JP7066409B2 - 癌または転移性疾患の治療または予防における環状アセチルコリンエステラーゼc末端ペプチド - Google Patents
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Description
本発明者らは、T15、T30及びNBP-14ペプチドとして知られているアセチルコリンエステラーゼのC末端に基づいて多数の線状及び環状ペプチドを生成し、そして多数の細胞株及び患者由来の初代白血病細胞におけるそれらの効果を評価した。配列番号3は、本明細書において「環化T14」、「CT14」または「NBP-14」と呼ばれ、TailedアセチルコリンエステラーゼのC末端に由来するアミノ酸配列を有する環状ペプチドであることに留意すべきである。
1.ある範囲のインビトロヒト癌モデルにおけるNBP-14の細胞傷害性及び細胞増殖抑制性プロフィールを決定すること;及び
2.正常Bリンパ球及びTリンパ球におけるNBP-14の効果を評価すること。
ペプチドの環化
直鎖状ペプチドの環化を達成するために、ここで記載される3つの技術、すなわち側鎖-側鎖、側鎖-主鎖及びヘッドトゥテール(head-to-tail)(C末端からN末端へ)環化を用いた。ヘッドトゥテール環化は、広く研究されており、(1分子あたり2つ以下の)定方向性(directed)Cys-Cysジスルフィド環化に関与できる。反応を注視することで、100%環化を確実にする。合成には、(1)高希釈濃度下での古典的な溶液相での直鎖状ペプチド環化及び(2)樹脂ベースの(resin-based)環化の2つの主要なアプローチが用いられる。固相合成(1)において、2つの異なるプロトコールを採用した:
(a)イミダゾール、3酸、4アミン’またはアルコールなどの側鎖官能基を介して固定されたペプチドの担体上環化を行った。ペプチドをC末端でエステルとしてオルトゴナルに(orthogonally)保護した後、通常のBocまたはFmoc合成により構築し、続いてケン化し、環化し及び切断した。
急性骨髄性白血病(AML)KG1a細胞株を、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び20%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地(Invitrogen)中に維持した。多発性骨髄腫(MM)細胞株H929、2つの乳癌細胞株(MCF7及びMDA-MB-231)、MEC-1細胞及び初代慢性リンパ球性白血病細胞を、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10%のウシ胎児血清を補充したRPMI培地中で維持した。使用した培地にはアセチルコリンが含まれていたが、最初の実験の後にさらに100μMのアセチルコリンを培地に加えた。続いて、細胞を24ウェルプレートに分注し(106細胞/ml)、0.1nM~1μMの濃度のペプチド(T15、T30、NBP-14及びT30+NBP-14の組み合わせ)の存在下で加湿5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で72時間インキュベートした。さらに、ペプチドを加えなかった対照培養を行った。続いて、細胞を遠心分離によって収集し、アネキシンVアッセイを用いたフローサイトメトリーにより分析するか、またはVi-Cell XRセルバイアビリティカウンター(Beckman Coulter)を用いて計数した。
培養細胞を遠心分離により収集し、次いでカルシウムリッチな緩衝液195μl中に再懸濁させた。続いて、5μlのアネキシンV(eBiosciences)を細胞懸濁液に加え、細胞を暗所で10分間インキュベートした後、洗浄した。最後に、細胞を、ヨウ化プロピジウム10μlを含むカルシウムリッチな緩衝液190μlに再懸濁した。Accuri C6フローサイトメーターを用いた二色免疫蛍光フローサイトメトリーによりアポトーシスを評価し、データをCFlowソフトウェア(BD Biosciences)を用いて分析した。
培養細胞を遠心分離により収集し、次いでVi-Cell XRセルバイアビリティカウンター用いて計数した。次いで、各培養物中の生存細胞の数を、対照培養(ペプチドなし)中の生存細胞のパーセンテージとして表した。
すべての統計解析は、Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.)を用いて行った。
インビトロ薬物感受性は、アネキシンV/ヨウ化プロピジウムアッセイを用いて測定した。種々の細胞株及び初代細胞における単独または組合せにおける各ペプチドの効果の比較を以下に示す。
「末端付加(tailed)」アセチルコリンエステラーゼ(T-AChE)はシナプスにおいて発現され、本発明者らは以前に、そのC末端から切断することができる2つのペプチドを特定し、一方は「T14」(14アミノ酸長)と称され、他方の「T30」(30アミノ酸長)として知られているもの中に含まれ、そして両者はβ-アミロイド相当領域に対して強い配列相同性を有する。
本発明者らは、2つの乳癌細胞株においてアポトーシスを誘導するアセチルコリンエステラーゼ由来ペプチド(NBP-14及び/またはT30)の能力を調べ、そしてその結果を図1A及び1Bに示す。MCF7細胞は、0.1μMを超えるペプチド濃度でアポトーシスの証拠を示した。MDA-MB-231細胞株は、同じ条件下でのペプチドの影響に対して感受性が低かった。
KG1a細胞を72時間培養し、そのアポトーシス効果を評価し、その結果を図2に示す。比較のため、KG1a細胞を、AMLの治療に使用される一般的に使用される細胞傷害剤であるAra-Cと共に培養した。アセチルコリンエステラーゼ由来のペプチドはKG1a細胞にいくらかの傷害性を示し、Ara-Cは0.1μMを超える濃度で用量反応を示した。
アセチルコリンエステラーゼ由来のペプチドは、H929細胞及びMEC-1細胞においてわずかな細胞傷害効果を示し、その結果を図3A及び3Bに示す。ヌクレオシド類似体フルダラビンは、両方の細胞株において用量反応を誘導した。
次に、本発明者らは、患者由来の初代CLL細胞におけるアセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドの効果を調べ、その結果を図4A及び4Bに示す。NBP-14は0.1μMを超える濃度で用量反応の証拠を示した。初代CLL細胞生存率への効果は控えめであった(1μMで~20%のアポトーシス)。本発明者らは次に、この反応を非遺伝毒性抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)と比較した。リツキシマブは、NBP-14と比較して、薬剤の臨床的に使用される濃度でより顕著な用量反応を誘導した。
正常(非悪性)細胞におけるアセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドの影響を評価するために、健常なボランティアからBリンパ球及びTリンパ球を単離した(n=3)。結果を図5に示す。試験したペプチドは、Bリンパ球及びTリンパ球においてわずかな傷害性しか示さなかった。
次に本発明者らは、アセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドが細胞静止を誘導する能力、すなわちこの研究で用いられる様々な細胞株における増殖を阻害する能力を調べた。結果を図6A及び6Bに示す。2つの乳癌細胞株は、アセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドとのインキュベーション後に異なる反応を示した。より増殖性の細胞株MDA-MB-231は、T15対照ペプチドと比較した場合、NBP-14ペプチド濃度が0.1μMを超えると、増殖の有意な減少を示した。この効果は、増殖性の低いMCF7細胞株ほど有意なものではなかった。MDA-MB-231細胞株が、サブナノモル濃度のT30及びNBP-14+T30の存在下で増加した増殖を示したことは注目に値する。
1.NBP-14は、濃度>0.1μMで試験した各細胞株において中程度のアポトーシス効果を示した。MCF7細胞は、NBP-14に対する感受性が相対的に高かったが、対照ペプチド(T15)及び毒性ペプチド(T30)と比較した場合、これらの細胞において優先的な細胞傷害性ではなかった。
図8Bに示すNBP-14の潜在的な抗遊走(抗転移)活性を評価するために、以下のアッセイを行った:
1.トランスウェルアッセイを用いたKG1a(急性骨髄性白血病細胞株)、JJN3(多発性骨髄腫細胞株)及び乳癌細胞株(MDA-MB-231及びMCF-7)のインビトロ遊走に対するNBP-14の効果を調べる。
先の実施例1~7は、アセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドが、ヒト転移性乳癌細胞株におけるエンドサイトーシス活性を阻害することを示した。以下の実施例は、NBP-14ペプチドが、多数の細胞株及び患者由来の初代白血病細胞の遊走を阻害する可能性を有するかどうかを立証するために設計された。
1.NBP-14がヒトのインビトロ癌モデルの範囲内で腫瘍細胞遊走を阻害できるかどうかを決定すること。
KG1a、JJN3、MCF7、MDA-MB-231及び初代CLL細胞及び正常B細胞培養条件
急性骨髄性白血病(AML)KG1a細胞株を、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び5%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地(Invitrogen)中で維持した。多発性骨髄腫(MM)細胞株JJN3、2つの乳癌細胞株(MCF7及びMDA-MB-231)初代慢性リンパ球性白血病細胞及び正常Bリンパ球を、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び5%のウシ胎仔血清を補充したRPMI培地で維持し、さらに、100μMのアセチルコリンを培養培地に添加して、アセチルコリンの利用可能性がこれらの実験における制限因子でないことを確実にした。
6.0μmの孔径のトランスウェル遊走プレート(Costar、Corning、N.Y.)を用いてインビトロ遊走アッセイを実施した。500μlのRPMI培地中の合計106のCLL細胞をトランスウェル挿入体の上部チャンバーに加えた。100ng/mlのCXCL12を、KG1a細胞とは別に試験した全ての細胞型について基底側部チャンバーに添加した。これらの細胞はCXCR4を発現しないため、CXCL12には反応しない。代わりに、これらの実験において、10%ウシ胎仔血清を含有する培地を基底側部チャンバーに添加した。プレートを0.1nM~10μMの濃度でペプチド(T15、T30、NBP-14及びT30+NBP-14の組み合わせ)の存在下、5%CO2中、37℃、24時間インキュベートした。さらに、ペプチドを加えなかった対照培養を行った。続いて細胞を遠心分離により収集し、Accuri C6フローサイトメーター(BD)を用いてフローサイトメトリーにより分析した。試験した条件のいずれも培養物中で有意な細胞死を誘導しなかった。CLL細胞の遊走は、トランスウェルプレートの下部(基底側部)チャンバーに遊走した細胞を計数し、次に上部(頂端)チャンバーに最初に添加した細胞の総数のパーセンテージとして表した。
すべての統計解析は、Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.)を用いて行った。
アセチルコリンエステラーゼ由来ペプチドであるNBP-14が、用量依存的に多数の癌細胞株の遊走を変化させたかどうかを決定するために、最初の実験を行った。図9を参照すると、試験した細胞株は、異なるベースラインレベルの遊走(ペプチド対照なし)を示したが、1μM以上の濃度でNBP-14と培養した場合、4つの細胞株のうち3つは有意な遊走の減少を示した。MCF7細胞のみが有意な遊走の減少を示さなかったが、これらの細胞はいずれの場合においても対照(ペプチドなし)条件下で最小の遊走能力を示した。
本発明者らは次に、24時間のトランスウェル実験において2つの乳癌細胞株における遊走を阻害するペプチド1μMの能力を調べた。図10を参照すると、MCF7細胞は弱い転移性しか有さないが、MDA-MB-231細胞は高い転移性である。したがって、MCF7細胞は、MDA-MB-231細胞と比較して24時間での遊走が少なかった。NBP-14はMCF7細胞遊走にほとんど効果がなかった(P=0.17)。対照的に、MDA-MB-231細胞の遊走をNBP-14によって有意に阻害した(P<0.0001)。T15ペプチドもT30ペプチドもMCF7細胞の遊走に有意な効果を示さなかったが、1μMのT30ペプチドはMDA-MB-231細胞の遊走を有意に阻害した(P=0.03)。さらに、T30ペプチドは、NBP-14よりも遊走を阻害する効果が有意に少なかった(P=0.0013)。
KG1a細胞をペプチドとともに24時間培養し、それらの遊走への影響を評価した。図11を参照すると、NBP-14(1μM)は、未処置(ペプチドなし)対照と比較した場合、KG1a細胞の遊走を有意に阻害した(P=0.0017)。対照的に、T15及びT30ペプチドを含むKG1a細胞の培養は、それらの遊走能を変化させなかった(それぞれP=0.30及びP=0.14)。
図12を参照すると、MDA-MB-231細胞株データと一致して、T15ペプチドは遊走に有意な効果を示さなかった(P=0.43)が、T30及びNBP-14は有意にJJN3細胞の遊走を阻害した(それぞれP=0.05及びP=0.0001)。NBP-14は、T30と比較して有意により大きい程度で遊走を阻害し(P=0.0003)及び試験した条件下のNBP-14単独の場合と比較してNBP-14とT30ペプチドの組み合わせ(両方とも1μM)はJJN3細胞遊走を有意に変化させなかった(P=0.15)。
本発明者らは次に、10人の患者由来の初代CLL細胞の遊走活性に対するペプチドの効果を調べた。図13を参照すると、24時間で試験したCLL細胞の遊走能力にはかなりの患者間変動があった(範囲3.5%~12.4%)。1μMのT15またはT30ペプチドでの処置は、これを有意に変化させなかった(それぞれP=0.36及びP=0.11)が、NBP-14は遊走の有意な減少を誘導した(P=0.0046)。T30+NBP-14の組み合わせは、NBP-14単独(P=0.65)に対しCLL細胞の遊走を阻害するのにそれほど効果的ではなかった。
正常(非悪性)細胞に対するペプチドの効果を評価するために、Bリンパ球を正常健常人ボランティアから単離した(n=5)。図14を参照すると、NBP-14は正常B細胞遊走の有意な減少を誘導した(P=0.037)が、T15及びT30ペプチドは有意な効果を示さなかった(それぞれP=0.43及びP=0.086)。T30+NBP-14の組み合わせは、NBP-14単独(P=0.57)と比較した場合、正常B細胞の遊走を有意に変化させなかった。
図15を参照すると、NBP-14は、初代CLL細胞及び正常B細胞の両方の遊走活性を有意に阻害した。正常及び悪性B細胞のベースライン遊走の分析は、24時間で遊走した細胞のパーセンテージにおいて有意差を示さなかった(P=0.4)。それらの同様の固有の遊走能にもかかわらず、初代CLL細胞は、正常B細胞と比較した場合、NBP-14の抗遊走効果に対して有意に感受性が高かった(P=0.0002)。
本発明者らは、1μMのNBP-14によって誘発された遊走の減少率に対して、試験した各細胞株及び初代細胞の平均遊走ベースラインパーセントをプロットした。図16を参照すると、遊走ベースラインのレベルとNBP-14に対する抗遊走反応との間に明確な関係があった。高い遊走ベースラインパーセントは、大きな遊走の減少パーセントと関連していた。この関係は、正常B細胞が分析から除かれたときにさらにより強まった。
本発明者らは、試験下の様々な細胞株についての遊走ベースラインパーセンテージ(すなわち、対照)を調べ、その結果を図17に示す。
1.NBP-14は、対照(ペプチドなし)条件下で最も低いベースの遊走を示したMCF7細胞を除いて、試験した全ての細胞株において有意な抗遊走効果を示し、これらの細胞の既知の低転移能を保持する観察を示した。用量反応分析は、NBP-14が≧1μMの濃度で遊走を阻害するのに有効であることを明らかにした。したがって、続く対照ペプチド(T15)及び毒性ペプチド(T30)とのすべての比較は、1μMで行った。
Claims (2)
- 治療上有効な量の配列番号3からなるポリペプチドのC末端からN末端への環化により得られた環状ポリペプチドまたは配列番号3と少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドのC末端からN末端への環化により得られた環状ポリペプチドであるその誘導体もしくは類似体と、任意に、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、抗癌または抗転移薬剤組成物。
- 請求項1に記載の抗癌または抗転移薬剤組成物の製造方法であって、治療上有効な量の配列番号3からなるポリペプチドのC末端からN末端への環化により得られた環状ポリペプチドまたは配列番号3と少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドのC末端からN末端への環化により得られた環状ポリペプチドであるその誘導体もしくは類似体と、薬学的に許容される賦形剤と、を組み合わせることを含む、方法。
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