可用于使采用大分子(诸如环状T14(即，NBP-14)通过BBB，包括：(1)纳米颗粒作为转运蛋白用于特异性靶向脑并递送活性化合物的用途。该方法已经成功地用于将肽、蛋白质和抗癌药递送至脑；(2)负载物肽的用途。加入此类特异性转运穿过BBB的肽使得能够通过便利的方式转移环状肽。
包括本发明环状多肽的药物可以以多种方式使用。例如，可能需要口服施用，在这种情况下，环状多肽可以被包含在组合物中，该组合物可以例如以片剂、胶囊或液体的形式口服摄入。施用环状T14(即，NBP14)的另一种选择是使用鼻喷雾剂，因为通过鼻喷雾剂施用的肽比口服或静脉内施用方式更快且更有效地到达脑(参见http://memoryzine.com/2010/07/26/nose-sprays-cross-blood-brain-barrier-faster-and-safer/)。因此，包括本发明的环状多肽的组合物可以通过吸入(例如鼻内)施用。如表2所示，在脑中检测到本发明的环状肽(NBP-14)，表明鼻内递送NBP-14有效地将NBP-14递送至脑。发明人已经表明，多达20％的本发明的环状肽可以到达并进入脑。
组合物也可以被配制用于局部使用。例如，可将乳膏或软膏施用于皮肤，例如邻近脑。
优选地，本发明的环状多肽被鼻内施用。
本发明的环状多肽也可以被掺入缓释或延迟释放装置中。此类装置可以例如被插入皮肤上或皮肤下，并且药物可以在数周或甚至数月内释放。该装置可以至少位于治疗部位附近。当需要用根据本发明使用的环状多肽进行慢性治疗并且通常需要频繁施用(例如，至少每天注射)时，此类装置可能是特别有利的。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物可以通过被注射到血流中或直接注射到需要治疗的部位而施用于受试者。例如，药物可以靠近或至少邻近脑注射。注射可以是静脉内(推注或输注)或皮下(推注或输注)或皮内(推注或输注)。
应当理解，所需的环状多肽的量由其生物活性和生物利用度决定，而生物利用度又取决于施用方式、环状多肽的生理化学性质以及它是用作单一疗法还是组合疗法。施用的频率也将受到被治疗的受试者体内或其上的环状多肽的半衰期的影响。施用的最佳剂量可由本领域技术人员确定，并且将随使用的具体环状多肽、药物组合物的强度和施用方式而变化。取决于所治疗的具体受试者的其它因素将导致需要调节剂量，包括受试者年龄、体重、性别、饮食和施用时间。
通常，根据所使用的环状多肽，0.001μg/kg体重至10mg/kg体重，或0.01μg/kg体重至1mg/kg体重的本发明环状多肽的日剂量可用于治疗、改善或预防唐氏综合征。
可以在唐氏综合症相关症状发作之前、期间或之后施用环状多肽。日剂量可以作为单次施用(例如，单次每日施用)给予。可替代地，环状多肽可能需要一天施用两次或更多次。作为一个实例，环状多肽可以以两个(或更多个)介于0.07μg和700mg之间的日剂量(即，假定体重为70kg)施用。接受治疗的患者可以在清醒时服用第一剂量，然后在晚上服用第二剂量(如果在两个剂量方案中)或在此后每3小时或每4小时间隔服用。可替代地，可以使用缓释装置向患者提供最佳剂量的本发明环状多肽，而不需要重复施用。
已知的方法(诸如制药工业常规使用的方法(例如，体内实验、临床试验等)可用于形成本发明环状多肽的特定制剂和精确的治疗方案(例如，药剂的日剂量和施用频率)。发明人相信，他们首先提出基于使用本发明的环状多肽的唐氏综合症治疗组合物。
因此，在本发明的第三个方面，提供了一种唐氏综合征治疗药物组合物，其包括治疗有效量的环状多肽、其衍生物或类似物和药学上可接受的载体，该环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列。
在第四方面，本发明还提供了一种制备根据第三方面的唐氏综合征治疗组合物的方法，该方法包括将治疗有效量的包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列的环状多肽、其衍生物或类似物与药学上可接受的载体进行组合。
环状多肽、其衍生物或类似物优选包括本文公开的环状T14(即，NBP-14)，即SEQID No：3，或由其组成。
“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或家畜。因此，本发明的药物可用于治疗任何哺乳动物，例如家畜(例如，马)、宠物，或可用于其它兽医应用。然而，最优选地，受试者是人。
环状多肽的“治疗有效量”是当施用于受试者时，为治疗唐氏综合症或产生所需效果所需的活性剂的量的任何量。环状多肽、其衍生物或类似物可用作治疗唐氏综合症的佐剂。这意味着需要较低剂量的其它治疗。
例如，使用的环状多肽的治疗或美容有效量可以是约0.001mg至约800mg，优选约0.01mg至约500mg。
本文提及的“药学上可接受的载体”是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体可以是固体，并且组合物可以是粉末或片剂的形式。固体药学上可接受的载体可包括一种或多种物质，其也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、包衣或片剂崩解剂。载体也可以是包封材料。在粉剂中，载体是与本发明的细碎活性剂混合的细碎固体。在片剂中，可以将活性剂(即，调节剂)与具有必要压缩性质的载体以合适比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性剂。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚维酮、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一个实施方案中，药物载体可以是凝胶，组合物可以是乳膏等形式。
然而，药物载体可以是液体，并且药物组合物是溶液的形式。液体载体用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。本发明的活性剂(环状多肽)可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体也可以是油性酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内和特别是皮下注射来使用。环状多肽可制备为无菌固体组合物，其可在施用时使用无菌水、盐水或其它合适的无菌可注射介质进行溶解或悬浮。
本发明的环状多肽和组合物可以以含有其它溶质或悬浮剂(例如，足够的盐水或葡萄糖以使溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80(山梨糖醇的油酸酯及其与环氧乙烷共聚的酸酐)等的无菌溶液或悬浮液的形式口服施用。根据本发明使用的环状多肽也可以液体或固体组合物形式口服施用。适于口服施用的组合物包括固体形式，例如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和散剂，以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
应当理解，本发明延伸至任何核酸或肽或其变体、衍生物或类似物，其基本上包括本文提及的任何序列的氨基酸或核酸序列，包括其功能性变体或功能性片段。术语“基本上氨基酸/核苷酸/肽序列”、“功能性变体”和“功能性片段”可以是与本文提及的任一序列的氨基酸/核苷酸/肽序列具有至少40％序列同一性的序列，例如与鉴定为SEQ ID No：1至4的序列具有40％同一性，等等。
还设想氨基酸/多核苷酸/多肽序列具有序列同一性，其与所提及的任何序列的序列同一性大于65％、更优选大于70％、甚至更优选大于75％并且还更优选大于80％。优选地，氨基酸/多核苷酸/多肽序列与本文提及的任何序列具有至少85％的同一性，更优选至少90％的同一性，甚至更优选至少92％的同一性，甚至更优选至少95％的同一性，甚至更优选至少97％的同一性，甚至更优选至少98％的同一性，最优选至少99％的同一性。
本领域技术人员将理解如何计算两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的百分比同一性。为了计算两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的百分比同一性，必须首先制备两个序列的比对，然后计算序列同一性值。两个序列的百分比同一性可以采用不同的值，这取决于：(i)用于比对序列的方法，例如ClustalW、BLAST、FASTA、Smith-Waterman(在不同程序中实施)或来自3D比对的结构比对；以及(ii)比对方法使用的参数，例如局部比对与全局比对、使用的配对分数矩阵(例如BLOSUM62、PAM250、Gonnet等)和缺口罚分，例如函数形式和常数。
进行比对之后，有多种不同方法来计算两个序列之间的百分比同一性。例如，可以将同一性的数目除以：(i)最短序列的长度；(ii)对齐的长度；(iii)序列的平均长度；(iv)非缺口位置的数目；或(iv)排除突出端的等效位置的数目。此外，应当理解，百分比同一性也很大程度上取决于长度。因此，一对序列越短，预期偶然发生的序列同一性越高。
因此，应当理解，蛋白质或DNA序列的精确比对是一个复杂的过程。流行的多重比对程序ClustalW(Thompson等人，1994，核酸研究(Nucleic Acids Research)，24,4673-4680；Thompson等人，1997，核酸研究(Nucleic Acids Research)，24，4876-4882)是产生根据本发明的蛋白质或DNA的多重比对的优选方式。用于ClustalW的合适参数可以如下：对于DNA比对：空位开放罚分(Gap Open Penalty)＝15.0，空位延伸罚分(Gap ExtensionPenalty)＝6.66，并且矩阵(Matrix)＝同一性。对于蛋白质比对：空位开放罚分＝10.0，空位延伸罚分＝0.2，并且矩阵＝Gonnet。对于DNA和蛋白质比对：ENDGAP＝-1，并且GAPDIST＝4。本领域技术人员将意识到，可能需要改变这些及其它参数以获得最佳序列比对。
优选地，两个氨基酸/多核苷酸/多肽序列之间的百分比同一性的计算可以由此类比对计算为(N/T)*100，其中N是序列共有相同残基的位置的数目，T是包括缺口以及包括或不包括突出端的比较位置的总数。优选地，在计算中包括突出端。因此，用于计算两个序列之间的百分比同一性的最优选方法包括：(i)使用ClustalW程序，使用例如如上所述的合适的参数集准备序列比对；以及(ii)将N和T的值插入下式：序列同一性＝(N/T)*100。
鉴定相似序列的替代方法是本领域技术人员已知的。例如，基本上相似的核苷酸序列将由在严格条件下与DNA序列或其互补序列杂交的序列进行编码。对于严格条件，我们是指在约45℃下在3×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中与滤膜结合的DNA或RNA杂交的核苷酸，随后在约20-65℃下在0.2×SSC/0.1％SDS中洗涤至少一次。可替代地，基本上相似的多肽可与SEQ ID No：1至4所示序列相差至少1个但少于5、10、20、50或100个氨基酸。
由于遗传密码的简并性，显然本文所述的任何核酸序列可以变化或改变而基本上不影响由此编码的蛋白质的序列，以提供其功能变体。合适的核苷酸变体是具有通过在序列中编码相同氨基酸的不同密码子的取代而改变的序列的那些，从而产生沉默改变。其它合适的变体是具有同源核苷酸序列但包括序列的全部或部分的那些，其通过用编码具有与其取代的氨基酸相似的生物物理特性的侧链的氨基酸的不同密码子取代而改变，以产生保守改变。例如，小的非极性、疏水性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸。大的非极性、疏水性氨基酸包括苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。极性中性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。带正电荷的(碱性)氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。带负电荷的(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。因此，可以理解哪些氨基酸可以被具有相似生物物理特性的氨基酸替代，并且本领域技术人员将知道编码这些氨基酸的核苷酸序列。
本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合与任何上述方面进行组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。
为了更好地理解本发明，并且为了示出如何实施本发明的实施方案，现在将通过实例方式参考附图，其中：
图1A示出了具有末端丙氨酸(A)和赖氨酸(K)残基的线性肽T14(SEQ ID No：3)的序列，该末端丙氨酸(A)和赖氨酸(K)残基形成环化位点，以形成环状肽NBP-14。图1B示出了环状NBP-14肽，其中末端丙氨酸和赖氨酸残基连接在一起；
图2示出了用于测试NBP-14对小鼠的作用的功效研究设计的示意图。
图3示出了发明人用于测量小鼠认知表现的新物体识别测试的概要。
图4示出了发明人用于鉴定阿尔茨海默病(AD)病理标志物的组织取样方法的示意图。
图5示出了新物体识别测试的结果，其测量了在治疗开始之前小鼠中探索熟悉或新物体a)的小鼠所花费的时间百分比，所有组的小鼠显示出显著的区别新物体与熟悉物体的能力。与熟悉物体相比，*p<0.05；**p<0.01，n＝1528。b)示出了在用NBP-14治疗后6周小鼠中的新物体识别测试的结果，并且示出了与熟悉物体相比，仅野生型小鼠花费显著更多的时间探索新物体。与熟悉物体相比，*p<0.05；**p<0.01，n＝1428。c)示出了治疗后14周小鼠中的新物体识别试验的结果，并且NBP-14能够逆转下降。与熟悉物体相比，*p<0.05；**p<0.01，n＝1528。
图6示出了转基因Tg-5XFAD小鼠的识别指数。高于50％的识别指数反映了小鼠探索与最近呈现的物体相比不熟悉的物体(新物体)的能力。NBP-14能够逆转5XFAD小鼠中认知表现的进行性降低。
图7示出了NBP-14慢性治疗对理毛行为/坐姿行为的影响，如通过行为评分所测量的。在载体治疗的Tg-5XFAD小鼠中观察到坐姿行为减少的明显趋势，并且这与NBP-14的治疗相反。
图8示出了用载体或NBP-14急性治疗的5XFAD小鼠的海马体中阿尔茨海默病标志物pTau和NeuN的免疫染色。比例尺＝50μm。
图9示出了用载体或NBP-14急性治疗的5XFAD小鼠额皮质中阿尔茨海默病标记pTau和NeuN的免疫染色。比例尺＝50μm。
图10示出了用于量化NeuN阳性神经元密度的图像分析策略。仅定量NeuN染色。AT180染色仅被认为是背景。
图11示出了载体治疗和NBP-14治疗的小鼠的海马体或皮质中NeuN阳性神经元的密度没有差异。
图12示出了用载体或NBP-14急性治疗的5XFAD小鼠海马体中β淀粉样蛋白(使用6E10抗体)的免疫染色。比例尺＝50μm。
图13示出了用载体或NBP-14急性治疗的5XFAD小鼠皮质中β淀粉样蛋白(使用6E10抗体)和Iba1(使用Iba1抗体)的免疫染色。比例尺＝50μm。
图14示出了用于定量6E10和Iba1水平的图像分析策略，用于分别检测β淀粉样蛋白和Iba1。
图15示出了用载体或NBP-14急性治疗的小鼠海马体或皮层中6E10和Iba1水平之间差异的定量分析。未观察到显著差异。
图16示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的海马体中阿尔茨海默病标志物pTau和NeuN的免疫染色。比例尺＝50μm。
图17示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的皮质中阿尔茨海默病标记pTau和NeuN的免疫染色。比例尺＝50μm。
图18示出了NeuN阳性神经元密度的定量分析，在载体治疗和NBP-14治疗的小鼠的海马体或皮层中，NeuN阳性神经元的密度没有差异。
图19示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠海马体中β淀粉样蛋白(6E10抗体)的免疫染色。比例尺＝50μm。
图20示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的皮层中β淀粉样蛋白(6E10抗体)和Iba1的免疫染色。比例尺＝50μm。
图21示出了用载体或NBP-14治疗6周的小鼠海马体或皮层中6E10抗体和Iba1抗体水平之间差异的定量分析。与载体相比，在用NBP-14治疗6周后在小鼠的皮质和海马体中观察到6E10(结合Aβ)的平均强度的显著降低，并且与载体相比，在用NBP-14治疗6周后在海马体中观察到Iba1阳性细胞的显著差异。使用非配对t检验进行统计分析。p≤0.05＝*；p≤0.005＝**。
图22示出了另外的单个小鼠数据，其示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠海马体中β淀粉样蛋白(6E10抗体)的免疫染色。比例尺＝50μm。
图23示出了另外的单个小鼠数据，其示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的皮层中β淀粉样蛋白(6E10抗体)的免疫染色。比例尺＝50μm。
图24示出了NBP-14慢性治疗(T14W)对5XFAD小鼠中AD病理学的组织学标志物(pTau、NeuN)的影响。该图示出了用NBP-14或载体慢性治疗后来自5XFAD Tg小鼠的脑切片的免疫组织化学染色。在海马体(A)、皮质(B)或基底前脑(C)中没有检测到pTau(金色)。用NeuN(绿色)检测神经元。用DAPI(蓝色)检测细胞核。白色框显示为合并总览图像右侧的放大图像。
图25示出了在5XFAD小鼠中NBP-14慢性治疗(T14W)后对AD病理学的组织学标志物(6E10、Iba1、NeuN)的影响的定量分析。该图示出了在用NBP-14或载体慢性治疗14周后，5XAFD小鼠的不同脑区域中AD病理学的IHC标志物的定量。细胞外Aβ强度(A)、Iba1阳性细胞密度(B)和NeuN阳性细胞密度(C)。使用非配对t检验进行统计分析。与载体相比，*p<0.05；**p<0.01；n＝4，NBP-14，n＝8；每只动物6个切片。
图26示出了NBP-14慢性治疗(T14W)对5XFAD小鼠中AD病理学的组织学标志物(pTau、AT8)的影响。该图示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后来自5XFAD Tg小鼠的切片的免疫组织化学染色。在载体治疗的5XFAD小鼠(白色箭头)的皮层和海马体中的非神经元细胞(NeuN阴性)中观察到用AT8(pS202/pT205)检测的极低水平的pTau(金色)，但在用NBP-14(A)治疗的小鼠中未观察到。用NeuN检测神经元(绿色)。用DAPI检测细胞核(蓝色)。NeuN阴性细胞群中AT8 IHC信号的定量分析(B)。
图27示出了在5XFAD小鼠中NBP-14慢性治疗(T14W)后对AD病理学的组织学标志物的影响的定量分析。该图示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后5XAFD小鼠的不同脑区中核总数的定量。细胞外Aβ强度(A)、Iba1阳性细胞密度(B)和NeuN阳性细胞密度(C)。使用非配对t检验进行统计分析。与载体相比，*p<0.05；**p<0.01；n＝4，NBP-14，n＝8；每只动物6个切片。
图28示出了在5XFAD小鼠中NBP-14慢性治疗(T14W)后对AD病理学的组织学标志物的影响的定量分析。该图示出了在用NBP-14或载体急性或慢性治疗后5XAFD小鼠的三个不同治疗组中细胞内淀粉样蛋白和细胞外斑块沉积物的水平的比较。使用非配对t检验进行统计分析。与载体相比，*p<0.05；**p<0.01。
实施例
原理
发明人利用转基因小鼠模型TG-5XFAD，其发展β淀粉样斑块并显示与认知衰退相关的表型，该认知衰退类似于在唐氏综合征中观察到的早发性痴呆。他们研究了衍生自乙酰胆碱酯酶C末端的环状肽在小鼠模型中减少β淀粉样蛋白斑形成和逆转与早发性痴呆相关的症状的能力，并因此提出了用于唐氏综合征的新疗法。
材料和方法
肽的环化
使用三种技术实现本文所述的线性肽的环化，即侧链到侧链、侧链到主链和头到尾(C末端到N末端)环化。已经广泛研究了头到尾环化，并且可以涉及定向的Cys-Cys二硫化物环化(每分子至多两个)。仔细监测反应，确保100％环化。两种通用方法用于合成：(1)高稀释度条件下经典的液相线性肽环化反应；以及(2)树脂基环化反应。在固相合成(1)中使用两种不同的方案：
(a)进行通过侧链官能团(诸如咪唑、3酸、4胺或醇)锚定的肽的树脂上(on-resin)环化。将肽在C末端正交保护为酯，然后通过常规的Boc或Fmoc合成、接着皂化、环化和裂解来组装肽。
(b)使用的另一个方案是环化裂解方法，其中在逐步线性肽合成后通过环化合成环状肽。该方法的一个优点是不需要锚定侧链，使得该方法比(a)更为通用。(ChristopherJ.White和Andrei K.Yudin(2011)Nature Chemistry3；Valero等人(1999)J PeptideRes.53,76-67；Lihu Yang和Greg Morriello(1999)Tetrahedron Letters 40,8197-8200；Parvesh Wadhwani等人(2006)J.Org.Chem.71,55-61)。
临床前翻译药理学研究的研究设计
图2中概述了研究设计。
动物
来自杰克逊实验室(Jackson Labs)的雌性转基因5XFAD小鼠(B6SJL Tg(APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286V)6799Vas/Mmjax)。年龄范围：5-8周。
来自杰克逊实验室的雌性野生型小鼠(B6SJL_遗传背景C57BL/6xSJL)。年龄：4周。
治疗
鼻内(IN，鼻到脑)每周两次，持续14周(施用体积10μL/。
治疗组
第1组WT小鼠(仅用于NOR测试)；
第2组TG VEH：用制剂载体(0.9％NaCl)治疗的5xFAD小鼠；
第3组TG NBP14：用10mg/kg剂量的NBP 14治疗的5xFAD小鼠；以及
第4组TG NBP14：用30mg/kg剂量的NBP 14治疗的5xFAD小鼠(由于30mg/kg的相关临床征象，从治疗的第2周开始10mg/kg)。
读数
在以下时间点评估新物体识别(NOR)测试：
·T0W，试验开始前即刻的基础NOR行为。
·T6W，治疗开始后6周。
·T14W，治疗开始后14周。
在NOR测试的相同时间点，在研究期间对免疫组织化学进行评估：
·T0W和T6W时的小鼠卫星组。
·T14W时来自NOR测试的小鼠。
评估NBP14、10mg/kg的PK曲线，以获得PK/PD相关性
·T0W和T6W时的小鼠卫星组。
·T14W时来自NOR测试的小鼠。
NBP-14的PK评估的研究设计
受试者
第3组TG NBP14：用10mg/kg剂量的NBP14治疗的5XFAD小鼠(每个PK的n＝3)。
PK评估时间点：
治疗开始时(T0W)，在卫星组小鼠中进行1次单一治疗后。
治疗6周后(T6W)，在卫星组小鼠中。在PK曲线的当天，用NBP14治疗小鼠。
治疗14周后(14W)，来自NOR群组的2组小鼠。
在PK研究的当天，用10mg/kg(IN)的NBP 14治疗小鼠，并在治疗后30分钟收集血液/脑。
另外一组小鼠暴，露于NBP14治疗14周后，在终点时间点的同一天小鼠未经治疗，对小鼠进行血液/脑收集，以评价测试化合物的最终累积(表1)。
用于认知读数研究设计的NOR测试评估
受试者
第1组WT小鼠(n＝15)在实验过程中用作对照动物。未接受治疗。
第2组TG VEH：用制剂载体(生理盐水)治疗的5XFAD小鼠(n＝14)。
第3组TG NBP14：用10mg/kg剂量的NBP 14治疗的5XFAD小鼠(n＝28)。
NOR行为评估时间点：
-治疗开始前即刻(T0W)
-治疗开始后6周(T6W)
-治疗开始后14周(T14W)
附加评分
对接受NOR测试的小鼠测量理毛行为/坐姿/运动[即，在治疗14周后包括野生型数据]。
在研究结束时以及在NOR程序后，将Tg 5XFAD小鼠用于PK(n＝6TG NPB14)和组织学(n＝9TG VEH；n＝15TG NPB14)以及α-7评估(n＝5TG VEH；n＝10TG NPB14)。
新物体识别测试
物体识别测试概述于图3中。
行为测量(Observer
)
在视频上记录行为，以便随后为物体探索评分。物体检查被定义为以2cm或更小的距离将鼻子指向物体(即，用鼻子嗅或触摸)。爬上物体和坐在物体上不被认为是物体检查。
在本研究中使用了最小物体探索水平的标准，以排除自然低水平自发探索的动物：在测试追踪期间具有10s的最小物体探索水平的小鼠将包括在研究中。
结果表示为动物朝向物体花费的总时间(秒)。识别指数(RI)也计算如下：(探索新物体的时间)/(探索新物体+熟悉物体的时间)*100。
组织学
受试者
第2组TG-VEH：用制剂载体(生理盐水)治疗的5xFAD小鼠。
第3组TG-NBP14：用10mg/kg剂量的NBP-14治疗的5xFAD小鼠。
组织学时间点：
-治疗开始时的1次单一治疗后，在小鼠的卫星组中(T0W)。
-治疗6周后(T6W)，在小鼠的卫星组中。
-治疗14周后(14W)，来自NOR群组的一组小鼠(分析进行中)。
组织学分析
将来自所有Tg-5XFAD小鼠的脑样品固定、冷冻切片，并使用表1中所列的抗体进行免疫染色，以检测淀粉样蛋白、磷酸化Tau和神经胶质增生。
表1-用于转基因Tg 5XFAD研究小鼠的脑样品的免疫组织学分析的抗体(位于右列
中)
| 神经胶质增生 | 活化小胶质细胞 | Iba1 |
| Aβ斑块 | β淀粉样蛋白 | 6E10 |
| Tau | 磷酸化tau | AT180 |
| 神经胶质增生 | 活化小胶质细胞 | Iba1 |
| 细胞损失 | 神经元细胞计数 | NeuN |
组织取样方法
如图4所示，使用低温恒温器沿着从中线开始的矢状面对固定的和包埋的脑样品进行冷冻切片。
收集连续切片，并对从中线开始的每第六个切片进行AD病理学标志物的免疫染色。每只动物共6个切片用于定量分析。
实施例1-环状T14(即，“NBP-14”)
“尾样(tailed)”乙酰胆碱酯酶(T-AChE)在突触处表达，并且发明人先前已经鉴定了可以从其C末端裂解的两个肽，一个称为“T14”(14个氨基酸长度)，另一个称为“T30”(30个氨基酸长度)。线性肽T14的氨基酸序列是AEFHRWSSYMVHWK[SEQ ID No：3]。线性肽T30的氨基酸序列是KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL[SEQ ID No：2]。称为“T15”的另一种肽对应于SEQ ID No：1的最后15个氨基酸残基，即NQFDHYSKQDRCSDL[SEQ ID No：4]。
AChE C末端肽“T14”已被鉴定为AChE分子负责其非水解作用范围的显著部分。合成的14个氨基酸的肽类似物(即“T14”)以及随后嵌入其中的更大、更稳定且更有效的氨基酸序列(即“T30”)表现出与针对“非胆碱能”AChE报道的那些作用相当。
首先参考图1A，示出了14个氨基酸长度的环状T14肽(即“NBP-14”)。环状肽NBP-14通过末端丙氨酸(A)和赖氨酸(K)残基环化，如图1B所示。可以通过几种不同的方法实现环化。例如，Genosphere生物技术(法国)通过将线性肽转化为N末端至C末端内酰胺来进行T14的环化。T14环化产生环状NBP-14将两端(即，HWK-AEF)结合在一起。
实施例2-评估血液/脑暴露于NBP-14
发明人测量了经鼻施用的NBP-14在小鼠血液和脑中的浓度，以确定当鼻内施用时NBP-14是否能够穿过血脑屏障。
如表2所示，在治疗6周和14周后，在脑中检测到NBP-14，表明鼻内递送NBP-14有效地将NBP-14递送至脑。在用NBP-14治疗14周但在血液/脑采集当天未治疗的一组小鼠中未检测到NBP-14，这表明化合物没有累积。
表2-血液/脑暴露于NBP-14
Bql：低于量化下线
NC：没有计算
实施例3-用于认知读数的新物体识别测试
NBP-14治疗对物体探索时间的作用
发明人利用“新物体识别”测试，其测量探索未知(即，新)物体与已知或熟悉物体所花费的时间的差异，以确定小鼠区分可用作记忆指示的新和熟悉物体的能力。发明人使用该测试来确定NBP-14逆转转基因小鼠Tg 5XFAD记忆衰退的能力，该转基因小鼠Tg 5XFAD倾向于发展淀粉样前体蛋白(APP)并因此发展淀粉样斑块，并最终发展为痴呆。
如图5a所示，发明人首先证实了Tg 5XFAD小鼠在5至8周龄范围内没有表现出认知缺陷，因此在野生型、Tg 5XFAD载体治疗的小鼠和Tg5XFADNBP-14治疗的小鼠之间没有观察到差异。
现在参考图5b，在6周后(小鼠的估计年龄为约12周)，相对于熟悉物体，野生型小鼠花费更多的时间探索新物体。用载体(TG-VEH，n＝14)治疗的5XFAD小鼠在治疗6周后(小鼠的估计年龄为11至14周)在探索新物体与熟悉物体的时间方面没有显示出统计差异，尽管在这些小鼠中观察到高可变性。如图5b所示，用NBP14(TG-NBP14，n＝28)治疗的5XFAD小鼠在治疗后6周(小鼠的估计年龄为11至14周)也显示在探索新物体与熟悉物体的时间上没有显著差异。
然而，如图5c所示，在野生型小鼠(n＝15)中，在14周后(小鼠的估计年龄为22周)，发明人观察到探索新物体与熟悉物体所花费的时间具有统计学显著差异。在用载体(TG-VEH，n＝14)治疗的5XFAD小鼠中，在治疗14周后(小鼠的估计年龄为19至22周)，没有观察到探索新物体与熟悉物体所花费的时间具有统计学显著差异。然而，最令人惊讶的是，在用NBP14治疗的5XFAD小鼠(TG-NBP14组，n＝27)中，在治疗后14周(小鼠的估计年龄为19至22周)，清楚地观察到探索新物体与熟悉物体所花费的时间具有统计学显著差异。
因此，这些数据清楚且令人惊讶地显示NBP-14对另外倾向于发展痴呆的转基因小鼠的认知衰退具有显著的保护作用。
NBP 14慢性治疗(10mg/kg)在Tg 5XFAD小鼠中的识别指数中的作用
然后，发明人确定了小鼠的识别指数。识别指数高于50％反映了小鼠探索与最近呈现的物体相比不熟悉的物体(新物体)的能力。
如图6所示，该研究揭示了转基因5XFAD小鼠中认知表现的进行性降低，如识别指数(基线与14周进行对比)所示，证实了NOR程序揭示AD小鼠模型中认知缺陷的有效性。
在终点时间点，在WT小鼠(n＝15，22周龄)和用NBP14治疗的5xFAD小鼠(即，TG＝NBP14，n＝27，19-22周龄)与载体治疗的5xFADTG-VEH小鼠(n＝13，19-22周龄)组中观察到RI的统计学显著差异。这令人惊讶地表明，NBP-14防止认知衰退，特别是在治疗14周后。
NBP-14慢性治疗对理毛行为/坐姿行为的影响
在NOR程序的T1(熟悉)和T2(新)阶段(每个阶段超过10分钟)评估行为评分。如图7所示，在载体治疗的Tg-5XFAD小鼠中观察到坐姿行为减少的明显趋势，并且这令人惊讶地与NBP-14的治疗相反。
结论
在所有组的小鼠中获得的基线(baseline cognitive)认知表现证实了所选择的方案用于评估小鼠中的NOR有效性，并且表明6至8周龄的5XFAD小鼠中的认知功能与WT小鼠相似。
该研究揭示了5XFAD小鼠中认知表现的进行性降低，如识别指数(基线相对14周)所示，这证实了NOR程序揭示AD小鼠模型中认知缺陷的有效性。
这些发现与文献报道一致，表明5XFAD小鼠在4至6月龄之间开始显示认知功能异常(Giannoni等人,2013年12月24日,Front.Aging NeuroSci.；Creighton等人,Nature,Scientific Reports,2019,9:57)。
在NOR测试的6周时间点，与5XFAD载体治疗的小鼠相比，NBP-14治疗的5XFAD小鼠的认知表现在该阶段小鼠年龄(即，12-14周)没有统计学显著差异。
在NOR测试的14周时间点，在用载体治疗的5XFAD小鼠中观察到辨别熟悉和新物体的能力受损，如识别指数所示(在该阶段小鼠的年龄为19-22周)。然而，用NPB-14治疗的5XFAD小鼠没有显示受损的识别指数，表明在该实验条件下(在该阶段，小鼠的年龄为19-22周)NBP-14对认知衰退的保护作用。
除了NOR的主要认知读数外，还使用了另外的分析来评估研究期间一般行为的定性变化。这些数据显示Tg-5XFAD载体治疗的小鼠中坐姿行为降低的明显趋势，这在WT小鼠或5XFAD-NPB-14治疗的小鼠中没有观察到。
总之，NPB-14治疗的5XFAD和未治疗的WT小鼠在14周时间点的认知表现和一般行为非常相似，并且表明NBP-14令人惊讶地能够逆转在Tg-5XFAD小鼠中观察到的认知衰退。
实施例4-NBP14治疗对转基因5XFAD小鼠中病理学标志物的影响
已经显示NBP-14逆转如上所述在Tg-5XFAD小鼠中观察到的认知衰退的能力，发明人然后寻求确定在用NBP-14治疗的小鼠的脑中发生的结构或生理变化。发明人利用脑的组织学染色来确定与5XFAD小鼠和已经用NBP-14治疗的小鼠中的认知衰退相关的各种脑定位标志物(即磷酸化Tau、NeuN、β淀粉样蛋白和Iba1)的变化。在用NBP-14急性治疗后以及治疗后6周测量这些生物标志物。
用NBP-14进行急性治疗
如图8和图9所示，用抗体AT180未检测到特异性细胞内磷酸化Tau免疫反应性，或在载体治疗和NBP-14治疗的5XFAD小鼠的海马体(图9)或皮质(图10)中观察到。仅观察到非特异性背景染色。
此外，如图10和图11所示，与载体相比，在用NBP-14急性治疗的小鼠的皮层或海马体中没有观察到NeuN阳性神经元的总数或密度的差异。
如图12至图15所示，在海马体CA1区和下丘脑的锥体神经元中观察到细胞内β淀粉样蛋白(Aβ)。在载体治疗的和NBP14治疗的5XFAD小鼠的下丘中观察到少量小的细胞外Aβ斑块沉积物。与载体相比，在用NBP-14急性治疗的小鼠的皮质或海马体中通过目视检查未观察到与Aβ结合的抗体6E10的平均强度的差异。此外，与载体相比，在用NBP-14急性治疗的小鼠的皮质或海马体中通过视觉检查观察到的Iba1阳性细胞的总数或密度没有差异。这些数据与NBP-14的血液/脑测量一致，其中在急性治疗后在脑中没有观察到NBP-14。
用NBP-14治疗6周
如图16和图17所示，用抗体AT180在载体治疗的和NBP-14治疗的5XFAD小鼠的海马体或皮质中未检测到或观察到特异性细胞内磷酸化Tau免疫反应性。此外，如图18所示，与载体相比，在用NBP-14治疗6周后在小鼠的皮质或海马体中观察到的NeuN阳性神经元的总数或密度没有差异。
然而，令人惊讶的是，发明人观察到当与载体相比时，在用NBP-14治疗6周后，在小鼠的皮质和海马体中使用抗体6E10的β淀粉样蛋白的平均强度显著降低，如图19至图24所示。
例如，图19示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的海马体中使用6E10抗体对β淀粉样蛋白的免疫染色，图20示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的皮质中β淀粉样蛋白(6E10抗体)和Iba1的免疫染色。可以看出，在两种情况下，相对于载体治疗的对照，细胞内淀粉样蛋白均显著(分别为P<0.005和P<0.05)减少，在海马体中伴有神经胶质增生的显著(P<0.005)减少。
图21示出了用载体或NBP-14治疗6周的小鼠海马体或皮层中6E10抗体和Iba1抗体水平之间差异的定量分析。可以看出，与载体相比，在用NBP-14治疗6周后在小鼠的皮质和海马体中观察到6E10(结合Aβ)的平均强度的显著降低，并且与载体相比，在用NBP-14治疗6周后在海马体中观察到Iba1阳性细胞的显著差异。
图22和图23示出了另外的单独的小鼠数据，分别示出了用载体或NBP-14治疗6周的5XFAD小鼠的海马体和皮质中淀粉样蛋白(6E10抗体)的免疫染色。可以看出，与载体治疗的对应物相比，在NBP-14治疗的小鼠中，两种情况下，信号都显著降低。
用NBP-14治疗14周
图24示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后来自5XFAD Tg小鼠的脑切片的免疫组织化学染色。如图所示，在海马体(A)、皮质(B)或基底前脑(C)中没有检测到pTau(金色)。
类似地，图26示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后来自5XFAD Tg小鼠的切片的免疫组织化学染色。在载体治疗的5XFAD小鼠的皮层和海马体中的非神经元细胞(NeuN阴性)(白色箭头)中观察到用AT8(pS202/pT205)检测的极低水平的pTau(金色)，但在用NBP-14(A)治疗的小鼠中未观察到。
图25示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后5XAFD小鼠的不同脑区域中的淀粉样蛋白、神经胶质增生和细胞数目的定量分析结果。示出了细胞外Aβ强度(A)、Iba1阳性细胞密度(B)和NeuN阳性细胞密度(C)。
图27示出了用NBP-14或载体慢性治疗14周后5XAFD小鼠的不同脑区域中的细胞核总数的定量。示出了细胞外Aβ强度(A)、Iba1阳性细胞密度(B)和NeuN阳性细胞密度(C)。
图28示出了用NBP-14或载体急性或慢性治疗后5XAFD小鼠的三个不同治疗组中细胞内淀粉样蛋白和细胞外斑块沉积物的水平的比较。
不希望受任何具体理论束缚，这些数据表明NBP-14能够减少β淀粉样斑块的形成，并且还逆转认知衰退。在治疗14周后观察到的表型变化之前，在6周时观察到脑中的结构变化。发明人假设在治疗后超过14周将观察到甚至更显著的结构变化，超过阈值，该阈值确保认知衰退被逆转。
总结
可以在中年人中通过脑淀粉样蛋白的积聚来表征唐氏综合征，脑淀粉样蛋白的积聚将是损害生活质量乃至存活的促成因素。如果可以给予减少淀粉样蛋白的有效治疗，则它将具有可能对认知和/或寿命二者有益的作用。
如本文所述，发明人将环状肽NBP-14鼻内施用至转基因Tg-5XFAD小鼠，并观察到用NBP-14治疗的这些Tg-5XFAD小鼠的海马体和皮质中细胞内β淀粉样蛋白的强度在6周时间内显著降低(与载体对照相比)。与载体治疗的对照相比，在第14周，NBP-14在皮质、海马体和基底前脑中显著减少淀粉样蛋白在细胞外累积形成的斑块。发明人还发现NBP-14对转基因Tg-5XFAD小鼠中的认知衰退具有显著的保护作用，该转基因Tg-5XFAD小鼠另外倾向于发展为痴呆，并且NBP-14将在转基因小鼠中观察到的认知衰退逆转至与野生型组相当的表现水平。因此，这项工作已经表明，衍生自乙酰胆碱酯酶C末端的环状肽减少β淀粉样蛋白形成并防止和逆转认知衰退，从而表明这些环状肽可用于有效治疗唐氏综合征。
序列表
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Claims (16)
1.一种用于治疗、预防或改善唐氏综合征的环状多肽、其衍生物或类似物，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C末端或其截短物的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物能够减少和/或抑制唐氏综合征患者中的β淀粉样蛋白斑块形成。
3.根据权利要求2所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，在人的海马体和/或皮质中抑制所述斑块形成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物能够减少和/或抑制唐氏综合征患者中的磷酸化Tau(pTau)形成。
5.根据权利要求4所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，在人的海马体和/或皮质中抑制磷酸化Tau形成。
6.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合征患者的认知衰退。
7.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合症患者的痴呆，优选唐氏综合症患者的早发性痴呆。
8.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物能够减少、抑制和/或逆转唐氏综合征患者的认知衰退或痴呆，所述唐氏综合征患者处于20、30、40、50、60或70岁。
9.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述乙酰胆碱酯酶包括基本上如SEQ ID No：1所示的氨基酸序列，或其变体或片段。
10.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括4至50个氨基酸残基，或6至40个氨基酸，或8至30个氨基酸残基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括6至25个氨基酸残基，或7至20个氨基酸残基，或8至15个氨基酸残基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括环状SEQ IDNo：2，或其功能变体或片段。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括环状SEQ IDNo：3，或其功能变体或片段。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的有用的环状多肽、其衍生物或类似物，其中，所述环状多肽、其衍生物或类似物包括环状SEQ IDNo：4，或其功能变体或片段。
15.一种唐氏综合征治疗药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的环状多肽、其衍生物或类似物，以及药学上可接受的载体。
16.一种用于制备根据权利要求15所述的唐氏综合征治疗药物组合物的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的环状多肽、其衍生物或类似物与药学上可接受的载体进行组合。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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