CN116211855A - 12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents

12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及12‑表‑15‑欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，该12‑表‑15‑欧乌头碱及其衍生物可有效解决现有技术中的镇痛药物活性差、具有成瘾性和耐药性的缺陷，同时，该12‑表‑15‑欧乌头碱及其衍生物相对于其他乌头属植物的安全窗更大、安全性好、疗效显著，能够用于制备镇痛药物并在临床广泛应用。

Description

12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用。
背景技术
疼痛是关节退行性疾病的主要临床体征，也是机体衰老不可避免的渐进结果。在关节退行性疾病不断发展导致严重的关节变形和神经压迫情况下，需要进行必要的手术干预，多数情况下则需要通过药物消除和缓解疼痛感，保持和提高生活质量。临床已经有众多的镇痛药物，但成瘾性和耐药性限制了药物使用，临床依然需要更多药物满足不同疾病阶段、不同疾病状况。这一需求同样适宜于癌症患者，无论是手术恢复期疼痛还是癌症本身对患者机体带来的“蚕食”性疼痛，镇痛药物对患者近期的止痛缓解焦虑和远期的康复信心树立都是“刚性”需求。
来自乌头属植物的草乌甲素、3-乙酰乌头碱、高乌甲素等二萜生物碱已经应用于临床多年，寻找安全性更高、疗效更好，或者疗效/安全比更大的药物成为这一领域持续的热点和难点。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于12-表-欧乌头碱用于临床关节退行性疾病和癌症导致疼痛的治疗，该药物具有很好的疗效/安全性比值，其镇痛作用具有良好的临床应用价值。
为达到上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种12-表-15-欧乌头碱及其药学上可接受的盐、12-表-15-欧乌头碱的衍生物及其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
进一步地，所述12-表-15-欧乌头碱的衍生物包括12-表-15-乙酰欧乌头碱。
进一步地，所述镇痛药物的适应症选自关节退行性疾病引起的疼痛、癌症引起的疼痛或外科创伤引起的疼痛中的任意一种。
进一步地，所述镇痛药物被制备为注射剂型、口服剂型或外用剂型中的任意一种。
优选地，所述镇痛药物被制备为片剂、胶囊剂或注射剂中的任意一种。
进一步地，所述12-表-15-欧乌头碱、或12-表-15-欧乌头碱药学上可接受的盐、或12-表-15-欧乌头碱的衍生物、或12-表-15-欧乌头碱的衍生物药学上可接受的盐作为镇痛药物中的唯一活性成分。
优选地，上述镇痛药物中还包括药学上可接受的一种或多种制剂辅料。
进一步地，上述制剂辅料包括但不限于淀粉、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、三硅酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠和/或碳酸钠。
进一步地，所述镇痛药物中还包括协同镇痛活性成分。
优选地，所述协同镇痛活性成分选自罗哌卡因、利多卡因、吗啡、苏芬太尼、高乌甲素、氯胺酮、曲马朵、新斯的明、可乐定、丙胺卡、丁哌卡因或其盐中的任意一种。
优选地，上述镇痛药物中还包括药学上可接受的一种或多种制剂辅料。
进一步地，上述制剂辅料包括但不限于淀粉、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、三硅酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠和/或碳酸钠。
进一步地，所述12-表-15-欧乌头碱及其药学上可接受的盐采用口服给药、注射给药或外用给药中的任一方式进行应用，其中口服给药剂量为0.10～5mg/kg、肌肉注射给药剂量为0.01～2mg/kg、外用给药剂量为0.20～20mg/kg。
进一步地，所述12-表-15-欧乌头碱的衍生物及其药学上可接受的盐采用口服给药、注射给药或外用给药中的任一方式进行应用，其中口服给药剂量为0.10～5mg/kg、肌肉注射给药剂量为0.01～2mg/kg、外用给药剂量为0.20～20mg/kg。优选地，所述12-表-15-欧乌头碱的衍生物为12-表-15-乙酰欧乌头碱。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物可有效解决现有技术中的镇痛药物活性差、具有成瘾性和耐药性的缺陷，同时，该12-表-15-欧乌头碱及其衍生物相对于其他乌头属植物的安全窗更大、安全性好、疗效显著，能够用于制备镇痛药物并在临床广泛应用。尤其是对于临床关节退行性疾病导致的疼痛、癌症导致疼痛以及外科创伤性疼痛的治疗和缓解，具有极大的临床应用价值。
具体实施方式
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂或仪器未注明生产厂商者，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料，且实施例中未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。
实施例1
本实施例为12-表-欧乌头碱、12-表-15-乙酰欧乌头碱的急性毒性试验；1.实验动物
SPF级昆明种小鼠，由昆明医科大学实验动物学部提供，生产许可证号：SCXK(滇)K2020-0004，体重18～22g，雌雄兼用，于实验条件下适应性饲养3～5天。
2.试验方法
2.1样品：12-表-欧乌头碱、12-表-15-乙酰欧乌头碱
2.2阳性药物：乌头碱
2.3药物配制
分别取乌头碱、12-表-欧乌头碱以及12-表-15-乙酰欧乌头碱，加浓盐酸-无水乙醇溶液(浓盐酸：无水乙醇＝1:20)溶解，再加0.9％氯化钠注射液配制成所需浓度的溶液。
2.4半数致死量实验
经预实验，乌头碱、12-表-15-乙酰欧乌头碱、12-表-15-乙酰欧乌头碱以最大浓度、最大体积肌肉注射给药，5min后小鼠自发活动减少，呼吸急促，俯卧不动，抽搐，15min后开始出现死亡，动物死亡率均为100％。
调整给药浓度进行预试，得出100％小鼠死亡的剂量Dm和0％小鼠死亡的剂量Dn，在这两个剂量之间，各设置5个剂量组，另设空白对照组，每组12只。给药后每日上、下午各观察1次，连续观察14天，记录所有小鼠出现的症状及死亡情况，对实验期内死亡的小鼠和实验结束后处死的小鼠进行尸体解剖，观察各脏器的病理变化。以Bliss法计算小鼠LD50及95％置信区间。
小鼠急性毒性实验结果表明，给药14天后解剖观察主要脏器，存活的给药组小鼠与对照组小鼠均未见明显异常。采用Bliss法计算得出乌头碱小鼠肌肉注射的LD50值为0.32mg/kg，95％置信区间为0.26～0.42mg/kg；12-表-欧乌头碱以及12-表-15-乙酰欧乌头碱均未测出半数致死量。
2.512-表-欧乌头碱最大给药量试验
给药后，连续观察14天，未发现有小鼠死亡及中毒症状，小鼠自主活动、毛色、摄食等一般生理特征也未发现异常。14天后大体解剖观察主要脏器，给药组小鼠与对照组小鼠均未见异常。12-表-欧乌头碱小鼠肌肉注射最大给药量分别为100mg·kg-1。
2.612-表-15-乙酰欧乌头碱最大给药量试验
给药后，连续观察14天，未发现有小鼠死亡及中毒症状，小鼠自主活动、毛色、摄食等一般生理特征也未发现异常。14天后大体解剖观察主要脏器，给药组小鼠与对照组小鼠均未见异常。结果得出12-表-15-乙酰欧乌头碱小鼠肌肉注射最大给药量分别为220mg·kg-1。
实施例2
本实施例为镇痛效果实验，具体为：
2.1小鼠醋酸扭体实验
2.1.112-表-欧乌头碱对小鼠醋酸扭体实验的影响
取昆明种小鼠，雌雄各半，随机分组，空白对照组、阳性对照组(阿司匹林组)、12-表-欧乌头碱低、中、高剂量组，每组12只。各组小鼠均以0.1mL/10g体积给药，空白对照组肌肉注射空白溶剂体系；阿司匹林组小鼠按600mg/kg体重腹腔注射阿司匹林溶液；12-表-欧乌头碱低、中、高剂量8.33、12.50、25.00mg/kg肌肉注射给药。各组小鼠给药后30min，经腹腔注射0.6％冰醋酸0.2mL/只，记录20min内小鼠的扭体次数，计算各组疼痛抑制百分率。疼痛抑制百分率％＝(空白对照组扭体次数-给药组扭体次数)/空白对照组扭体次数×100％，实验结果见表1。
表1各药物对小鼠醋酸致痛作用的影响(x±s)
Figure BDA0004061374600000061
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
与空白对照组比较，给药组均能降低小鼠的扭体次数，其中高、中剂量组对冰醋酸所致的小鼠扭体均具有抑制作用，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
2.1.212-表-15-乙酰欧乌头碱对小鼠醋酸扭体实验的影响
取昆明种小鼠，雌雄各半，随机分组，空白对照组、阳性对照组(阿司匹林组)、12-表-15-乙酰欧乌头碱低、中、高剂量组，每组12只。各组小鼠均以0.1mL/10g体积给药，空白对照组肌肉注射空白溶剂体系；阿司匹林组小鼠按600mg/kg体重腹腔注射阿司匹林溶液；12-表-15-乙酰欧乌头碱低、中、高剂量组分别按给药组剂量按25.00、37.50、75.00mg/kg肌肉注射给药。各组小鼠给药后30min，经腹腔注射0.6％冰醋酸0.2mL/只，记录20min内小鼠的扭体次数，计算各组疼痛抑制百分率。疼痛抑制百分率％＝(空白对照组扭体次数-给药组扭体次数)/空白对照组扭体次数×100％，实验结果见表2。
表2各药物对小鼠醋酸致痛作用的影响(x±s)
Figure BDA0004061374600000062
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
与空白对照组比较，给药组均能降低小鼠的扭体次数，其中高、中剂量组对冰醋酸所致的小鼠扭体均具有抑制作用，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
2.2小鼠热板致痛实验
2.2.112-表-欧乌头碱对小鼠热板致痛实验的影响
取昆明种雌性小鼠，放入(55±0.5)℃的热板中，以热刺激小鼠足部产生疼痛反应(舔后足)，测定小鼠痛阈(出现疼痛反应即舔后足的时间)，凡在5s内舔后足者及30s内不舔后足或逃避者弃之不用，从中筛选出合格的雌性小鼠。将合格小鼠随机分组，空白对照组、阳性对照组(吗啡对照组)、12-表-欧乌头碱试药低、中、高剂量组，每组12只。各组小鼠给药前测两次痛阈值，取其平均值作为基础痛阈值。各组小鼠均以0.1mL/10g体积肌肉注射给药，吗啡对照组按10mg/kg体重给予吗啡溶液，12-表-欧乌头碱给药组剂量按8.33、12.50、25.00mg/kg肌肉注射给药。给药后15min、30min、60min、90min、120min、150min各测定1次痛阈值。若放入热板内60s仍无反应，便将小鼠取出，痛阈值以60s计，计算各组痛阈值提高百分率。痛阈值提高百分率％＝(给药后痛阈值-基础痛阈值)/基础痛阈值×100％。实验结果见表3。
表3各药物对小鼠热板致痛实验的影响
Figure BDA0004061374600000071
注：与本组基础痛阈值比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
上述实验结果表明，与本组基础痛阈值比较，12-表-欧乌头碱高、中剂量组在给药15min后均能显著延长热板所致小鼠疼痛的痛阈值(P＜0.05)，在给药90min后，各受试药的痛阈值均随时间的延长呈降低趋势，
2.2.312-表-15-乙酰欧乌头碱对小鼠热板致痛实验的影响
取昆明种雌性小鼠，放入(55±0.5)℃的热板中，以热刺激小鼠足部产生疼痛反应(舔后足)，测定小鼠痛阈(出现疼痛反应即舔后足的时间)，凡在5s内舔后足者及30s内不舔后足或逃避者弃之不用，从中筛选出合格的雌性小鼠。将合格小鼠随机分组，空白对照组、阳性对照组(吗啡对照组)、12-表-15-乙酰欧乌头碱试药低、中、高剂量组，每组12只。各组小鼠给药前测两次痛阈值，取其平均值作为基础痛阈值。各组小鼠均以0.1mL/10g体积肌肉注射给药，吗啡对照组按10mg/kg体重给予吗啡溶液，12-表-15-乙酰欧乌头碱给药组剂量按25.00、37.50、75.00mg/kg肌肉注射给药。给药后15min、30min、60min、90min、120min、150min各测定1次痛阈值。若放入热板内60s仍无反应，便将小鼠取出，痛阈值以60s计，计算各组痛阈值提高百分率。痛阈值提高百分率％＝(给药后痛阈值-基础痛阈值)/基础痛阈值×100％。实验结果见表4。
表4各药物对小鼠热板致痛作用的影响(x±s)
Figure BDA0004061374600000081
注：与本组基础痛阈值比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
上述实验结果表明，与本组基础痛阈值比较，12-表-15-乙酰欧乌头碱高、中剂量组在给药15min后均能显著延长热板所致小鼠疼痛的痛阈值(P＜0.05)，在给药90min后，各受试药的痛阈值均随时间的延长呈降低趋势。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (10)

1.12-表-15-欧乌头碱及其药学上可接受的盐、12-表-15-欧乌头碱的衍生物及其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
2.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述12-表-15-欧乌头碱的衍生物包括12-表-15-乙酰欧乌头碱。
3.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述镇痛药物的适应症选自关节退行性疾病引起的疼痛、癌症引起的疼痛或外科创伤引起的疼痛中的任意一种。
4.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述镇痛药物被制备为注射剂型、口服剂型或外用剂型中的任意一种。
5.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述镇痛药物被制备为片剂、胶囊剂或注射剂中的任意一种。
6.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述12-表-15-欧乌头碱、或12-表-15-欧乌头碱药学上可接受的盐、或12-表-15-欧乌头碱的衍生物、或12-表-15-欧乌头碱的衍生物药学上可接受的盐作为镇痛药物中的唯一活性成分。
7.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述镇痛药物中还包括协同镇痛活性成分。
8.如权利要求7所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述协同镇痛活性成分选自罗哌卡因、利多卡因、吗啡、苏芬太尼、高乌甲素、氯胺酮、曲马朵、新斯的明、可乐定、丙胺卡、丁哌卡因或其盐中的任意一种。
9.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述12-表-15-欧乌头碱及其药学上可接受的盐采用口服给药、注射给药或外用给药中的任一方式进行应用，其中口服给药剂量为0.10～5mg/kg、肌肉注射给药剂量为0.01～2mg/kg、外用给药剂量为0.20～20mg/kg。
10.如权利要求1所述的12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述12-表-15-欧乌头碱的衍生物及其药学上可接受的盐采用口服给药、注射给药或外用给药中的任一方式进行应用，其中口服给药剂量为0.10～5mg/kg、肌肉注射给药剂量为0.01～2mg/kg、外用给药剂量为0.20～20mg/kg。
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