CN116209479A - 癌症联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含LCoR激活剂和免疫检查点抑制剂(ICI)的药物组合物，涉及其在癌症治疗中的用途以及LCoR作为对癌症治疗中免疫疗法的反应的标志物的用途。

Description

癌症联合疗法
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种癌症联合疗法，尤其涉及一种包含LCoR激活剂和免疫检查点抑制剂的药物组合物。
背景技术
LCoR(配体依赖性核受体辅阻遏物)最初被鉴定为核受体的配体依赖性相互作用伴侣，例如雌激素受体(ER)需要LCoR基序的LXXLL与ER和其他核受体结合(Fernandes,I etal.(2003)Mol.Cell 11,139–150)。
LCoR是配体激活ER和其他转录因子的转录阻遏蛋白，它通过募集组蛋白脱乙酰酶和C末端结合蛋白(CtBP)发挥作用。LCoR有4种变体和3种包含HTH结构域的同种型。该蛋白具有HTH结构域，该结构域是被认定与转录组激活相关的假定DNA结合位点(Celià-Terrassa et al.(2017)Nat Cell Biol.19(6):711–723)。在乳腺癌细胞系和组织中，检测到了LCoR的两种mRNA变体，LCoR和LCoR2，LCoR2编码截短的LCoR蛋白(Jalaguier,S.et al.(2017)Oncogene 36,4790–4801)。LCoR和LCoR2强阻遏转录，抑制雌激素诱导的靶基因表达并减少乳腺癌细胞增殖。发现140kDa的受体相互作用蛋白(RIP140)是LCoR和LCoR2伴侣，并且它们的表达与乳腺癌患者的总生存期有关(Jalaguier,S.et al.(2017)Oncogene 36,4790–4801)。Celià-Terrassa等人公开了miR-199a-LCoR轴主要影响ER-乳腺癌的肿瘤发生，这表明LCoR不是通过ER结合起作用，而是通过HTH结构域激活IFN信号传导，从而充当肿瘤抑制因子(Celià-Terrassa etal.(2017)Nat Cell Biol.19(6):711–723)。
此外，LCoR已被视为一种雄激素依赖性辅阻遏物，可抑制体内的人前列腺癌的生长。LCoR与雄激素受体(AR)相互作用，并以雄激素诱导的方式被募集到染色质中。LCoR与AR的这种相互作用被与雄激素非依赖性前列腺癌相关的信号传导通路所抑制(Asim,M.etal.(2011)J.Biol.Chem.Vol.286,No.43,pp.37108–37117)。LCoRL(配体依赖性核受体辅阻遏物样)也包含与LCoR相似的HTH结构域。
WO2019232542 A2涉及用于癌症治疗和预后的基因特征，该基因特征会在患有脑转移瘤的对象的例如脑脊液的细胞外液中检测到。这些特征用于预测对免疫疗法的反应。WO2019232542 A2公开了LCoR水平升高与免疫疗法无反应的对象有关。
发明内容
本发明提供了一种基于LCoR激活剂和至少一种免疫检查点抑制剂(ICI)的组合的新的改进的癌症疗法。此外，本发明还提供了用于确定对象对免疫疗法有反应、尤其是对ICI有反应的的预后工具。
本发明的发明人惊奇地发现，激活LCoR增加了反应对ICI癌症治疗的效果。此外，本发明人发现LCoR是一种用于预测患有癌症的对象对ICI免疫疗法的反应的有用的生物标志物。
因此，本发明的第一方面是药物组合物，该药物组合物包括：
(a)LCoR激活剂；和
(b)至少一种免疫检查点抑制剂(ICI)，
其中，所述LCoR激活剂不是阿霉素。
如本文所用，LCoR是指LCoR或其截短蛋白LCoR2或是指LCoRL。LCoR也可以称为LCOR。如本文所用，术语“LCoR激活剂”是指LCoR、LCoR2或LCoRL基因表达的激活剂，或编码分别为人LCoR和LCoRL的氨基酸序列的SEQ ID NO：1或SEQ ID NO:3的核酸的表达的激活剂。如本文所用，术语“LCoR激活剂”还指增加LCoR蛋白质、LCoR2蛋白质或LCoRL蛋白质的量或增加包含SEQ ID NO：1的蛋白质的量的药剂。如本文所用，术语“LCoR激活剂”也指编码为LCoR/LCoRL的HTH结构域序列的SEQ ID NO：2的核酸的表达的激活剂。如本文所用，术语“LCoR激活剂”还指增加包含SEQ ID NO：2的蛋白质的量的药剂。
免疫检查点抑制剂包括抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT等的药剂。适用于本发明的抗CTLA-4治疗剂包括但不限于抗CTLA-4抗体、人抗CTLA-4抗体、小鼠抗CTLA-4抗体、哺乳动物抗CTLA-4抗体、人源化抗CTLA-4抗体、单克隆抗CTLA-4抗体、多克隆抗CTLA-4抗体、嵌合抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、曲美单抗、抗CD28抗体、抗CTLA-4adnectins、抗CTLA-4结构域抗体、单链抗CTLA-4片段、重链抗CTLA-4片段、轻链抗CTLA-4片段、激动共刺激途径的CTLA-4抑制剂。适用于本发明的抗PD-1和抗PD-L1治疗剂包括但不限于抗PD-1和抗PD-L1抗体、人抗PD-1和抗PD-L1和抗PD-L1抗体、小鼠抗PD-1和抗PD-L1抗体、哺乳动物抗PD-1和抗PD-L1抗体、人源化抗PD-1和抗PD-L1抗体、单克隆抗PD-1和抗PD-L1抗体、多克隆抗PD-1和抗PD-L1抗体、嵌合抗PD-1和抗PD-L1抗体。在具体实施方式中，抗PD-1治疗剂包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、MEDI0680及其组合。在其他具体实施方式中，抗PD-L1治疗剂包括阿特珠单抗(atezolizumab)、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C及其组合。适用于本发明的抗Lag-3治疗剂包括但不限于BMS-986016和TSR-033。适用于本发明的抗Tim-3治疗剂包括但不限于TSR-022(考伯利单抗(cobolimab))。适用于本发明的抗TIGIT治疗剂包括但不限于BMS-986207。
在本发明第一方面的组合物的优选实施方式中，LCoR激活剂是诱导LCoR表达的药剂或增加LCoR的量的药剂。在优选实施方式中，LCoR激活剂是包含编码SEQ ID NO：1，或SEQID NO：2，或SEQ ID NO：3的编码序列的核酸。在本发明第一方面的组合物的优选实施方式中，核酸包含在外泌体中。
在本发明第一方面的组合物的优选实施方式中，至少一种ICI抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT或其组合，优选抑制PD-1或PD-L1，更优选抑制PD-1。在优选实施方式中，ICI选自伊匹单抗、曲美单抗、纳武单抗、多塔利单抗(dostarlimab)、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、阿特珠单抗、BMS-936559、MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、MSB0010718C(阿维单抗(avelumab))、TSR-022(考伯利单抗、BMS-986016、TSR-033、BMS-986207及其组合，优选地，选自派姆单抗、阿特珠单抗、多塔利单抗及其组合。在优选实施方式中，至少一种ICI是多塔利单抗。在优选实施方式中，至少一种ICI是派姆单抗。在优选实施方式中，至少一种ICI是阿特珠单抗。
本发明的第二方面是第一方面的组合物在癌症治疗中的用途。优选地，癌症选自软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、心癌、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤、原始神经外胚层肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、垂体腺瘤、视觉通路下丘脑胶质瘤、乳腺癌、浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌、男性乳腺癌、叶状肿瘤、炎性乳腺癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、多发性内分泌肿瘤综合征、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、类癌瘤、结肠癌、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胰岛细胞、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌(表面上皮间质瘤)、卵巢生殖细胞肿瘤、阴茎癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、鼻旁窦和鼻腔癌、咽癌、唾液腺癌、下咽癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤附件瘤(例如皮脂腺癌)、黑色素瘤、原发性皮肤源性肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)、原发性皮肤源性淋巴瘤(例如蕈样真菌病)、支气管腺瘤/类癌、小细胞肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、卡波西肉瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、脂肪肉瘤，优选地，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌，更优选地，所述癌症选自黑色素瘤、膀胱癌和乳腺癌，优选三阴性乳腺癌。在优选实施方式中癌症是乳腺癌。更优选地，癌症是三阴性乳腺癌。
在第二方面的优选实施方式中，优选地，LCoR激活剂和ICI同时或依次施用。涉及LCoR激活剂和免疫检查点抑制剂的联合治疗可以通过同时施用LCoR激活剂和免疫检查点抑制剂来实现。这种联合治疗可以通过施用包含这两种药剂的单一药物组合物、或通过同时施用两种不同的药物组合物来实现，其中一种组合物包含LCoR激活剂，另一种组合物包含免疫检查点抑制剂。或者，使用LCoR激活剂的治疗可以在使用免疫检查点抑制剂进行治疗之前或之后，间隔数分钟至数周不等。在优选实施方式中，用于本发明第二方面的组合物是在手术之前或之后施用的。
本发明的第三方面是一种对患有癌症的对象的免疫疗法的反应的预后方法，包括：
(a)确定所述对象的生物样本中LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
(b)确定对照中LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
(c)比较步骤(a)和(b)中测定的LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
其中，相对于所述对照，对象生物样本中LCoR的存在相比于不存在或较高的LCoR表达水平或LCoR蛋白质的量表明，所述患有癌症的对象将对免疫疗法有反应。
如本文所用，免疫疗法是癌症免疫疗法，尤其是靶向免疫检查点以恢复免疫系统功能的ICI疗法。优选地，所述免疫疗法包括使用抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT或其组合的至少一种ICI的疗法，优选地，至少一种ICI抑制PD-1或PD-L1，更优选地，至少一种ICI抑制PD-1。优选地，免疫疗法包括用下列ICI中的至少一种进行治疗：伊匹单抗、曲美单抗、纳武单抗、多塔利单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、阿特珠单抗、BMS-936559、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、MSB0010718C(阿维单抗)、TSR-022(考伯利单抗)、BMS-986016、TSR-033、BMS-986207及其组合，优选地，免疫疗法选自派姆单抗、阿特珠单抗和多塔利单抗。
在第三方面的预后方法的优选实施方式中，所述生物样本来源于患有癌症的对象的癌组织。优选地，所述样本为原发性黑色素瘤样本或膀胱癌样本。
在第三方面的预后方法的优选实施方式中，在步骤(a)至(c)中测定和比较LCoR的表达水平或LCoR蛋白质的量。优选地，LCoR表达水平或LCoR蛋白质的量通过qPCR、原位杂交、蛋白质印迹或免疫组织化学(IHC)测定。
在第三方面的预后方法的优选实施方式中，优选地，所述免疫疗法是施用至少一种ICI，该至少一种ICI选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT或其组合，优选地，至少一种ICI抑制PD-1或PD-L1，更优选地，至少一种ICI抑制PD-1。优选地，所述免疫疗法包括用下列ICI中的至少一种进行治疗：伊匹单抗、曲美单抗、纳武单抗、多塔利单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、阿特珠单抗、BMS-936559、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、MSB0010718C(阿维单抗)、TSR-022(考伯利单抗)、BMS-986016、TSR-033、BMS-986207及其组合，优选地，所述免疫疗法选自派姆单抗、阿特珠单抗和多塔利单抗。
在第三方面的预后方法的优选实施方式中，所述癌症选自软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、心癌、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤、原始神经外胚层肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、垂体腺瘤、视觉通路下丘脑胶质瘤、乳腺癌、浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌、男性乳腺癌、叶状肿瘤、炎性乳腺癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、多发性内分泌肿瘤综合征、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、类癌瘤、结肠癌、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胰岛细胞、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌(表面上皮间质瘤)、卵巢生殖细胞肿瘤、阴茎癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、鼻旁窦和鼻腔癌、咽癌、唾液腺癌、下咽癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤附件瘤(例如皮脂腺癌)、黑色素瘤、原发性皮肤源性肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)、原发性皮肤源性淋巴瘤(例如蕈样真菌病)、支气管腺瘤/类癌、小细胞肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、卡波西肉瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、脂肪肉瘤，优选地，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌，更优选地，所述癌症选自黑色素瘤、膀胱癌和乳腺癌，优选三阴性乳腺癌。
附图说明
图1：LCoR诱导乳腺癌细胞中的抗原加工机制和抗原呈递。A.PSMB-8、HLA-C、PSMB-9、TAP1和B2M在对照和LCoR过表达的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的相对mRNA水平。B.PSMB-8、HLA-C、PSMB-9、TAP1和B2M在对照和LCoR被敲低的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的相对mRNA水平。C.PyMT8119-OVA细胞和人乳腺癌MDA-MB-231-OVA细胞中的OVA的流式细胞术分析，其中异位LCoR-OE增加了OVA阳性细胞。D.与CD8+T细胞共培养的PyMT8119-OVA细胞的细胞活力由LCoR-OE降低，由LCoR-KD防止。
图2：LCoR与免疫疗法相结合，诱导了PDL1表达和LCoR表达细胞的T细胞杀伤。A.指定的小鼠乳腺癌细胞(对照和异位LCoR-OE)中PD-L1的相对mRNA水平。B.指定的小鼠乳腺癌细胞(对照和异位LCoR-OE)中PD-L1的流式细胞术分析。C.TCGA数据库的1200名乳腺癌患者的LCoR和PD-L1的mRNA水平的相关性分析。D.以指定的比例将PyMT8119小鼠乳腺癌细胞共培养的细胞毒性T细胞淋巴细胞(CTL)测定(T：肿瘤；E：效应T细胞)。在进行/不进行抗PD-L1治疗(阿特珠单抗)的情况下，对对照和LCoR过表达条件的细胞活力进行了比较。
图3：LCoR表达诱导和预测免疫疗法反应。A.4TO7小鼠乳腺癌细胞(对照和用抗PD-L1(阿特珠单抗)治疗的LCoR过表达条件)体内肿瘤生长的瀑布图。代表了治疗开始到第20天的肿瘤生长的百分比变化。B.与A相同的实验的生长曲线。C.对ICI无反应的患者和对指定研究的肾癌和黑色素瘤有反应的患者的mRNALCoR水平的比较。
具体实施方式
以下实施例是为了进一步说明，而不是为对本发明进行限制。
实施例1.LCoR增加肿瘤细胞中的抗原呈递
我们分析了异位LCoR过表达(OE)和LCoR敲低(KD)的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的转录组谱(图1A和图1B)。我们通过qPCR证实，AMP基因也在LCoR过表达的乳腺癌MDA-MB-231细胞中上调(图1A)。
我们使用了pLEX-OVA-IRES-mCherry(pLEX-OVAiC)质粒转导的卵清蛋白(OVA)过表达的不同的乳腺癌细胞系。OVA的细胞内蛋白水解加工产生OVA衍生肽SIINFEKL(OVA257-264)，该肽在C57BL/6背景特异的MHC I类分子H2Kb的情境下呈递。我们使用该系统通过用特异性抗SIINFEKL抗体进行荧光激活细胞分选(FACS)来测量肿瘤细胞的抗原呈递能力。
异位LCoR-OE的PyMT8119-OVA细胞将OVA阳性细胞从细胞的18％增加到了53％(图1C)。在用pLEX-OVAiC转导的人乳腺癌MDA-MB-231细胞中，我们也观察到OVA呈递的显著增加(图1C)。这些结果表明，LCoR强烈诱导了细胞免疫原性。
我们还发现LCoR促进了更高的免疫检测和杀伤：我们通过CD8+T细胞与肿瘤细胞体外共培养，进行了细胞毒性T细胞淋巴细胞(CTL)测定。转基因OT-I小鼠模型品系含有特异性TCR以检测所呈递的SIINFEKL MHC-I。将PyMT8119-OVA细胞与先前从OT-I小鼠脾脏中分离的激活的CD8 T细胞共同培养，效应T细胞:肿瘤细胞(E:T)的比例为0.5。LCoR-OE的肿瘤细胞对免疫检测和杀伤比对照细胞更敏感，相反，LCoR-KD细胞未被杀死(图1D)。
实施例2.癌细胞的阿霉素处理增加了LCoR的表达
乳腺癌细胞的低剂量处理(48小时内360nM)诱导MDA-MB-231细胞中LCoR的mRNA表达增加至2.3倍。
实施例3.在体外LCoR增加了肿瘤细胞中PD-L1的表达和针对抗PDL-L1的反应
使用qPCR和FACS，我们观察到LCoR的过表达也诱导了在不同的乳腺癌细胞系中的PD-L1表达和膜定位(图2A和图2B)。此外，通过分析1200个乳腺癌样本的TCGA数据库，我们观察到LCoR和PD-L1在乳腺癌中的阳性共同表达，这加强了这种与临床相关的调节环(图2C)。
LCoR的这些矛盾的效应(增加免疫原性对增加PD-L1)使表达LCoR的细胞成为针对抗PD-L1免疫检查点阻断疗法的主要反应细胞。OT-I CD8+T细胞和LCoR-OE肿瘤细胞联合抗PD-L1(阿特珠单抗)的CTL共培养测定表明对免疫检测和杀伤的敏感性增加(图2D)，从而证明了LCoR是抗PD-L1试剂的理想治疗伴侣。
实施例4.在体内LCoR与抗PD-L1疗法联合导致肿瘤完全消退
在临床前背景下LCoR与抗PD-L1疗法联合的治疗效果测试如下：我们进行了小鼠4TO7乳腺癌细胞的乳腺脂肪垫(MFP)注射，并使肿瘤生长到直径为0.5cm。值得关注的是，21个异位LCoR表达的4TO7肿瘤中有20个在每周两次抗PD-L1治疗的方案下完全消失。相反，野生型4TO7肿瘤均未消退，20个wt肿瘤中有20个发生进展，在达到肿瘤负荷极限时处死小鼠(图3A)。值得注意的是，这些4TO7对照细胞对抗PD-L1疗法无反应(图3B)，这表明LCoR异位表达将它们从免疫疗法耐受状态转化为免疫疗法敏感状态。此外，我们使用外泌体作为治疗递送编码LCoR的核酸的媒介。使用这种策略，我们能够在MFP 4TO7肿瘤中治疗性递送LCoR。外泌体-LCOR递送与抗PDL1治疗联合也显示出所有肿瘤(n＝8/条件)中肿瘤生长的持续减缓并阻止肿瘤进展，这表明使用LCOR与抗PDL1联用是一种可行的治疗策略。
为了进一步利用这种组合的潜在治疗效果，通过尾静脉注射荧光素酶标记的4TO7细胞(4TO7-luc)以产生肺转移，用对应于荧光素酶阳性细胞的生物发光(BLI)进行监测。注射2周后，由BLI测定的发生肺转移的小鼠每周进行两次抗PD-L1治疗。值得注意的是，4TO7-LCoROE细胞转移完全消退并被治愈。然而，4TO7-wt转移正常进展，直到杀死小鼠。因此，我们能够在临床前背景下以异位LCoR表达和抗PD-L1治疗联合来治愈实验性原发性乳腺癌和晚期转移性乳腺癌。
实施例5.LCoR与不同癌症的免疫疗法反应相关
我们分析了具有mRNA基因表达数据的免疫疗法治疗的患者的所有公众可用的临床数据集GSE67501(Ascierto et al.(2016)Cancer Immunol Res.2；4(9):726-33)、GSE79691(Ascierto et al.(2017)Clin Cancer Res 3(12):3168-3180)、GSE78220(Hugoet al.(2016)Cell 165(1):35-44)和phs001919(Abril-Rodriguez et al.(2020)NatureCancer volume 1,46–58)。样本来自接受免疫疗法前的黑色素瘤和膀胱癌患者的原发性肿瘤。尽管这些数据集中的患者数量较少，但我们发现有反应的患者的LCoR表达水平与无反应的患者相比有所增加(图3C)。这些结果支持了LCoR是免疫检查点阻断抑制剂反应的良好预测生物标志物。此外，在来自不同临床试验的17位患者的人三阴性乳腺癌样本中，LCoR的免疫组织化学显示LCoR预测针对抗PD1/PDL1的反应的趋势，其中在LCoR高表达患者中，75％的患者对治疗有反应。
方法
动物实验。动物程序得到了PRBB动物饲养政策和加泰罗尼亚政府(LaGeneralitat de Catalunya)；领土和可持续发展部(Departament de TerritoriiSostenibilitat)的批准。对于正位乳腺脂肪垫(MFP)注射的肿瘤形成实验，每个实验组使用10只小鼠或10个腺体，通过触诊监测原发性肿瘤每周两次。用卡尺测量肿瘤以计算肿瘤体积(p×长×宽2/6)。在肺定植转移实验中，用4TO7荧光素酶标记的细胞在Balb/c小鼠中尾静脉注射50,000个细胞。
如前所述，通过基于生物发光成像(BLI)测量转移性病灶的光子通量来监测转移的发展。对于抗PD-L1治疗实验，每周皮下注射一次10mg/kg单克隆InVivoMab抗小鼠PD-L1(BioXcell)。从4TO7细胞分泌的外泌体包装有合成的LCoR mRNA。每3天通过腹腔注射递送，并分离肿瘤以验证带HA标签的异位LCoR的表达。
转基因OT-I小鼠模型品系具有针对呈递的OVA衍生肽SIINFEKL MHC-I的特异性TCR，用于分离特异性识别SIINFEKL肽(OVA257-264)的脾细胞和CD8+T细胞。处死9周OT-I小鼠获得脾脏。用40μm无菌筛网将脾脏机械解离。将所有脾细胞接种在六孔板中，24小时后将未附着的T细胞与贴附的树突状细胞(DC)分离。通过FACS分离CD8+T细胞。
细胞系、培养条件和处理。研究中使用的所有细胞系，包括乳腺上皮细胞系(人HMLE)、乳腺癌细胞系(人MDA-MB-231和小鼠4TO7；PyMT8119；AT3细胞系)及其他细胞系(HEK293T、H29和HeLa)根据美国典型培养物保藏中心(ATCC)说明使用标准条件进行培养。在MDA-MB-231细胞中在48小时内以360nM进行阿霉素处理。
病毒的产生和细胞系感染。按照标准的慢病毒包装方案将慢病毒质粒与包膜质粒(VSVG)、gag-pol质粒(pCMV-dR8.91)一起转染到HEK293T细胞中以生成慢病毒。对于已建立的细胞系，在培养基中转导细胞，并选择具有相应抗生素耐药性的细胞。对于人和小鼠LCoR的异位表达，我们分别使用了先前生成的过表达构建体pLEX-LCoR-HA和pLEXLcor(Celià-Terrassa et al.2017)。对于基因敲低研究，从Sigma-Aldrich购买了靶向小鼠基因Lcor(TRCN0000085107)和人LCoR(TRCN0000016306和TRCN0000436034)的shRNA慢病毒载体。对于OVA异位表达，使用pLEX-OVA-IRES-mCherry(pLEX-OVAiC)质粒生成慢病毒颗粒，以使PyMT8119、HMLE、MDA-MB-231和AT3细胞中的卵清蛋白(OVA)过表达。OVA的蛋白质水解处理产生了OVA衍生肽SIINFEKL(OVA 257-264)，该肽在C57BL/6背景特异的MHC I类分子H2Kb的情境下呈递。
流式细胞分析和细胞分选。用胰蛋白酶(Gibco)使培养的细胞脱壁(lifted)，重悬于FACS缓冲液(PBS补充有5％新生小牛血清)中，并通过70mm尼龙细胞过滤器过滤。样本用抗SIINFEKL-APC抗体(1:200，Cell Signaling)和抗PD-L1-PE抗体(1:200，CellSignaling，3199)染色30分钟。细胞在FACSort LSRII仪器(BD Biosciences)上分析，并使用FlowJo vX进行分析。使用FACSAria用1:500的抗小鼠CD8-PE抗体(Biolegend)染色进行CD8+T细胞分选。
细胞毒性T细胞淋巴细胞(CTL)共培养测定。从OT-I小鼠的脾脏中分离CD8+T细胞，并在48小时内在培养物中用OVA肽激活。激活的CD8+T细胞在24孔板中与PyMT8119-OVA细胞以不同比例的效应T细胞:肿瘤细胞(E:T)共培养。共培养5天后，去除T细胞和碎片，用培养基洗涤并用磺酰罗丹明B(SRB)染色以测量细胞毒性(Vichai和Kirtikara 2006)。简言之，SRB比色法是通过用10％三氯乙酸(TCA)固定剩余细胞并用SRB染色30分钟、用1％乙酸洗涤并用10mM Tris-base溶液溶解来进行的。使用分光仪在510nm处测量OD。
qRT-PCR分析。用RNAeasy分离试剂盒(QIAGEN)分离总mRNA。mRNA逆转录使用Applied Biosystems反应物进行，并使用Power SYBR绿色PCR预混液(AppliedBiosystems)进行实时定量PCR。所有分析均使用ABI 7900HT PCR仪进行。通过每个样本中GAPDH的表达来标准化mRNA表达。
免疫组织化学。免疫组织化学(IHC)染色在巴塞罗那MAR健康园组织病理学中心(Barcelona MAR Health Park Histopathology Core)使用Dako PT link前处理系统用抗LCoR(Novus Biologicals，NBP1-83477；1:100稀释)进行。对LCoR评估进行了核免疫反应评分(nIRS)。使用QuPath-0.2.0软件对切片进行可视化和分析。对于免疫浸润，我们认为多达1mm的阳性细胞在肿瘤周围。量化中未考虑坏死区域。
统计学分析。结果如图例所示的来表示，通常表示为平均值±s.e.(标准误差)。对于具有两个组、样本量较小(小于30个)且数据正态分布的实验，在方差不等的假设下，使用双尾非配对学生t检验评估显著性。星号表示p值显著性：p<0.05*；p<0.01**；p<0.005***。
对于多个独立组，评估了单因素ANOVA。使用Mann-Whitney-Wilcoxon U检验评估非参数数据集。对于临床样本的相关性分析，使用皮尔逊相关性(Pearson correlation)来评估显著性。所有带有图像的实验(BLI和FACS)均重复大于3次，并显示具有代表性的图像。
分析的数据集。使用Rstudio中的TCGAbiolinks软件包下载TCGA数据集中乳腺癌患者(1200名患者)的临床转录组学数据(Colaprico A.et al 2015；Silvia,CT et al2016；Mounir M.et al 2019)。通过RNA-Seq通过期望最大化(RSEM)测量基因表达水平，并将其转化为log2(RSEM)。使用Spearman相关性对PD-L1和LCOR表达进行共表达分析。计算了P值和Rho系数。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含：
a.LCoR激活剂；和
b.至少一种免疫检查点抑制剂(ICI)，
其中所述LCoR激活剂不是阿霉素。
2.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述LCoR激活剂是诱导LCoR表达的药剂或增加LCoR的量的药剂。
3.根据前述权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，其中所述LCoR激活剂是包含编码SEQ ID NO：1，或SEQ ID NO：2，或SEQ ID NO：3的编码序列的核酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸包含在外泌体中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种ICI抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT或其组合，优选抑制PD-1或PD-L1，更优选抑制PD-1。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述ICI选自伊匹单抗、曲美单抗、纳武单抗、多塔利单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、阿特珠单抗、BMS-936559、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、MSB0010718C(阿维单抗)、TSR-022(考伯利单抗)、BMS-986016、TSR-033、BMS-986207及其组合，优选地，选自派姆单抗、阿特珠单抗、多塔利单抗及其组合。
7.用于治疗癌症的根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
8.根据前述权利要求所述用途的组合物，其中所述癌症选自软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、心癌、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤、原始神经外胚层肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、垂体腺瘤、视觉通路下丘脑胶质瘤、乳腺癌、浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌、男性乳腺癌、叶状肿瘤、炎性乳腺癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、多发性内分泌肿瘤综合征、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、类癌瘤、结肠癌、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胰岛细胞、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌(表面上皮间质瘤)、卵巢生殖细胞肿瘤、阴茎癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、鼻旁窦和鼻腔癌、咽癌、唾液腺癌、下咽癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤附件瘤(例如皮脂腺癌)、黑色素瘤、原发性皮肤源性肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)、原发性皮肤源性淋巴瘤(例如蕈样真菌病)、支气管腺瘤/类癌、小细胞肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、卡波西肉瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、脂肪肉瘤，优选地，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌，更优选地，所述癌症选自黑色素瘤、膀胱癌和乳腺癌，优选三阴性乳腺癌。
9.根据前述权利要求所述用途的药物组合物，其中所述LCoR激活剂和所述ICI同时或依次施用。
10.一种对患有癌症的对象的免疫疗法的反应的预后方法，包括：
(a)确定所述对象的生物样本中LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
(b)确定对照中LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
(c)比较步骤(a)和(b)中测定的LCoR的存在、LCoR表达水平和/或LCoR蛋白质的量，
其中，相对于所述对照，对象生物样本中LCoR的存在相比于不存在或较高的LCoR表达水平或LCoR蛋白质的量表明，所述患有癌症的对象将对免疫疗法有反应。
11.根据前述权利要求所述的预后方法，其中所述生物样本来自所述患有癌症的对象的癌组织。
12.根据前述两个权利要求中任一项所述的预后方法，其中在步骤(a)至(c)中测定和比较所述LCoR表达水平或所述LCoR蛋白质的量。
13.根据前述三个权利要求中任一项所述的预后方法，其中所述LCoR表达水平或所述LCoR蛋白质的量通过qPCR、原位杂交、蛋白质印迹或免疫组织化学(IHC)来测定。
14.根据前述四个权利要求中任一项所述的预后方法，其中所述免疫疗法是施用至少一种ICI，所述至少一种ICI抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、TIGIT或其组合，优选地所述至少一种ICI抑制PD-1或PD-L1，更优选地，所述至少一种ICI抑制PD-1。
15.根据前述五个权利要求中任一项所述的预后方法，所述癌症选自软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、心癌、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤、原始神经外胚层肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、垂体腺瘤、视觉通路下丘脑胶质瘤、乳腺癌、浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌、男性乳腺癌、叶状肿瘤、炎性乳腺癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、多发性内分泌肿瘤综合征、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、默克尔细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、类癌瘤、结肠癌、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胰岛细胞、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌(表面上皮间质瘤)、卵巢生殖细胞肿瘤、阴茎癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、鼻旁窦和鼻腔癌、咽癌、唾液腺癌、下咽癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤附件瘤(例如皮脂腺癌)、黑色素瘤、原发性皮肤源性肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)、原发性皮肤源性淋巴瘤(例如蕈样真菌病)、支气管腺瘤/类癌、小细胞肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、卡波西肉瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、脂肪肉瘤，优选地，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌，更优选地，所述癌症选自黑色素瘤、膀胱癌和乳腺癌，优选三阴性乳腺癌。
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